CN113507950A - 具有改善的蛋白质药物稳定性和低免疫反应的主容器 - Google Patents

具有改善的蛋白质药物稳定性和低免疫反应的主容器 Download PDF

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Abstract

描述了一种主药物容器，其包含具有限定管腔的内表面的注射成型的热塑性壁、PECVD(等离子体增强化学气相沉积)药物接触涂层、以及包含在所述管腔中的多肽组合物。所述药物接触涂层位于所述内表面上或邻近所述内表面，被定位为接触所述管腔中的流体，并且基本上由SiOxCyHz组成。所述主药物容器在每mL溶液中包含的有效球体直径超过2且不超过10微米(μm)的颗粒在下限为1,000个到上限为100,000个之间。

Description

具有改善的蛋白质药物稳定性和低免疫反应的主容器
优先权和通过引用的合并
本申请要求以下各项的优先权：2018年10月29日提交的美国临时专利申请序列号62/752,007；2019年8月26日提交的美国临时申请序列号62/891,467；以及2019年8月30日提交的美国临时申请序列号62/893,829。本段中确定的每个申请通过引用整体并入本说明书中以提供公开的连续性。
背景技术
生物药物是通过涉及重组DNA的生物方法产生的一类治疗剂。生物药物包括治疗性蛋白质。传统上，这些药物存储在由1型硼硅酸盐玻璃构成的主容器中。这些主容器包括西林瓶、预填充注射器和卡式瓶。药物在其保质期限存储在主容器中。
已经观察到，基于蛋白质的药物可以变性。蛋白质可以通过去折叠或部分去折叠而变性。这种构象受扰动的物质易于聚集，这可能导致药物产品中存在颗粒。主容器可以引起蛋白质变性。已确定以下因素：
·气/液界面-容器中的空气顶部空间。气/液界面是蛋白质聚集的主要来源。通常，西林瓶中的此界面比预填充注射器大得多。
·药物和容器壁之间的界面-固/液界面
·硅油润滑剂-硅油滴从注射器壁上脱落并与药物相互作用。这些液滴会导致液体中的蛋白质去折叠并可能聚集。
生物药物的一个大问题是，当对患者施用时，它们可能会引起不良的免疫反应。免疫反应可能由注射到患者体内的药物中的聚集体(颗粒)引起。这些聚集体会引起患者体内产生抗体，其可能：(1)使药物无效或(2)引起严重的免疫反应。少量的颗粒就可以引起免疫反应。在药物中聚集的蛋白质的比例可能非常非常小，但是可能引起免疫反应。例如，使用生物药物治疗多发性硬化症和克罗恩氏病的患者可能会在2年内产生免疫反应。这可能降低药物的功效、要求患者停止服用药物和/或要求患者更换药物。
基于蛋白质的药物的数量在过去五年显著地增长，并且这种趋势将继续。药物疗法正用于治疗更慢性的适应症。这意味着患者更长期地服用药物并且更易于出现由药物引起的副作用。早先，蛋白质药物被服用用于急性适应症并且副作用是有限的。
药物中颗粒污染物的量在保质期内可能增长。在蛋白质治疗剂的配制品中，可以检测到数百万个颗粒/mL。该浓度数通常代表非常小的颗粒质量，但这可能足以引起免疫反应。
主药物容器是在储存期间药物与之直接接触的容器。主药物容器的几个非限制性示例是预填充注射器、卡式瓶和西林瓶。
在此类由玻璃制成的容器中，主药物容器中的颗粒污染问题尤其严重。例如，参见《药典》(USP)第1660章，“玻璃容器的内表面耐久性评估”(Evaluation of The InnerSurface Durability of Glass Containers)，其确定了由于相分离和其他因素引起的玻璃表面不均匀性，可能导致玻璃破裂，在接触该玻璃的药物中产生小颗粒。
发明内容
本发明的一个方面是一种主药物容器，其包括具有限定管腔的内表面的注射成型的热塑性壁、PECVD(等离子体增强化学气相沉积)药物接触涂层、以及包含在所述管腔中的多肽组合物。所述药物接触涂层位于所述内表面上或邻近所述内表面，被定位为接触所述管腔中的流体，并且基本上由SiOxCyHz组成。在SiOxCyHz中，通过x射线光电子能谱(XPS)测量的x在0.5到2.4之间，任选地在1.3到1.9之间，通过XPS测量的y在0.6到3之间，任选地在0.8到1.4之间；并且通过卢瑟福背散射测量的z在2到9之间，任选地在2到6之间。主药物容器在每毫升溶液中包含的有效球体直径超过2且不超过10微米(μm)的颗粒数在1,000下限到100,000上限之间。
