JP2022122927A - Cd3結合抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月21日に出願された米国仮特許出願第62/352,698号、2016年9月14日に出願された米国仮特許出願第62/394,360号、及び2017年4月28日に提出された米国仮特許出願第62/491,908号の利益を主張し、これらの出願は、その全体が本明細書に参考として援用される。
身体の免疫システムは、感染、傷害及びがんに対する防御の役割を果たす。2つの別々ではあるが、相互に関連したシステムである、体液性免疫システムと細胞性免疫システムは、身体を保護するために一緒に働く。体液性システムは、抗体と呼ばれる可溶性因子によって媒介され、体内で異物として認識される生成物を中和する。対照的に、細胞性システムは、外来の侵入物を除去し中和するT細胞及びマクロファージなどの細胞を含む。
:251-6;Durben et al. Molecular Therapy(2
015);23 4, 648-655を参照されたい。結果として生じるサイトカイン
放出症候群のために、治療目的のためにこれらの抗体の開発に重要なブロックとなっていた。
CD3特異性を有する二重特異性一本鎖(bssc)抗体を報告し、二重特異性T細胞係合子(BiTE)と称した。しかしながら、異なる抗CD3含有二重特異性抗体を用いた初期の研究のように、インビボ適用時に誘導される過剰なT細胞活性化及びサイトカインの放出は、安全で適用可能な用量を100μg/日未満に制限し、血清濃度を1ng/ml未満にする。
CD3抗体は、例えば、米国特許第5,585,097号、5,929,212号、5,968,509号、6,706,265号、6,750,325号、7,381,803号、7,728,114号に開示されている。CD3結合特異性を有する二重特異性抗体は、例えば、米国特許第7,262,276号、7,635,472号、7,862,813号、及び8,236,308号に開示され、それぞれは本明細書に参照により具体的に組み込まれる。
その組成物及びその使用方法は、CD3に結合し、CD3を介してシグナル伝達を活性化(例えば、CD3+T細胞の活性化)する密接に関連した抗体のファミリーのために提供される。ファミリー内の抗体は、本明細書で定義されるCDR配列のセットを含む。抗体ファミリーは、臨床的治療剤(複数可)としての有用性に寄与する多くの利益を提供する。ファミリー内の抗体は、ある範囲の結合親和性を有するメンバーを含み、所望の親和性を有する特定の配列の選択を可能にする。親和性を微調整する能力は、治療される個体において、CD3活性化のレベルを管理し、それによって毒性を低減することが特に重要である。抗体ファミリーのメンバーは、約10-6~約10-11Mの範囲のCD3に対する親和性(KD)を有し得る。本発明の抗体ファミリーの特定のメンバーは、カニクイザル(Cynomolgus macaque)のCD3タンパク質と交差反応性であり、この交差反応性に必要とされる特異的モチーフが同定され、これに基づいて、前臨床または臨床試験のための抗体の選択が可能となる。
X5は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X5は、SまたはRであり、
X7及びX8は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X7及びX8は、独立して、SまたはGである。いくつかの実施形態において、X7X8は、SSまたはGGであり、
X9は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X9は、HまたはYであり、いくつかの実施形態において、X9はHであり、X10は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態においてX10は、YまたはFであり、いくつかの実施形態において、X10は、Yである。
X5は、上記で定義した通りである)を有する。いくつかの実施形態において、本発明の抗CD3抗体のCDR1配列は、配列番号1~68、残基26~35のいずれかに記載の配列を含む。
X2’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X2’は、S、YまたはHであり、
X3’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X3’は、Y、HまたはRであり、
X6’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X6’は、S、NまたはIまたはRであり、
X7’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X7’は、TまたはPである。
X1’’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X1’’は、AまたはGである。
X8’’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X8’’は、LまたはFである。
X9’’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X9’’は、TまたはAである。
X10’’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X10’’は、G、AまたはRである。
2、CDR3について、それぞれ、アミノ酸残基27~32、50~52、89~97を含む。
本発明は、例えば、以下の項目を定要する。
(項目1)
ヒトVHフレームワークにおいてCDR1、CDR2及びCDR3配列を含む可変重鎖ドメインと、
可変軽鎖ドメインと、
を含むCD3に対して特異的な抗原結合タンパク質であって、
前記CDR1配列は、式
を有し、
X 5 、X 7 、X 8 、X 9 及びX 10 は、任意のアミノ酸であってもよく、
前記CDR2配列は、式
X 2’ 、X 3’ 、X 6’ 及びX 7 ’は、任意のアミノ酸であってもよく、
前記CDR3配列は、式
を有し、
X 1’’ 、X 8’’ 、X 9’’ 及びX 10’’ は、任意のアミノ酸であってもよい、前記抗原結合タンパク質。
(項目2)
ヒトVHフレームワークにおいて、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含む可変重鎖ドメインと、
可変軽鎖ドメインと、
を含むCD3に対して特異的な抗原結合タンパク質であって、
前記CDR1、CDR2またはCDR3は、任意の配列番号1~68に見出される、前記抗原結合タンパク質。
(項目3)
ヒトVHフレームワークにおいて、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含む可変重鎖ドメインと、
可変軽鎖ドメインと、
を含むCD3に対して特異的な抗原結合タンパク質であって、
前記CDR配列は、配列番号1~68の任意の1つにおいて、CDR配列またはCDR配列のセットに対して少なくとも85%の同一性を有する配列である、前記抗原結合タンパク質。
(項目4)
ヒトVHフレームワークにおいて、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含む可変重鎖ドメインと、
可変軽鎖ドメインと、
を含むCD3に対して特異的な抗原結合タンパク質であって、
前記CDR配列は、配列番号1~68の任意の1つにおいて、CDR配列またはCDR配列のセットに対して3個までのアミノ酸置換を有する配列である、前記抗原結合タンパク質。
