ES2543819T3 - Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20 - Google Patents

Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20 Download PDF

Info

Publication number
ES2543819T3
ES2543819T3 ES09002504.0T ES09002504T ES2543819T3 ES 2543819 T3 ES2543819 T3 ES 2543819T3 ES 09002504 T ES09002504 T ES 09002504T ES 2543819 T3 ES2543819 T3 ES 2543819T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
antibody
directed against
treatment
antibody directed
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES09002504.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio J. Grillo-Lopez
Christine A. White
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biogen Inc
Original Assignee
Biogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22317751&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2543819(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biogen Inc filed Critical Biogen Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2543819T3 publication Critical patent/ES2543819T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2026—IL-4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C2/00—Hot-dipping or immersion processes for applying the coating material in the molten state without affecting the shape; Apparatus therefor
    • C23C2/04—Hot-dipping or immersion processes for applying the coating material in the molten state without affecting the shape; Apparatus therefor characterised by the coating material
    • C23C2/06—Zinc or cadmium or alloys based thereon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C2/00—Hot-dipping or immersion processes for applying the coating material in the molten state without affecting the shape; Apparatus therefor
    • C23C2/30—Fluxes or coverings on molten baths
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Utilización de un anticuerpo dirigido contra CD20 que comprende regiones constantes gamma 1 humanas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano, en la que el medicamento es para la administración al paciente humano en una dosis de 500 a 1.500 mg/m2.

Description

E09002504
28-07-2015
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20 5
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a la utilización de un anticuerpo dirigido contra CD20 que comprende regiones constantes gamma 1 humanas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia
10 linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano, en la que el medicamento es para la administración al paciente humano en una dosis de 500 a 1500 mg/m2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
15 [0002] Se ha informado previamente del uso de anticuerpos contra CD20 como agentes diagnósticos y/o terapéuticos en linfoma de células B. El CD20 es un marcador o una diana útil para linfomas de células B puesto que este antígeno se expresa a densidades muy elevadas sobre la superficie de células B malignas, es decir, aquellas células B en las que una incesante proliferación puede dar lugar a linfomas de células B.
20 [0003] El CD20, o Bp35, es un antígeno de diferenciación restringido a linfocitos B que se expresa durante el desarrollo temprano de células pre-B y permanece hasta la diferenciación de las células en el plasma. Se cree que la molécula CD20 puede regular una etapa en el proceso de activación de células B que es necesaria para la iniciación del ciclo y la diferenciación celular. Además, como se ha indicado, CD20 se expresa a niveles muy elevados en células B neoplásicas ("tumorales").
25 [0004] Terapias presentadas con anterioridad que implican anticuerpos dirigidos contra CD20 han implicado la administración de un anticuerpo dirigido contra CD20 terapéutico solo o junto con un segundo anticuerpo dirigido contra CD20 radiomarcado, o un agente quimioterapéutico.
30 [0005] De hecho, el Organismo federal estadounidense para fármacos y medicamentos (FDA) ha aprobado el uso terapéutico de uno de esos anticuerpos terapéuticos dirigido contra CD20, el RITUXAN®, para su uso en el tratamiento para recaídas en el linfoma no Hodgkin (NHL) de bajo grado previamente tratado. Además, se ha sugerido el uso de RITUXAN® en combinación con un anticuerpo dirigido contra CD20 murino radiomarcado para el tratamiento de linfoma de células B.
35 [0006] No obstante, aunque se ha informado de que los anticuerpos dirigidos contra CD20 y, en particular, el RITUXAN® son eficaces para el tratamiento de linfomas de células B, tales como linfoma no Hodgkin, sería beneficioso si se pudieran desarrollar tratamientos eficaces con anticuerpos para otras neoplasias. Más específicamente, sería beneficioso si se pudieran usar anticuerpos dirigidos contra CD20 en el tratamiento de otros
40 tipos de neoplasias.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
[0007] La invención se establece en las reivindicaciones. La memoria se refiere a un nuevo tratamiento para
45 neoplasias hematológicas caracterizadas por un elevado número de células tumorales en la sangre que implica la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo dirigido contra CD20. En las realizaciones preferidas, dicho anticuerpo dirigido contra CD20 comprenderá un anticuerpo quimérico, humanizado o humano dirigido contra CD20 humano. Ejemplos de dichas afecciones malignas hematológicas incluyen leucemia prolinfocítica de células B (B-PLL), leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin transformado.
50 [0008] De este modo, un objeto de la memoria es proporcionar un nuevo tratamiento para neoplasias hematológicas que comprende la administración de un anticuerpo dirigido contra CD20.
[0009] Un objetivo más específico de la memoria es proporcionar un nuevo tratamiento para la leucemia
55 prolinfocítica de células B (B-PLL), leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin transformado que comprende la administración de un anticuerpo dirigido contra CD20.
[00010] Un objetivo aún más específico de la memoria es tratar la leucemia prolinfocítica de células B (B-PLL)
o la leucemia linfocítica crónica (CLL) que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 60 RITUXAN®.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[00011] La presente memoria se refiere al descubrimiento de que las neoplasias hematológicas y, en
E09002504
28-07-2015
particular, aquellas caracterizadas por recuentos elevados de células tumorales en la sangre se pueden tratar eficazmente mediante la administración de un anticuerpo terapéutico dirigido contra CD20. Estas neoplasias incluyen, en particular, CLL, B-PLL y linfoma transformado no Hodgkin.