本发明的另一方面是包括壁和PECVD药物接触涂层的主药物容器。所述壁具有限定管腔的内表面。所述PECVD药物接触涂层被支撑在内表面上或邻近内表面，并且被定位为接触所述管腔中的流体。通过光遮蔽颗粒计数测试测得，该主药物容器在每毫升溶液中包含的具有直径为2到50微米(μm)的颗粒少于10000个。
根据说明书、附图和本说明书的权利要求，本发明的其他方面将是显而易见的。
附图说明
图1为示出使用本说明书后述实施例1中描述的颗粒计数方案在多批未涂覆的6mL西林瓶中每mL中直径小于10μm(微米)的颗粒数的图。
图2为示出使用本说明书后述实施例1中描述的颗粒计数方案在多批未涂覆的6mL西林瓶中每mL中直径小于25μm(微米)的颗粒数的图。
图3为示出使用本说明书后述实施例1中描述的颗粒计数方案在多批未涂覆的6mL西林瓶中每mL中直径小于50μm(微米)的颗粒数的图。
图4为示出使用本说明书后述实施例1中描述的颗粒计数方案在多批未涂覆的6mL西林瓶中每100个容器中直径为50至100μm(微米)的颗粒数的图。图5为示出使用本说明书后述实施例1中描述的颗粒计数方案在多批未涂覆的6mL西林瓶中每100个容器中直径大于100μm(微米)的颗粒数的图。
图6是立桩针(staked-needle)环烯烃聚合物注射器筒或壁的放大截面示意图，显示了三层涂层(粘附、阻隔和pH保护)，药物接触表面上为pH保护涂层，任选地，用不含硅油的润滑剂的额外涂层(PECVD润滑涂层)来代替药物接触表面。
图7是由图6的三层和任选的额外涂层得到的每mL颗粒数的比较，左侧是使用硅油表面沉积常规润滑的玻璃注射器上每mL的颗粒数，右边则显示超过10倍的2-50μm直径的颗粒，使用本说明书后述实施例1中描述的颗粒计数方案得出。
图8是Beckman Coulter HIAC 9703+液体颗粒计数器的输出域，其使用本说明书中后述的相应颗粒计数方案，针对图7的用硅油(聚二甲基硅氧烷)表面沉积常规润滑的玻璃注射器，鉴定大量的流体润滑剂颗粒。
图9是叠加针对通过各种应力/配制品/容器类型生成的所有颗粒样品的具有2至10微米直径颗粒的图21(C3a数据，下部曲线)和22(C5a数据，上部曲线)的数据的曲线图。
图10是类似于图9的图，示出了直径大于10微米的颗粒的相应数据。对于直径大于10微米的颗粒，补体活化与颗粒浓度之间没有相关性。
图11是类似于图9的图，显示了响应于西林瓶中IVIg颗粒的补体活化是由直径为2至10微米的颗粒介导的。
图12是类似于图11的图，显示了响应于注射器中IVIg颗粒的补体活化是由直径为2至10微米的颗粒介导的。
图13是由如实施例4中所述处理的受应力IVIg样品的流动成像显微镜得到的拼图。该拼图是一组随机选择的颗粒图像，所述颗粒存在于已通过在轨道摇床上在玻璃注射器中进行了过夜摇动处理的IVIg样品中。
图14是类似于图13的拼图，其从受应力的IVIg样品的流动成像显微镜得到。该拼图是一组随机选择的颗粒图像，所述颗粒存在于已在SiOPlasTM注射器中经过10天上下翻转旋转处理后的IVIg样品中。
图15是类似于图13的拼图，其从受应力的IVIg样品的流动成像显微镜得到。该拼图是一组随机选择的颗粒图像，所述颗粒存在于已通过在轨道摇床上在SiOPlasTM注射器中进行了过夜摇动处理的IVIg样品中。
图16是类似于图13的拼图，其从受应力的IVIg样品的流动成像显微镜得到。该拼图是一组随机选择的颗粒图像，所述颗粒存在于已通过在玻璃西林瓶中冻融六次处理的IVIg样品中。
图17是类似于图13的拼图，其从受应力的IVIg样品的流动成像显微镜得到。该拼图是一组随机选择的颗粒图像，所述颗粒存在于已在硅油润滑的玻璃注射器中经过10天上下翻转旋转处理后的IVIg样品中。
图18是类似于图13的拼图，其从受应力的IVIg样品的流动成像显微镜得到。该拼图是一组随机选择的颗粒图像，所述颗粒存在于已通过在SiOPlasTM西林瓶中冻融六次处理的IVIg样品中。
图19是实施例4数据的图，其显示在IVIg样品中的蛋白质颗粒不刺激人血清样品中C4a浓度的释放。浓度被报道为相对于盐水对照样品的C4a水平的倍数增加。颗粒浓度是指在人血清中稀释10倍之前在IVIg配制品中的浓度。直线表示最小二乘线性拟合，相关系数r2＝0.005。
图20是实施例4数据的图，其显示样品颗粒水平对人血清样品中Bb浓度的影响。浓度被报道为相对于盐水对照样品的Bb水平的倍数增加。颗粒浓度是指在人血清中稀释10倍之前在IVIg配制品中的浓度。直线表示最小二乘线性拟合，相关系数r2＝0.94。