(項目5)
前記可変軽鎖ドメインは、ヒトVLフレームワークにおいて、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含み、
前記CDR配列は、配列番号69において、CDR配列またはCDR配列のセットに対して3個までのアミノ酸置換を有する配列であるか、または、
前記CDR配列は、配列番号69において、CDR配列またはCDR配列のセットに対して少なくとも85%の同一性を有する配列である、項目1~4のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目6)
前記可変重鎖ドメインは、配列番号1~68のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む、項目1~5のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目7)
前記可変軽鎖ドメインは、配列番号69のアミノ酸配列を含む、項目1~6のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目8)
活性化アッセイにおいてT細胞と接触させた場合、前記抗原結合タンパク質は、参照抗
CD3抗体と比較して、IL-2及びIL-10の一方または両方の低下したレベルの放出を誘導する、項目1~7のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目9)
Fc領域をさらに含む、項目1~8のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目10)
前記Fc領域は、エフェクター機能を低下させるように操作されている、項目9に記載の抗原結合タンパク質。
(項目11)
ヒトCD3デルタイプシロンに対する前記タンパク質の親和性(KD)は、約10 -6 Mから約10 -11 Mである、項目1~10のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目12)
前記タンパク質は、ヒト及びカニクイザルのCD3タンパク質と交差反応する、項目1~10のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目13)
前記タンパク質が一本鎖である、項目1~12のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目14)
前記タンパク質が二本鎖またはその倍数である、項目1~12のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目15)
前記タンパク質が三本鎖である、項目1~12のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目16)
前記タンパク質が三本鎖であり、両方の抗原結合性アームが抗体の重鎖及び軽鎖を含む、項目1~12のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目17)
前記タンパク質は、CD3以外のタンパク質に特異的な可変重鎖ドメインをさらに含む、項目1~12のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目18)
前記タンパク質は、CD3以外のタンパク質に特異的な可変重鎖ドメインをさらに含み、
活性化アッセイにおいてT細胞と接触させた場合、前記抗原結合タンパク質は、参照抗CD3抗体と比較して、IL-2及びIL-10の一方または両方の低下したレベルの放出を誘導し、
腫瘍細胞及びヒトT細胞を用いた標準インビトロアッセイにおいて、30%を超える腫瘍細胞傷害性を誘導する、項目1~17のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目19)
CD3以外のタンパク質に特異的な前記可変重鎖ドメインは、重鎖のみのドメインである、項目17に記載の抗原結合タンパク質。
(項目20)
CD3以外のタンパク質に特異的な可変重鎖ドメインは、軽鎖可変領域をさらに含む、項目19に記載の抗原結合タンパク質。
(項目21)
前記軽鎖可変領域は、前記CD3結合領域の軽鎖可変領域と同一である、項目19に記載の抗原結合タンパク質。
(項目22)
CD3以外の前記タンパク質は、腫瘍関連抗原である、項目17~21のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目23)
CD3以外の前記タンパク質は、病原体抗原である、項目17~21のいずれかに記載
の抗原結合タンパク質。
(項目24)
CD3以外の前記タンパク質は、免疫調節タンパク質である、項目17~21のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
(項目25)
項目1~24のいずれかに記載の抗原結合タンパク質を含む医薬組成物。
(項目26)
単位用量の製剤化における、項目25に記載の医薬製剤。
(項目27)
項目1~24のいずれかに記載の抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド
。
(項目28)
項目27に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目29)
項目28に記載のベクターを含む細胞。
(項目30)
前記タンパク質の発現を許容する条件下で、項目29に記載の細胞を増殖させ、前記タンパク質を前記細胞から単離することを含む、項目1~24のいずれかに記載の抗原
結合タンパク質の製造方法。
(項目31)
有効量の項目1~24のいずれかに記載の抗原結合タンパク質を個体に投与すること
を含む、治療方法。
(項目32)
前記個体がヒトである、項目31に記載の方法。
(項目33)
CD3に対して特異的な抗原結合タンパク質を作製する方法であって、
OmniFlicまたはUniRat動物をCD3で免疫すること、及び
抗原特異的な重鎖配列を同定することを含む、前記方法。
(項目34)
OmniFlicまたはUniRat動物をCD3以外の抗原で免疫すること、及び
項目1~16のいずれかに記載の前記抗原結合タンパク質を含む分子において、組み合わせ得る抗原特異的な重鎖配列を同定すること、を含む項目17に記載の抗原結合タンパク質を作製する方法。
(項目35)
前記タンパク質は、CD3に対して特異的な結合ドメイン及びCD3以外の抗原に特異的な結合ドメインを含み、
活性化アッセイにおいてT細胞と接触させた場合、前記二重特異性抗原結合タンパク質は、参照抗CD3抗体と比較して、IL-2及びIL-10の一方または両方の低下したレベルの放出を誘導し、
腫瘍細胞及びヒトT細胞を用いた標準インビトロアッセイにおいて、30%を超える腫瘍細胞傷害性を誘導する、前記二重特異性抗原結合タンパク質。
(項目36)
(i)ヒトVHフレームワークにおいて、配列番号1のCDR1、CDR2及びCDR3配列を含むCD3結合可変領域と、
(ii)ヒトVLフレームワークにおいて、配列番号69のCDR1、CDR2及びCDR3配列を含む可変軽鎖ドメインと、
(iii)単一またはタンデムな構成において、配列番号70の26~33位、51~58位、97~108位のそれぞれで、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含む一本鎖抗BCMA可変領域含む二重特異性抗体。
(項目37)