5 [00012] Este descubrimiento es sorprendente a pesar del gran éxito notificado del RITUXAN® para el tratamiento de la recaída en linfoma no Hodgkin de bajo grado previamente tratado. En particular, este descubrimiento es sorprendente dado el elevadísimo recuento de células tumorales observadas en esos pacientes, y también dado el hecho de que esas células malignas, por ejemplo, las células de la CLL, normalmente no expresan el antígeno CD20 a las elevadas densidades que son características de algunos linfomas de células B, tales como la
10 recaída en linfoma no Hodgkin de bajo grado previamente tratado. En consecuencia, no se podría haber predicho de manera razonable que el antígeno CD20 constituiría una diana apropiada para terapia terapéutica con anticuerpos de esas neoplasias.
[00013] El tratamiento de neoplasias hematológicas, tales como CLL, B-PLL y el linfoma no Hodgkin
15 transformado, según la memoria, comprenderá la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo dirigido contra CD20, cuya administración se puede llevar a cabo solo o junto con otro tratamiento(s), por ejemplo, quimioterapia, radioterapia (por ejemplo, irradiación completa del cuerpo, o tratamiento con anticuerpos radiomarcados). Además, la terapia de combinación con citocinas puede ser útil para regular por exceso el CD20 sobre la superficie de las células de linfoma.
20 [00014] En la realización preferida, el anticuerpo dirigido contra CD20 se unirá a CD20 con afinidad elevada, es decir que varía de 10-5 a 10-9 M. Preferiblemente, el anticuerpo dirigido contra CD20 comprenderá un anticuerpo quimérico, de primate, primatizado®, humano o humanizado. Además, la memoria abarca la utilización de fragmentos de anticuerpos, por ejemplo, de Fab, Fv, Fab’, F(ab)2 y agregados de los mismos.
25 [00015] Un anticuerpo quimérico pretende referirse a un anticuerpo con regiones variables no humanas y regiones constantes humanas, más habitualmente regiones variables de roedor y regiones constantes humanas.
[00016] Un anticuerpo primatizado® se refiere a un anticuerpo con regiones variables de primate, por ejemplo,
30 de CDR, y regiones constantes humanas. Preferiblemente, dichas regiones variables de primate derivan de un mono del viejo mundo.
[00017] Un anticuerpo humanizado se refiere a un anticuerpo con regiones armazón y constantes sustancialmente humanas y regiones determinantes de complementariedad (CDR) no humanas. “Sustancialmente”
35 se refiere al hecho de que los anticuerpos humanizados mantienen habitualmente al menos varios residuos de armazón donantes (de anticuerpo parental no humano de donde se derivan las CDR).
[00018] Los procedimientos para la producción de anticuerpos quiméricos, de primates, primatizados®, humanizados y humanos son muy conocidos en la materia. Véanse, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.530.101, 40 expedida a Queen y col., la patente de EE.UU. 5.225.539, expedida a Winter y col., las patentes de EE.UU.
4.816.397 y 4.816.567, expedidas a Boss y col., y Cabilly y col., respectivamente.
[00019] La selección de las regiones constantes humanas puede ser significativa para la eficacia terapéutica del anticuerpo dirigido contra CD20 en cuestión. En la realización preferida, el anticuerpo dirigido contra CD20 en
45 cuestión comprenderá regiones constantes humanas, gamma 1 o gamma 3 y, más preferiblemente, regiones constantes gamma 1 humanas. La utilización de anticuerpos dirigidos contra CD20 gamma 1 como agentes terapéuticos se describe en la patente de Estados Unidos No. 5.500.362, concedida a Robinson y otros.
[00020] Los procedimientos para fabricar anticuerpos humanos también son conocidos e incluyen, a modo de 50 ejemplo, la producción en ratones SCID y la inmunización in vitro.
[00021] Como se ha indicado, un anticuerpo quimérico dirigido contra CD20 particularmente preferido es el RITUXAN®, que es un anticuerpo quimérico gamma 1 dirigido contra CD20 humano. La secuencia de aminoácidos completa y la secuencia de ácidos nucleicos correspondientes para este anticuerpo se pueden encontrar en la 55 patente de EE.UU. 5.736.137. Este anticuerpo, que se produce en un sistema de expresión de células CHO patentado comercializado por IDEC Pharmaceuticals Corporation, está formado por un transfectoma de células CHO que fue depositado el 4 de noviembre de 1992, bajo las condiciones del Tratado de Budapest en la American Type Culture Collection, ubicado en 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852. Se determinó que esta línea celular era viable y se remplazaría en caso de volverse no viable durante la vigencia del depósito. Esta línea celular se puso a
60 disposición de manera irrevocable tras la expedición de la patente 5.736.137 y está disponible sin restricción en la ATCC. Esta línea celular también estará disponible sin restricción durante el tiempo de duración de cualquier patente que pueda ser expedida basándose en esta solicitud.
[00022] El anticuerpo dirigido contra CD20 objeto se administrará por diversas vías de administración,
E09002504
28-07-2015
normalmente por vía parenteral. Está previsto que esta incluya administración por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal, vaginal y con preferencia por la administración con infusión intravenosa.
[00023] El anticuerpo dirigido contra CD20 se formulará para uso terapéutico mediante procedimientos 5 habituales, por ejemplo, con la adición de tampones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solución salina estéril, agua tamponada estéril, propilenglicol, y sus combinaciones.
[00024] La dosificación eficaz dependerá del anticuerpo específico, la dolencia del paciente, la edad, el peso, y cualquier otro tratamiento, entre otros factores. La dosificación habitualmente eficaz variará de aproximadamente
10 0,001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente, de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal, y lo más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal.