图21是实施例4数据的图，其显示样品颗粒水平对人血清样品中C3a浓度的影响。浓度被报道为相对于盐水对照样品的C3a水平的倍数增加。颗粒浓度是指在人血清中稀释10倍之前在IVIg配制品中的浓度。直线表示最小二乘线性拟合，相关系数r2＝0.85。
图22是实施例4数据的图，其显示样品颗粒水平对人血清样品中C5a浓度的影响。浓度被报道为相对于盐水对照样品的C5a水平的倍数增加。颗粒浓度是指在人血清中稀释10倍之前在IVIg配制品中的浓度。直线表示最小二乘线性拟合，相关系数r2＝0.99。
具体实施方式
I-A药物
任选地，在任何实施例中，主药物容器在与PECVD涂层接触的管腔中包含多肽组合物，例如生物药物组合物。
任选地，在任何实施例中，主药物容器在与PECVD涂层接触的管腔中包含蛋白质组合物。
任选地，在任何实施例中，主药物容器在与PECVD涂层接触的管腔中包含来自以下列表的药物及其适应症的生物药物，或这些药物中的两种或更多种的任意组合。
生物药物列表：
1.TNF单抗，rDNA(Inflectra-英夫利昔单抗-dyyb)，于2016年4月5日授予杨森公司/强生公司(Janssen/Johnson&Johnson)作为Remicade的生物类似药，包括Remicade当前批准的所有适应症的外推；由赛尔群公司(Celltrion)制造。
2.聚脱氧核糖核苷酸，猪源性(Defitelio-去纤颤素钠；聚脱氧核糖核苷酸，钠盐)，于2016年3月30日授予杰兹药物公司(Jazz Pharmaceuticals)，用于治疗具有在接受被称为造血干细胞移植(HSCT)的来自血液或骨髓的干细胞移植后的其他肾脏或肺部异常的肝静脉闭塞性疾病(VOD)。
3.IL-17单抗，rDNA(Taltz；艾塞吉珠单抗)，于2016年3月22日授予礼来公司(EliLilly&Co.)，用于治疗成人的中度至重度斑块状牛皮癣。
4.炭疽单抗，rDNA(Anthim；炭疽芽孢杆菌(anthrax)保护性抗原(PA)单克隆抗体，重组；ETI-204)，于2016年3月22日授予伊鲁思医疗公司(Elusys Therapeutics,Inc.)，用于预防吸入性炭疽感染(用于美国生物防御战略国家储备(SNS))。
5.因子VIII。rDNA(Kovaltry；抗血友病因子(重组))，于2016年3月17日授予拜耳公司(Bayer AG)，用于治疗血友病(无需频繁注射)。
6.甘精胰岛素。rDNA(Basaglar；Abasria；LY2963016)，于2015年12月16日授予勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)，用于治疗糖尿病；505(b)(2)药品批准，现在许多人将其称为生物类似药。
7.因子X，血液来源(Coagadex；凝血因子X(人类))，于2015年12月16日授予生物产品实验室公司(Bio Products Laboratory Ltd.)，用于治疗遗传性因子X缺乏症。
8.冯·维勒布兰德因子(von Willebrand factor)，rDNA(Vonvendi)，于2015年12月9日授予美国百深公司(Baxalta)(前身为百特公司(Baxter)，用于治疗von Willebrand病(VWD)。
9.溶酶酸性脂肪酶，由鸡卵表达(Kanuma；塞贝脂酶α)，于2015年12月8日授予亚力兄制药公司(Alexion)(来自纳吉娃公司(Synageva)收购)，用于治疗溶酶酸性脂肪酶(LAL)缺乏(来自基因工程化的动物的第二个产品)。
10.流感疫苗，四价(Fluad；灭活的、鸡蛋培养的流感疫苗，四价，含MF59/角鲨烯佐剂)，于2015年12月3日授予诺华公司(Novartis)(产品及其批准将转让给塞克鲁斯公司(Seqirus)，其是CSL集团的一部分)，用于预防流感；为第一种美国非铝基佐剂的流感疫苗。
11.SLAMF7单抗，rDNA(Empliciti；埃罗妥珠单抗；信号淋巴细胞活化分子家族成员7单克隆抗体，重组)，于2015年11月30日授予百时美施贵宝公司(Bristol MyersSquibb)(BMS；艾伯维公司(Abbvie)，与来那度胺和地塞米松联合使用用于已经接受了1-3种先前治疗的多发性骨髓瘤的患者。
12.EGFr单抗，rDNA(Portrazza-耐昔妥珠单抗；表皮生长因子受体单克隆抗体)，于2015年11月24日授予杨森生物技术公司(Janssen Biotech)，与吉西他滨和顺铂联合治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(VWD)。
