JP6449295B2 - 抗cd3抗体および使用方法 - Google Patents
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Description
「約」という用語は本明細書において使用される場合に本技術分野の当業者に容易に理解される各値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」がついた値またはパラメーターへの参照は、その値またはパラメーター自体に向けられている実施形態を含む(および、記載する)。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、および96〜101(H3)において生じる超可変ループ(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901−917 (1987))、
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、および95〜102(H3)において生じるCDR(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版、公衆衛生局、米国国立衛生研究所、ベセスダ、メリーランド州(1991年))、
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、および93〜101(H3)において生じる抗原接触部(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732−745 (1996))、および
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、および94〜102(H3)を含む(a)、(b)、および/または(c)の組合せ
が含まれる。
100×分数X/Y。
1つの態様において本発明は部分的に抗CD3抗体を基礎とする。ある特定の実施形態ではそれら抗CD3抗体は多重特異性(例えば、二特異性)であり、CD3またはその断片に加えて第2の生体分子(例えば、細胞表面抗原、例えば、腫瘍抗原)に結合する。本発明の抗体は例えば細胞増殖性疾患(例えば、癌)または自己免疫疾患の治療またはその進行の遅延化、またはそのような疾患を有する対象における免疫機能の強化に有用である。
1つの態様において本発明はCD3(例えば、CD3εおよび/またはCD3γ)に結合する単離抗体を提供する。
HVR−H3(配列番号181)中の位置1、位置2、位置5、位置6、および位置7、ならびに
HVR−L3(配列番号182)中の位置1、位置2、位置4、および位置5
において置換される。
HVR−H3(配列番号181)中のD1TまたはS、S1DまたはT、T1DまたはS、G2AまたはS、A2GまたはS、S2AまたはG、R5N、N5R、Y6A、A6Y、A7Y、およびY7A、ならびに
HVR−L3(配列番号182)中のK1T、T1K、Q2A、A2Q、F4A、A4F、I5AおよびA5I
のうちのいずれか1つ以上をあらゆる組合せで行ってよい。
HVR−H2(配列番号183)中の位置9、位置12、位置13、位置14、位置15、および位置17
において置換される。
HVR−H2(配列番号183)中のS9T、T9S、N12A、A12N、Q13D、D13Q、K14S、S14K、F15V、V15F、D17G、およびG17D
のうちのいずれか1つ以上をあらゆる組合せで行ってよい。
ある特定の実施形態では本明細書において提供される抗体は1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下(例えば10−8M以下、例えば10−8Mから10−13Mまで、例えば、10−9Mから10−13Mまで)の解離定数(Kd)を有する。
ある特定の実施形態では本明細書において提供される抗体は抗体断片である。抗体断片にはFab断片、Fab’断片、Fab’−SH断片、F(ab’)2断片、Fv断片、およびscFv断片、および下に記載される他の断片が含まれるがこれらに限定されない。ある特定の抗体断片の総説についてはHudson et al. Nat. Med. 9:129−134 (2003)を参照されたい。scFv断片の総説については、例えば、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies、第113巻、Rosenburg および Moore編、(シュプリンガー・フェアラーク、ニューヨーク)269〜315頁(1994年)内のPluckthunの著作を、また、国際公開第93/16185号パンフレット、および米国特許第5571894号明細書および第5587458号明細書を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、且つ、長くなったインビボ半減期を有するFab断片とF(ab’)2断片の考察については米国特許第5869046号明細書を参照されたい。
ある特定の実施形態では本明細書において提供される抗体はキメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号明細書、および Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851−6855 (1984))に記載されている。一例ではキメラ抗体は非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)とヒト定常領域を含む。その他の例ではキメラ抗体はクラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体にはそれらの抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態では本明細書において提供される抗体はヒト抗体である。当技術分野において知られている様々な技術を用いてヒト抗体を作製することができる。ヒト抗体はvan Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368−74 (2001) および Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450−459 (2008)において概ね説明されている。
本発明の抗体は所望の活性または所望の複数の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることで単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製するための様々な方法、および所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野において知られている。そのような方法は、例えば、Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brienら編、ヒューマンプレス、トトワ、ニュージャージー州、2001年)内のHoogenboomらの著作において論評されており、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552−554、Clackson et al., Nature 352: 624−628 (1991)、Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581−597 (1992)、Methods in Molecular Biology 248:161−175 (Lo編、ヒューマンプレス、トトワ、ニュージャージー州、 2003年)内のMarks and Bradburyの著作、Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299−310 (2004)、Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073−1093 (2004)、Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467−12472 (2004)、および Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1−2): 119−132(2004)においてさらに説明されている。
上記の態様のいずれにおいても、本明細書において提供される抗CD3抗体は多重特異性抗体、例えば、二特異性抗体である。多重特異性抗体は少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では二特異性抗体はCD3の2つの異なるエピトープ(例えば、CD3εまたはCD3γ)に結合し得る。ある特定の実施形態ではそれらの結合特異性のうちの一方はCD3(例えば、CD3εまたはCD3γ)に対するものであり、他方は他のいずれかの抗原(例えば、第2生体分子、例えば、細胞表面抗原、例えば、腫瘍抗原)に対するものである。したがって、二特異性抗CD3抗体はCD3と表1に記載されており、米国特許出願公開第2010/0111856号明細書に記載されている第2生体分子(例えば、腫瘍抗原)のような第2生体分子に対する結合特異性を有してよい。
Opin. Struct. Biol. 9 :585−90、 van Rhenen A, et al., Blood 110 :2659−66、Chen CH, et al. Blood 107 :1459−67、Marshall AS, et al. Eur. J. Immunol. 36 :2159−69、Bakker AB, et al Cancer Res. 64 :8443−50、Marshall AS, et al J. Biol. Chem. 279 :14792−80。CLL−1は(カルシウムまたは糖に結合すると予測されていない)単一のC型レクチン様ドメイン、ストーク領域、膜貫通ドメインおよびITIMモチーフを有する短鎖細胞質内テールを含むタイプII膜貫通受容体であることが示されている。)、CLPP(カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解サブユニット、エンドペプチダーゼClp、EC3.4.21.92、PRLTS3、ATP依存性プロテアーゼClpAP(大腸菌)、ClpP(カゼイン分解性プロテアーゼATP依存性タンパク質分解サブユニット、大腸菌)ホモログ、ClpPカゼイン分解性ペプチダーゼATP依存性タンパク質分解サブユニットホモログ(大腸菌)、ClpPカゼイン分解性プロテアーゼATP依存性タンパク質分解サブユニットホモログ(大腸菌)、ヒトATP依存性プロテアーゼClpAPのタンパク質分解サブユニット、タンパク質分解サブユニット、ヒトClpPカゼイン分解性ペプチダーゼATP依存性タンパク質分解サブユニット、ClpPカゼイン分解性ペプチダーゼATP依存性タンパク質分解サブユニットホモログ、ClpPカゼイン分解性プロテアーゼATP依存性タンパク質分解サブユニットホモログ、ミトコンドリア性推定ATP依存性Clpプロテアーゼタンパク質分解サブユニット;NP)、COA−1、CPSF、CRIPTO(CRIPTO、CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫由来増殖因子;Genbank受託番号NP_003203またはNM_00321)、Cw6、CXCR5 CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走と液性防御において機能し、HIV−2感染、およびおそらくAIDS、リンパ腫、骨髄腫および白血病の発症において役割を果たすGタンパク質共役受容体)、372アミノ酸、pI:8.54、MW:41959、TM:7[P] 遺伝子染色体:11q23.3;Genbank受託番号NP_001707)、CXORF61 CXORF61(X染色体オープン・リーディング・フレーム61[ホモ・サピエンス];NCBI基準配列:NP_001017978.1)、サイクリンD1(CCND1、BCL1、PRAD1、D11S287E、B細胞CLL/リンパ腫1、B細胞リンパ腫1タンパク質、BCL−1オンコジーン、PRAD1オンコジーン、サイクリンD1(PRAD1:副甲状腺腺腫症1)、G1/S期特異的サイクリンD1、副甲状腺腺腫症1、U21B31、G1/S期特異的サイクリンD1、BCL−1;NCBI基準配列:NP_444284.1)、サイクリンA1(CCNA1、CT146、サイクリンA1;GenBank:AAH36346.1)、dek−can融合タンパク質、DKK1(ディックコップ(Dickkopf)WNTシグナル伝達経路阻害因子1、SK、hDkk−1、ディックコップ(アフリカツメガエル)ホモログ1、ディックコップ1ホモログ(アフリカツメガエル)、DKK−1、ディックコップ1ホモログ、ディックコップ関連タンパク質−1、ディックコップ−1様、ディックコップ様タンパク質1、ディックコップ関連タンパク質1、ディックコップ−1、Dkk−1;GenBank:AAQ89364.1)、DR1(転写下方制御因子1、TBP結合性(陰性補因子2)、陰性補因子2−β、TATA結合性タンパク質関連ホスホプロテイン、NC2、NC2−BETA、プロテインDr1、NC2−β、転写下方制御因子1;NCBI基準配列:NP_001929.1)、DR13(主要組織適合性複合体、クラスII、DRβ1、HLA−DR1B、DRw10、DW2.2/DR2.2、SS1、DRB1、HLA−DRB、HLAクラスII組織適合性抗原、DR−1β鎖、ヒト白血球抗原DRB1、リンパ球抗原DRB1、MHCクラスII抗原、MHCクラスII HLA−DRβ1鎖、MHCクラスII HLA−DR−β細胞表面糖タンパク質、MHCクラスII HLA−DRw10−β、DR−1、DR−12、DR−13、DR−14、DR−16、DR−4、DR−5、DR−7、DR−8、DR−9、DR1、DR12、DR13、DR14、DR16、DR4、DR5、DR7、DR8、DR9、DRw11、DRw8、HLA−DRB2、クローンP2−β−3、MHCクラスII抗原DRB1*1、MHCクラスII抗原DRB1*10、MHCクラスII抗原DRB1*11、MHCクラスII抗原DRB1*12、MHCクラスII抗原DRB1*13、MHCクラスII抗原DRB1*14、MHCクラスII抗原DRB1*15、MHCクラスII抗原DRB1*16、MHCクラスII抗原DRB1*3、MHCクラスII抗原DRB1*4、MHCクラスII抗原DRB1*7、MHCクラスII抗原DRB1*8、MHCクラスII抗原DRB1*9;NP)、E16(E16、LAT1、SLC7A5;Genbank受託番号NM_00348)、EDAR(EDAR−腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーEDAR前駆体、EDA−A1受容体、ダウンレスホモログ、エクジスプラシンA受容体、外胚葉異形成症受容体、無汗性エクジスプラシン受容体1、DL、ECTD10A、ECTD10B、ED1R、ED3、ED5、EDA−A1R、EDA1R、EDA3、HRM1[ホモ・サピエンス];NCBI基準配列:NP_071731.1)、EFTUD2(伸長因子Tu GTP結合ドメイン含有2、伸長因子Tu GTP−結合ドメイン含有タンパク質2、hSNU114、SNU114ホモログ、116KDa U5 SnRNP期特異的タンパク質、MFDGA、KIAA0031、116KD、U5 SnRNP特異的タンパク質、116KDa U5核内低分子リボ核タンパク質成分、MFDM、SNRNP116、Snrp116、Snu114、U5−116KD、SNRP116、U5−116KDa;GenBank:AAH02360.1)、EGFR(上皮成長因子受容体、ERBB、プロトオンコジーンC−ErbB−1、受容体チロシンプロテインキナーゼErbB−1、ERBB1、HER1、EC2.7.10.1、上皮成長因子受容体(トリ赤芽球性白血症ウイルス(V−Erb−B)オンコジーンホモログ)、赤芽球性白血症ウイルス(V−Erb−B)オンコジーンホモログ(鳥類)、PIG61、鳥類赤芽球性白血症ウイルス(V−Erb−B)オンコジーンホモログ、細胞増殖阻害タンパク質40、細胞増殖誘導タンパク質61、mENA、EC2.7.10;GenBank:AAH94761.1)、EGFR−G719A、EGFR−G719C、EGFR−G719S、EGFR−L858R、EGFR−L861Q、EGFR−S768I、EGFR−T790M、伸長因子2(EEF2、真核生物翻訳伸長因子2、EF2、ポリペプチジル−TRNAトランスロカーゼ、EF−2、SCA26、EEF−2;NCBI基準配列:NP_001952.1)、ENAH(hMena)(アネイブルド・ホモログ(ドロソフィラ)、MENA、哺乳類アネイブルド、ENA、NDPP1、プロテインアネイブルドホモログ;GenBank:AAH95481.1(「ENAH(hMena)」ではなくただの「ENAH」の結果である))、EpCAM(上皮細胞接着分子、M4S1、MIC18、腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサ−1、TACSTD1、TROP1、腺癌関連抗原、細胞表面糖タンパク質Trop−1、表皮糖タンパク質314、主要胃腸腫瘍関連タンパク質GA733−2、EGP314、KSA、DIAR5、HNPCC8、モノクローナル抗体AUA1特定抗原、EGP−2、EGP40、ESA、KS1/4、MK−1、ヒト表皮糖タンパク質−2、膜成分4番染色体由来表面マーカー(35kD糖タンパク質)、EGP、Ep−CAM、GA733−2、M1S2、CD326抗原、表皮細胞表面抗原、hEGP314、KS1/4抗原、ACSTD1;GenBank:AAH14785.1)、EphA3(EPH受容体A3、ETK1、ETK、TYRO4、HEK、Eph様チロシンキナーゼ1、チロシンプロテインキナーゼ受容体ETK1、EK4、EPH様キナーゼ4、EC2.7.10.1、EPHA3、HEK4、エフリンタイプ−A受容体3、ヒト胚キナーゼ1、TYRO4タンパク質チロシンキナーゼ、hEK4、ヒト胚キナーゼ、チロシンプロテインキナーゼTYRO4、EC2.7.10;GenBank:AAH63282.1)、EphB2R、エピレグリン(EREG、ER、プロエピレグリン;GenBank:AAI36405.1)、ETBR(EDNRB、