[00025] Dicha administración se puede llevar a cabo mediante diversos protocolos, por ejemplo,
15 semanalmente, bisemanalmente, o mensualmente, dependiendo de la dosificación administrada y la respuesta del paciente. Además, puede ser deseable combinar esa administración con otros tratamientos, por ejemplo, radioterapia, tanto dirigida como no dirigida, quimioterapias, y administración de linfocinas o citocinas, por ejemplo, interleucinas, interferones, TNF, factores estimulantes de colonias, etc.
20 [00026] Normalmente, el tratamiento se llevará a cabo semanalmente, durante 2 a 10 semanas aproximadamente, más habitualmente durante 4 semanas aproximadamente. Una pauta de dosificación particularmente preferida comprenderá la administración de aproximadamente 0,375 mg/kg por semana durante un total de cuatro infusiones. Además, pueden ser incluso más preferibles pautas terapéuticas crecientes.
25 [00027] Si se utiliza radiación conjuntamente con el anticuerpo dirigido contra CD20 terapéutico, se prefiere utilizar un anticuerpo dirigido contra CD20 marcado con itrio, tal como el descrito en la patente de Estados Unidos No. 5.736.137. Este anticuerpo, 2B8-MX-DTPA, ha demostrado eficacia en el tratamiento del linfoma de células B. La línea celular que produce el anticuerpo 2B8 también se ha depositado en la American Type Culture Collection el 22 de junio de 1993, bajo las disposiciones del Tratado de Budapest, y resultó irrevocablemente disponible tras la
30 publicación de la patente de Estados Unidos No. 5.736.137, sin ninguna restricción. De este modo, resultó que la línea celular era viable y se sustituirá de manera similar durante el tiempo de vida de cualquier patente que se publique en base a esta solicitud, si resulta no viable.
[00028] Una pauta quimioterapéutica particularmente preferida que se puede usar junto con la inmunoterapia
35 con el anticuerpo objeto comprende inmunoterapia CHOP, que comprende la administración de una combinación de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona. Otros agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen metotrexato, cisplatino, toremifeno y tamoxifeno.
[00029] Los siguientes Ejemplos no deben tomarse, ni se deben interpretar, como una limitación de la 40 memoria. Se pretende que los Ejemplos proporcionen evidencias clínicas que apoyen la eficacia de la memoria.
EJEMPLO 1
[00030] Se estudiaron dos pacientes en los que los inventores notaron una reducción rápida de las células
45 tumorales en sangre, que estaba asociada a una toxicidad relacionada con infusión pulmonar severa y trombocitopenia. Además, se incluyeron dos pacientes adicionales procedentes de informes remitidos por el facultativo de sucesos adversos relacionados con el tratamiento con RITUXAN®. La caracterización pretratamiento de estos pacientes incluía una edad media de 60 años (intervalo de 26-73) con diagnóstico de leucemia prolinfocítica de células B (B-PLL), leucemia linfocítica crónica (CLL), o linfoma transformado no Hodgkin. Todos estos pacientes
50 presentaban un recuento de leucocitos elevado como consecuencia de la afectación tumoral en sangre, la adenopatía voluminosa y organomegalia. Los cuatro pacientes desarrollaron un síndrome único de reacciones graves relacionadas con la infusión caracterizadas por fiebre, escalofríos, broncoespasmos con hipoxemia asociada, que requirieron el cese temporal de la terapia con RITUXAN®. Concurrente con estos síntomas, se produjo un decrecimiento rápido en la carga de células tumorales en circulación (media antes del tratamiento 98 x 103/l;
55 intervalo 73-132 frente a la media después del tratamiento 11 x 103/l; intervalo 37-24,6) con una leve evidencia electrolítica de lisis rápida del tumor. Se observó trombocitopenia en los cuatro pacientes, un hallazgo no asociado habitualmente durante la terapia con RITUXAN® (media antes del tratamiento 145 x 103/l; intervalo 57-277 frente a la media después del tratamiento Sn x 109/l; intervalo 2-120), que requirió transfusión en un caso. Los síntomas de este síndrome requirieron hospitalización, pero se resolvieron con cuidados paliativos. El tratamiento posterior con
60 RITUXAN® fue bien tolerado por todos los pacientes. Posteriormente se trataron dos pacientes con CLL con un recuento elevado de células tumorales en sangre usando dosificación creciente (100 mg el día 1, seguido del resto de la terapia a partir del día 1) con una eficacia demostrada. La trombocitopenia, pero con una toxicidad mínima relacionada con la administración por infusión de RITUXAN® en pacientes con neoplasias hematológicas con afectación de células tumorales en sangre puede estar asociada a una frecuencia más alta de reacciones iniciales
E09002504
28-07-2015
graves relacionadas con la infusión, y la trombocitopenia que exige un control clínico riguroso. Dada la actividad preliminar del RITUXAN® en estos pacientes, en el futuro se deben realizar estudios en la CLL y PLL, utilizando un calendario de dosificación en aumento.