13.CD38单抗，rDNA(Darzalex-达雷妥尤单抗)，于2015年11月16日授予礼来公司，用于治疗多发性骨髓瘤。
14.因子VIII，rDNA，聚乙二醇化(Adynovate-BAX 111)，于2015年11月11日授予百深公司(前身为百特公司)，治疗血友病A。
15.IL-5单抗，rDNA(Nucala；美泊利单抗)，2015年11月4日授予葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)(GSK)，用于治疗哮喘。
16.HSV-1/GM-CSF，rDNA，rDNA(Imlygic-拉-他利莫近(alimogenelaherparepvec)；一种导致GM-CSF表达的活性单纯疱疹病毒1型(HSV-1)溶瘤病毒)，于2015年10月27日授予亚力兄制药公司，用于治疗不可切除的复发性皮肤黑色素瘤。
17.碱性磷酸酶，rDNA(Strensiq；阿福他酶α；碱性磷酸酶催化域融合蛋白)，于2015年10月23日授予亚力兄制药公司，用于治疗围产期、婴幼儿和青少年发作性低磷血症(HPP)。
18.达比加群单抗，rDNA(Praxbind-艾达赛珠单抗)，于2015年10月16日授予勃林格殷格翰公司，用于逆转Pradaxa(达比加群)的血液稀释作用。
19.德谷胰岛素，rDNA(Tresiba-德谷胰岛素)，于2015年10月16日授予诺和诺德公司(Novo Nordisk)，用于治疗糖尿病。
20.德谷/门冬胰岛素，rDNA(Ryzodeg 70/30-德谷胰岛素(同一天批准)和门冬胰岛素的70/30混合物)，2015年10月16日授予诺和诺德公司，用于治疗糖尿病。
21.因子VIII，rDNA(Nuwiq)，于2015年10月16日授予美国奥克特珐玛公司(Octapharma)，用于治疗A型血友病。
22.PCSK9单抗，rDNA(Repatha-依洛尤单抗；蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9型单克隆抗体)，于2015年8月27日批准授予美商安进公司(Amgen Inc.)，用于治疗高低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平。
23.PCSK9单抗，rDNA(Praluent-阿利库单抗；蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9型单克隆抗体)，于2015年7月24日批准授予赛诺菲公司(Sanofi)和再生元制药公司(Regeneron Pharmaceuticals)，用于治疗高低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平。
24.响尾蛇科免疫F(ab')2(Equine)(Anavip)，于2015年5月6日批准授予ProFibrix,BV，由Instituto Bioclon S.A.(墨西哥)生产，用于治疗北美响尾蛇咬伤。
25.纤维蛋白封闭剂(RAPLIXA；RaplixaSpray-人类血浆来源的纤维蛋白原和凝血酶)，于2015年4月30日批准授予医药公司(The Medicines Company)(最初由ProFibrix,BV开发，已被收购)，用于治疗成人手术中当通过标准手术技术控制出血无效或不现实时的轻度至中度出血。
26.因子IX，rDNA(凝血因子IX(重组)-Ixinity)，于2015年4月29日批准授予Cangene/Emergent Biosolutions公司，用于治疗血友病B。
27.DTaP-IPV疫苗(四联体-白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳和灭活脊髓灰质炎病毒)，于2015年3月26日批准授予赛诺菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)，用于针对4至6岁儿童的白喉、破伤风、百日咳和小儿麻痹症的主动免疫。
28.炭疽免疫球蛋白(炭疽免疫球蛋白静脉注射(人类)-Anthracil；AIGIV)，于2015年3月24日批准授予Emergent BioSolutions Inc.，用于与适当的抗菌药物联合治疗吸入性炭疽。