エンドセリン受容体タイプB、HSCR2、HSCR、エンドセリン受容体非選択タイプ、ET−B、ET−BR、ETRB、ABCDS、WS4A、ETB、エンドセリンB受容体;NP)、ETV6−AML1融合タンパク質、EZH2(エンハンサー・オブ・ゼステ・ホモログ2(ドロソフィラ)、リシンN−メチルトランスフェラーゼ6、ENX−1、KMT6、EC2.1.1.43、EZH1、WVS、エンハンサー・オブ・ゼステ(ドロソフィラ)ホモログ2、ENX1、EZH2b、KMT6A、WVS2、ヒストンリシンN−メチルトランスフェラーゼEZH2、エンハンサー・オブ・ゼステホモログ2、EC2.1.1;GenBank:AAH10858.1)、FcRH1(FCRL1、Fc受容体様1、FCRH1、Fc受容体ホモログ1、FcR様タンパク質1、免疫受容体移行関連タンパク質5、IFGP1、IRTA5、hIFGP1、IFGPファミリータンパク質1、CD307a、Fc受容体様タンパク質1、免疫グロブリンスーパーファミリーFc受容体、Gp42、FcRL1、CD307a抗原;GenBank:AAH33690.1)、FcRH2(FCRL2、Fc受容体様2、SPAP1、SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1、Fc受容体ホモログ2、FcR様タンパク質2、免疫グロブリン受容体移行関連タンパク質4、FCRH2、IFGP4、IRTA4、IFGPファミリータンパク質4、SPAP1A、SPAP1B、SPAP1C、CD307b、Fc受容体様タンパク質2、免疫受容体移行関連タンパク質4、免疫グロブリンスーパーファミリーFc受容体、Gp42、SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1、FcRL2、CD307b抗原;GenBank:AAQ88497.1)、FcRH5(FCRL5、Fc受容体様5、IRTA2、Fc受容体ホモログ5、FcR様タンパク質5、免疫受容体移行関連タンパク質2、BXMAS1、FCRH5、CD307、CD307e、PRO820、Fc受容体様タンパク質5、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体移行関連2(IRTA2)、FcRL5、CD307e抗原;GenBank:AAI01070.1)、FLT3−ITD、FN1(フィブロネクチン1、寒冷不溶性グロブリン、FN、遊走促進因子、CIG、FNZ、GFND2、LETS、ED−B、FINC、GFND、MSF、フィブロネクチン;GenBank:AAI43764.1)、G250(MN、CAIX、炭酸脱水酵素IX、炭酸デヒドラターゼ、RCC関連タンパク質G250、炭酸デヒドラターゼIX、膜抗原MN、腎細胞癌関連抗原G250、CA−IX、P54/58N、pMW1、RCC関連抗原G250、炭酸脱水酵素9;NP(「G250/MN/CAIX」ではなく「G250」の別名の結果である))、GAGE−1,2,8、GAGE−3,4,5,6,7、GDNF−Ra1(GDNFファミリー受容体α1、GFRA1、GDNFR、GDNFRA、RETL1、TRNR1、RET1L、GDNFR−α1、GFR−ALPHA−、U95847、BC014962、NM_145793、NM_005264)、GEDA(Genbank受託番号AY26076)、GFRA1(GDNFファミリー受容体α−1、GDNF受容体α−1、GDNFR−α−1、GFR−α−1、RETリガンド1、TGF−β関連神経栄養因子受容体1[ホモ・サピエンス];ProtKB/Swiss−Prot:P56159.2)、グリピカン−3(GPC3、グリピカン3、SDYS、
グリピカンプロテオグリカン3、腸タンパク質OCI−5、GTR2−2、MXR7、SGBS1、DGSX、OCI−5.SGB、SGBS、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、分泌グリピカン−3、OCI5;GenBank:AAH35972.1)、GnTVf、gp100(PMEL、プレメラノソームタンパク質、SILV、D12S53E、PMEL17、SIL、メラノサイトプロテインPmel17、メラノサイト系列特異的抗原GP100、黒色腫関連ME20抗原、シルバーローカスプロテインホモログ、ME20−M、ME20M、P1、P100、シルバー(マウスホモログ)様、シルバーホモログ(マウス)、ME20、SI、メラノサイトプロテインMel17、メラノサイトプロテインPMEL、メラノソームマトリックスタンパク質17、マウスシルバーのホモログ;GenBank:AAC60634.1)、GPC、GPNMB(糖タンパク質(膜貫通)Nmb、糖タンパク質NMB、糖タンパク質Nmb様タンパク質、オステオアクチビン、膜貫通糖タンパク質HGFIN、HGFIN、NMB、膜貫通糖タンパク質、膜貫通糖タンパク質NMB;GenBank:AAH32783.1)、GPR172A(Gタンパク質共役受容体172A、GPCR41、FLJ11856、D15Ertd747e、NP_078807.1、NM_024531.3)、GPR19(Gタンパク質共役受容体19、Mm.478、NP_006134.1、NM_006143.2)、GPR54(KISS1受容体、KISS1R、GPR54、HOT7T175、AXOR1、NP_115940.2;NM_032551.4)、HAVCR1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1、T−細胞免疫グロブリンムチンファミリーメンバー1、腎障害分子1、KIM−1、KIM1、TIM、TIM−1、TIM1、TIMD−1、TIMD1、T−細胞免疫グロブリンムチン受容体1、T−細胞膜タンパク質1、HAVCR、HAVCR−1、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメインタンパク質1、HAVcr−1、T−細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−含有タンパク質1;GenBank:AAH13325.1)、HER2(ERBB2、V−Erb−B2鳥類赤芽球性白血症ウイルスオンコジーンホモログ2、NGL、NEU、神経芽腫/膠芽腫由来オンコジーンホモログ、転移リンパ節遺伝子19タンパク質、プロトオンコジーンC−ErbB−2、プロトオンコジーンNeu、チロシンキナーゼ−タイプ細胞表面受容体HER2、MLN19、p185erbB2、EC2.7.10.1、V−Erb−B2鳥類赤芽球性白血症ウイルスオンコジーンホモログ2(神経芽腫/膠芽腫由来オンコジーンホモログ)、CD340、HER−2、HER−2/neu、TKR1、C−Erb B2/Neuタンパク質、ハースタチン、神経芽細胞腫/膠芽腫由来オンコジーンホモログ、受容体チロシンプロテインキナーゼErbB−2、V−Erb−B2赤芽球性白血症ウイルスオンコジーンホモログ2、神経芽腫/膠芽腫由来オンコジーンホモログ、MLN19、CD340抗原、EC2.7.10;NP(HER−2/neuは上記のものの別名である))、HERV−K−MEL、HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子βサブユニット(Ia抗原)、273アミノ酸、
pI:6.56、MW:30820.TM:1[P] 遺伝子染色体:6p21.3;Genbank受託番号NP_002111)、hsp70−2(HSPA2、ヒートショック70kDaプロテイン2、ヒートショック70kDプロテイン2、HSP70−3、ヒートショック関連70KDaプロテイン2、ヒートショック70KDaプロテイン2;GenBank:AAD21815.1)、IDO1(インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1、IDO、INDO、インドールアミン−ピロール2,3−ジオキシゲナーゼ、IDO−1、インドールアミン−ピロール2,3ジオキシゲナーゼ、インドール2,3ジオキシゲナーゼ、インドール2,3ジオキシゲナーゼ、EC1.13.11.52;NCBI基準配列:NP_002155.1)、IGF2B3、IL13Rα2(IL13RA2、インターロイキン13受容体α2、癌/精巣抗原19、インターロイキン−13結合タンパク質、IL−13R−α−2、IL−13RA2、IL−13受容体サブユニットα−2、IL−13Rサブユニットα−2、CD213A2、CT19、IL−13R、IL13BP、インターロイキン13結合タンパク質、インターロイキン13受容体α2鎖、インターロイキン−13受容体サブユニットα−2、IL13R、CD213a2抗原;NP)、IL20Rα、腸カルボキシルエステラーゼ、IRTA2(FcRH5の別名)、カリクレイン4(KLK4、カリクレイン関連ペプチダーゼ4、PRSS17、EMSP1、エナメルマトリックスセリンプロテイナーゼ1、カリクレイン様タンパク質1、セリンプロテアーゼ17、KLK−L1、PSTS、AI2A1、カリクレイン4(前立腺エナメルマトリックスプロスターゼ)、ARM1、EMSP、アンドロゲン制御メッセージ1、エナメルマトリックスセリンプロテアーゼ1、カリクレイン、カリクレイン−4、プロスターゼ、EC3.4.21.−、プロスターゼ、EC3.4.21;GenBank:AAX30051.1)、KIF20A(キネシンファミリーメンバー20A、RAB6KIFL、RAB6相互作用性キネシン様タンパク質(Rabキネシン6)、有糸分裂期a)、LAGE−1、LDLR−フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン(LGSN、レングシン、グルタミンシンテターゼドメイン含有レンズタンパク質、GLULD1、グルタミン酸アンモニアリガーゼドメイン含有タンパク質1、LGS、グルタミン酸アンモニアリガーゼ(グルタミンシンテターゼ)ドメイン含有1、グルタミン酸アンモニアリガーゼ(グルタミンシンターゼ)ドメイン含有1、レンズグルタミンシンターゼ様;GenBank:AAF61255.1)、LGR5(ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体5、GPR49、GPR6、NP_003658.1、NM_003667.2)、LY64(リンパ球抗原64(RP10、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーI型膜タンパク質。B細胞活性化およびアポトーシスを制御する。機能喪失が全身性エリテマトーデスの患者における疾患活動度の上昇と関連する。)、661アミノ酸、pI:6.20、MW:74147、TM:1[P]遺伝子染色体:5q12;Genbank受託番号NP_005573)、Ly6E(リンパ球抗原6複合体E遺伝子座)、Ly67、RIG−E、SCA−2、TSA−、NP_002337.1、NM_002346.2)、Ly6G6D(リンパ球抗原6複合体G6D遺伝子座、Ly6−D、MEGT、NP_067079.2、NM_021246.2)、LY6K(リンパ球抗原6複合体K遺伝子座、LY6K、HSJ001348、FLJ3522、NP_059997.3、NM_017527.3)、LyPD1(LY6/PLAURドメイン含有1、PHTS[ホモ・サピエンス]、GenBank:AAH17318.1)、MAGE−A1(黒色腫抗原ファミリーA,1(抗原MZ2−Eの発現を制御、MAGE1、黒色腫抗原ファミリーA1、MAGEA1、黒色腫抗原MAGE−1、黒色腫関連抗原1、黒色腫関連抗原MZ2−E、抗原MZ2−E、癌/精巣抗原1.1、CT1.1、MAGE−1抗原、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー1、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー1、MAGE1A;NCBI基準配列:NP_004979.3)、MAGE−A10(MAGEA10、黒色腫抗原ファミリーA,10、MAGE10、MAGE−10抗原、黒色腫関連抗原10、癌/精巣抗原1.10、CT1.10、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー10、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー10;NCBI基準配列:NP_001238757.1)、MAGE−A12(MAGEA12、黒色腫抗原ファミリーA,12、MAGE12、癌/精巣抗原1.12、CT1.12、MAGE12F抗原、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー12、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー12、黒色腫関連抗原12、MAGE−12抗原;NCBI基準配列:NP_001159859.1)、MAGE−A2(MAGEA2、黒色腫抗原ファミリーA,2、MAGE2、癌/精巣抗原1.2、CT1.2、MAGEA2A、MAGE−2抗原、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー2、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー2、黒色腫抗原2、黒色腫関連抗原2;NCBI基準配列:NP_001269434.1)、MAGE−A3(MAGEA3、黒色腫抗原ファミリーA,3、MAGE3、MAGE−3抗原、抗原MZ2−D、黒色腫関連抗原3、癌/精巣抗原1.3、CT1.3、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー3、HIP8、HYPD、MAGEA6、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー3;NCBI基準配列:NP_005353.1)、MAGE−A4(MAGEA4、黒色腫抗原ファミリーA,4、MAGE4、黒色腫関連抗原4、癌/精巣抗原1.4、CT1.4、MAGE−4抗原、MAGE−41抗原、MAGE−X2抗原、MAGE4A、MAGE4B、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー4、MAGE−41、MAGE−X2、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー4;NCBI基準配列:NP_001011550.1)、MAGE−A6(MAGEA6、黒色腫抗原ファミリーA,6、MAGE6、MAGE−6抗原、黒色腫関連抗原6、癌/精巣抗原1.6、CT1.6、MAGE3B抗原、癌/精巣抗原ファミリー1、黒色腫抗原ファミリーA6、メンバー6、MAGE−3b、MAGE3B、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー6;NCBI基準配列:NP_787064.1)、MAGE−A9(MAGEA9、黒色腫抗原ファミリーA,9、MAGE9、MAGE−9抗原、黒色腫関連抗原9、癌/精巣抗原1.9、CT1.9、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー9、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー9、MAGEA9A;NCBI基準配列:NP_005356.1)、MAGE−C1(MAGEC1、黒色腫抗原ファミリーC、1、癌/精巣抗原7.1、CT7.1、MAGE−C1抗原、癌/精巣抗原ファミリー7メンバー1、CT7、癌/精巣抗原ファミリー7メンバー1、黒色腫関連抗原C1;NCBI基準配列:NP_005453.2)、
MAGE−C2(MAGEC2、黒色腫抗原ファミリーC、2、MAGEE1、癌/精巣抗原10、CT10、HCA587、黒色腫抗原、ファミリーE、1、癌/精巣特異的、肝細胞癌関連抗原587、MAGE−C2抗原、MAGE−E1抗原、肝細胞癌抗原587、黒色腫関連抗原C2;NCBI基準配列:NP_057333.1)、マンマグロビンA(SCGB2A2、セクレトグロビンファミリー2Aメンバー2、MGB1、マンマグロビン1、UGB2、マンマグロビンA、マンマグロビン−A、マンマグロビン−1、セクレトグロビンファミリー2Aメンバー2;NP)、MART2(HHAT、ヘッジホッグアシルトランスフェラーゼ、SKI1、T−細胞認識黒色腫抗原2、スキニーヘッジホッグプロテイン1、Skn、T細胞認識黒色腫抗原2、プロテイン−システインN−パルミトイルトランスフェラーゼHHAT、EC2.3.1.−;GenBank:AAH39071.1)、M−CSF(CSF1、コロニー刺激因子1(マクロファージ)、MCSF、CSF−1、ラニモスチム、マクロファージコロニー刺激性因子1、ラニモスチム;GenBank:AAH21117.1)、MCSP(SMCP、精子ミトコンドリア関連システインリッチプロテイン、MCS、ミトコンドリア鞘セレノプロテイン、HSMCSGEN1、精子ミトコンドリア性関連システインリッチプロテイン;NCBI基準配列:NP_109588.2)、XAGE−1b/GAGED2a、WT1(ウィルムス腫瘍1、WAGR、GUD、WIT−2、WT33、EWSのアミノ末端ドメイン、NPHS4、WT1のDNA結合ドメインの最後の3ジンクフィンガー、AWT1、ウィルムス腫瘍タンパク質、EWS−WT1;GenBank:AAB33443.1)、VEGF、チロシナーゼ(TYR、OCAIA、OCA1A、チロシナーゼ、SHEP、NP_000363.1、NM_000372.4;GenBank:AAB60319.1)、TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4;Genbank受託番号NM_01763)、TRP2−INT2、TRP−2、TRP−1/gp75(チロシナーゼ関連タンパク質1、5,6−ジヒドロキシインドール−2−カルボン酸オキシダーゼ、CAS2、CATB、TYRP、OCA3、カタラーゼB、b−プロテイン、糖タンパク質75、EC1.14.18. 、黒色腫抗原Gp75、TYRP1、TRP、TYRRP、TRP1、SHEP11、DHICAオキシダーゼ、EC1.14.18、GP75、EC1.14.18.1)、トリオースリン酸イソメラーゼ(トリオースリン酸イソメラーゼ1、TPID、トリオースホスフェートイソメラーゼ、HEL−S−49、TIM、精巣上体分泌タンパク質Li49、TPI、トリオースリン酸イソメラーゼ、EC5.3.1.1)、TRAG−3(CSAGファミリーメンバー2、癌/精巣抗原ファミリー24、CSAG3B、メンバー2、CSAGファミリーメンバー3B、癌/精巣抗原ファミリー24メンバー2、癌/精巣抗原24.2、軟骨肉腫関連遺伝子2/3タンパク質、タキソール耐性関連遺伝子3タンパク質、軟骨肉腫関連遺伝子2/3タンパク質様、CT24.2、タキソール耐性関連遺伝子3、TRAG−3、CSAG3A、TRAG3)、TMEM46(shisaホモログ2(アフリカツメガエル)、SHISA、NP_001007539.1、NM_001007538.1)、TMEM118(膜貫通型リングフィンガータンパク質2、RNFT2、FLJ1462、NP_001103373.1、NM_001109903.1)、TMEFF1(EGF様ドメイン2ホリスタチン様ドメイン含有膜貫通タンパク質1、トモレグリン−、H7365、C9orf2、C9ORF2、U19878、X83961、NM_080655、NM_003692)、TGF−βRII(TGFBR2、トランスフォーミング増殖因子β受容体II(70/80kDa)、TGFβ−RII、MFS2、tbetaR−II、TGFR−2、TGF−β受容体タイプIIB、TGF−βタイプII受容体、TGF−β受容体タイプ−2、EC2.7.11.30、トランスフォーミング増殖因子β受容体タイプIIC、AAT3、TbetaR−II、トランスフォーミング増殖因子、β受容体II(70−80kD)、TGF−β受容体タイプII、FAA3、トランスフォーミング増殖因子−β受容体タイプII、LDS1B、HNPCC6、LDS2B、LDS2、RIIC、