5 EJEMPLO 2
[00031] Las inmunoglobulinas (Mab) no marcadas son atractivas para el tratamiento del NHL puesto que pueden: mediar en la citotoxicidad con el complemento (CDC) o con células efectoras (ADCC); efectuar la apoptosis; ser menos tóxicas, menos inmunógenas y posiblemente más eficaces que las Mabs conjugadas a toxinas o a 10 fármacos; no requieren los procedimientos complejos necesarios para la terapia con Mab radiomarcada (RIT), y no producen la mielosupresión típica de la RIT a dosis elevadas. Hasta hace poco, el uso de las Mabs en el tratamiento de neoplasias hematológicas había sido limitado. No obstante, la Mab dirigida contra CD20 quimérica, el RITUXAN®, tiene un perfil de toxicidad bajo y una eficacia clínica significativa y ahora ha sido aprobado por el organismo federal estadounidense para fármacos y medicamentos (US FDA 11/97; EU 6/98) para el tratamiento de NHL de bajo grado 15 o folicular (R=LG/F), en recaídas o refractario. En un ensayo clínico con un solo agente (PIII), de 166 pacientes con NHL R-LG/F tratados con RITUXAN® a 375 mg/m² semanalmente para cuatro infusiones (estudio 102-05), la tasa de respuesta global (ORR) fue del 48% (6% para la CR y 42% para la PR). El tiempo medio de progresión para los respondedores fue de 13,1 meses y la duración de la respuesta fue de 11,2 meses. El recuento medio de linfocitos B en circulación cayó a cero después de la primera dosis. El recuento de CD3, CD4, CD8 y células NK permaneció
20 inalterado. La recuperación de células B en la sangre periférica comenzó a los 6-9 meses y se completó a los 9-12 meses. No se observaron cambios significativos en los niveles séricos del complemento. El mecanismo de acción permanece sin resolver siendo considerados CDC, ADCC, apoptosis y/u otros. A pesar de la ausencia de una correlación clínica/de laboratorio, no se puede descartar la contribución de la CDC. Hemos observado una correlación entre un recuento superior absoluto de células NK a nivel basal y la respuesta a la Mab.
25
Tipo celular
Pacientes CR+PR Recuento absoluto Nº Pacientes CR Recuento absoluto Valor de P
NK
98 180 15 98 0,02
MK+ANC
98 185 15 102 0,02
ANC
101 3,7 15 3,4 0,40
CD3+
98 761 15 576 0,37
Plaquetas
101 187 15 206 0,32
Nota: N = 166 pacientes del estudio 102-05, y 37 de 102-06. Recuento absoluto: NK, CD3 = células/mm³; ANC, Pts. = células x 10³/mm³. Valor de P para la diferencia entre recuentos absolutos.
[00032] La ADCC puede ser un mecanismo importante para la actividad clínica observada en pacientes tratados con RITUXAN®. Los agentes que potencian el número de células efectoras y la actividad pueden actuar de manera sinérgica con la Mab. También están en curso estudios de RITUXAN® en combinación con citocinas, por
30 ejemplo, IL-2, G-CSF, GM-CSF, INF.
EJEMPLO 3
Estudio en Fase I/II de RITUXAN® en CLL
35 [00033] El RITUXAN® es un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20 que tiene una actividad significativa en el tratamiento del linfoma de bajo grado (LGL). Cuando se administra a una dosificación de 375 mg/m2 semanalmente/cuatro, la tasa de respuesta en pacientes con recidiva (PTS) fue del 43% (McClaughlin y col., KOO, Vol. 14, 1998). Pacientes con linfoma linfocítico pequeño presentaron tasas de respuesta inferiores (13%) que
40 pacientes con otros subtipos de LGL y niveles séricos inferiores de RITUXAN®. La respuesta reducida observada en el SLL podría estar relacionada con una menor densidad de antígeno CD20 y/o un mayor recuento de células B en circulación. Sería esperable que ambos factores afectaran (negativamente) la respuesta observada en la CLL. En un intento por maximizar las actividades en la CLL los inventores están llevando a cabo un estudio en Fase I/II. Todos los pacientes recibieron una primera dosis de 375 mg/m2 para minimizar los efectos secundarios de la recaída por la
45 infusión.
[00034] Las dosificaciones semanales posteriores (3) permanecen iguales pero se administran a un nivel de dosificación incrementado. Se han tratado dieciséis pacientes a dosificaciones de 500-1500 mg/m2. La edad media era de 66 años (intervalo, 25-78). El 81% presentaba una enfermedad en fase terminal III-IV. El recuento medio de
50 leucocitos fue de 40 x 109/l (intervalo, 4-200), Hgb 11,6 g/dl (intervalo, 7,7-14,7), plaquetas 75 x 109/l (intervalo, 16160), la inmunoglobulina β2 media fue de 4,5 mg/l (intervalo, 3,1-9,2). Los números medios de terapias previas fueron de 2,5 (intervalo 1-9). El 60% de los pacientes fueron refractarios al tratamiento. Dos pacientes desarrollaron hipertensión severa con una primera dosis (375 mg/m2); otro recibió terapia adicional. La toxicidad a dosificaciones escaladas posteriores fue suave, aunque no se ha evaluado completamente ningún paciente a un nivel de
55 dosificación de 1500 mg/m2. Ocho pacientes han completado la terapia (4 a 500 mg/m2, 3 a 650 mg/m2, 1 a 825
E09002504
28-07-2015
mg/m2). Un paciente tratado con 560 mg/m2 alcanzó una remisión completa. Un paciente presentó linfocitosis progresiva durante el tratamiento y todos los demás pacientes presentaron una reducción en la linfocitosis de la sangre periférica, pero menos efectos sobre los nódulos linfáticos. Están en curso estudios de escalado de la dosis.
5 EJEMPLO 4
Uso de citocinas para regular por exceso la expresión de CD20
[00035] Otra aproximación para mejorar la respuesta en pacientes con CLL es regular por exceso el antígeno
10 CD20 usando citocinas. En un estudio in vitro, se incubaron células mononucleares procedentes de pacientes con CLL durante 24 horas con diversas citocinas. Los resultados de la citometría de flujo mostraron una regulación por exceso significativa por la IL-4, el GM-CSF, y el TNF-α. Venugopal P, Sivararnan S, Huang X, Chopra H, O'Brein T, Jajeh A, Preisler H. Upregulation of CD20 expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells by in vitro exposure to cytokines. Blood 1998; 10:247a. De hecho, datos recientes sugieren que la regulación hacia arriba de la CD20
15 observada en células de CLL puede estar limitada a células tumorales (Venogopal y col. Poster -PanPacific Lymphoma meeting, Junio 1999. Cytokine-induced upregulation of CD20 antigen expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells may be limited to tumor cells). Los datos preliminares también sugieren que el interferón alfa
también regula por
exceso el CD20 en células de CLL tan sólo 24 horas después, cuando se aplica a una
concentración de 500 a 1000 U/ml.