29.GD2 mAb，rDNA(地努妥昔单抗-Unituxin；ch14.18)，于2015年3月10日批准授予联合治疗剂公司(United Therapeutics Corp.)(与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素2(IL-2)和13-顺-视黄酸(RA)联合使用))，用于治疗小儿高危神经母细胞瘤患者。
30.G-CSF，rDNA/Sandoz(非格司亭-sndz-Zarxio；Zarzio；粒细胞集落刺激因子，重组)，于2015年3月6日批准授予山德士/诺华(Sandoz/Novartis)；首个生物类似药批准；用于中性粒细胞减少症的治疗(与Neupogen适应症相同)。
31.PD-1单抗，rDNA/山德士(纳武单抗-Opdivo；ONO-4538；BMS-936558；MDX1106；程序性细胞死亡1单克隆抗体，重组)，于2015年3月4日批准授予百时美施贵宝公司(BMS；由Ono Pharm.许可)，用于治疗铂类化学疗法治疗中或治疗后发生转移的鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
32.甘精胰岛素，rDNA(Toujeo-Gly(A21)-人胰岛素Arg(B31)-Arg(B32)-OH，重组)，于2015年2月25日批准授予赛诺菲公司，用于患有1型和2型糖尿病的成人的每日一次的长效基础胰岛素治疗。
33.甲状旁腺激素(1-84)，rDNA(Natpara；Preos；Preotact)，于2015年1月25日批准授予NPS制药公司(NPS Pharmaceuticals)，由夏尔公司(Shire)收购，用于治疗甲状旁腺功能减退症患者的低钙血症(低血钙水平)。
34.脑膜炎奈瑟氏球菌疫苗(苏金单抗-Bexsero；Cosentyx)，于2015年1月3日批准给诺华，用于预防侵袭性脑膜炎球菌疾病。
35.IL-17单抗，rDNA(苏金单抗-Cosentyx)，于2015年1月21日授予诺华，用于治疗成人的中度至重度斑块状牛皮癣。
36.程序性死亡受体1单抗，rDNA(纳武单抗-Opdivo)，于2014年12月22日批准授予百时美施贵宝公司，用于治疗晚期黑色素瘤(对于无法手术或转移性黑色素瘤和Yervoy治疗后疾病进展的患者，以及具有BRAF V600突变阳性肿瘤的患者)。
37.流感疫苗，4价，皮内注射(Fluzone皮内注射四价)，于2014年12月12日批准授予赛诺菲巴斯德公司，用于18-64岁成年人的预防性使用。
38.HPV疫苗，9价，rDNA(人乳头瘤病毒9价疫苗，重组-Gardasil 9)，于2014年12月10日批准授予默克公司(Merck&Co.)，用于9-26岁的女性。
39.CD3-CD19双特异性mAb，rDNA(博纳吐单抗-AMG103；CD19-CD3双特异性单克隆抗体；CD3-CD19双特异性T细胞接合剂(BiTE))，于2014年12月3日加速批准授予美商安进公司，用于治疗费城染色体阴性的复发性/难治性B前体急性淋巴细胞白血病(ALL)；突破性疗法称号。
40.脑膜炎球菌B疫苗(脑膜炎球菌B组疫苗-Trumemba)，于2014年10月29日批准授予辉瑞公司(Pfizer)，用于主动免疫以预防在10-25岁的年龄段的侵袭性脑膜炎奈瑟氏球菌血清B型。
41.因子VIII，猪rDNA(抗血友病因子(重组)，猪源(猪)序列-Obizur；OBI-1；因子VIII，猪源重组)，于2014年10月24日授予百特公司，用于治疗成年患有获得性(非遗传性)A型血友病的成年患者。
42.胰高血糖素样肽-1，rDNA(度拉鲁肽)，于2014年9月18日批准授予礼来公司，用于治疗成年2型糖尿病成年人。
43.免疫球蛋白和透明质酸酶rDNA(10％免疫球蛋白输注剂(人类)与重组人透明质酸酶-HYQVIA；Gammagard与Hylenex组合)，于2014年9月12日批准授予百特公司(和霍鲁治疗公司(Halozyme Therapeutics))，用于治疗原发性免疫缺陷(PI)。
44.PD-1单抗，rDNA(Keytruda-帕博丽珠单抗；MK-3475)，于2014年9月4日批准授予默克公司，批准用于治疗对其他疗法无反应的晚期黑色素瘤患者。
45.甘精胰岛素，rDNA/礼来(Basaglar)，于2014年8月18日初步批准授予礼来公司，与勃林格殷格翰公司合作，用于糖尿病。
46.干扰素β-1a，PEG-，rDNA(Plegridy)，于2014年8月15日授予百健艾迪公司(Biogen Idec)，用于治疗复发性多发性硬化症(RMS)。