EC2.7.11、TAAD2)、TENB2(TMEFF2、トモレグリン、TPEF、HPP1、TR、推定膜貫通型プロテオグリカン、EGF/ヘレグリンファミリー増殖因子およびホリスタチンに関連)、374アミノ酸;NCBI受託:AAD55776、AAF91397、AAG49451;NCBI RefSeq:NP_057276;NCBI Gene:23671;OMIM:605734;SwissProt Q9UIK5;Genbank受託番号AF179274、AY358907、CAF85723、CQ782436)、TAG−2、TAG−1(コンタクチン2(アクソン性)、TAG−1、AXT、アクソニン−1細胞接着分子、TAX、コンタクチン2(一過的発現性)、TAX1、コンタクチン−2、アクソン糖タンパク質TAG−1、一過的発現性アクソン糖タンパク質、一過性アクソン糖タンパク質、アクソニン−1、TAX−1、TAG1、FAME5、PRF:444868)、SYT−SSX1または−SSX2融合タンパク質、サービニン、STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺六回膜貫通上皮抗原2、六回膜貫通前立腺タンパク質;Genbank受託番号AF45513、STEAP1(前立腺6回膜貫通型上皮抗原;Genbank受託番号NM_01244)、SSX−4、SSX−2(SSX2、滑膜肉腫Xブレイクポイント2、Xブレイクポイント2 SSX、滑膜肉腫Xブレイクポイント2B、癌/精巣抗原5.2、滑膜肉腫X染色体関連2、腫瘍抗原HOM−MEL−40、CT5.2、HD21、癌/精巣抗原ファミリー5、HOM−MEL−40、アイソフォームB、癌/精巣抗原ファミリー5メンバー2a、メンバー2a、タンパク質SSX2、肉腫、肉腫、滑膜、X染色体関連2、滑膜、滑膜肉腫、Xブレイクポイント2B、滑膜サルコーマ、SSX2A)、Sp17、SOX10(SRY(性別決定領域Y)−ボックス10、マウス、PCWH、DOM、WS4、WS2E、WS4C、マウスドミナント・メガコロン、ドミナント・メガコロンのヒトホモログ、SRY関連HMG−ボックス遺伝子10、転写因子SOX−10のヒトホモログ、GenBank:CAG30470.1)、SNRPD1(核内低分子リボ核タンパク質D1、核内低分子リボ核タンパク質D1、ポリペプチド16kDa、ポリペプチド(16kD)、SNRPD、HsT2456、Sm−D1、SMD1、Sm−D自己抗原、核内低分子リボ核タンパク質D1ポリペプチド16kDa偽遺伝子、SnRNPコアプロテインD1、核内低分子リボ核タンパク質Sm D1)、SLC35D3(溶質輸送体ファミリー35、メンバーD3、FRCL1、フリンジ・コネクション様タンパク質1、bA55K22.3、Frc、フリンジ様1、溶質輸送体ファミリー35メンバーD3;NCBI GenBank:NC_000006.11、NC_018917.2、NT_025741.16)、SIRT2(サーチュイン2、NAD依存性デアセチラーゼサーチュイン−2、SIRL2、サイレント情報調節因子2、調節性タンパク質SIR2ホモログ2、Sir2関連タンパク質タイプ2、SIR2様プロテイン2、サーチュインタイプ2、サーチュイン(サイレントメイティングタイプ情報制御2ホモログ)2(出芽酵母)、サーチュイン−2、サーチュイン(サイレントメイティングタイプ情報制御2、出芽酵母、ホモログ)2、EC3.5.1. 、SIR2;GenBank:AAK51133.1)、Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5bホモログ、
semaドメイン・セブントロンボスポンジンリピート(タイプ1およびタイプ1様)・膜貫通ドメイン(TM)および短鎖細胞質ドメイン(セマフォリン)5B;Genbank受託番号AB04087)、セセルニン1(SCRN1、SES1、KIAA0193、セセリン−1;GenBank:EAL24458.1)、SAGE(SAGE1、肉腫抗原1、癌/精巣抗原14、CT14、推定腫瘍抗原;NCBI基準配列:NP_061136.2)、RU2AS(KAAG1、腎関連抗原1、RU2AS、RU2アンチセンス遺伝子タンパク質、腎臓関連抗原1;GenBank:AAF23613.1)、RNF43(E3ユビキチンプロテインリガーゼRNF43前駆体[ホモ・サピエンス]、RNF124、URCC;NCBI基準配列:NP_060233.3)、RhoC、RGS5(Gタンパク質シグナル伝達調節因子5、MSTP032、Gタンパク質シグナル伝達調節因子5、MSTP092、MST092、MSTP106、MST106、MSTP129、MST129;GenBank:AAB84001.1)、RET(retプロトオンコジーン、MEN2A、HSCR1、MEN2B、MTC1、PTC、CDHF12、Hs.168114、RET51、RET−ELE、NP_066124.1、NM_020975.4)、RBAF600(UBR4、ユビキチンプロテインリガーゼE3成分N−レコグニン4、ジンクフィンガーUBR1タイプ1、ZUBR1、E3ユビキチンプロテインリガーゼUBR4、RBAF600、600KDa網膜芽細胞腫タンパク質関連因子、ジンクフィンガーUBR1タイププロテイン1、EC6.3.2. 、N−レコグニン4、KIAA0462、p600、EC6.3.2、KIAA1307;GenBank:AAL83880.1)、RAGE−1(MOK、MOKプロテインキナーゼ、腎臓腫瘍抗原、RAGE、MAPK/MAK/MRKオーバーラッピングキナーゼ、腎臓腫瘍抗原1、腎細胞癌抗原、RAGE−1、EC2.7.11.22、RAGE1;UniProtKB/Swiss−Prot:Q9UQ07.1)、RAB38/NY−MEL−1(RAB38、NY−MEL−1、RAB38 RASオンコジーンファミリーメンバー、黒色腫抗原NY−MEL−1、Rab関連GTP結合タンパク質、Ras関連タンパク質Rab−38、rrGTPbp;GenBank:AAH15808.1)、PTPRK(DJ480J14.2.1(受容体型タンパク質チロシンホスファターゼκ、R−PTP−KAPPA、タンパク質チロシンホスファターゼ・カッパ、タンパク質チロシンホスファターゼκ)、受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ・κ、プロテインチロシンホスファターゼ・カッパ、受容体型プロテインチロシンホスファターゼκ、R−PTP−κ、受容体型チロシンプロテインホスファターゼ・カッパ、EC3.1.3.48、PTPK;GenBank:AAI44514.1)、PSMA、PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子;Genbank受託番号AY358628)、PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体;Genbank受託番号AJ29743)、PRDX5(ペルオキシレドキシン5、EC1.11.1.15、TPxタイプVI、B166、抗酸化酵素B166、HEL−S−55、
肝組織2D−PAGEスポット71B、PMP20、ペルオキシソーム抗酸化酵素、PRDX6、チオレドキシンペルオキシダーゼPMP20、PRXV、AOEB166、精巣上体分泌タンパク質Li 55、Aluコリプレッサー1、ミトコンドリア性ペルオキシレドキシン5、ペルオキシレドキシンV、prx−V、チオレドキシンレダクターゼ、Prx−V、ACR1、Alu補助抑制因子、PLP;GenBank:CAG33484.1)、PRAME(黒色腫優先発現抗原、黒色腫の優先発現抗原、MAPE、OIP−4、OIPA、CT130、癌/精巣抗原130、腫瘍優先発現黒色腫抗原、Opa相互作用タンパク質4、Opa相互作用タンパク質OIP4;GenBank:CAG30435.1)、pml−RARα融合タンパク質、PMEL17(シルバーホモログ、SILV、D12S53E、PMEL17、SI、SIL、ME20、gp10 BC001414、BT007202、M32295、M77348、NM_006928)、PBF(ZNF395、ジンクフィンガータンパク質395、PRF−1、ハンチントン病制御性、HD遺伝子調節領域結合性タンパク質、領域結合性プロテイン2、プロテイン2、パピローマウイルス調節因子1、HD制御因子2、パピローマウイルス調節因子、PRF1、HDBP−2、Si−1−8−14、HDBP2、ハンチントン病遺伝子調節領域結合プロテイン2、HDRF−2、パピローマウイルス調節因子PRF−1、PBF;GenBank:AAH01237.1)、PAX5(ペアード・ボックス5、ペアード・ボックスホメオティック遺伝子5、BSAP、ペアード・ボックスタンパク質Pax−5、
B細胞系列特異的活性化因子、ペアード・ドメイン遺伝子5、ペアード・ボックス遺伝子5(B細胞系列特異的活性化因子タンパク質)、B細胞特異的転写因子、ペアード・ボックス遺伝子5(B細胞系列特異的活性化因子))、PAP(REG3A、再生膵島由来3α、INGAP、PAP−H、肝臓小腸膵臓プロテイン、PBBCGF、ヒト膵島前駆ペプチド、REG−III、膵臓炎関連タンパク質1、Reg3、Reg III−α、ヘパトカルシノーマ・インテスティン・パンクレアス、再生膵島由来タンパク質III−α、膵臓β細胞増殖因子、HIP、PAP相同タンパク質、HIP/PAP、増殖誘導タンパク質34、PAP1、増殖誘導タンパク質42、REG−3−α、再生膵島由来タンパク質3−α、膵臓炎関連タンパク質;GenBank:AAH36776.1)、p53(TP53、腫瘍タンパク質P53、TPR53、P53、細胞腫瘍抗原P53、抗原NY−CO−13、変異腫瘍タンパク質53、ホスホプロテインP53、P53腫瘍抑制因子、BCC7、トランスフォーメーション関連タンパク質53、LFS1、腫瘍タンパク質53、リ・フラウメニ症候群タンパク質、腫瘍抑制因子P53)、P2X5(プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5、すなわち、シナプス伝達および神経形成に関与し、その欠損が特発性排尿筋不安定症の病態生理学に寄与し得る細胞外ATPによって開閉されるイオンチャネル、422アミノ酸、pI:7.63、MW:47206、TM:1[P] 遺伝子染色体:17p13.3;Genbank受託番号NP_002552)、OGT(O結合N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)トランスフェラーゼ、O−GlcNAcトランスフェラーゼP110サブユニット、O結合N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)トランスフェラーゼ、UDP−N−アセチルグルコサミン:ポリペプチド−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、UDP−N−アセチルグルコサミン−ペプチドN−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ110KDaサブユニット、UDP−N−アセチルグルコサミン:ポリペプチド−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ウリジンジホスホ−N−アセチルグルコサミン:ポリペプチドβ−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、O−GlcNAcトランスフェラーゼサブユニットP110、EC2.4.1.255、O結合N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ110KDaサブユニット、EC2.4.1、HRNT1、EC2.4.1.186、O−GLCNAC;GenBank:AAH38180.1)、OA1(骨関節炎QTL1、OASD;GenBank:CAA88742.1)、NY−ESO−1/LAGE−2(癌/精巣抗原1B、CTAG1B、NY−ESO−1、LAGE−2、ESO1、CTAG1、CTAG、LAGE2B、癌/精巣抗原1、自己免疫原癌/精巣抗原NY−ESO−1、アンサー(Ancer)抗原3、癌/精巣抗原6.1、ニューヨーク食道扁平上皮癌1、L抗原ファミリーメンバー2、LAGE2、CT6.1、
LAGE2A;GenBank:AAI30365.1)、NY−BR−1(ANKRD30A、アンキリンリピートドメイン30A、乳癌抗原NY−BR−1、血清学的識別乳癌抗原NY−BR−1、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質30A;NCBI基準配列:NP_443723.2)、N−ras(NRAS、神経芽細胞腫RASウイルス(V−Ras)オンコジーンホモログ、NRAS1、トランスフォーミングプロテインN−Ras、GTPase NRas、ALPS4、N−Rasタンパク質パート4、NS6、オンコジーンホモログ、HRAS1;GenBank:AAH05219.1)、NFYC(核内転写因子Y,γ、HAP5、HSM、核内転写因子YサブユニットC、トランス活性化因子HSM−1/2、CCAAT結合因子サブユニットC、NF−YC、CCAAT転写結合因子サブユニットγ、CAATボックスDNA結合タンパク質サブユニットC、ヒストンH1転写因子ラージサブユニット2A、CBFC、核内転写因子Yサブユニットγ、CBF−C、トランス活性化因子HSM−1、H1TF2A、転写因子NF−Y,Cサブユニット)、ネオPAP(PAPOLG、ポリ(A)ポリメラーゼγ、ネオ−ポリ(A)ポリメラーゼ、核内ポリ(A)ポリメラーゼγ、ポリヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼγ、SRP RNA3’アデニル化酵素/Pap2、PAP−γ、Neo−PAP、SRP RNA3’−アデニル化酵素PAP2、EC2.7.7.19、PAPG;NCBI基準配列:NP_075045.2)、NCA(CEACAM6;Genbank受託番号M1872)、Napi3b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質輸送体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター3b;Genbank受託番号NM_00642)、クラスIミオシン、MUM−3、MUM−2(TRAPPC1、トラフィッキング・プロテイン・パーティクル・コンプレックス1、BET5、BET5ホモログ、MUM2、メラノーマ・ユビキタス・ミューテイテッド2、多発性骨髄腫プロテイン2、トラフィッキング・プロテイン・パーティクル・コンプレックスサブユニット1)、MUM−1f、ムチン(MUC1、ムチン1、細胞表面結合性、PEMT、PUM、CA15−3、MCKD1、ADMCKD、髄質性嚢胞性腎疾患1(常染色体優性)、ADMCKD1、膜貫通性ムチン1、CD227、乳癌関連抗原DF3、MAM6、癌抗原15−3、MCD、癌関連ムチン、MCKD、クレブス・フォン・デン・ルンゲン6、MUC−1/SEC、ピーナッツ反応性尿中ムチン、MUC1/ZD、腫瘍関連表皮膜抗原、DF3抗原、腫瘍関連ムチン、エピシアリン、EMA、H23抗原、H23AG、ムチン−1、KL−6、腫瘍関連表皮ムチン、MUC−1、エピシアリン、PEM、CD227抗原;UniProtKB/Swiss−Prot:P15941.3)、MUC5AC(オリゴマー粘液/ゲル形成性ムチン5AC、気管気管支内ムチン、MUC5、TBM、気管気管支内/胃内ムチン5サブタイプAおよびC、leB、胃内ムチン、オリゴマー粘液/ゲル形成性偽遺伝子性ムチン5AC、ルイスB血液型抗原、LeB、主要気道糖タンパク質、MUC−5AC、気管気管支内ムチン−5サブタイプAC)、MUC1(ムチン1、細胞表面結合性、PEMT、PUM、CA15−3、MCKD1、ADMCKD、髄質性嚢胞性腎疾患1(常染色体優性)、ADMCKD1、ムチン1、膜貫通、CD227、乳癌関連抗原DF3、MAM6、癌抗原15−3、MCD、癌関連ムチン、MCKD、クレブス・フォン・デン・ルンゲン6、MUC−1/SEC、ピーナッツ反応性尿中ムチン、MUC−1/X、多型性表皮ムチン、MUC1/ZD、腫瘍関連表皮膜抗原、DF3抗原、腫瘍関連ムチン、エピシアリン、EMA、h23抗原、H23AG、ムチン−1、KL−6、腫瘍関連表皮ムチン、MUC−1、エピシアリン、PEM、CD227抗原)、MSG783(RNF124、推定タンパク質FLJ20315;Genbank受託番号NM_01776)、MRP4(多剤耐性関連タンパク質4アイソフォーム3、MOAT−B、MOATB[ホモ・サピエンス];NCBI基準配列:NP_001288758.1)、MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン;Genbank受託番号NM_00582)、MMP−7(MMP7、マトリリシン、MPSL1、マトリン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7(マトリリシン、ウテリン)、ウテリンマトリリシン、マトリックスメタロプロテイナーゼ−7、EC3.4.24.23、Pump−1プロテアーゼ、マトリン、ウテリンメタロプロテイナーゼ、PUMP1、MMP−7、EC3.4.24、PUMP−1;GenBank:AAC37543.1)、MMP−2(MMP2、マトリックスメタロペプチダーゼ2(ゼラチナーゼA、72kDaゼラチナーゼ、72kDaタイプIVコラゲナーゼ)、MONA、CLG4A、マトリックスメタロプロテイナーゼ2(ゼラチナーゼA、72kDゼラチナーゼ、72kDタイプIVコラゲナーゼ)、CLG4、72kDaゼラチナーゼ、72kDaタイプIVコラゲナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ−2、MMP−II、72KDaゼラチナーゼ、コラゲナーゼタイプIV−A、MMP−2、マトリックスメタロプロテイナーゼ−II、TBE−1、好中球ゼラチナーゼ、EC3.4.24.24、EC3.4.24;GenBank:AAH02576.1)、およびMeloeからなる。
ある特定の実施形態では本発明の抗CD3抗体のアミノ酸配列変異体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)が企図されている。例えば、本抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合があり得る。抗体のアミノ酸配列変異体はその抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。そのような修飾には、例えば、その抗体のアミノ酸配列からの欠失、および/またはそのアミノ酸配列への挿入、および/またはそのアミノ酸配列内の残基の置換が含まれる。最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有することを条件として、その最終的な構築物に到達するためには欠失、挿入、および置換のあらゆる組合せを行うことができる。
ある特定の実施形態では1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異形成のための目的部位にはHVRおよびFRが含まれる。表2において「好ましい置換」という見出しの下に保存的置換が示されている。アミノ酸側鎖クラスに関して下にさらに記載されるように表2において「例となる置換」という見出しの下により大きな変化が提供されている。目的の抗体にアミノ酸置換を導入してよく、それらの産物が所望の活性について、例えば、保持/改善された抗原結合性、減少した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCについてスクリーニングされる。
アミノ酸は側鎖の共通する特性に応じてグループ分けされ得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の方向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態では本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)は、その抗体のグリコシル化の程度を上昇または低下させるように改変され得る。本発明の抗CD3抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって簡便に達成され得る。