20
[00036]
Así, administrando ciertas citocinas a pacientes con CLL antes o simultáneamente con la
administración de Rituximab, la expresión de CD20 sobre la superficie de células B malignas se puede regular hacia arriba, dando así CD20, al igual que otros marcadores de la superficie celular tales como CD19, una diana más atractiva para inmunoterapia.
25 [00037] Se ha iniciado un estudio colaborativo para probar dosis de citocinas óptimas para la regulación por exceso de CD20 in vivo. El protocolo del estudio supone el tratamiento de 10 pacientes inicialmente con GM-CSF a 250 µg/m² de SQ QD X 3, 10 pacientes con IL-4 a mcg/kg de SQ QD X 3, y 10 pacientes con G-CSF a 5 µg/kg de SQ QD X 3. Las células mononucleares se separarán por centrifugación con Hypaque de Ficon para estudios
30 apoptóticos para determinar si la regulación hacia arriba de CD20 se traduce en aumentar la muerte de células tumorales por Rituximab.
EJEMPLO 5
35 Protocolo de combinación de anticuerpo y de quimioterapia
[00038] El tratamiento con anticuerpo de la CLL se puede combinar con otros tratamientos quimioterapéuticos convencionales conocidos por ser útiles para el tratamiento de la CLL. El agente más frecuentemente usado en solitario para la CLL es el clorambucilo (leukeran), administrado a 0,1 mg/kg al día o de 0,4 a 1,0 mg/kg cada 4
40 semanas. El clorambucilo a menudo se combina con prednisona oral (30 a 100 mg/m²/d), que es útil en la gestión de citopenias autoinmunes. La ciclofosfamida es una alternativa al clorambucilo, siendo la dosis usual de 1-2 g/m² cada 3-4 semanas junto con vincristina y esteroides (por ejemplo, régimen de COP).
[00039] Se han usado diversas combinaciones de fármacos para la CLL, incluyendo COP (ciclofosfamida,
45 Oncovin, y prednisona), y CHOP (estos tres fármacos más doxorubicina). La fludarabina ha demostrado su efecto en el tratamiento de la CLL, y dio una ORR del 50% en un grupo de pacientes tratados con 25-30 mg/m²/d cada 3-4 semanas. http://www.cancernetwork.com. No obstante se ha demostrado que algunos pacientes son refractarios a fludarabina. Esos pacientes también pueden ser resistentes a la 2-CdA, debido a que, a menudo, pacientes que son refractarios a la fludarabina también son refractarios a la 2-CDA (O'Brien y col. N. Engl. J. Med. 330: 319-322
50 (1994)).
[00040] Por tanto, la terapia con anticuerpos dirigidos contra CD20 será particularmente útil para pacientes que son refractarios o que han recaído después del tratamiento con fármacos quimioterapéuticos. La terapia con Rituximab también se puede combinar con radioterapia en estos pacientes. El TBI con un bajo tamaño de fracción
55 de 15 cGy para dosis totales de 75 a 150 cGy ha demostrado ser eficaz en aproximadamente un tercio de los pacientes.
[00041] Actualmente CALGB está llevando a cabo un ensayo en Fase II en pacientes con CLL. El Rituximab y la fludarabina se administran simultáneamente, seguido de consolidación con Rituximab frente a la inducción con 60 fludarabina seguido de Rituximab.
[00042] Los objetivos del estudio son (1) determinar en pacientes con CLL tratados con fludarabina la tasa de respuesta completa (CR) y el perfil de toxicidad de una terapia con Rituximab simultánea y consolidativa (Brazo I) y de terapia con Rituximab consolidativa (Brazo II); (2) valorar la tasa de CR en pacientes que reciben una terapia
E09002504
28-07-2015
simultánea con Rituximab y fludarabina (la fase inductiva del Brazo I); (3) valorar la frecuencia de conversión de una respuesta parcial (PR) a una CR o de enfermedad estable para cualquiera de una PR o una CR en pacientes con CLL que reciben terapia consolidativa con Rituximab; (4) seguir los efectos de la terapia con Rituximab y fludarabina sobre los marcadores inmunológicos CD4, CD8, IgG, IgA e IgM; y (5) examinar la supervivencia exenta de
5 progresión y la supervivencia total en los Brazos I y II.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Utilización de un anticuerpo dirigido contra CD20 que comprende regiones constantes gamma 1 humanas en la
    5 fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano, en la que el medicamento es para la administración al paciente humano en una dosis de 500 a 1.500 mg/m2.
  2. 2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el medicamento es para utilizar en combinación con quimioterapia.
    10 3. Utilización, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un anticuerpo quimérico.
  3. 4. Utilización, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un
    anticuerpo humanizado. 15
  4. 5. Utilización, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un anticuerpo humano.
  5. 6.
    Utilización, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 comprende 20 un fragmento de anticuerpo que se une a CD20.
  6. 7. Utilización, según la reivindicación 3, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 es rituximab.
  7. 8.
    Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el paciente es refractario a un tratamiento 25 previamente administrado para la leucemia linfocítica crónica.
  8. 9. Anticuerpo dirigido contra CD20 que comprende regiones constantes gamma 1 humanas para utilizar en un procedimiento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano, comprendiendo el procedimiento administrar el anticuerpo al paciente humano en una dosis de 500 a 1.500 mg/m2.