Fc領域をさらに含む、項目36に記載の二重特異性抗体。
(項目38)
前記CD3結合可変領域は、配列番号1を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号69を含み、また、前記BCMA結合可変領域は、配列番号70または配列番号71を含む、項目37に記載の二重特異性抗体。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
ook, Molecular Cloning:A Laboratory Manu
al(1982);Sambrook, Russell and Sambrook,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2001);Harlow, Lane and Harlow, Using Antibod
ies:A Laboratory Manual:Portable Protocol No.I, Cold Spring Harbor Laboratory(1998);and Harlow and Lane, Antibodies:A Labo
ratory Manual, Cold Spring Harbor Labora
tory;(1988)を参照されたい。
「含む」とは、列挙された要素が組成物/方法/キットにおいて必要とされることを意味するが、他の要素は、請求項の範囲内において組成物/方法/キットなどを形成するために含まれ得る。
の固形腫瘍、及び特に、B細胞白血病、T細胞白血病などを含む白血病などの循環癌を含む多くのタイプのがんが当業者に知られている。がんの例には、限定するものではないが、卵巣癌、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、肝細胞癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、腎臓癌、癌腫、黒色腫、頭頸部癌、及び脳腫瘍を含む。
的に許容される塩及びエステルの両方を含むことを意図している。また、本発明において命名された特定の化合物は、2つ以上の立体異性体形態で存在してもよく、そのような化合物の命名は、そのような立体異性体のすべての単一立体異性体及びすべての混合物(ラセミ体かどうか)を含むことを意図する。
Madison, Wis. 53711)のようなコンピュータプログラムを使用して、従来通りに決定され得る。Bestfitは、2つの配列間で最も高い配列同一性を有するセグメントを見出すために、Smith and Waterman, Advances in Applied Mathematics 2(1981), 482-489の局所相同性アルゴリズムを利用する。特定の配列が、例えば、本発明の参照配列と95%の同一性を有するかどうかを決定するために、Bestfitまたは他の配列アラインメントプログラムを使用する場合、パラメータは、好ましくは、同一性のパーセンテージが参照配列の全長にわたって計算されるように、また参照配列におけるヌクレオチドの総数の5%までの相同性ギャップが許容されるように調節される。Bestfitを使用する場合、いわゆるオプションパラメータは、好ましくは、それらのプリセット(「デフォルト」)値のままである。所与の配列と本発明の上記の配列との比較において現れる偏差は、例えば、付加、欠失、置換、挿入または組換えによって引き起こされ得る。このような配列比較は、好ましくは、プログラム「fasta20u66」(バ-ジョン2.0u66,1998年9月,William R. Pearson and th
e University of Virginia;W.R.Pearson(1990), Methods in Enzymology 183, 63-98、添付の例、及びhttp://workbench.sdsc.edu/も参照されたい。)を用いても実施され得る。この目的のために、「デフォルト」パラメータ設定を使用してもよい。
れている遺伝子の発現を指向することができる。そのようなベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」(または、単に「組換えベクター」)という。一般に、組換えDNA技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は、プラスミドが最も一般的に使用されるベクターの形態であるため、互換的に使用され得る。
重鎖及び軽鎖のアミノ末端ドメインは配列が可変であり、したがって、一般に可変領域ドメイン、または可変重鎖(VH)ドメインまたは可変軽鎖(VH)ドメインのことをいう。2つのドメインは、慣習的に会合して特異的結合領域を形成するが、本明細書で考察するように、特異的結合は重鎖のみの可変配列でも得ることができ、抗体の様々な非天然立体配置が知られており、当技術分野で使用されている。
Interest, 5th Ed. Public Health Service,
National Institutes of Health, Bethesda,
Md.を参照されたい)。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合に直接関与しない
が、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)への抗体の関与のような様々なエフェクター機能を示す。
rmline knowledge based computational approach for determining antibody complementarity determining regions.” Mol Immunol.
2010;47:694-700を参照されたい)、これは配列の可変性に基づいており、最も一般的に用いられている。Chothiaの定義は、構造ループ領域の位置に基づいている(Chothia et al. “Conformations of i
mmunoglobulin hypervariable regions.” Na
ture. 1989;342:877-883)。別の目的のCDRの定義は、限定す
るものではないが、Honegger, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains:an automatic modeling and analysis tool.” J Mol Biol. 2001;309:657-670;Ofran
et al. “Automated identification of complementarity determining regions(CDRs)reveals peculiar characteristics of CDRs and B cell epitopes.” J Immunol. 2008;181:6230-6235;Almagro “Identification of differences in the specificity-determining residues of antibodies that recognize antigens of different size:implications fo
r the rational design of antibody repertoires.” J Mol Recognit. 2004;17:132-143;及びPadlanet al. “Identification of specificity-determining residues in antibodies.