47.C1酯酶抑制剂，rDNA(conestat alfa-Rhucin；Ruconest；C1INH；C1-INH；人补体C1酯酶抑制剂，重组，转基因兔)，于2014年7月17日授予塞利克斯制药公司(SalixPharmaceuticals，Ltd.)(和Pharming Group NV)，用于治疗具有遗传性血管性水肿(HAE)的成人和青少年患者的急性血管性水肿发作。
48.胰岛素，rDNA，吸入式/曼恩凯德(人类胰岛素(rDNA来源))吸入粉-Afrezza；Technosphere胰岛素)，于2014年6月27日授予曼恩凯德公司(MannKind Corp)，用于改善成年人糖尿病患者的血糖控制。
49.因子VIII/百健艾迪，rDNA(Eloctate)，于2014年6月6日授予百健艾迪公司(Biogen Idec Inc.)，用于治疗A型血友病。
50.整联蛋白单抗，rDNA(Entyvio-维多珠单抗)，于2014年5月20日授予武田制药美国公司(Takeda Pharmaceuticals America，Inc.)，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
51.IL-6单抗，rDNA(Sylvant-司妥昔单抗；CNTO 328)，于2014年4月23日授予杨森公司/强生公司(Janssen/J&J)，用于治疗多中心Castleman病(MCD)。
52.VEGF-2单抗，rDNA(VEGRFr单抗-Cyramza；雷莫卢单抗)，于2014年4月21日授予礼来公司，用于治疗晚期胃癌。
53.GLP-1/白蛋白融合蛋白，rDNA(Tanzeum-胰高血糖素样肽-1(GLP-1)-白蛋白融合蛋白)，于2014年4月15日授予葛兰素史克公司(GSK)，用于2型糖尿病的血糖控制。
54.因子IX-Fc融合蛋白，rDNA(凝血因子IX(重组)，Fc融合蛋白-Alprolix；因子IX-XTEN)，于2014年3月28日授予百健艾迪公司，用于治疗血友症B。
55.透明质酸，交联式(Monovisc)，与2014年2月25日授予阿妮卡治疗剂公司(Anika Therapeutics)，用于治疗膝盖骨关节炎。
56.瘦素蛋白，rDNA(Metreleptin-甲硫氨酰人瘦素蛋白，重组)，2014年2月24日批准，作为替代疗法用于治疗瘦素蛋白缺乏症的并发症。
57.N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶，rDNA(依罗硫酸酯酶α-Vimizim；N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶；rhGALNS；BMN-110，依罗硫酸酯酶α；软骨素硫酸酯酶)，于2014年2月14日授予马林制药公司(BioMarin)(由强生公司(Johnson&Johnson)的子公司DePuy Synthes销售)，用于治疗IV A型粘多糖贮积症(Morquio A综合征)。
58.因子XIII，rDNA(凝血因子XIII A亚基(重组)-Tretten)，于2013年12月23日授予诺和诺德公司(Novo Nordisk A/S)，用于常规预防先天性因子XIII A亚基缺乏(血友病)的成人和儿童出血。
59.流感疫苗，H5N1(甲型流感(H5N1)病毒单价疫苗，加佐剂)，于2013年11月22日授予ID Biomedical/GSK，用于预防H5N1流感(通常被称为禽流感)，完整BLA，但仅批准这种鸡蛋培养的AS03-佐剂疫苗用于大流行/生物防御库存用途。
60.CD20单抗，rDNA/Roche(奥比妥珠单抗-Gazyva；GA101)，于2013年11月1日授予基因技术公司/罗氏公司(Genentech/Roche)，与苯丁酸氮芥化疗联合用于治疗先前未治疗的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
61.吸附的破伤风和白喉类毒素(Tenivac)，于2013年10月25日授予赛诺菲公司，用于预防破伤风和白喉。
62.凝血因子VIII，rDNA/Novo(抗血友病因子(重组)-NovoEight；凝血因子VIII，重组)，于2013年10月15日授予诺和诺德公司，用于治疗血友病A。
63.流感疫苗，四价/GSK(Flulaval四价)，于2013年8月16日授予葛兰素史克公司(GSK)，用于流感预防。