    30
  9. 10. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 9, en el que el procedimiento comprende administrar el anticuerpo en combinación con quimioterapia.
  10. 11. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el anticuerpo dirigido contra 35 CD20 es un anticuerpo quimérico.
  11. 12. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un anticuerpo humanizado.
    40 13. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un anticuerpo humano.
  12. 14. Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el anticuerpo dirigido contra
    CD20 comprende un fragmento de anticuerpo que se une a CD20. 45
  13. 15.
    Anticuerpo para utilizar, según la reivindicación 11, en el que el anticuerpo dirigido contra CD20 es rituximab.
  14. 16.
    Anticuerpo para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que el paciente es refractario a
    un tratamiento previamente administrado para la leucemia linfocítica crónica. 50
    55
    8
ES09002504.0T 1998-11-09 1999-11-09 Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20 Expired - Lifetime ES2543819T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10765898P 1998-11-09 1998-11-09
US107658 1998-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2543819T3 true ES2543819T3 (es) 2015-08-24

Family

ID=22317751

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05022104T Expired - Lifetime ES2351149T3 (es) 1998-11-09 1999-11-09 Anticuerpo quimérico dirigido contra cd20, el rituxan, para uso en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
ES09002504.0T Expired - Lifetime ES2543819T3 (es) 1998-11-09 1999-11-09 Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05022104T Expired - Lifetime ES2351149T3 (es) 1998-11-09 1999-11-09 Anticuerpo quimérico dirigido contra cd20, el rituxan, para uso en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7682612B1 (es)
EP (7) EP1949911A3 (es)
JP (2) JP4842435B2 (es)
KR (2) KR101092132B1 (es)
CN (2) CN1191850C (es)
AT (1) ATE479443T1 (es)
AU (1) AU761844C (es)
BR (1) BR9915164A (es)
CA (1) CA2350058C (es)
CY (2) CY1111173T1 (es)
DE (1) DE69942727D1 (es)
DK (2) DK1616572T3 (es)
ES (2) ES2351149T3 (es)
HK (1) HK1047043A1 (es)
MX (1) MXPA01004648A (es)
PT (2) PT2055313E (es)
TR (1) TR200101299T2 (es)
WO (1) WO2000027428A1 (es)
ZA (1) ZA200103720B (es)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
EP2990054A1 (en) * 1998-08-11 2016-03-02 Biogen Inc. Combination therapies for B-cell lyphomas comprising administration of anti-CD20 antibody
PT2055313E (pt) 1998-11-09 2015-08-25 Biogen Idec Inc Tratamento de malignidades hematológicas associadas a células tumorais em circulação utilizando anticorpo quimérico anti-cd20
ATE311199T1 (de) 1999-05-07 2005-12-15 Genentech Inc Behandlung von autoimmunkrankheiten mit antagonisten die oberflächenmarker von b zellen binden
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
DK1296714T3 (da) * 2000-06-22 2009-12-07 Coley Pharm Gmbh Kombination af CpG og antistoffer, der er rettet mod CD19, CD20, CD22 eller CD40 til behandling eller forebyggelse af kræft
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20020159996A1 (en) * 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
EP1404366A4 (en) * 2001-06-14 2006-06-07 Intermune Inc COMBINED THERAPY USING INTERFERON GAMMA AND SPECIFIC B-CELL ANTIBODIES
US20090143328A1 (en) * 2001-08-13 2009-06-04 Mcdonald George Method of Treating Cancer by Administration of Topical Active Corticosteroids
CA2413475C (en) 2002-04-25 2010-07-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Zap-70 expression as a marker for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (cll/sll)
MXPA05004022A (es) 2002-10-17 2005-10-05 Genmab As Anticuerpos monoclonales humanos contra cd20.
EP2289936B1 (en) 2002-12-16 2017-05-31 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
KR101092171B1 (ko) 2003-04-09 2011-12-13 제넨테크, 인크. Ｔｎｆ-알파 저해제에 대해 부적절한 반응을 하는환자에서의 자가면역 질환의 치료법
CN1802388B (zh) 2003-05-09 2011-01-05 杜克大学 Cd20特异抗体及使用它们的方法
US20050095243A1 (en) 2003-06-05 2005-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
SG10202008722QA (en) * 2003-11-05 2020-10-29 Roche Glycart Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
EP1740946B1 (en) 2004-04-20 2013-11-06 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
MXPA06014069A (es) 2004-06-04 2007-04-25 Genentech Inc Metodo para tratar esclerosis multiple.