” Faseb J. 1995;9:133-139.によって開示されたものを含み、これらのそれぞれは、参照により本明細書に具体的に援用される。
Acad. Sci. USA, 81:6851-6855)。本明細書中の目的のキ
メラ抗体は、非ヒト霊長類(例えば、旧世界ザル、類人猿など)に由来する可変ドメイン抗原結合配列、及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。
インは、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配置は周知である。Ig形態は、ヒンジ修飾またはヒンジレス形態を含む(Roux et al(1998)J. Immunol. 161:4083-4090;Lund et al(2000)Eur. J. Biochem.
267:7246-7256;US2005/0048572;US2004/0229310)。任意の脊椎動物種由来の抗体の軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、κ及びλと呼ばれる2つの明確に異なる型のうちの1つに割り当てられ得る。
c領域、及び天然配列のヒトIgG4 Fc領域、ならびに天然に存在するそれらの変異
体が含まれる。
78:661(1993)、及びCanfield and Morrison, J. Exp. Med. 173:1483(1991)を参照されたい)。233~236位のIgG2残基及び327位、330位及び331位のIgG4残基のヒトIgG1への
置換は、ADCC及びCDCを大幅に低下させる(例えば、Armour KL. et
al., 1999 Eur J Immunol. 29(8):2613-24;及
びShields RL. et al., 2001. J Biol Chem. 27
6(9):6591-604を参照されたい)。他のFc変異体も可能であり、限定するものではないが、ジスルフィド結合を形成することができる領域が欠失しているもの、あるいは、特定のアミノ酸残基が天然のFc形態のN末端で除去されているか、またはメチオニン残基がそれに付加されているものを含む。したがって、本発明の1つの実施形態において、ScFc分子の1つ以上のFc部分は、ジスルフィド結合を排除するために、ヒンジ領域に1つ以上の突然変異を含み得る。さらに別の実施形態において、Fcのヒンジ領域は、完全に除去され得る。さらに別の実施形態において、分子は、Fc変異体を含み得る。
2006);Kanda, et al, J. Biotechnology, 130:300(2007);Kitagawa, et al., J. Biol. Chem.,
269(27):17872(1994);Ujita-Lee et al., J.
Biol. Chem., 264 (23):13848(1989);Imai-N
ishiya, et al, BMC Biotechnology 7:84(2007);及びWO07/055916を参照されたい)。シアリル化活性が変化するように操作された細胞の一例として、アルファ-2,6-シアリルトランスフェラーゼ1遺伝子
は、チャイニーズハムスター卵巣細胞及びsf9細胞に操作されている。したがって、これらの操作された細胞によって発現される抗体は、外因性遺伝子産物によってシアリル化される。複数の天然分子と比較して、修飾された量の糖残基を有するFc分子を得るためのさらなる方法は、例えば、レクチンアフィニティークロマトグラフィーを用いて、上記複数の分子をグリコシル化及び非グリコシル化画分に分離することを含む(例えば、WO07/117505を参照されたい)。特定のグリコシル化部分の存在は、免疫グロブリンの機能を変化させることが示されている。例えば、Fc分子からの糖鎖の除去は、第1の補体成分C1のC1q部分に対する結合親和性の急激な低下、及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)または補体依存性細胞傷害性(CDC)の減少または喪失をもたらし、それによってインビボで不必要な免疫反応を誘導しない。さらなる重要な修飾としては、シアリル化及びフコシル化が挙げられ、IgGにおけるシアル酸の存在は、抗炎症活性(例えば、Kaneko,et al, Science 313:760(2006)を参照されたい)と相関しているが、IgGからのフコースの除去は、ADCC活性の増強を導く(例えば、Shoj-Hosaka, et al, J.Biochem.,
140:777(2006)を参照されたい)。
289(6):3571-90を参照されたく、本明細書に具体的に参考として援用される。
みを含むFvの半分)でも抗原を認識して結合する能力を有する。
a et al(1989)Nature 342:877;Riechmann et
al(1992)J. Mol. Biol. 224, 487-499;Foote and Winter,(1992)J. Mol. Biol. 224:487-499;Presta et al(1993)J. Immunol. 151, 2623-
2632;Werther et al(1996)J. Immunol. Methods 157:4986-4995;及びPresta et al(2001)Thromb. Haemost. 85:379-389を参照されたい。さらなる詳細については、米国特許第5,225,539号、第6,548,640号、第6,982,321号、第5,585,089号、第5,693,761号、第6,407,213号、Jones et al(1986)Nature, 321:522-525;及びRi
echmann et al(1988)Nature 332:323-329を参照されたい。
)。抗体は、同じ種または異なる種に由来するものであってもよい。例えば、ラット及びマウス抗体を発現する細胞株は、優先的に種制限された重鎖及び軽鎖の対形成のために、機能的な二重特異性Abを分泌する。他の実施形態において、Fc領域は、特定の方法で一緒に適合するようにのみ設計される。
f immunology 139, p 2367-75, 1987;Peter Borchmann et al., Blood, Vol.100, No.9, p3101
-3107, 2002を参照されたい)。