64.TNF单抗，rDNA，人类/强生(戈利木单抗-Simponi Aria)完整BLA，于2013年7月18日授予杨森生物技术公司(Janssen Biotech)，强生公司，用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎。
65.因子IX，rDNA/百特(凝血因子IX(重组)-Rixubis)，于2013年6月27日授予百特健康医疗公司(Baxter Healthcare)，用于治疗血友病B。
66.流感疫苗，四价/赛诺菲(Fluzone四价)，于2013年6月10日授予赛诺菲，用于流感预防。
67.凝血酶原复合物/CSL(凝血酶原复合物浓缩物(人类)-Kcentra)，于2013年4月29日授予杰特贝林生物制品有限公司(CSL Behring GmbH)，用于在急性大出血的成人患者中紧急逆转由维生素K拮抗剂(VKA，例如华法林)治疗诱发的获得性凝血因子缺乏症。
68.肉毒杆菌抗毒素/A-G(肉毒杆菌抗毒素七价(A、B、C、D、E、F、G)-(马鞭草)；肉毒梭菌毒素免疫球蛋白，马)，于2013年3月23日授予Cangene Corp.，用于治疗有记载或疑似肉毒杆菌神经毒素暴露后的肉毒杆菌中毒。
69.HER2受体单抗-DM1，rDNA(ado-曲妥珠单抗emtansine-Kadcyla；曲妥珠单抗emtansine；曲妥珠单抗DM1；T-DM1；曲妥珠单抗-MCC-DM1；赫赛汀-DM1缀合物)，于2013年2月22日授予基因技术公司/罗氏公司，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌(mBC)。
70.载脂蛋白B，反义(米泊美生-Kynamro；ISIS 301012)，2013年1月17日授予阿西斯制药公司(Isis Pharmaceuticals)和健赞公司/赛诺菲公司(Genzyme/Sanofi)，用作在纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)的患者中降脂药物和饮食的辅助剂，以降低的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)、总胆固醇(TC)和非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)。
71.血浆SD/Octapharma(Octaplas-血浆，溶剂去污剂已灭活)，2013年1月17日授予奥克特珐玛基团(Octapharma AG)，用于所需要的凝结蛋白(凝血因子)的替代。
72.流感疫苗，rHA，rDNA(流感疫苗，纯化的重组流感血凝素-FluBlok；流感血凝素疫苗，昆虫细胞培养，重组)，于2013年1月17日授予蛋白科学公司(Protein SciencesCorp.)，由Emergent Biosolutions,Inc.销售，用于预防18-49岁人群的流感。
73.胰高血糖素样肽2，rDNA(替度鲁肽(rDNA来源)-GATTEX)，于2012年12月21日授予NPS制药公司(NPS Pharmaceutical)，用于治疗需要通过静脉喂养(肠外营养)补充营养的患有短肠综合症(SBS)的成年人。
74.免疫球蛋白(IGIV)/百奥斯特(静脉免疫球蛋白(人类)-Bivigam)，于2012年12月20日授予百奥斯特制药公司(Biotest Pharmaceuticals Corp.)，用于治疗原发性免疫缺陷疾病(PIDD)。
75.Varicella-Zoster免疫球蛋白/Cangene(Varicella-Zoster免疫球蛋白(人类)-VariZIG；VZVIG)，于2012年12月19日授予Cangene Corp.，用于高风险个体的水痘暴露后预防以降低水痘的严重程度。
76.Fluarix四价(流感病毒疫苗-Fluarix四价)，于2012年12月17日授予葛兰素史克公司(GSK)，用于预防由疫苗中的抗原代表的四种季节性A型和B型季节性流感(流感)病毒株引起的疾病。
77.炭疽单克隆抗体，rDNA/HGSI(雷昔巴库单抗-ABthrax；炭疽芽孢杆菌保护性抗原人类单克隆抗体，重组)，于2012年12月14日授予葛兰素史克公司(GSK)子公司人基因组科学公司(Human Genome Sciences Inc.)，用于当替代疗法无法获得或不合适时治疗吸入性炭疽以及预防吸入性炭疽。