DK2213683T3 (da) 2004-08-04 2013-09-02 Mentrik Biotech Llc VARIANT-Fc-REGIONER
ATE460672T1 (de) 2005-05-20 2010-03-15 Genentech Inc Vorbehandlung einer biologischen probe aus einem individuum mit autoimmunkrankheit
RU2421242C2 (ru) 2005-07-25 2011-06-20 Трабьон Фармасьютикалз, Инк. Применение однократной дозы cd20-специфических связывающих молекул
US10307481B2 (en) 2005-07-25 2019-06-04 Aptevo Research And Development Llc CD37 immunotherapeutics and uses thereof
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
CA2629306A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
NZ573646A (en) 2006-06-12 2012-04-27 Wyeth Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
WO2008034071A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 The Johns Hopkins University Method of identifying patients suitable for high-dose cyclophosphamide treatment
WO2008034074A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 The Johns Hopkins University Cyclosphosphamide in combination with anti-idiotypic vaccines
WO2008034076A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 The Johns Hopkins University Cyclophosphamide in combination with immune therapeutics
KR20190140090A (ko) 2007-07-09 2019-12-18 제넨테크, 인크. 폴리펩티드의 재조합 생산 동안의 디술피드 결합 환원의 방지
PL2233149T3 (pl) 2007-10-16 2016-08-31 Zymogenetics Inc Kombinacja przezbłonowego aktywatora i ligandu cyklofiliny (taci) oraz przeciwciała anty-cd20 do leczenia chorób autoimmunologicznych
US9026372B2 (en) 2007-11-21 2015-05-05 Accentia Biopharmaceuticals, Inc. Methods for providing a system of care for a high-dose oxazaphosphorine drug regimen
UA104579C2 (uk) * 2007-12-10 2014-02-25 Байокрист Фармасьютикалз, Инк. Спосіб лікування раку кровотворної системи із застосуванням фородезину у комбінації з ритуксимабом
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
WO2009126944A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
JP5794919B2 (ja) * 2008-11-13 2015-10-14 ギリアード カリストガ エルエルシー 血液学的な悪性疾患のための療法
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
US8512983B2 (en) 2009-08-11 2013-08-20 Martin Gawlitzek Production of proteins in glutamine-free cell culture media
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
KR20130009760A (ko) 2010-02-10 2013-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 Ｃｄ２０ 항체 및 이의 용도
MX342590B (es) * 2010-04-27 2016-10-05 Roche Glycart Ag Terapia de combinacion de un anticuerpo cd20 afucosilado con un inhibidor mtor.
MX2013001302A (es) * 2010-08-03 2013-03-08 Hoffmann La Roche Biomarcadores de leucemia linfocitica (cll).
EP2600901B1 (en) 2010-08-06 2019-03-27 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
DE19177059T1 (de) 2010-10-01 2021-10-07 Modernatx, Inc. N1-methyl-pseudouracile enthältendes ribonucleinsäuren sowie ihre verwendungen
WO2012135805A2 (en) 2011-03-31 2012-10-04 modeRNA Therapeutics Delivery and formulation of engineered nucleic acids
RU2013156435A (ru) 2011-07-06 2015-08-20 МорфоСис АГ Терапевтические комбинации анти-cd20 и анти-gm-csf антител и их применения
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
LT3682905T (lt) 2011-10-03 2022-02-25 Modernatx, Inc. Modifikuoti nukleozidai, nukleotidai ir nukleorūgštys bei jų naudojimas
PL2791160T3 (pl) 2011-12-16 2022-06-20 Modernatx, Inc. Kompozycje zmodyfikowanego mrna
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
DE18200782T1 (de) 2012-04-02 2021-10-21 Modernatx, Inc. Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen
US20140142129A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc, Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
TW201427666A (zh) * 2012-11-20 2014-07-16 Celgene Avilomics Res Inc 治療和布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶相關之疾病或失調的方法
TW201427667A (zh) * 2012-11-20 2014-07-16 Celgene Avilomics Res Inc 治療和布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶相關之疾病或失調的方法
RS63237B1 (sr) 2012-11-26 2022-06-30 Modernatx Inc Terminalno modifikovana rnk
CA2900012A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
EA201690675A1 (ru) 2013-10-03 2016-08-31 Модерна Терапьютикс, Инк. Полинуклеотиды, кодирующие рецептор липопротеинов низкой плотности
CN103525823A (zh) * 2013-10-14 2014-01-22 朱慧兰 一种用于治疗荨麻疹的cd20嵌合抗体的制备方法
RS60453B1 (sr) 2013-12-17 2020-07-31 Genentech Inc Anti-cd3 antitela i postupci upotrebe
WO2016018665A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Uab Research Foundation Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
BR112017004802A2 (pt) 2014-09-12 2017-12-12 Genentech Inc anticorpos anti-cll-1 e imunoconjugados
CA2984635A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Molecular Templates, Inc. De-immunized, shiga toxin a subunit scaffolds and cell-targeting molecules comprising the same
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
CN107849132B (zh) 2015-06-16 2022-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 人源化的和亲和力成熟的针对FcRH5的抗体和使用方法
CA2985718A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
AU2016326449B2 (en) 2015-09-21 2024-10-31 Aptevo Research And Development Llc CD3 binding polypeptides
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
JP6657392B2 (ja) 2015-10-02 2020-03-04 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗ヒトｃｄ２０／ヒトトランスフェリン受容体抗体及び使用方法
TWI791471B (zh) 2016-11-15 2023-02-11 美商建南德克公司 用於用抗ｃｄ２０/抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
JP2020508436A (ja) 2016-12-07 2020-03-19 プロジェニティ， インコーポレイテッド 胃腸管の検出方法、装置およびシステム
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
EP4108183A1 (en) 2017-03-30 2022-12-28 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
US11141480B2 (en) * 2017-06-21 2021-10-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Dosing parameters for CD47 targeting therapies to hematologic malignancies
AR115360A1 (es) 2018-02-08 2021-01-13 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso
WO2019246312A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
US20230009902A1 (en) 2018-06-20 2023-01-12 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm
WO2020106750A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
WO1987002671A1 (en) 1985-11-01 1987-05-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US4831175A (en) 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US7173017B1 (en) 1987-10-28 2007-02-06 Wellstat Therapeutics Corporation Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
JP3040121B2 (ja) * 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5439665A (en) 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5441871A (en) * 1989-06-01 1995-08-15 Health Research, Inc. Monoclonal antibody reactive to human leukemia and lymphoma cells and methods of using same for diagnosis and treatment
KR100191223B1 (ko) * 1989-07-28 1999-06-15 둘락 노먼 씨. 인터루킨-4의 정제방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5460785A (en) 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
CA2095141A1 (en) 1990-11-05 1992-05-06 Ingegerd Hellstrom Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
JP3105629B2 (ja) * 1991-04-23 2000-11-06 サングスタット メディカル コーポレイション 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体
US5250732A (en) 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
MX9204374A (es) 1991-07-25 1993-03-01 Idec Pharma Corp Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion.