めに、2つのmAbのVドメインを、N末端の第1抗体軽(VL)鎖の可変ドメインと、短いリンカー(TVAAP)によってタンデムに融合させ、続いて、他の抗体VL及びCkが続き、DVD-Igタンパク質軽鎖を形成する。同様に、2つのmAbの重(VH)鎖の可変領域を、短いリンカー(ASTKGP)によって、N末端の第1の抗体とタンデムに融合させ、続いて、他の抗体及び重鎖定常ドメインを融合させて、DVD-Igタンパク質重鎖(VH1/VL1)を形成する。ジスルフィド結合完全IgG様分子の形成に重要であるため、DVD-Ig設計では、すべての軽鎖及び重鎖定常ドメインが保存されている。DVD-Ig軽鎖及び重鎖をコードする発現ベクターによる哺乳動物細胞の同時トランスフェクションは、約200kDaの分子量を有するIgG様分子の単一種の分泌をもたらす。この分子は、各mAbから2つの4つの結合部位を有する。
ンを含む、モノクローナル抗体の1つの重鎖及び1つの軽鎖、あるいはそのような抗体鎖の機能的抗原結合断片を含む、本質的になる、またはそれらからなる。この重鎖/軽鎖の対は、第1の抗原に対する結合特異性を有する。第3のポリペプチドサブユニットは、CH1ドメインの非存在下で、CH2及び/またはCH3及び/またはCH4ドメインを含むFc部分を含む重鎖のみの抗体と、第2の抗原のエピトープまたは第1の抗原の異なるエピトープに結合する抗原結合ドメインとを含む、本質的になる、またはそれからなり、そのような結合ドメインは、抗体重鎖または軽鎖の可変領域に由来するか、またはそれと配列同一性を有する。そのような可変領域の一部は、VH及び/またはVL遺伝子セグメント、D及びJH遺伝子セグメント、またはJL遺伝子セグメントによってコードされ得る。可変領域は、再編成VHDJH、VLDJH、VHJL、又はVLJL遺伝子セグメントによってコードされ得る。
、IgG1サブタイプである。
ture. 363, 446-448(1993))。これらの抗体は、2つの重鎖によって形成されるが、軽鎖が欠如している。結果として、可変抗原結合部分はVHHドメインといい、それは長さが約120個のアミノ酸のみである最小の天然に存在するインタクトな抗原結合部位を表す(Desmyter, A., et al. J. Biol. Chem. 276, 26285-26290(2001))。高い特異性及び親和性を有する重鎖抗体は、免疫化により種々の抗原に対して生成され得(van der Linden, R.H., et al. Biochim. Biophys. Acta. 1431, 37-46(1999))、VHH部分は、容易にクロ-ン化され、酵母で発現
され得る(Frenken, L.G.J., et al. J.Biotechnol. 78, 11-21(2000))。それらの発現レベル、溶解性及び安定性は、古典的な
F(ab)またはFv断片のレベルよりも著しく高い(Ghahroudi, M.A.
et al. FEBS Lett. 414, 521-526(1997))。サメは
、VNARという抗体において、単一のVH様ドメインを有することも示されている(Nuttall et al. Eur. J. Biochem. 270, 3543-3
554(2003);Nuttall et al. Function and Bi
oinformatics 55, 187-197(2004);Dooley et
al., Molecular Immunology 40, 25-33(2003
))。
本発明は、CD3に結合し、CD3を介してシグナル伝達を活性化(例えば、CD3+T細胞の活性化)する密接に関連する抗体のファミリーを提供する。ファミリー内の抗体は、本明細書で定義されるCDR配列のセットを含み、配列番号1~68の提供されるVH配列、及び配列番号69の例示されるVL配列によって例示される。抗体のファミリーは、臨床的治療剤(複数可)としての有用性に寄与する多くの利益を提供する。ファミリー内の抗体は、ある範囲の結合親和性を有するメンバーを含み、所望の親和性を有する特定の配列の選択を可能にする。親和性を微調整する能力は、治療される個体におけるCD3活性化のレベルを管理し、それによって、毒性を低減することが特に重要である。例えば、小さく豊富な腫瘍抗原(細胞当たり10,000分子未満)が標的化される場合、高い親和性のCD3結合剤(<30nM)が存在することが予測される。大きく豊富な腫瘍抗原(細胞あたり50,000分子以上)が標的化される場合、低い親和性(>50nM)を有するCD3結合体が好ましい。
レーションを選択的に誘導する一方で、IL-2及びIL-10の産生のような他のものを誘導しない部分アゴニストと考えられる。本発明の高い親和性の結合剤は、T細胞の多くの免疫エフェクター機能を活性化する完全アゴニストである。CD3と、認識されたエピトープとの相互作用の強さは、T細胞の質的に異なる活性化をもたらした。低い親和性の抗CD3抗体によって活性化されたT細胞の最大サイトカインの産生は、高い親和性の抗CD3抗体による最大活性化よりも低かった。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、同じアッセイにおいて参照抗CD3抗体と比較した場合、活性化アッセイにおいてT細胞と組み合わせた場合に、IL-2及びIL-10の一方または両方のより低い放出をもたらし、参照抗体は、ID304703(または同等の親和性の抗体)であり得る。IL-2及び/またはIL-10の最大放出は、参照抗体による放出の約75%未満であり得、参照抗体による放出の約50%未満であり得、参照抗体による放出の約25%未満であり得て、参照抗体による放出の約10%未満であってもよい。
X7及びX8は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X7及びX8は、独立して、SまたはGである。いくつかの実施形態において、X7X8は、SSまたはGGであり、X9は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X9は、HまたはYであり、いくつかの実施形態において、X9はHであり、
X10は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態においてX10は、YまたはFであり、いくつかの実施形態において、X10は、Yである。
配列を含む。