ある特定の実施形態では1つ以上のアミノ酸修飾を本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはその変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)のFc領域に導入することによってFc領域変異体を作製してよい(例えば、米国特許出願公開第2012/0251531号明細書を参照されたい)。そのFc領域変異体は1か所以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を備えるヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1 Fc領域、IgG2 Fc領域、IgG3 Fc領域、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態では抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン改変抗体、例えば「チオMAb」を作製することが望ましい場合があり得る。特定の実施形態では本抗体のアクセス可能な部位に置換残基が生じる。それらの残基をシステインで置換することで反応性チオール基がそれによって本抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書においてさらに説明されるように本抗体を薬品部分またはリンカー・薬品部分などの他の部分に結合して免疫複合体を作製するためにそれらの反応性チオール基が使用され得る。ある特定の実施形態では次の残基、すなわち、軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、および重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)のうちのいずれか1つ以上がシステインで置換され得る。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号明細書に記載されるように作製され得る。
ある特定の実施形態では本明細書において提供される本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはその変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)は、当技術分野において知られており、且つ、容易に利用可能である追加の非タンパク質性部分を含むようにさらに改変され得る。本抗体の誘導体化に適切な部分には水溶性重合体が含まれるがこれらに限定されない。水溶性重合体の非限定的な例にはポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコール共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモ重合体かランダム共重合体のどちらか)、およびデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコール・ホモ重合体、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中でのその安定性のために製造上の利点を有し得る。その重合体はどんな分子量でもよく、分岐していても分岐していなくてもよい。本抗体に結合している重合体の数は様々であってよく、1つより多くの重合体が結合している場合にそれらの重合体は同一の分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用される重合体の数および/または種類は、限定されないが、改善されるべきの抗体の特定の特性または機能、その抗体誘導体が特定の条件下で治療に使用されるかどうか等をはじめとする考慮事項に基づいて決定され得る。
本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)は、例えば米国特許第4,816,567号明細書に記載される組換えの方法と組成物を用いて作製され得る。1つの実施形態では本明細書に記載される抗CD3抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は本抗体のVLを構成するアミノ酸配列および/または本抗体のVHを構成するアミノ酸配列(例えば、本抗体の軽鎖および/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態ではそのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態ではそのような核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのそのような実施形態では宿主細胞は(1)本抗体のVLを構成するアミノ酸配列および本抗体のVHを構成するアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)本抗体のVLを構成するアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1ベクターと本抗体のVHを構成するアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2ベクターを含む(例えば、(1)または(2)のベクターで形質転換されている)。1つの実施形態ではその宿主細胞は真核細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0細胞、NS0細胞、Sp20細胞)である。1つの実施形態では抗CD3抗体の作製方法であって、上で規定された本抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を本抗体の発現に適切な条件下で培養すること、および所望によりその宿主細胞(または宿主細胞培地)から本抗体を回収することを含む方法が提供される。
本明細書において提供される本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)は当技術分野において知られている様々なアッセイによって特定され、それらの物理的特性/化学的特性および/または生物活性についてスクリーニングされ、またはそれらについて特性分析され得る。
1つの態様において本発明の抗CD3抗体は例えばELISA、ウエスタンブロット等のような公知の方法によってその抗原結合活性について検査される。
本発明は、化学療法剤または化学療法薬、増殖抑制剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌起源、真菌起源、植物起源、または動物起源の酵素活性型毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体などの1つ以上の細胞傷害剤に結合した本明細書における抗CD3抗体を含む免疫複合体も提供する。
ある特定の実施形態では本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)のいずれも生体試料中のCD3の存在の検出に有用である。「検出すること(detecting)」という用語は本明細書において使用される場合に定量的検出または定性的検出を包含する。ある特定の実施形態では生体試料は細胞または組織を含む。
本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはその変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)の医薬製剤は所望の程度の純度を有するそのような抗体を1種類以上の選択的な薬学的に許容可能な担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版、Osol, A.編(1980年))と混合することにより凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容可能な担体は採用される投薬量および濃度では受容者にとって概ね無毒であり、それらにはリン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンをはじめとする抗酸化剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノールアルコール、ブチルアルコール、またはベンジルアルコオール、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、およびm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性重合体;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンをはじめとする単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成性対イオン;金属複合体(例えばZnタンパク質複合体)、および/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例となる薬学的に許容可能な担体には可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)のような間質薬物分散剤、例えばrHuPH20(HYLENEX(登録商標)、バクスター・インターナショナル社)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質がさらに含まれる。rHuPH20をはじめとするある特定の例となるsHASEGPと使用方法が米国特許出願公開第2005/0260186号明細書および第2006/0104968号明細書に記載されている。1つの態様においてsHASEGPはコンドロイチナーゼなどの1種類以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)のいずれも治療方法に使用され得る。
本発明の別の態様において上記疾患の治療、予防および/または診断に有用な物質を含む製品が提供される。その製品は容器とその容器上の、またはその容器に添えられたラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル瓶、注射器、静脈内投与用溶液バッグ等が含まれる。それらの容器はガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。その容器は病気の治療、予防、および/または診断に単独で有効である、または別の組成物と組み合わされて有効である組成物を保持し、その容器は無菌アクセスポートを有してよい(例えば、その容器は皮下注射針によって突き刺すことができるストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアル瓶であり得る)。その組成物中の少なくとも1種類の活性薬剤が本発明の抗体である。その組成物は選ばれた病状の治療に使用されることが前記ラベルまたは添付文書によって示される。また、その製品は(a)本発明の抗体を含む組成物を中に含む第1の容器、および(b)追加の細胞傷害薬またはそうでない場合は追加の治療薬を含む組成物を中に含む第2の容器を含んでよい。本発明のこの実施形態の製品はそれらの組成物が特定の病状を治療するために使用され得ることを示している添付文書をさらに含んでよい。あるいは、または加えて、その製品は静菌性注射用水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液およびブドウ糖溶液などの薬学的に許容可能な緩衝液を含む第2の(または第3の)容器をさらに含んでよい。その製品は、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、および注射器をはじめとする商業的立場および使用者の立場から望ましい他の物をさらに含んでよい。
以降は本発明の方法および組成物の例である。これまでに提供された概要を考慮すると他の様々な実施形態が実施可能であることが理解される。
CD3ε抗原
A.マウスIgG2a−Fcに融合した二特異性ヒトおよびカニクイザルCD3ε+CD3γ(CD3εγ−muFc)
ヒトまたはカニクイザル(cyno)のCD3εまたはCD3γの細胞外部分をコードするcDNAをC末端でマウスIgG2a Fcに融合してCD3−Fc融合体を作製した。ヒトまたはカニクイザルのCD3εおよびCD3γの細胞外部分をコードするcDNAは、抗CD3/抗CD28活性化末梢血単核細胞(PBMC)に由来する全RNAを使用して作製された。通常のPBMCを10%FBS添加RPMI中でプレート固定化抗CD3および抗CD28によって72時間にわたって活性化した。Qiagen社のRNeasyミニキットを使用して全mRNAを単離した。Invitrogen社のTOPO TAクローニングキットと共に提供されるプロトコルに従って、Taqポリメラーゼで増幅されたPCR産物を使用してRT−PCRにより遺伝子特異的プライマーを使用してcDNAをTOPOベクターにクローン化した。その結果生じた断片を、PhusionハイフィデリティーDNAポリメラーゼ(ニューイングランド・バイオラブズ社、カタログ番号M0530L)を使用する制限酵素不使用サブクローニングによって、マウスIgG2a Fcドメインを含む哺乳類発現ベクターに導入した。このようにしてそれらのCD3断片をシグナル配列の直ぐ下流、且つ、マウスFcのN末端側に正しく配置するための鋳型プラスミドに含まれる重複領域と共にこれらの断片を増幅した。
カニクイザルとヒトのCD3εのN末端配列を含むペプチド断片を合成した。充分な免疫応答を生じさせるための広く使用されているキャリアータンパク質であるキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)に免疫を目的としたそれらの断片を結合した。カニクイザルとヒトのCD3εの位置28に天然型システインを付加することでそのチオール含有C末端システインへのマレイミド活性化KLHの結合が可能になった。
ヒトのCD3εサブユニットおよびCD3γサブユニットの細胞外部分をコードするcDNAをPCRにより作製した。26アミノ酸の可動性ペプチドリンカーを使用してヒトCD3εのアミノ酸1〜97とヒトCD3γのアミノ酸1〜81を接続してCD3ε−26マー−CD3γコンストラクト(CD3εγ)(図1)を形成した。そのコンストラクトは、アルカリホスファターゼプロモーターとSTIII分泌シグナル配列を使用する大腸菌からの分泌のためにHisタグを有する発現ベクターにクローン化された。CD3εγをNiカラム上で精製し、その後でリフォールディングした。その後、OKT3親和性カラムを使用して、正しく折りたたまれたCD3εγを精製した。
A.マウスの免疫
BALB/cマウスまたはC57BL/6マウスを免疫した(マウス当たり一回の注射につき2μgまたは10μg)。モノホスホリルリピドA/トレハロースジコリノミコラートアジュバント中に懸濁した抗原を総計で12〜15回の追加免疫のために3日から4日の間隔で足蹠に注射した。灌流前の最後の追加免疫から3日後、免疫したマウスの脾臓とリンパ節のリンパ球を採取した。サイトパルスCEEF−50装置(Cyto Pulse Sciences社)を使用することにより、単離されたマウスリンパ球をSP2/0−Ag14骨髄腫細胞(米国培養細胞系統保存機関)と融合した。簡単に説明すると、サイトフュージョン・メディウムC(カタログ番号LCM−C)で2回洗浄した後、単離された脾臓細胞とSP2/0−Ag14細胞を1:1の比率で混合し、次に1000万細胞/mlの濃度でサイトフュージョン・メディウムCの中に懸濁し、製造業者の案内に従って電気融合を実施した。7%CO2培養器内で融合細胞をClonaCell−HYメディウムC(カタログ番号03803)中に37℃で一晩培養した。翌日、それらの融合細胞を遠心分離し、次に10mlのClonaCell−HYメディウムCに懸濁し、次にHAT成分を含む90mlのメチルセルロースベースのClonaCell−HYメディウムD(カタログ番号03804)と穏やかに混合した。それらの細胞をOmniTrayプレート(サーモ・サイエンティフィック社)に播種し、7%CO2培養器内において37℃で増殖させた。6〜7日の培養後、個々のハイブリドーマクローンをClonePix FL(Molecular Devices社)によって選別し、ウェル当たり200μLのClonaCell−HYメディウムE(カタログ番号03805)を含む96ウェル細胞培養プレート(353075番、Becton Dickinson社)に移動した。ハイブリドーマ培養培地をELISAスクリーニングの前に交換した。
ウサギの免疫は、5回の注射について2週間毎に(0日目、14日目、28日目、42日目、56日目)一回の注射につき0.5mgのCFA/IFAを添加したヒトおよびカニクイザルのCD3ε−KLHを使用して実施された。52日目と66日目に採血を行った。
A.マウスハイブリドーマのスクリーニング
培地交換から3日後に下に記載されるようにハイブリドーマ上清をヒトとカニクイザルの両方のCD3εへの結合についてELISAによりスクリーニングした。全てのELISA陽性クローンをヒトJurkat T細胞、ヒトPBMC、およびカニクイザルPBMCへの結合についてフローサイトメトリーによりさらにスクリーニングした(図2および3)。ハイブリドーマ上清をプロテインA親和性クロマトグラフィーにより精製し、次に無菌濾過し(0.2μmの孔径、ナルジェヌンク・インターナショナル社、ニューヨーク州、米国)、PBS中に4℃で保存した。機能アッセイでさらに検査される前に、精製されたmAbをELISAにより確認した。ロッシュ・ダイアグノスティクス社のマウスモノクローナル抗体アイソタイピングキットを使用してmAbアイソタイプを決定した。
8種類の固有の重鎖配列と6種類の固有の軽鎖配列を前記ハイブリドーマ細胞株からクローン化した。図7はこれらの抗体のうちの1つであるRab17の重鎖配列および軽鎖配列を示している。高い配列類似性のため、6つの重鎖と軽鎖の対に集中することに決定した。それにより生じたそれらの6種類の抗体を小規模(293Sの100ml培養物)でキメラウサギ/ヒトIgGとして発現させ、ELISAによってCD3εへの結合についてスクリーニングした。
A.CD3εγ結合ELISAアッセイ
CD3εγ結合ELISAアッセイは、0.05M炭酸緩衝液(pH9.6)中に2μg/mlの濃度のTHY結合ヒト/カニクイザルCD3εN末端アミノ酸か、またはマウスFc融合ヒト/カニクイザルCD3ε/γのどちらかで被覆された96ウェルマイクロタイターELISAプレート(グライナー社、ドイツ)中において4℃で一晩にわたって実施された。洗浄緩衝液(PBS中の0.05%ツイーン20)で3回洗浄した後にBSAを含む200μLのELISAアッセイ希釈液でプレートをブロックした。100μLの培養上清または希釈された精製mAbを添加し、室温で1時間にわたってインキュベートした。それらのプレートを3回洗浄し、HRP複合体化ヤギ抗マウスIgG Fcと1時間にわたってインキュベートした。3回洗浄した後にウェル当たり100μLのTMB基質(BioFXラボラトリーズ社、メリーランド州、米国)を5分間にわたって添加することで結合した酵素を検出した。ウェル当たり100μLの停止試薬(BioFXラボラトリーズ社、メリーランド州、米国)を添加することで反応を停止させ、A630nmで発色を検出した。