DE69233628T2 (de) 1991-07-25 2007-04-26 Biogen Idec Inc., San Diego Rekombinante Antikörper zur humanen Therapie
ZA93391B (en) * 1992-01-21 1993-10-06 Tamrock World Corp Battery changer on a mobile machine
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
AU5361794A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of b cell lymphoma tumor resistance using idiotype/cytokine conjugates
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5648267A (en) 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
US5691135A (en) 1993-01-26 1997-11-25 The Regents Of The University Of California Immunoglobulin superantigen binding to gp 120 from HIV
GB9304745D0 (en) * 1993-03-09 1993-04-28 Oncholab Ab Use of pharmaceutical formulations
US5801005A (en) 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US5565491A (en) * 1994-01-31 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of phosphotyrosine phospatase inhibitors for controlling cellular proliferation
US5658590A (en) * 1995-01-11 1997-08-19 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
NZ305784A (en) * 1995-04-12 2001-03-30 Procter & Gamble Benzimidazole containing medicaments for treating cancers, tumors and viral infections
KR19990036137A (ko) * 1995-08-03 1999-05-25 데이비드 엠 모이어 암 성장을 억제하기 위한 그리세오풀빈의 용도
BR9609966A (pt) * 1995-08-04 1999-02-02 Procter & Gamble Uso de fluconazol para a inibição do desenvolvimento de cânceres
WO1998020932A2 (en) * 1996-11-15 1998-05-22 Baxter International Inc. Conditioning for allogeneic stem cell transplantation
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
EP2990054A1 (en) 1998-08-11 2016-03-02 Biogen Inc. Combination therapies for B-cell lyphomas comprising administration of anti-CD20 antibody
US6399649B1 (en) * 1998-09-24 2002-06-04 Boston Medical Center Corporation Compositions and methods for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
PT2055313E (pt) * 1998-11-09 2015-08-25 Biogen Idec Inc Tratamento de malignidades hematológicas associadas a células tumorais em circulação utilizando anticorpo quimérico anti-cd20
CA2350064C (en) 1998-11-09 2012-05-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
JP2003531178A (ja) 2000-04-25 2003-10-21 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション 中枢神経系リンパ腫治療用のリツキシマブのクモ膜下投与
JP2004111746A (ja) 2002-09-19 2004-04-08 Fujitsu Ltd 半導体装置及びその製造方法
MXPA05004022A (es) 2002-10-17 2005-10-05 Genmab As Anticuerpos monoclonales humanos contra cd20.
EP2289936B1 (en) 2002-12-16 2017-05-31 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1949912A3 (en) 2008-08-13
CY1111173T1 (el) 2015-06-11
DE69942727D1 (de) 2010-10-14
WO2000027428A1 (en) 2000-05-18
JP2010285439A (ja) 2010-12-24
AU761844B2 (en) 2003-06-12
EP1949911A2 (en) 2008-07-30
CY1116510T1 (el) 2017-03-15
EP1616572B1 (en) 2010-09-01
HK1047043A1 (en) 2003-02-07
ATE479443T1 (de) 2010-09-15
EP1949912A2 (en) 2008-07-30
KR101092132B1 (ko) 2011-12-12
KR20010103655A (ko) 2001-11-23
CN1679934A (zh) 2005-10-12
CN1679934B (zh) 2012-09-05
ES2351149T3 (es) 2011-02-01
JP2002529426A (ja) 2002-09-10
EP2289543A1 (en) 2011-03-02
EP2055313A1 (en) 2009-05-06
CA2350058A1 (en) 2000-05-18
EP1131093A1 (en) 2001-09-12
EP1949910A1 (en) 2008-07-30
AU761844C (en) 2004-09-23
DK1616572T3 (da) 2010-12-06
MXPA01004648A (es) 2002-05-06
DK2055313T3 (en) 2015-07-27
PT1616572E (pt) 2010-11-11
BR9915164A (pt) 2003-01-07
AU1714900A (en) 2000-05-29
CN1191850C (zh) 2005-03-09
JP4842435B2 (ja) 2011-12-21
US20100080769A1 (en) 2010-04-01
US7682612B1 (en) 2010-03-23
EP1616572A1 (en) 2006-01-18
TR200101299T2 (tr) 2002-01-21
EP2055313B1 (en) 2015-04-29
EP1131093A4 (en) 2002-05-02
US8206711B2 (en) 2012-06-26
CN1356909A (zh) 2002-07-03
CA2350058C (en) 2015-10-13
EP1949911A3 (en) 2008-08-06
KR20110075047A (ko) 2011-07-05
PT2055313E (pt) 2015-08-25
ZA200103720B (en) 2002-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2543819T3 (es) Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20
EP1131096B1 (en) Anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants
JP6240600B2 (ja) ヒト化免疫モノクローナル抗体の変異体
CA2378646A1 (en) Treatment of patients having non-hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-cd20 antibodies
Arcaini et al. Combination of rituximab, cyclophosphamide, and vincristine induces complete hematologic remission of splenic marginal zone lymphoma
Pathy Patent Evaluation on Monoclonal Antibody (MAB) Therapy with Binding Specificity to CD20 B-Cell Surface Antigen Bp35 and the Manufacturing Process of Biological & Antibodies and Derivatives
Sugiyama Rituximab and Alemtuzumab for Chronic Lymphocytic Leukemia: Basic Results and Pharmacokinetics