X2’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X2’は、S、YまたはHであり、
X3’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X3’は、Y、HまたはRであり、
X6’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X6’は、S、NまたはIまたはRであり、
X7’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X7’は、TまたはPである。
X1’’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X1’’は、AまたはGである。
X8’’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X8’’は、LまたはFである。
X9’’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X9’’は、TまたはAである。
X10’’は、任意のアミノ酸であってもよく、いくつかの実施形態において、X10’’は、G、AまたはRである。
を含む。
ch14.18、KW-2871、hu3S193、IgN311、ベバシズマブ、IM-2C6、CDP791、エタラシズマブ、ボロシキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、806、トラスツズマブ、ペルツズマブ、MM-121、AMG102、METMAB、SCH900105、AVE1642、IMC-A12、MK-0646、R1507、CP 751871、KB004、IIIA4、マパツムマブ(HGS-ETR1)、HGS-ETR2、CS-1008、デノスマブ、シブロツズマブ、F19、及び81C6が挙げられる。
抗体は、化学合成によって調製され得るが、典型的には、例えば、単一の組み換え宿主細胞においてタンパク質を構成するすべての鎖の共発現、または重鎖ポリペプチド及び抗体(例えば、ヒト抗体)の共発現などの組換えDNA技術の方法によって産生される。さらに、抗体の重鎖及び軽鎖は、単一のポリシストロニック発現ベクターを用いて、発現させることもできる。個々のポリペプチドの精製は、親和性(プロテインA)クロマトグラ
フィー、サイズ排除クロマトグラフィー及び/または疎水性相互作用クロマトグラフィーなどの標準的なタンパク質精製技術を用いて達成される。二重特異性物質はサイズ及び疎水性において十分に異なり、精製は標準的な手順を用いて実施され得る。
本発明の別の態様は、適切な薬学的に許容される担体と混合した本発明の1つ以上のタンパク質を含む医薬組成物を提供することである。本明細書で使用される薬学的に許容される担体は、限定されるものではないが、アジュバント、固体担体、水、緩衝液、もしくは治療成分を保持するために当該技術分野で使用される他の担体、またはそれらの組み合わせを例示する。
ン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコ-ス、マンノ-スまたはデキストリンを含む他の炭水化物、EDTAなどのキレ-ト剤、スクロ-ス、マンニト-ル、トレハロ-スまたはソルビト-ルのような糖類、ナトリウムのような塩形成対イオン、金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体)、及び/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。
特に、抗原結合性組成物が治療される状態に適した多重特異性抗体である場合、例えば、関連するがん細胞の治療のために、1つの結合部分(関連する感染症の治療のために、目的の病原体に対する特異的な結合部分など)が腫瘍関連抗原に特異的に結合する場合、標的細胞を本発明の抗原結合性組成物と接触させることを含むレジメンにおいて、限定されるものではないが、感染症、自己免疫疾患、原発性または転移性がんなどを含む疾患を治療または軽減するための方法が提供される。そのような方法は、治療有効量または本発明の有効量の薬剤を、治療を必要とする対象に投与することを含み、限定されるものではないが、試薬と化学療法剤、放射線療法、または手術との組合せを含む。
がある。その後、患者は、予防的な管理体制で投与され得る。
7-119, 1997)。本発明の薬剤は、活性成分の持続放出またはパルス放出を可
能にするような様式で製剤化され得る、デポー注射またはインプラント調製の形態で投与され得る。医薬組成物は、一般に、無菌で、実質的に等張性で、米国食品医薬品局のすべての医薬品製造管理及び品質管理基準(GMP)規則に完全に適合して製剤化される。
変動し得、また、選択された特定の投与様式、及び患者の必要性にしたがって、主に体液量、粘度、体重などに基づいて選択されるであろう(例えば、Remington’s Pharmaceutical Science(15th ed., 1980)、及びGoodman&Gillman, The Pharmacological Bas
is of Therapeutics(Hardman et al., eds., 1996))。
重鎖のみの抗体を発現する遺伝子操作されたラット
ヒトIgH遺伝子座を、ヒトVH6-D-JH領域の下流に連結したラットC領域遺伝子の改変及び連結を含むいくつかの部分で構築し、組み立てた。次いで、ヒトVH遺伝子の別々のクラスターを有する2つのBACを、組み立てられた(ヒトVH6-D-JH-ラットC)断片をコードするBACと同時に注入した。
固定された軽鎖抗体を発現する遺伝子操作されたラット
トランスジェニックヒト抗体レパートリーは、固有のL鎖と組み合わせて、多様な(VH-D-JH)n再編成を有するH鎖から生成された。このために、再編成したL鎖ヒトVk-Jk1-CkをDNAマイクロインジェクションによりラット生殖系列に組み込み、得られたトランスジェニック動物を、ヒトH鎖レパートリーを天然に発現する以前に記
載されたラット株で飼育した(Osborn et al., 2013)。この新しいラット株は、OmniFlicと命名された。
トランスジェニックラットにおける抗原特異的抗体の生成
ラットにおける抗原特異的重鎖抗体の生成のために、遺伝子操作された発現ラットを2つの方法で免疫化した。