ヒトJurkat T細胞、ヒトPBMC、またはカニクイザルPBMCをFACS染色用緩衝液(1%ウシ胎児血清を含むリン酸緩衝生理食塩水)で2回洗浄し、次に5×106細胞/mlの終濃度までFACS染色用緩衝液中に懸濁した。100μlの細胞をU底96ウェル組織培養プレート(353077番、Becton Dickinson社)に添加し、100μlのハイブリドーマ上清または希釈された精製mAbを添加した。氷上での30分のインキュベーションの後に細胞をFACS染色用緩衝液で2回洗浄し、その後に1:300の希釈度のFITC複合体化またはアロフィコシアニン(APC)複合体化ヤギ抗マウスIgG抗体(1012−11番、Southern Biotech社)で30分間にわたって染色した。FACS染色用緩衝液で2回洗浄した後に細胞をFACSCalibur(BDバイオサイエンス社)フローサイトメトリーによって分析した。FlowJoソフトウェア(Tree Star社)を使用してデータを分析した。
ヒト血液をヘパリン添加注射器中に採取し、Leucosep(グライナー・バイオワン社、カタログ番号227290P)およびFicoll Paque Plus(GEヘルスケアバイオサイエンス社、カタログ番号95038−168)を製造業者によって推奨されるように使用してPBMCを単離した。10%FBSを含有し、GlutaMax(Gibco社、カタログ番号35050−061)、ペニシリンとストレプトマイシン(Gibco社、カタログ番号15140−122)を添加されたRPMI培地中で細胞を洗浄し、約20万個の懸濁細胞を96ウェルU底プレートに添加した。抗CD3抗体を10μg/mlと0.01μg/mlの間の濃度で添加した。約20時間の培養後に細胞をFACS緩衝液(PBS中の0.5%BSA、0.05%アジ化ナトリウム)で洗浄した。その後、細胞をFACS緩衝液中の抗CD69−FITC(BD、カタログ番号555530)、抗CD25−PE(BD、カタログ番号555432)、抗CD4−APC(BD、カタログ番号555349)または抗CD8−APC(BD、カタログ番号555369)で染色し、FACS緩衝液で洗浄し、1μg/mlのヨウ化プロピジウムを含む100ulのFACS緩衝液中に懸濁した。データをFACSCaliburフローサイトメーター上で収集し、FlowJoを使用して分析した。CD4+T細胞またはCD8+T細胞中のCD69+およびCD25+集団のパーセンテージを比較してT細胞活性化の程度を決定した。
カニクイザル血液をヘパリン添加チューブ中に採取した。赤血球をACK赤血球溶解緩衝液(0.874%NH4Cl、0.1%KHCO3、0.00368 EDTA二ナトリウム)で2回溶解した。10%FBSを含有し、GlutaMax(Gibco社、カタログ番号35050−061)、ペニシリンとストレプトマイシン(Gibco社、カタログ番号15140−122)を添加されたRPMI培地中で細胞を洗浄し、約20万個の懸濁細胞を96ウェルU底プレートに添加した。抗CD3抗体を10μg/mlの濃度で添加した。約20時間の培養後に細胞をFACS緩衝液(PBS中の0.5%BSA、0.05%アジ化ナトリウム)で洗浄した。その後、細胞をFACS緩衝液中の抗CD69−FITC(BD、カタログ番号555530)、抗CD25−PE(BD、カタログ番号555432)、抗CD4−APC(BD、カタログ番号551980)で染色し、FACS緩衝液で洗浄し、1μg/mlのヨウ化プロピジウムを含む100μgのFACS緩衝液中に懸濁した。データをFACSCaliburフローサイトメーター上で収集し、FlowJoを使用して分析した。CD4+T細胞中のCD69+およびCD25+集団のパーセンテージを比較することによってT細胞活性化の程度を決定した。
A.マウスCD3εγヒト/カニクイザル交差反応性ハイブリドーマのクローニングおよびシーケンシング
RNeasyキット(Qiagen社)を使用して全RNAをマウスハイブリドーマ細胞から抽出し、SuperScript III RTキット(Invitrogen社)を使用してファーストストランドcDNAを合成した。5’縮重プライマー混合物と3’Cγ特異的プライマー、3’Cκ特異的プライマー、3’Cλ特異的プライマーを使用するエラー校正TaqポリメラーゼPCRによって抗体遺伝子を増幅した。PCR産物を精製し、そのPCR産物をシーケンシングすることでそれらの抗体重鎖と抗体軽鎖の可変領域を得た。それらの抗体重鎖と抗体軽鎖の可変領域を適切な制限酵素で消化し、それぞれのpRK発現ベクターにクローン化した。それらのマウス抗体を293細胞内で発現させた。
ヒト/カニクイザルCD3εγ交差反応性ハイブリドーマの配列を最も相同性が高いヒトコンセンサス軽鎖および重鎖可変ドメインまたは生殖系列軽鎖および重鎖可変ドメインと整列させた(図7)。mu40G5cと呼ばれるコンセンサス配列が関連のハイブリドーマクローンの軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインから得られた(図7)。超可変領域(HVR)を操作して軽鎖ヒトアクセプターフレームワークおよび重鎖ヒトアクセプターフレームワークの中に組み入れてヒト化CDR移植体を作製した(例えば、図8A〜8Fを参照されたい)。ヒト化変異体をFab断片の形態で、またはIgGとして評価した。VLドメインの位置24〜34(L1)、位置50〜56(L2)および位置89〜97(L3)およびVHドメインの位置26〜35(H1)、位置50〜65(H2)および位置95〜102(H3)をそれらの移植体について使用した(図8A〜8F)。1か所以上のマウスバーニヤポジションの様々な組合せを含む追加の変異体も作製し、結合親和性について検査した(例えば、図9A〜9Fを参照されたい)。選択したバーニヤポジションにあるマウス可変ドメイン残基の結合親和性改善能力に基づいてそれらの残基を最終的なヒト化配列に組み入れた。選択されたヒト化抗体の様々なCD3ε抗原に対する一価結合親和性が図10に示されている。ヒト化抗CD3抗体38E4の親和性変異体(38E4v1〜38E4v9)および40G5cの結合親和性が図11に示されている。
クンケル突然変異形成を用いてhu38E4のHVR−L3およびHVR−H3の中の各残基を別々にアラニンに変異させた。加えて、HVR−H3中の位置95もセリン、トレオニン、またはグルタミン酸に変異させた。これらの単一点突然変異を有する変異体をHEK293細胞の中でFabとして発現させ、最初にBiacore T100上でシングルサイクルカイネティクス法によりスクリーニングした。選択された変異体のスケールアップと精製も従来のマルチサイクルカイネティクス法のために行った。シングルサイクルカイネティクスのため、BiacoreシリーズS CM5センサーチップに抗ヒトFab抗体を固定化した(ヒトFabキャプチャキット、GEヘルスケア社)。各Fabを培養上清から捕捉し、注入と注入の間に表面を再生させることなく一回の分析で濃度を上昇させながらヒトCD3εγ(HBSP緩衝液中に3nMから250nMまでの範囲)を30μl/分の流速で順次注入した。各サイクルに10分間の解離を得た。従来のマルチサイクルカイネティクスのため、Biacore社のアミンカップリングキットを使用してヒトCD3εγ、カニクイザルCD3εγ、または27マーペプチドをBiacoreシリーズS CM5センサーチップ上に固定化した。各Fab変異体の3倍段階希釈物を30μl/分の流速で注入した。3分間の結合と3分間の解離からなるプロトコルを用いて各試料を分析した。両方の方法において10mMグリシン(pH1.7)を使用してBiacoreチップを再生した。結合応答をブランクの減算により補正し、konとkoffの同時フィッティングの1:1ラングイル(Languir)モデルをカイネティクス分析に使用した。これらの突然変異の効果が図12に要約されており、軽鎖残基R96と重鎖残基Y97、R99およびF100bがCD3εγへの結合において重要な役割を果たすことを示している。
N末端結合性抗CD3ε抗体のエピトープ認識を評価するためにアラニン突然変異をCD3ε1〜27−Fcに導入した。PBS中に2μg/mlの濃度で各CD3ε1〜27−Fc変異体を4℃において一晩にわたってヌンク・マキシソーププレート上に固定化した。0.05%ツイーン20を含むPBS中の2%粉ミルクでそれらのプレートを1時間にわたってブロッキングした後に、100μlの3nM抗CD3εを各ウェルに添加し、1時間にわたって25℃で結合させた。0.05%ツイーン20を含むPBSで6回洗浄した後に抗マウスIgG−HRP二次抗体の添加により図13Aに示されているように抗体結合を検出した。
1.Hu38E4.v1 Fab
Hu38E4.v1 Fabを0.15MのNaCl、pH7.5で25mMのトリスに10mg/mlの濃度で溶解し、2倍モル過剰量(1mg)のCD3εペプチドであるQDGNEEMGGITQTPYK(配列番号284)(図14A)を混合し、結晶化試行に供した。シッティングドロップ蒸気拡散方式で沈殿剤のスパースマトリックスを用いて初期スクリーニングを行った。最適化結晶が70(体積/体積)%のペンタンジオール、およびpH7.5で0.1MのHEPES緩衝液を含むリザーバー溶液との1:1混合物から成長した。そのリザーバーを凍結保護物質として使用した。それらの結晶を急に液体窒素に浸すことにより極低温まで移行させた。
1括弧の中の値は2.02Å〜1.95Åである最外殻分解能での値である。
2Rsym=Σ|Ihi−Ih|/ΣIhiであり、Ihiは反射hのi番目の対称性関連観測値のスケーリング済み強度であり、Ihは平均値である。
3Rcryst=Σh|Fo,h−Fc,h|/ΣhFo,hであり、Fo,hとFc,hは反射hの構造因子振幅の観察値と計算値である。
4Rfree値は精密化に含まれていない5%の無作為に選択された反射について計算される。
*2つの側鎖間の水素結合を表す。
灰色の影をつけたセルは確かな水素結合性接点を表す。
太字の接点は側鎖と主鎖骨格との間に形成された水素結合である。
[訳者注:PCT/US2014/070951では、下線が引かれた文字は太字である。]
SP34v52 Fabを0.25MのNaCl、pH5.5で25mMのMESに10mg/mLの濃度で溶解した。シッティングドロップ蒸気拡散形式でスパースマトリックス(PEGII、Qiagen社)スクリーンを使用して初期結晶化スクリーニングを行った。0.2MのCaCl2、pH7.5で0.1MのHEPES、および30(重量/体積)%のPEG4000を含むリザーバー液を使用したドロップの中に結晶化の成功を見出した。最適化結晶が2μLのタンパク質と20〜23(重量/体積)%のPEG3350、pH7.2で0.1MのHEPES、0.1MのCaCl2を含む2μLのリザーバー溶液の混合物から成長した。ハンギングドロップ蒸気拡散法を用い、最終的な結晶化ドロップを18℃でインキュベートした。
1括弧の中の値は2.51Å〜2.50Åである最外殻分解能での値である。
2Rsym=Σ|Ihi−Ih|/ΣIhiであり、Ihiは反射hのi番目の対称性関連観測値のスケーリング済み強度であり、Ihは平均値である。
3Rcryst=Σh|Fo,h−Fc,h|/ΣhFo,hであり、Fo,hとFc,hは反射hの構造因子振幅の観察値と計算値である。
4Rfree値は精密化に含まれていない5%の無作為に選択された反射について計算される。
腫瘍細胞の撲滅にT細胞の高い細胞傷害能を利用する1つのアプローチはT細胞依存的二特異性(TDB)抗体の使用である。CD19/CD3二特異性BiTE抗体であるB細胞標的化ブリナツモマブなどの分子による臨床応答の促進が報告されている。しかしながら、多数の報告されている二特異性抗体治療法の治療上の有望性は、好ましくない薬物動態(PK)、毒性、および/または製造上の問題をはじめとする障害のために制限されている。したがって、我々は最初にノブ・イントゥー・ホール形式の完全長抗体として作製される抗CD3アームと抗腫瘍抗原アーム(例えば、抗CD20アーム、抗FcRH5アーム、抗HER2アーム、抗LYPD1アーム、抗LY6Eアーム、抗LY6G6Dアーム、抗PMEL17アーム、抗CD19アーム、抗CD22アーム、抗CD33アーム、抗CD79Aアーム、抗CD79Bアーム、抗EDARアーム、抗GFRA1アーム、抗MRP4アーム、抗RETアーム、抗Steap1アーム、抗TenB2アーム)の様々な組合せを有する抗CD3 TDB抗体を作製し、それらを特性分析した。予期せぬことに、我々は特定の組合せ(対)の抗CD3アームと抗腫瘍抗原アームが他のTDBよりも好ましい活性を示すTDBになることを見出した。
それらのCD3/CD20 TDBの各々の結合親和性を抗CD3抗体について上で記載されたようにBiacore分析またはFACS分析によって検査した。簡単に説明すると、Biacore結合アッセイについてはBiacore社のアミンカップリングキットを使用してヒトCD3εγをBiacoreシリーズS CM5センサーチップに固定化し、CD3/CD20 TDBまたはそれらのFab変異体をフロースルー画分に入れた。FACS結合アッセイのためにBjab細胞(B細胞抗原用)かJurkat細胞(CD3抗原用)のどちらかを様々な濃度のTDB抗体と4℃で30分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を洗浄し、二次抗体(抗huIgG−PE、BDバイオサイエンス社)と別の15分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を再び洗浄してFACS分析の用意ができた。図16はCD3/CD20 TDBのインビトロFACS結合アッセイの結果を示している。それらの結果は特定の組合せの抗CD3抗体アームと抗腫瘍抗原アーム(例えば、抗CD20アーム)がより好ましい結合特性を有するTDB抗体になることを示している。図17はこれらの特定のCD3/CD20 TDBの一価および二価結合親和性を示している。抗CD3アーム(例えば、UCHT1v9)と2H7v16の特定の対形成により、例えば、異なる抗CD20アームを有する他の検査されたCD3/CD20 TDBと比較して予期せぬほど強い結合をBjab細胞とJurkat細胞の両方に対して示すCD3/CD20 TDBが生じた。2H7v16抗CD20アームと様々な抗CD3アームを有する他のCD3/CD20 TDBの結合親和性も検査した(図18〜24を参照されたい)。
作製されたCD3/CD20 TDBはB細胞殺傷およびT細胞の細胞傷害作用の活性化を支援するそれらの能力についても検査された。これらのアッセイではB腫瘍細胞株(Bjab)をATCCから取得し、PBMCをフィコール分離によって健康なドナーの全血から単離した。必要な場合は製造業者の指示に従ってMiltenyiキットを使用してCD4+T細胞とCD8+T細胞を分離した。加湿標準細胞培養恒温器内で細胞を10%FBS(Sigma−Aldrich)添加RPMI1640中に37℃で培養した。Bjab細胞殺傷アッセイのため、様々な濃度のTDB抗体が存在する中で20,000個のBjab細胞をヒトhuPBMCまたは精製T細胞のどちらかのようなエフェクター細胞と表示されているアッセイ当たりの比率でアッセイ当たりの表示されている期間にわたってインキュベートした。内在性B細胞殺傷アッセイのため、200,000個のヒトhuPBMCを様々な濃度のTDB抗体と表示されているアッセイ当たりの時間にわたってインキュベートした。各アッセイの最後に生存B細胞をFACSによりPI−CD19+B細胞またはPI−CD20+B細胞としてゲートアウトし、内部計数対照として反応混合物に添加したFITCビーズを用いて絶対細胞数を得た。細胞殺傷のパーセント(%)を非TDB処理対照に基づいて計算した。活性化T細胞はCD69およびCD25の表面発現によって検出された。
我々は上記の例となるCD3/CD20 TDB(CD20 TDB)のうちの2つをさらに特性分析し、それらはインビトロB細胞殺傷アッセイおよびT細胞活性化アッセイにおいて高い効力を示した。各TDB抗体のCD20アームは抗CD20クローン2H7.v16であり(図50を参照されたい)、一方でCD3アームはクローンUCHT1v9(例えば、Zhu et al. Int. J. Cancer. 62: 319〜324, 1995を参照されたい)または同等の活性を有するカニクイザル交差反応性クローン40G5c(例えば、図51を参照されたい)であった。
A.抗体の作製
T細胞依存的二特異性(TDB)抗体をこれまでに記載された(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26〜35, 1997)ようにヒトIgG1としてノブ・イントゥー・ホール形式の完全長抗体として作製した。半抗体を大腸菌内で発現させることで非グリコシル化し、プロテインA親和性クロマトグラフィーにより精製し、これまでに記載された(Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013)ように適切な半抗体対をインビトロでアニールした。アニーリングの後にそれらの抗体を疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって精製し、分析的ゲル濾過、マススペクトロメトリー、およびポリアクリルアミドゲル電気泳動によって特性分析した。それらの精製された抗体はゲル濾過で検出可能な凝集体が無い単一のピーク(シグナルの99%超)として挙動し(図52A)、ホモ二量体がマススペクトロメトリーによって検出されることはなかった(図52B)。
B腫瘍細胞株をATCCから取得し、PBMCをフィコール分離によって健康なドナーの全血から単離した。製造業者の指示に従ってMiltenyiキットを使用してCD4+T細胞とCD8+T細胞を分離した。細胞を10%FBS(Sigma−Aldrich社)添加RPMI1640中に培養した。B細胞殺傷アッセイのため、生存B細胞をFACSによりPI−CD19+B細胞としてゲートアウトし、内部計数対照として反応混合物に添加したFITCビーズを用いて絶対細胞数を得た。活性化T細胞はCD69およびCD25の表面発現によって検出された。細胞内グランザイムB誘導をFACSにより検出した。培地中のパーフォリン濃度はELISA(eBioscience社)によって検出される。全ての抗体をBDバイオサイエンス社から購入した。
ヒト化NSGマウスおよびヒト化SCIDマウスをジャクソン研究所から購入した。ヒトCD20遺伝子導入マウスおよびヒトCD3遺伝子導入マウスをこれまでに記載された(Gong et al. J. Immunol. 174: 817〜826, 2005およびde la Here et al. J. Exp. Med. 173: 7〜17, 1991)ように作製し、それら2種類の単一遺伝子導入マウスを交配することによりヒトCD20/CD3二重遺伝子導入マウスを作製した。ヒトリンパ腫マウスモデルは40匹のメスマウスの右脇腹にHBSS中の5×106個のBjab−ルシフェラーゼ細胞を単独で、または10×106個のヒトドナーPBMCと混合して皮下投与することにより作製された。ベヒクルまたは0.5mg/kgの用量のCD20 TDBを用いる静脈内投与による処理を接種から1時間後、およびその最初の処理から1週間後にマウスに行った。腫瘍を週に1、2回測定し、体重を最後の処理から7日後まで週に2回測定した。体重減少が観察されなかった場合には所与の動物についてそれ以上体重を測定しなかった。体重減少が総重量の15%を超えた場合には影響を受けたマウスの体重を毎日測定し、体重減少が20%を超えた場合にはそれらのマウスを安楽死させた(または獣医の診察を受けさせた)。試験期間中に臨床観察を週に2回行ってそれらの動物の健康状態をモニターした。その動物の健康または活動性を妨げ得るサイズまたは状態の腫瘍を有するあらゆる動物を安楽死させた。その他の場合では、最初の処理から6か月後に、または腫瘍が潰瘍化するか、腫瘍の体積が2500mm3を超えた場合に動物を安楽死させた。