T細胞を活性化してサイトカインを産生し、その表面上のCD69をアップレギュレ-トするそれらの能力について、上記のようなキャンペーンから誘導された抗体をさらに特徴化した。Jurkat細胞または末梢血リンパ球によって産生されたIL-2の定量のために、BioLegendのELISA maxキットを使用した。ヒト末梢血T細胞及び異なる濃度のOmniFlic抗体を用いた実験の結果を図3に示す。
二重特異性の更なる開発のために、抗CD3 FlicAb ID304703(配列番号39)を選択した。このFlicAbは、カニクイザルのCD3と交差反応し、ヒトT細胞を強力に刺激する。二種類の二重特異性が産生された(模式図については図2を参照されたい)。二重特異性FlicAbを作製するために、Knobs-into-holes技術を用いた(Protein Engineering vol.9 no.7 pp.617-621, 1996,‘Knobs-into-holes’engine
ering of antibody CH3 domains for heavy chain heterodimerization. John B.B.Ridgwa
y, Leonard G. Presta and Paul Carter)。ノブを有する重鎖のC末端をCタグでタグ付けし、ヘテロ二量体抗体をCaptureSelectのCタグアフィニティーマトリックス(Thermo Fischer Scientific)を用いて精製した。一方のアームがCD3(ID 304703)と反応し、他方がヒトPD-L1と反応する二重特異性FlicAbが産生され、PD-L1陽性腫瘍細胞の存在下でのみヒトCD8+T細胞を活性化することが示された(図3)。HDLM2は、多発性骨髄腫細胞株であり、表面上にPD-L1を発現する。Ramosは、バーキットリンパ腫の細胞株であり、これは、PD-L1に対して陰性である。CD69の発現を読み出シートとして使用した。指示された濃度で二重特異性抗体を使用した。
は、CD20を発現せず、αCD3/αCD20二重特異性FlicAbとの共培養は、HDLM2細胞を殺傷させなかった。αCD3/αPD-L1二重特異性FlicAbを用いて、ヒトCD8+T細胞及びHDLM2の共培養のみが著しい殺傷をもたらした。
体333ng/mLの用量でのU266腫瘍細胞の溶解パ-セントを示す。列12は、オクテットによって測定された、二重特異性抗体の抗CD3アームのタンパク質結合親和性を示す。列13は、二重特異性抗体のJurkat細胞結合のMFI値を示す。
二重特異性殺傷活性とサイトカイン放出との相関
図6に示すように、それぞれ固有の抗CD3アーム(示されているとおり)及び共通の抗BCMAアームを有する4つのαCD3_fam1:aBCMA二重特異性抗体を、活性化した初代T細胞のリダイレクションを通して、U266 BCMA+腫瘍細胞を殺傷させる能力について試験した。この実験において、BCMAを発現するU266細胞を、二重特異性抗体の添加と共に、10:1 E:T比で活性化汎T細胞と混合した。X軸は、使用した抗体の濃度を示し、Y軸は、抗体を添加して6時間後の腫瘍細胞の%溶解を示す。殺傷活性は、IL-2の放出(図7)、IFNγの放出(図8)、及びCD3結合親和性(図9)と相関していた。IL-2の産生とU266腫瘍細胞の溶解との間の相関は、R2=0.37である。IFNγ産生とU266腫瘍細胞の溶解との間の相関は、R2=0.53である。U266殺傷EC50とタンパク質結合親和性との間の相関は、R2=0.93である。
Claims (38)
- ヒトVHフレームワークにおいて、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含む可変重鎖ドメインと、
可変軽鎖ドメインと、
を含むCD3に対して特異的な抗原結合タンパク質であって、
前記CDR1、CDR2またはCDR3は、任意の配列番号1~68に見出される、前記抗原結合タンパク質。 - ヒトVHフレームワークにおいて、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含む可変重鎖ドメインと、
可変軽鎖ドメインと、
を含むCD3に対して特異的な抗原結合タンパク質であって、
前記CDR配列は、配列番号1~68の任意の1つにおいて、CDR配列またはCDR配列のセットに対して少なくとも85%の同一性を有する配列である、前記抗原結合タンパク質。 - ヒトVHフレームワークにおいて、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含む可変重鎖ドメインと、
可変軽鎖ドメインと、
を含むCD3に対して特異的な抗原結合タンパク質であって、
前記CDR配列は、配列番号1~68の任意の1つにおいて、CDR配列またはCDR配列のセットに対して3個までのアミノ酸置換を有する配列である、前記抗原結合タンパ
ク質。 - 前記可変軽鎖ドメインは、ヒトVLフレームワークにおいて、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含み、
前記CDR配列は、配列番号69において、CDR配列またはCDR配列のセットに対して3個までのアミノ酸置換を有する配列であるか、または、
前記CDR配列は、配列番号69において、CDR配列またはCDR配列のセットに対して少なくとも85%の同一性を有する配列である、請求項1~4のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。 - 前記可変重鎖ドメインは、配列番号1~68のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む、請求項1~5のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 前記可変軽鎖ドメインは、配列番号69のアミノ酸配列を含む、請求項1~6のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 活性化アッセイにおいてT細胞と接触させた場合、前記抗原結合タンパク質は、参照抗CD3抗体と比較して、IL-2及びIL-10の一方または両方の低下したレベルの放出を誘導する、請求項1~7のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- Fc領域をさらに含む、請求項1~8のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 前記Fc領域は、エフェクター機能を低下させるように操作されている、請求項9に記載の抗原結合タンパク質。
- ヒトCD3デルタイプシロンに対する前記タンパク質の親和性(KD)は、約10-6Mから約10-11Mである、請求項1~10のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 前記タンパク質は、ヒト及びカニクイザルのCD3タンパク質と交差反応する、請求項1~10のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 前記タンパク質が一本鎖である、請求項1~12のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 前記タンパク質が二本鎖またはその倍数である、請求項1~12のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 前記タンパク質が三本鎖である、請求項1~12のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 前記タンパク質が三本鎖であり、両方の抗原結合性アームが抗体の重鎖及び軽鎖を含む、請求項1~12のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 前記タンパク質は、CD3以外のタンパク質に特異的な可変重鎖ドメインをさらに含む、請求項1~12のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 前記タンパク質は、CD3以外のタンパク質に特異的な可変重鎖ドメインをさらに含み、
活性化アッセイにおいてT細胞と接触させた場合、前記抗原結合タンパク質は、参照抗CD3抗体と比較して、IL-2及びIL-10の一方または両方の低下したレベルの放
出を誘導し、
腫瘍細胞及びヒトT細胞を用いた標準インビトロアッセイにおいて、30%を超える腫瘍細胞傷害性を誘導する、請求項1~17のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。 - CD3以外のタンパク質に特異的な前記可変重鎖ドメインは、重鎖のみのドメインである、請求項17に記載の抗原結合タンパク質。
- CD3以外のタンパク質に特異的な可変重鎖ドメインは、軽鎖可変領域をさらに含む、請求項19に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記軽鎖可変領域は、前記CD3結合領域の軽鎖可変領域と同一である、請求項19に記載の抗原結合タンパク質。
- CD3以外の前記タンパク質は、腫瘍関連抗原である、請求項17~21のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- CD3以外の前記タンパク質は、病原体抗原である、請求項17~21のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- CD3以外の前記タンパク質は、免疫調節タンパク質である、請求項17~21のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
- 請求項1~24のいずれかに記載の抗原結合タンパク質を含む医薬組成物。
- 単位用量の製剤化における、請求項25に記載の医薬製剤。
- 請求項1~24のいずれかに記載の抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド
。 - 請求項27に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項28に記載のベクターを含む細胞。
- 前記タンパク質の発現を許容する条件下で、請求項29に記載の細胞を増殖させ、前記タンパク質を前記細胞から単離することを含む、請求項1~24のいずれかに記載の抗原
結合タンパク質の製造方法。 - 有効量の請求項1~24のいずれかに記載の抗原結合タンパク質を個体に投与すること
を含む、治療方法。 - 前記個体がヒトである、請求項31に記載の方法。
- CD3に対して特異的な抗原結合タンパク質を作製する方法であって、
OmniFlicまたはUniRat動物をCD3で免疫すること、及び
抗原特異的な重鎖配列を同定することを含む、前記方法。 - OmniFlicまたはUniRat動物をCD3以外の抗原で免疫すること、及び
請求項1~16のいずれかに記載の前記抗原結合タンパク質を含む分子において、組み合わせ得る抗原特異的な重鎖配列を同定すること、を含む請求項17に記載の抗原結合タンパク質を作製する方法。 - 前記タンパク質は、CD3に対して特異的な結合ドメイン及びCD3以外の抗原に特異的な結合ドメインを含み、
活性化アッセイにおいてT細胞と接触させた場合、前記二重特異性抗原結合タンパク質は、参照抗CD3抗体と比較して、IL-2及びIL-10の一方または両方の低下したレベルの放出を誘導し、
腫瘍細胞及びヒトT細胞を用いた標準インビトロアッセイにおいて、30%を超える腫瘍細胞傷害性を誘導する、前記二重特異性抗原結合タンパク質。 - (i)ヒトVHフレームワークにおいて、配列番号1のCDR1、CDR2及びCDR3配列を含むCD3結合可変領域と、
(ii)ヒトVLフレームワークにおいて、配列番号69のCDR1、CDR2及びCDR3配列を含む可変軽鎖ドメインと、
(iii)単一またはタンデムな構成において、配列番号70の26~33位、51~58位、97~108位のそれぞれで、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含む一本鎖抗BCMA可変領域含む二重特異性抗体。 - Fc領域をさらに含む、請求項36に記載の二重特異性抗体。
- 前記CD3結合可変領域は、配列番号1を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号69を含み、また、前記BCMA結合可変領域は、配列番号70または配列番号71を含む、請求項37に記載の二重特異性抗体。
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