実験用に繁殖させた無感作の中国起源カニクイザルを使用して全てのカニクイザル試験を実施した。単回投与PKPD試験のために3匹のオスカニクイザルに1mg/kgの用量のCD20 TDBからなる単回遅延ボーラス静脈内投与が行われ、反復投与試験のために4匹のカニクイザルに合計で4回の投与について1mg/kgの用量のCD20 TDBからなる遅延ボーラス静脈内投与を週に1回行った。FACSによるB細胞とT細胞の計数のために選択された時点で全血または組織を採取した。血清を採取し、各血清試料中の検査物品の量を決定するためにELISAを用いてアッセイされるまで−70Cで貯蔵した。WinNonlinソフトウェア(Pharsight社、マウンテイン・ビュー、カリフォルニア州)を使用して薬物動態(PK)パラメーターを推定するために各動物の血清中濃度時間プロファイルを使用した。
抗原同一性、細胞外ドメインのサイズ、および膜からのエピトープの距離をはじめとするB細胞標的化TDB能力に影響し得る標的化特性を調べるため、我々はCD3ε、CD19、CD20、CD22、CD79a、およびCD79bの上のエピトープを標的とする40種類を超える様々なTDBを作製した。代表的な結果が図56Iに示されている。我々は小細胞外ドメイン(ECD)および標的細胞膜の近傍にあるエピトープを有する癌標的抗原を標的とするTDBが最も強力なTDBであることを見出した。最も良好な標的の中には自家T細胞による正常ドナーB細胞の殺傷について約10ng/mlまたは約67pMで効力を有するCD20、CD79a、およびCD79bがあった。
CD20+B細胞悪性腫瘍などの細胞増殖性疾患の潜在的な治療法としてのCD20 TDBを評価するため、我々はT細胞動員性二特異性抗体としてのCD20 TDBの作用機序を最初に調べた。古典的なモノクローナル抗体療法の主要な作用機序であるADCC活性とは異なり、CD20 TDBはその活性にFc領域を必要としない。CD20 TDBのF(ab’)2部分が完全長IgG CD20 TDBと同じ効力をB細胞殺傷に関して保持した(図54A)。CD20 TDBは条件的アゴニストであり、標的の発現、T細胞、および抗体を活性に必要とする。CD3+T細胞を除いたPBMCを用いるとB細胞殺傷が検出されなかったので、CD20 TDBのB細胞殺傷活性はT細胞依存的である(図54B)。CD20の発現が無いとT細胞の活性化が起こらないので標的の発現がT細胞活性化に必要である(図54C)。T細胞上でのCD69とCD25の両方の誘導によって評価すると、CD20 TDBはCD4+T細胞とCD8+T細胞の両方を活性化することができる(図54D)。エフェクターとしてどちらかのT細胞を使用して同等のB細胞殺傷を達成することができ、一方でCD8+T細胞によって同数のCD4+T細胞よりも高い程度の細胞殺傷が生じたのでCD8+T細胞はBJAB細胞殺傷においてより有効であるように見える(図54C)。しかしながら、グランザイムの発現上昇がCD8+T細胞内でより広く認められ(図54E)、同様にCD8+T細胞と関連するより高いレベルのパーフォリン放出とグランザイムAおよびBの放出(示されず)がELISAによって培地中に検出された(図54F)。活性化T細胞が増殖可能である(図55)。しかしながら、全体的なT細胞数はインビトロではサイトカイン添加が無いとCD20 TDBおよびB細胞の存在下で24時間後でもあまり増加しなかった。これは培養条件に起因する可能性がある。実際に、マウスモデルを使用する効力試験およびカニクイザルにおける効力試験から堅調なT細胞増殖がインビボで観察された(図58Aおよび67C)。
CD20 TDBのB細胞殺傷効力はまた、インビトロで1ダースを超えるB白血病/リンパ腫細胞株を使用して検査された。そのCD20−TDBの効力を評価するため、広範囲のCD20発現レベルを有する細胞を代表する8株を選択した(図56B)。エフェクター細胞として健康なドナーから単離されたPBMCを用いた用量応答B細胞殺傷曲線がそれらの8細胞株について示されている(図56A)。有意なことに、CD20−TDBはCD20発現が無いSU−DHL1細胞に対しては何の活性も有しなかった。そのCD20−TDBの効力はフローサイトメトリーによって検出された表面CD20の様々なレベルとやや相関した(56A)。そうではあるが、CD20 TDBは用量依存的に8株全ての殺傷に効力を有し、EC50は24時間アッセイについて0.38〜11ng/mlまでの範囲である。細胞殺傷の程度は24時間アッセイにおいて最大で1000ng/mlまでのTDBによって60〜90%までやや変化する(図56C)。一般に、抗体濃度が上昇すると、またはアッセイ時間が長くなると完全なB細胞殺傷が達成され得る。SU−DHL−1細胞がその殺傷アッセイにCD20陰性対照として含まれており、その細胞では細胞殺傷が観察されず、CD20 TDB活性に標的の発現が必要であることを示している。このアッセイにおいて示されるNalm−6細胞およびSC−1細胞は全て非常に低いCD20表面発現を有しているので(図56B)、CD20 TDBの活性は非常に低いレベルの標的発現を必要とするようである。CD20に対するCD20 TDBの一価結合親和性は親抗CD20の二価結合親和性よりも弱く、スキャッチャードにより決定された54nMのKDを有する。まとめると、KD値およびCD20 TDB B細胞殺傷効力、CD20 TDB活性に必要な受容体占有率はわずかに0.1%未満である。様々なB細胞抗原を標的とするように作製されたTDBは図56Dにおいて示されているようにB細胞殺傷の媒介においても効果的である。その図ではCD20 TDB(TDB A:2H7v16/UCHT1v9)をはじめ、5種類の異なるB細胞抗原を標的とするTDBがB細胞の75%〜90%を殺滅した。CD20 TDBは可変的なCD20表面抗原発現を有するその他のBリンパ腫株の殺傷をさらに媒介することができる(図56E)。
我々が検査したCD20 TDBはマウスCD20抗原およびマウスCD3抗原を認識しないので、我々はヒトCD20遺伝子導入マウスとヒトCD3遺伝子導入マウス(上記)を利用して後のインビボでの効力試験用にヒトCD3/CD20二重遺伝子導入マウスを作製した。図57Aに示されているように、ヒトCD3/CD20二重遺伝子導入マウスはヒト由来のT細胞およびB細胞と比較して検出可能なレベルでCD19+B細胞の表面上にhuCD20を発現することに加えてCD4+T細胞およびCD8+T細胞の表面上にhuCD3εを発現する。ヒトCD20遺伝子導入マウスについて、CD20 TDBはヒトCD3を発現していないマウスT細胞を用いることができないのでリツキシマブのみがB細胞を除去することができる(図57B)。一方でヒトCD3/CD20二重遺伝子導入マウスについて、CD20 TDBはhuCD3を発現するマウスT細胞を用いることができ、huCD20を発現するマウスB細胞の除去に効力を有する(図57C)。リツキシマブを10mg/kgの用量で単回投与した後と比較して少ないB細胞がCD20 TDBを0.5mg/kgの用量で単回静脈内投与してから7日後のマウス脾臓において検出されるので、CD20 TDBはB細胞の除去により効力を有するように見える。同じCD3アームを有するが、一方で他方のアームがHER2に結合するHER2 TDBがこの実験でアイソタイプ対照として使用され、この実験では細胞除去に活性を示さなかった。
我々は、B腫瘍量が通常多い一方でT細胞数が少なく、且つ、T細胞機能が損なわれている可能性があり得る(Riches et al. Semin. Cancer Biol. 20(6): 431〜438, 2010)CLL患者の自家T細胞を使用するB白血病細胞の殺傷におけるCD20 TDBの効力も検査した。9人のCLL患者の末梢血液から単離されたPBMCを単回の1000ng/mLという高用量のCD20 TDBと共に最大で48時間にわたってインキュベートした。図61Aに示されているように、CD20 TDBは自家T細胞によるCLL B細胞の殺傷に効力を有する。示されている2試料について、患者試料番号1のPBMC中でB白血病腫瘍量が70%であり、8.4%がCD8+T細胞であり、患者試料番号2についてはB白血病腫瘍量が80%であり、4.4%がCD8+T細胞である。CD20 TDBは非常に低いエフェクター:標的比率(この実験で示されている2試料について1:8および1:18)で効率的なB細胞殺傷を明らかに達成することができる。CD20 TDBによる自家T細胞を使用するCLL B細胞の殺傷はCD8+T細胞数とよく相関する(図61B)。我々はT細胞含有量が(単核細胞の0.4%と8%の間で)著しく変化することを見出し、著しくは、我々は事前処理値と比較したB細胞の細胞溶解の程度がT細胞含有量とよく相関することを観察した。非常に少ない自家T細胞しか利用できないCLL PBMCに精製したCD8+T細胞を添加することにより、B白血病細胞がT細胞依存的にCD20 TDBによって効率的に殺滅された(図61C)。
従来の抗CD20と対照的なCD20 TDB活性への抗体Fc領域の異なる必要性、および腫瘍微小環境に対するおそらくは異なる依存性に加え、CD20 TDBは効率的なB細胞殺傷のためにより低レベルの抗原発現を必要とするようでもある。高レベルのCD20発現(図64A)を有するBjab細胞についてリツキシマブとCD20 TDBによって同等の細胞殺傷が達成された(図64B)。しかしながら、ずっと低いレベルのCD20発現(図64A)を有するNalm−6細胞、SC−1細胞、およびOCI−Ly19細胞はCD20 TDBだけで殺滅され、リツキシマブによる細胞殺傷は検出されなかった(図64C)。これらの低CD20細胞株の推定CD20コピー数はBJAB細胞との比較でスキャッチャードおよびFACS結合データに基づくと500未満である(データを示さず)。加えて、CD20へのCD20−TDBの一価結合親和性は約50〜100nMであり、リツキシマブの1〜5nMという親和性よりも著しく低い(両方ともスキャッチャードによって測定された)。まとめると、CD20−TDBの効力は、TCRの開始に10〜100分子という低い受容体占有率が必要とされるだけであるという考えと合致する(Purbhoo, M.A., et al. Nat Immunol 5:524〜530, 2004、Irvine, D.J.,et al. Nature 419:845〜849, 2002、Sykulev, Y., et al. Immunity 4:565〜571, 1996)。
リツキシマブおよび化学療法とのその組合せが病院でのB細胞悪性腫瘍の治療に広く使用されているので、CD20 TDBとリツキシマブが両方とも同じ抗原を標的とするのでどの位CD20 TDBをこの背景で使用することができるか調査することが重要である。我々は、ヒトCD20/CD3二重遺伝子導入マウスにおいて検査するとB細胞殺傷活性を有さずにCD20に結合するだけである(図64D)エフェクター機能欠損リツキシマブ変異体(残基265および残基297のアラニンへの置換(米国特許第7,332,581号明細書および第8,219,149号明細書に記載されるDANA突然変異)を含むリツキシマブ)であるリツキシマブ−DANAを利用した。CD20−TDB結合と競合するこの不活性リツキシマブ分子を使用する正常ドナーB細胞標的細胞の前処理は、CD20−TDBの活性の鈍化に著しく最低限の効果を有しただけであった。最大で250μg/mlまでのリツキシマブ−DANAの濃度(42ng/mlというEC50投与レベルよりも5000倍過剰)において、我々は用量応答曲線のわずかに控えめなシフトをインビトロで観察した(EC50において、42ng/ml対320ng/mlという7倍未満のシフト)。顕著なことに、CD20 TDBはこの状況でもなお活性を有する。CD20−TDBのEC50はリツキシマブ−DANA濃度が高くなると約7倍増加したが、B細胞殺傷の程度はあまり変化していない(図65A)。このことは非常に低い抗原発現レベルまたは非常に低い受容体占有率がCD20 TDBの効力に必要であるという我々のこれまでの発見と合致する。それらのインビトロの観察結果は2mg/kgまたは10mg/kgの用量のリツキシマブ−DANAタンパク質で前処置され、その後でCD20−TDBに曝露されたCD3/CD20二重遺伝子導入マウスにおいてインビボで再現された。ここで我々はCD20 TDBがリツキシマブ−DANAにより前処置されたマウスにおけるB細胞除去になお活性を有することをインビボで示す(図66)。これらの結果はB細胞悪性腫瘍に対する将来の併用療法における高い汎用性を示している。
CD20 TDBのパイロットPKPD試験をカニクイザルでも実施した。3匹の動物を静脈内投与により1mg/kgの用量のCD20 TDBで一度処置する単回投与試験において、抗体処置から7日後に完全なB細胞除去が血液中で観察され(図67A)、同様に脾臓およびリンパ節において観察された(図67Bおよび67C)。歴史的ベヒクル対照が4匹のベヒクル処理動物の平均値および標準偏差として示されている(図67D)。リンパ球のうちの割合(%)として計算するとCD8+T細胞とCD4+T細胞の両方が対照と同等またはそれより高いレベルにあったので、明確なT細胞消失は観察されなかった。投与から4時間後にT細胞活性化が血液において検出された。処置から7日後の血液ではT細胞の消失は観察されず、明らかに多くなったCD8+T細胞数が検出された(図67A)。
同質遺伝子腫瘍モデルにおけるPD−L1アンタゴニスト(DANA突然変異を有するマウスIgG2aアイソタイプ抗PD−L1抗体25A1)と組み合わせたCD20 TDBのインビボ効力も検査した。この試験ではヒトCD20およびマウスPD−L1を細胞表面上に発現するA20−huCD20マウスBリンパ腫細胞を同質遺伝子腫瘍モデルの作製のために利用した(例えば、図69Aを参照されたい)。使用したCD20 TDBはノブ・イン・ホール(K&H)形式(例えば、Atwell et al., J Mol Biol., 270:26〜35, 1997を参照されたい)で作製された、「ノブ」アームが抗CD20 2H7v16であり、「ホール」アームが抗CD3 2C11(Leo et al., Proc Natl Acad Sci USA, 84:1374〜8, 1987)であるマウスIgG2aアイソタイプ2H7v16/2C11 TDBであった。使用したPD−L1アンタゴニストはDANA Fc突然変異(残基265および残基297のアラニンへの置換;例えば、米国特許第7,332,581号明細書および第8,219,149号明細書を参照されたい)を有するマウスIgG2aアイソタイプ抗PD−L1抗体であった。
さらに、PD−1アンタゴニスト(DANA突然変異を有するマウスIgG2アイソタイプ抗PD1抗体8F11)と組み合わせたCD20 TDBのインビボ効力もA20/huCD20同質遺伝子Bリンパ腫マウスモデルにおいて検査した。この試験では使用したCD20 TDBはマウスIgG2aアイソタイプ2H7v16/2C11 TDBであり、使用したPD−1アンタゴニストはDANA Fc突然変異を有するマウスIgG2アイソタイプ抗PD−1抗体であった。
我々は、異なる細胞表面抗原であるFcRH5を認識することによって腫瘍細胞の撲滅にT細胞の細胞傷害活性を動員するTDB抗体の能力も調査した。この目的のために我々は抗CD3アームと抗FcRH5アームを有する二特異性抗CD3抗体(FcRH5 TDB)を作製し、それらを特性分析した。上記のように、それらのFcRH5 TDBをこれまでに記載された(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26〜35, 1997)ようにヒトIgG1のようなノブ・イントゥー・ホール形式の完全長抗体として作製した。半抗体を大腸菌内で発現させ、プロテインA親和性クロマトグラフィーにより精製し、これまでに記載された(Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013)ように適切な半抗体対をインビトロでアニールした。アニーリングの後にそれらのFcRH5 TDBを上で記載されたように疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって精製し、分析的ゲル濾過、マススペクトロメトリー、およびポリアクリルアミドゲル電気泳動によって特性分析した。FcRH5 TDBの作製に使用された抗FcRH5アームは(a)配列番号268のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号269のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える抗FcRH5抗体1G7のアームであった。FcRH5 TDBの作製において検査された抗CD3アームにはUCHT1v9、40G5c、および38E4v1が含まれた。
それらのFcRH5 TDBの各々の結合親和性をCD20 TDBについて上で記載されたようにFACS分析で検査した。簡単に説明すると、FACS結合アッセイのためにCD8+T細胞を様々な濃度のFcRH5 TDB抗体と4℃で30分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を洗浄し、二次抗体(抗huIgG−PE、BDバイオサイエンス社)とさらに15分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を再び洗浄してFACS分析の用意ができた。図70はFcRH5 TDBのインビトロFACS結合アッセイの結果を示している。それらの結果は抗FcRH5アーム1G7と対になった抗CD3抗体アーム38E4v1という特定の組合せによってエフェクター細胞に対して高めの結合親和性を有するFcRH5抗体が生じることを示している。
作製されたFcRH5 TDBは、FcRH5発現MOLP−2標的細胞の殺傷およびT細胞の細胞傷害作用の活性化を支援するそれらの能力についても検査された。フローサイトメトリーによってインビトロ細胞傷害をモニターした。標的細胞を製造業者のプロトコルに従ってCFSE(Invitrogen社、番号C34554)で標識した。カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)標識標的細胞およびヒトPBMCから精製されたCD8+T細胞を3:1の比率でTDBと共に、またはTDBを含まずに48時間にわたって混合した。それらの細胞を等量のPBS+2%FBS+1mM EDTA+ヨウ化プロピジウム(PI)の中に再懸濁した。フローサイトメトリー分析を自動操作形式のFACSCalibur上で行った。CFSE陽性/PI陰性細胞に対してゲーティングを行うことで生存標的細胞数を計数した。細胞傷害率(%)を次のように計算した:細胞傷害率(%)=(TDBを含まないときの生存標的細胞数−TDBを含むときの生存標的細胞)/(TDBを含まないときの生存標的細胞数)×100。図71Aおよび71Bに示されているように、抗CD3アームにUCHT1v9または38E4v1を有するFcRH5 TDBは抗CD3アームとして40G5cを有するFcRH5 TDBと比較して堅固なインビトロMOLP−2標的細胞殺傷を示した。
我々は、異なる細胞表面抗原であるHER2を認識することによって腫瘍細胞の撲滅にT細胞の細胞傷害活性を動員するTDB抗体の能力も調査した。この目的のために我々は抗CD3アームと抗HER2アームを有する二特異性抗CD3抗体(HER2 TDB)を作製し、それらを特性分析した。上記のように、それらのHER2 TDBをこれまでに記載された(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26〜35, 1997)ようにヒトIgG1のようなノブ・イントゥー・ホール形式の完全長抗体として作製した。半抗体を大腸菌またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞のどちらかの中で発現させ、プロテインA親和性クロマトグラフィーにより精製し、これまでに記載された(Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013)ように適切な半抗体対をインビトロでアニールした。CHO細胞内でTDB抗体生産を行った場合、その抗体は例えば残基N297に非グリコシル化突然変異(例えば、N297G)を含み、その結果としてそのTDB抗体はエフェクター機能欠損変異体であり、且つ、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)を開始することができなかった。アニーリングの後にそれらのHER2 TDBを上で記載されたように疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって精製し、分析的ゲル濾過、マススペクトロメトリー、およびポリアクリルアミドゲル電気泳動によって特性分析した。HER2 TDBの作製に使用された1つの抗HER2アームは(a)配列番号270のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号271のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える抗HER2抗体hu4D5のアームであった。HER2の細胞外ドメイン(ECD)の様々な領域を標的とするために追加のHER2 TDBを作製した。抗HER2抗体2C4が(a)配列番号593のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号594のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える抗Her2アームとして使用された。抗HER2アームとして使用された別の抗HER2抗体は(a)配列番号595のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号596のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える抗HER2抗体7C2のアームであった。HER2 TDBの作製に使用された他の抗HER2アームにはhu4D5親和性変異体であるhu4D5.91Aおよびhu4D5.Y100A(US米国特許第7,435,797号明細書に記載される)が含まれた。
それらのHER2 TDBの各々の結合親和性をCD20 TDBについて上で記載されたようにFACS分析によって検査した。簡単に説明すると、FACS結合アッセイのためにJurkat細胞(CD3抗原用)、ヒトCD8+細胞(CD3抗原用)、またはSKBR3(Her2抗原用)を様々な濃度のHER2 TDB抗体と4℃で30分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を洗浄し、二次抗体(抗huIgG−PE、BDバイオサイエンス社、または抗huIgG−AlexaFluor647、Southern Biotech社)と別の15分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を再び洗浄してFACS分析の用意ができた。フローサイトメトリーによって蛍光の幾何平均を読み取った。図73、76A、78A〜78C、79A、および80A〜80BはHER2 TDBのインビトロFACS結合アッセイの結果を示している。HER2の様々な領域に結合する複数のHER2アームをCD3εの様々な領域に結合する複数のCD3アームと組み合わせて検査して各組合せの結合特性を分析した。図76AはHER2 ECDの結晶構造とCD3εの結晶構造を提供し、異なるHER2アームとCD3アームが相互に結合している領域を強調している。hu4D5 HER2抗体はトラスツズマブとして知られており、細胞膜に最も近接するタンパク質領域であるHER2のドメインIVの中のエピトープに結合する。組換えヒト化モノクローナル抗体2C4(rhuMAb 2C4)はペルツズマブとしても知られており、hu4D5が結合する場所から50オングストローム離れているHER2のドメインIIの中のエピトープに結合する。ペルツズマブ(パージェタ(登録商標)、Genentech社、サウス・サンフランシスコ)はHER二量体化阻害剤(HDI)として知られる新しいクラスの薬剤のうちの最初のものを代表し、他のHER受容体(EGFR/HER1、HER2、HER3およびHER4など)との活性ヘテロ二量体、またはホモ二量体を形成するHER2の能力(Harari and Yarden. Oncogene 19:6102〜6114, 2000、Yarden and Sliwkowski. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2:127〜137, 2001、Sliwkowski. Nat. Struct. Biol. 10:158〜159, 2003、Cho et al. Nature 421:756〜60, 2003、およびMalik et al. Pro. Am. Soc. Cancer Res. 44:176〜177, 2003)を抑制するように機能する。抗HER2マウス抗体7C2はhu4D5が結合するHER2領域から100オングストローム離れているHER2のドメインI(PCT国際公開第98/17797号パンフレット)の中のエピトープに結合する(図76A)。
HER2発現SKBR3細胞またはMCF7細胞の標的細胞殺傷を媒介する能力について、3種類の抗HER2アーム(hu4D5、2C4、および7C2)のうちの1つと高親和性38E4v1抗CD3アームまたは低親和性40G5c抗CD3アームのどちらかとのHER2 TDBの組合せをインビトロで検査した(図77)。どちらかの抗CD3アームを有するhu4D5 TDBのインビトロ活性は、それらのEC50によって評価すると、最大限のSKBR3細胞殺傷およびMCF7細胞殺傷の媒介に関して2C4 TDBおよび7C2 TDBよりも効果的であることが判明した(図78)。この殺傷活性は利用されたCD3アームにも依存した。抗HER2 hu4D5アーム、2C4アーム、または7C2アームのいずれか1つと抗CD3アーム38E4v1の組合せが40G5c HER2 TDBの組合せのものよりも高い効力を有した(図79)。それら6種類のHER2 TDBの組合せをさらに検査することでそれらの標的細胞殺傷活性が標的細胞におけるHER2発現レベルに依存していないことが明らかになった。図80はそれらのHER2 TDBが低HER2発現MCF7標的細胞よりも高HER2発現SKBR3標的細胞に対して選択的であったわけではないことを示している。代わりにHER2 TDBの活性はHER2に対する抗HER2アームの親和性に依存した(図81)。低HER2親和性TDBは低HER2発現MCF7細胞に対する活性を保持し、HER2増幅化SKBR3細胞を選択的に殺滅することができなかった(図82)。
HER2 TDBによってT細胞増殖が誘導されるか調査するため、CD8+T細胞、標的細胞(SKBR3)および0.1μg/mlのHER2 TDBを共培養し、その後で標的細胞とHER2 TDBが無い状態でT細胞培養を行った。3日目に細胞分裂によるCD8+/PI−細胞中のCFSEの希釈としてT細胞の増殖をフローサイトメトリーによって測定した。3日後に短時間のHER2 TDBと標的細胞による処理を受けたT細胞のうちの75%が図95Aに示されるように細胞分裂を起こしていた。精製したCD8+T細胞を製造業者のプロトコルに従ってCFSE(Invitrogen社、番号C34554)で標識することにより、HER2 TDBによって誘導されたT細胞数をアッセイした。CFSE標識されたCD8+T細胞をTDBが存在する、または存在しない状態で標的細胞と19時間にわたってインキュベートした。T細胞を収集し、洗浄し、2〜7日間にわたって培養した(RPMI+10%FBS)。生存CD8+細胞数(CD8+/PI−)とCFSEが薄くなった細胞のパーセンテージをFACSにより検出した。図95Bではその細胞数が増加しなかった。培地にIL−2(20ng/ml)をさらに添加することでCD8+細胞に生存シグナルが与えられ、堅固なT細胞増殖がそれらのT細胞において検出されたが、それはそれらのT細胞がHER2 TDBと標的細胞の両方に曝露された場合にのみ起こった(図95C)。重要なことに、同じ培養物中の大半のHER2+細胞が殺滅される条件において、非標的発現細胞に対するバイスタンダー効果は検出されなかった。腫瘍浸潤性リンパ球の拡大にとって重要であり得るT細胞の増殖とポリクローン拡大がHER2 TDBによって誘導された。
標的コピー数とTDB活性との間の関係を調査するため、細胞膜上に所定の数のHER2受容体を有する一群の癌細胞株を選択した(Aguilar et al. Oncogene. 18:6050〜62, 1999)。HER2陰性細胞株(BJAB LUC)、3種類の低HER2細胞株(MDA435、MDA231、MCF7)、および3種類のHER2増幅/過剰発現細胞株(MD453、SKBR3、BT474)におけるHER2タンパク質発現レベルをウエスタンブロットにより検出した(図96A)。HER2陰性細胞株、低HER2発現細胞株、およびHER2過剰発現細胞株をHER2 TDBおよびエフェクターPBMCと25:1のE:T比率で26時間にわたってインキュベートした。この時点でLDH放出アッセイを用いて細胞傷害を検出した。図96Bは、HER2増幅/過剰発現細胞がTDB媒介性殺傷に対して有意に高い感受性を示し(p=0.015、t検定)、且つ、フェムトモル濃度から低ピコモル濃度で効率的に溶解された(EC50=0.8〜3pM)ことを示している。低レベルのHER2を発現する細胞株はHER2 TDB抗体に対して有意に低い感受性を示した(EC50=33〜51pM)。1000未満という低いコピー数の標的抗原がT細胞性殺傷を支援するのに充分であった。
次に式[D]/[D]+KD(式中、D=薬品であり、HER2 TDBのKDは5.4nMであった)を使用してHER2 TDBのEC50におけるHER2占有率を計算した。HER2コピー数は以前に報告されている(Aguilar et al. Oncogene. 18: 6050〜6062, 1999)。図97B中の用量応答データからEC50値を計算した。図96Eは全ての検査された細胞株で1%未満の標的占有率が効率的な殺傷にとって充分であったことを示している。HER2高発現細胞株の場合、必要な占有率はさらに低かった(0.01〜0.05%)。そのEC50においてHER2に結合したHER2 TDBの算出された絶対数は、低発現性細胞株ではわずかに10〜150であった。これらの結果はHER2 TDBの非常に強い効力を示しており、わずかに1〜25コピーのTCRがT細胞応答の誘起に関わる必要があることを示唆しているTCR刺激試験(Irvine et al. Nature. 419: 845〜849, 2002、Purbhoo et al. Nature Immunology. 5: 524〜530, 2004、Sykulev et al. Immunity. 4: 565〜571, 1996)と合致する。HER2 TDBの効力は一貫して低ピコモル濃度からフェムトモル濃度範囲であった。さらに、わずかに10〜500コピーのHER2結合TDBが著しいインビトロ細胞傷害の誘導に充分であった。細胞膜上のわずかに約1000コピーのHER2が殺傷の誘導に充分であった。これらの試験は標的の発現レベルとHER2 TDBに対するインビトロ感受性との間の相関も示した。
次に、高レベルのHER2を発現することが以前に示されているが、トラスツズマブおよびラパチニブの直接的な細胞作用に対してインビトロで非感受性である細胞株を調査した(Junttila et al., Cancer Cell, 15:429〜40, 2009、Junttila et al. Breast Cancer Res Treat, 2010)。幾つかの細胞株についてはPI3K触媒サブユニット中の獲得活性化突然変異(KPL4、HCC202)に起因する、またはPTENの喪失(HCC1596)によるPI3K経路の活性化が耐性の原因となり得る。一連の6種類の細胞株(5種類が乳房、1種類が肺)を10:1の比率でエフェクターPBMCが存在し、且つ、HER2 TDBが存在する状態で細胞傷害の尺度としてのLDH放出について19時間にわたってアッセイした。HER2 TDB媒介性殺傷のEC50はフェムトモル濃度範囲内または低ピコモル濃度範囲であった(図97A)。親BT474−M1クローンおよびT−DM1耐性BT474−M1クローンをT−DM1で3日間にわたって処理した。この時点でCELLTITERGLO(登録商標)を使用して細胞生存度を測定した(図97B)。それらの細胞株のT−DM1に対する感受性は以前に報告されている(Junttila et al. Breast Cancer Res Treat. 2010、Lewis Phillips et al. Cancer Research. 68: 9280〜9290, 2008)。これに対して親BT474−M1クローンおよびT−DM1耐性BT474−M1クローンを3:1の比率でエフェクターCD8+T細胞が存在する状態で24時間にわたってHER2 TDBで処理した。FACSアッセイを用いて細胞傷害性を検出した(図97C)。加えて、HER2 TDBはHER2+肺癌細胞の殺傷に効果的であった。2種類の独立した細胞株モデルKPL4およびBT474を使用したところ(図97B〜97C)、獲得されたT−DM1に対する耐性はHER2 TDBに対する感受性に影響しなかった。
HER2 TDBの薬物動態(PK)プロファイルを評価するためにスプラーグ・ドーリーラットを利用した。動物を次の2群に分けた:第1群:HER2 TDB(10mg/kg、単回静脈内投与、n=4)、第2群:トラスツズマブ(10mg/kg、単回静脈内投与、n=4)。投与から35日間にわたる時点で群当たり4匹のラットから試料を採取した。約0.2mlの全血を(CO2/O2麻酔下で)頸静脈から採取した。それらの試料を凝血させ、冷蔵下で遠心分離(2000×g、5℃で10分間)して血清を得た。ELISAによってヒトIgGについて血清試料をアッセイし、そのELISAにおいてマイクロタイタープレートに被覆されているロバ抗huFcを循環しているヒト化抗HER2抗体の捕捉に使用し、ヤギ抗huFc−HRP(マウス吸着済み)を検出に使用した。PKパラメーターは、WINNONLIN(登録商標)、バージョン5.2.1(Pharsight社、マウンテイン・ビュー、カリフォルニア州)を使用して2−コンパートメント法(モデル7)によって決定された。HER2 TDBはラットCD3またはラットHER2と交差反応せず、それは時間的に短い分布相と長い排出相を有するIgG1に特徴的な二相性置換を示した(図98)。HER2 TDBのクリアランスと半減期の両方がトラスツズマブに類似しており、且つ、ラット中で典型的なIgG1の予期される範囲内であった。
内在性機能性T細胞およびB細胞を欠いており、且つ、減少したレベルのNK細胞種、DC細胞種、およびマクロファージ細胞種を有するNOD−SCIDマウスにおいてHER2 TDBのインビボ効力を検査した。この実験では細胞接種の1〜3日前にNOD/SCIDマウス(NOD.CB17−Prkdcscid/J、ジャクソン研究所ウェスト)の腫瘍接種と反対側の脇腹に0.36mgの60日間持続放出性エストロゲンペレット(Innovative Research of America社)を皮下移植した。0日目に5×106個のMCF7−neo/HER2細胞を単独で、または2人の健康なドナーのうちの一方に由来するHBSSマトリゲル中の10×106個の未刺激ヒトPBMC(PBMC1、2)と共に右の第2/第3乳腺脂肪体に注入した。接種されたマウスを次の5群に分けた:第1群:ベヒクル(対照TDB、0.5mg/kg、週一回を3週間、静脈内投与、0日目に開始、n=5〜10)、第2群:PBMC(1)(PBMC(1)+対照TDB、0.5mg/kg、週一回を3週間、静脈内投与、0日目に開始、n=5〜10)、第3群:PBMC(1)+HER2 TDB(PBMC(1)とHER2 TDB、0.5mg/kg、週一回を3週間、静脈内投与、0日目に開始、n=5〜10)、第4群:PBMC(2)(PBMC(2)+対照TDB、0.5mg/kg、週一回を3週間、静脈内投与、0日目に開始、n=5〜10)、および第5群:PBMC(2)+HER2 TDB(PBMC(2)とHER2 TDB、0.5mg/kg、週一回を3週間、静脈内投与、0日目に開始、n=5〜10)。最初の処置を接種後2時間目に行った。個々のマウスの腫瘍体積と処理群のフィッティング腫瘍体積が図99Aに提示されており、そこではHER2 TDBによってHER2発現腫瘍の増殖が妨げられた。
免疫適格マウスにおけるHER2 TDBの活性をモデル化するため、ヒトMMTV−huHER2遺伝子導入マウスを使用し(Finkle et al. Clinical Cancer Research. 10: 2499〜2511; 2004)、且つ、マウスIgG2A CD3反応性抗体クローン2C11(Leo et al. Proc Natl Acad Sci USA. 84: 1374〜1378, 1987)を備える代用HER2 TDBを作製してそのTDBに対する免疫応答を回避した。muIgG2aとしての発現のために同等のノブ・イントゥー・ホール突然変異(Atwell et al. J Mol Biol. 270: 26〜35, 1997)をFc領域に導入し、ならびにエフェクター機能を消失させるためにD265AおよびN297G(EU番号付け)をFc領域に導入した。muIgG2a HER2 TDBでは「ノブ」アームはマウス抗HER2 hu4D5であり、「ホール」はキメラ抗マウスCD3 2C11(Leo et al. Proc Natl Acad Sci USA. 84: 1374〜1378, 1987)(TDB 2C11/hu4D5)か、またはマウス抗huCD3 SP34(Pessano et al. The EMBO Journal. 4: 337〜344, 1985)(TDB SP34/hu4D5)のどちらかであった。それらのmuIgG2a二特異性抗体をCHO細胞内で発現させ、インビトロ集合によって組み立てた。二特異性抗体を別の文献で記載されている(Speiss et al. Nat Biotechnology. 31: 753〜758, 2013)ように疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって混入汚染物質から精製した。その結果生じた物質をエンドトキシンレベルについてENDOSAFE(登録商標)ポータブル検査システム(チャールズリバー社、米国)を使用して分析し、必要なときには0.1%トリトン(商標)X−114でそのタンパク質を洗浄することでエンドトキシン含有量を減少させた。hu4D5/2C11−TDBのインビトロ活性はヒトCD3反応性HER2 TDBと同様であった(図101)。
ヒトCD3ε遺伝子導入マウス(de la Hera et al. J Exp Med. 173: 7〜17, 1991)を使用して免疫適格マウスにおけるHER2 TDBの活性をモデル化した。この実験ではhuCD3遺伝子導入BALB/cマウスの脾臓から、または健康なヒトドナーの末梢血液からhuCD3遺伝子導入T細胞を抽出した。細胞をマウスまたはヒトのCD8について染色し、且つ、図101AにおいてはヒトCD3(クローンUCHT1)または図101BにおいてはマウスCD3(クローン2C11)について染色した。フローサイトメトリーによってCD8+細胞を検出した。図101AはhuCD3遺伝子導入T細胞がヒトT細胞のレベルの約50%でヒトCD3を発現することを示しており、図101BはhuCD3遺伝子導入T細胞がBALB/cマウスのレベルの約50%でマウスCD3を発現することを示している。
我々は、異なる細胞表面抗原であるLYPD1を認識することによって腫瘍細胞の撲滅にT細胞の細胞傷害活性を動員するTDB抗体の能力も調査した。この目的のために我々は抗CD3アームと抗LYPD1アームを有する二特異性抗CD3抗体(LYPD1 TDB)を作製し、それらを特性分析した。上記のように、それらのLYPD1 TDBをこれまでに記載された(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26〜35, 1997)ようにヒトIgG1のようなノブ・イントゥー・ホール形式の完全長抗体として作製した。半抗体を大腸菌またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞のどちらかの中で発現させ、プロテインA親和性クロマトグラフィーにより精製し、これまでに記載されている(Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013)ように適切な半抗体対をインビトロでアニールした。CHO細胞内でTDB抗体生産を行った場合、その抗体は例えば残基N297に非グリコシル化突然変異(例えば、N297G)を含み、その結果としてそのTDB抗体はエフェクター機能欠損変異体であり、且つ、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)を開始することができなかった。アニーリングの後にそれらのLYPD1 TDBを上で記載されたように疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって精製し、分析的ゲル濾過、マススペクトロメトリー、およびポリアクリルアミドゲル電気泳動によって特性分析した。LYPD1 TDBの作製に使用された抗LYPD1アームは(a)配列番号272のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号273のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える抗LYPD1抗体YWO.49.H6のアームであった。LYPD1 TDBの作製において検査された抗CD3アームにはUCHT1v9、40G5、SP34、および38E4v1が含まれた。
それらのLYPD1 TDBの各々の結合親和性をCD20 TDBについて上で記載されたようにFACS分析で検査した。簡単に説明すると、FACS結合アッセイのためにCD8+T細胞を様々な濃度のLYPD1 TDB抗体と4℃で30分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を洗浄し、二次抗体(抗huIgG−PE、BDバイオサイエンス社)とさらなる15分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を再び洗浄してFACS分析の用意ができた。図104はLYPD1 TDBのインビトロFACS結合アッセイの結果を示している。それらの結合試験は抗CD3アームとしてUCHT1v9または38E4v1のどちらかを有するLYPD1 TDBが結果としてのエフェクター細胞に対してより高い結合親和性を示したことを示している。
作製されたLYPD1 TDBはLYPD1発現OVCAR3.Luc標的細胞の殺傷およびT細胞の細胞傷害作用の活性化を支援するそれらの能力についても検査された。フローサイトメトリーによってインビトロ細胞傷害をモニターした。標的細胞を製造業者のプロトコルに従ってCFSE(Invitrogen社、番号C34554)で標識した。カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)標識標的細胞およびヒトPBMCから精製されたCD8+T細胞を3:1の比率でTDBと共に、またはTDBを含まずに48時間にわたって混合した。それらの細胞を等量のPBS+2%FBS+1mM EDTA+ヨウ化プロピジウム(PI)の中に再懸濁した。フローサイトメトリー分析を自動操作形式のFACSCalibur上で行った。CFSE陽性/PI陰性細胞に対してゲーティングを行うことで生存標的細胞数を計数した。細胞傷害率(%)を次のように計算した:細胞傷害率(%)=(TDBを含まないときの生存標的細胞数−TDBを含むときの生存標的細胞)/(TDBを含まないときの生存標的細胞数)×100。図105に示されているように、抗CD3アームにUCHT1v9、38E4v1、またはSP34を有するLYPD1 TDBは抗CD3アームとして40G5を有するLYPD1 TDBと比較して堅固なインビトロOVCAR3.Luc標的細胞殺傷を示した。
理解を明確にするために図版および実施例によって前述の発明を幾らか詳細に説明してきたが、それらの説明および実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書において引用された全ての特許文献および科学文献の開示の全体が参照によって明示的に援用される。
Claims (48)
- 二特異性抗体であって、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む第1結合ドメインを含む抗CD3アーム、ならびに
次の6つのHVR:
(a)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号161のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む第2結合ドメインを含む抗CD20アーム
を含む、二特異性抗体。 - 前記第1結合ドメインが(a)配列番号184のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号185のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項1に記載の二特異性抗体。
- 前記VHドメインが配列番号184のアミノ酸配列を含む、及び/又は
前記VLドメインが配列番号185のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の二特異性抗体。 - 前記第2結合ドメインが(a)配列番号266のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号267のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
- (a)前記VHドメインが配列番号266のアミノ酸配列を含む、及び/又は(b)前記VLドメインが配列番号267のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の二特異性抗体。
- 二特異性抗体は、(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第1結合ドメインを含む抗CD3アーム、および(a)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第2結合ドメインを含む抗CD20アームを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
- 前記第1結合ドメインがヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザル(cyno)CD3ポリペプチドに結合する、請求項1から請求項6のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
- (a)前記ヒトCD3ポリペプチドは、ヒトCD3εポリペプチドまたはヒトCD3γポリペプチドである、あるいは(b)カニクイザルCD3ポリペプチドは、カニクイザルCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである、請求項7に記載の二特異性抗体。
- 前記二特異性抗体が非グリコシル化部位突然変異を含む、請求項1から請求項8のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
- 前記非グリコシル化部位突然変異によって前記二特異性抗体のエフェクター機能が低下する、請求項9に記載の二特異性抗体。
- 前記非グリコシル化部位突然変異が置換突然変異である、請求項9または10に記載の二特異性抗体。
- 前記二特異性抗体が、エフェクター機能を低下させる、Fc領域中の置換突然変異を含む、請求項1から請求項11のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
- 前記置換突然変異がアミノ酸残基N297、L234、L235、および/またはD265(EU付番)にある、請求項11または請求項12に記載の二特異性抗体。
- 前記置換突然変異がN297G、N297A、L234A、L235A、およびD265Aからなる群より選択される、請求項13に記載の二特異性抗体。
- 前記二特異性抗体が
(i)モノクローナル抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、
(ii)完全長抗体である、および/または
(iii)IgG抗体である、
請求項1から請求項14のいずれか一項に記載の二特異性抗体。 - (a)前記抗CD3アームがT366S置換突然変異、L368A置換突然変異、Y407V置換突然変異、およびN297G置換突然変異を含み、且つ、(b)前記抗CD20アームがT366W置換突然変異およびN297G置換突然変異を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
- 前記二特異性抗体が1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記1つ以上の重鎖定常ドメインが第1のCH1(CH11)ドメイン、第1のCH2(CH21)ドメイン、第1のCH3(CH31)ドメイン、第2のCH1(CH12)ドメイン、第2のCH2(CH22)ドメイン、および第2のCH3(CH32)ドメインから選択される、請求項1から請求項16のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
- 前記1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つが別の重鎖定常ドメインと対になり:
(i)前記CH31ドメインと前記CH32ドメインがそれぞれ出っ張りまたは窪みを含み、前記CH31ドメイン中の出っ張りまたは窪みがそれぞれ前記CH32ドメイン中の窪みまたは出っ張りに位置することができる;または(ii)前記CH21ドメインと前記CH22ドメインがそれぞれ出っ張りまたは窪みを含み、前記CH21ドメイン中の出っ張りまたは窪みがそれぞれ前記CH22ドメイン中の窪みまたは出っ張りに位置することができる、
請求項17に記載の二特異性抗体。 - 請求項1から請求項18のいずれか一項に記載の二特異性抗体をコードする単離核酸。
- 請求項19に記載の単離核酸を含むベクター。
- 請求項20に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1から請求項18のいずれか一項に記載の二特異性抗体の作製方法であって、培地中で請求項21に記載の宿主細胞を培養することおよび前記宿主細胞または前記培地から前記二特異性抗体を回収することを含む、方法。
- 請求項1から請求項18のいずれか一項に記載の二特異性抗体および細胞傷害剤を含む、免疫複合体。
- 請求項1から請求項18のいずれか一項に記載の二特異性抗体、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物。
- 前記組成物がPD−1軸結合性アンタゴニストまたは追加の治療剤をさらに含む、請求項24に記載の組成物。
- 請求項1から請求項18のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む、それを必要とする対象における、細胞増殖性疾患の治療、またはその進行の遅延化のための、医薬。
- 請求項1から請求項18のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む、細胞増殖性疾患を有する対象における免疫機能の強化のための医薬。
- 前記細胞増殖性疾患が、乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞リンパ腫、B細胞性白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、バーキットリンパ腫(BL)、B細胞性前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、有毛状細胞性白血病、脾リンパ腫/脾性白血病分類不能型、びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫、有毛状細胞性白血病亜型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤発性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経原発性DLBCL、皮膚原発性DLBCL下肢型、高齢者EBV陽性DLBCL、慢性炎症付随型DLBCL、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔(胸腺)原発性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する原発性滲出性リンパ腫/B細胞リンパ腫分類不能型、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有するB細胞リンパ腫分類不能型からなる群より選択される癌である、請求項26または27に記載の医薬。
- 請求項1から請求項18のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む、それを必要とする対象における、自己免疫疾患の治療、またはその進行の遅延化のための医薬。
- 請求項1から請求項18のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む、自己免疫疾患を有する対象における免疫機能の強化のための医薬。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ウェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、IgA腎症、IgM多発ニューロパシー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーングレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎(NMO)およびIgGニューロパシーからなる群より選択される、請求項29または請求項30に記載の医薬。
- 二特異性抗体が(a)免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子および(b)前記免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上に位置するCD20分子に結合する、請求項1から請求項18のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む、医薬。
- 前記二特異性抗体が(a)および(b)に結合した後に前記免疫エフェクター細胞を活性化する、請求項32に記載の医薬。
- 前記二特異性抗体が約0.01mg/kgから約10mg/kg、約0.1mg/kgから約10mg/kg、または約1mg/kgの投与量で前記対象に投与されるために製剤化される、請求項26から請求項33のいずれか一項に記載の医薬。
- 二特異性抗体が、PD−1軸結合性アンタゴニストおよび/または追加の治療薬と組み合わせて前記対象に投与するために製剤化される、請求項26から請求項34のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−L1結合性アンタゴニストである、請求項35に記載の医薬。
- 前記PD−L1結合性アンタゴニストがYW243.55.S70、MPDL3280A、MDX−1105、およびMEDI4736からなる群より選択される、請求項36に記載の医薬。
- 前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−1結合性アンタゴニストである、請求項35に記載の医薬。
- 前記PD−1結合性アンタゴニストがMDX−1106(ニボルマブ)、MK−3475(ランブロリズマブ)、およびAMP−224からなる群より選択される、請求項38に記載の医薬。
- 前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−L2結合性アンタゴニストである、請求項35に記載の医薬。
- 前記PD−L2結合性アンタゴニストが抗体またはイムノアドヘンシンである、請求項40に記載の医薬。
- 前記二特異性抗体が、リツキシマブ、オビヌツズマブまたは抗体薬物複合体(ADC)と組み合わせて使用するために製剤化される、請求項26から請求項41のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記二特異性抗体が、ADCと組み合わせて使用するために製剤化される、請求項42に記載の医薬。
- 前記ADCが、抗CD79b ADCである、請求項43に記載の医薬。
- 前記抗CD79b ADCが、ポラツズマブベドチンである、請求項44に記載の医薬。
- 前記二特異性抗体が皮下に、静脈内に、筋肉内に、局所に、経口で、経皮で、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与されるために製剤化される、請求項26から請求項45のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象がヒトである、請求項26から請求項46のいずれか一項に記載の医薬。
- 対象において細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を治療するため、またはその進行を遅延化するためのキットであって、
(a)請求項24または請求項25に記載の組成物、および
(b)前記組成物を対象に投与し、細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を治療するため、またはその進行を遅延化するための指示を含むパッケージ挿入物
を含む、キット。
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