78.纤维蛋白封闭剂贴片/J&J(纤维蛋白封闭剂贴片-人纤维蛋白原和人类凝血酶-EVARREST纤维蛋白封闭剂贴片)，于2012年12月7日授予强生公司的EthiconBiosurgery，由奥迷生物制药公司(Omrix Biopharmaceuticals Ltd.)(以色列)制造，用作在手术过程中阻止问题性出血的辅助工具。
79.流感疫苗，MDCK培养/诺华(Flucelvax；Optaflu；灭活的流感病毒疫苗)，于2012年11月20日授予诺华，用于预防18岁以上人群的季节性流感(美国首个细胞培养的流感疫苗)。
80.微纤溶酶，rDNA(Ocriplasmin-Jetrea)，于2012年10月18日授予ThromboGenics，用于治疗有症状的玻璃体粘连。
81.G-CSF，rDNA/Teva(非格司亭；与Neupogen和TevaGrastin相同的活性剂，在欧盟被批准为Neupogen的生物类似药)，于2012年8月30日授予Sicor Biotech(梯瓦制药公司(Teva Pharmaceuticals))，完整BLA，用于减少患有影响骨髓的化学疗法的某些类型癌症(非骨髓性恶性肿瘤)患者的严重中性粒细胞减少症的持续时间。
82.VEGF Trap，rDNA(ziv-阿帕西普-Zaltrap)，于2012年8月3日授予赛诺菲公司(与再生元公司)，与5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙蛋白、伊立替康-(FOLFIRI)结合使用用于治疗对含奥沙利铂方案耐药或进展的转移性结直肠癌(mCRC)。
83.MenC-Hib疫苗(脑膜炎球菌C和Y组及嗜血杆菌b破伤风类毒素结合疫苗-MenHibrix)，于2012年6月14日授予葛兰素史克，用于预防由脑膜炎奈瑟氏球菌C和Y血清群和流感嗜血杆菌b型(先前批准的疫苗组合)引起的侵袭性疾病。
84.HER2受体单抗，rDNA/2C4(帕妥珠单抗-Perjeta；Omnitarg；2C4)，于2012年6月8日授予基因技术公司/罗氏公司，与赫赛汀(曲妥珠单抗)和多西他赛化疗结合用于HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗。
85.葡萄糖脑苷脂酶，rDNA/Protalix(他立苷酶α-Elelyso；Uplyso；β-葡萄糖脑苷脂酶，重组(胡萝卜表达)；prGCD)，于2012年5月1日授予Protalix BioTherapeutics Inc.和辉瑞公司(BLA持有人)，用于治疗Gaucher病(可以认为是健赞公司/赛诺菲公司的Cerezyme的生物改良版本)。
86.人细胞、自体/牛胶原底物(牛胶原中的同种异体培养的角质形成细胞和成纤维细胞-GINTUIT)，于2012年3月9日授予器官发生公司(Organogenesis Inc.)，用于局部应用至外科创血管血管床上，以治疗膜龈(牙龈；口腔组织)疾病(用于口腔组织应用的首个基于细胞的产品)。
87.胰腺酶(胰脂肪酶-Ultresa；Viokase)，于2012年3月1日授予Aptalis Pharma，用于治疗孤儿症胰腺功能不全的适应症(长期销售的祖父级药品首次获得完全批准)。
88.流感疫苗，活体鼻内四价(FluMist四价；流感活疫苗，鼻内)，sBLA，于2012年2月29日授予医学免疫公司(MedImmune)(阿斯利康公司(AstraZeneca))，用于预防季节性流感。
89.羧肽酶，rDNA-(葡糖苷酶-Voraxaze；CPG2；羧肽酶G2，重组)，于2012年1月18日授予BTG plc(以前称为Protherics)，用于治疗甲氨蝶呤的毒性。
90.VEGF Trap，rDNA-(阿柏西普-Eylea；VEGF Trap-Eye)，于2011年11月18日授予再生元制药公司(Regeneron Pharmaceuticals)(拜耳公司在国际市场销售)，用于治疗与年龄相关的湿性(血管性)黄斑变性(AMD)
91.天冬酰胺酶/欧文氏菌-(Erwinaze-天冬酰胺酶菊欧文氏菌；Erwinase；L-天冬酰胺氨基水解酶；L-天冬酰胺酶)，于2011年11月18日授予EUSA Pharma Inc.，用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。
92.脐血干细胞-(HEMACORD；造血祖细胞-脐带血(HPC-C)细胞疗法)，于2011年11月10日批准授予纽约血液中心公司(New York Blood Center,Inc.)，用于在患有影响造血(血液形成)系统疾病的患者中的造血干细胞移植手术。
93.CD30单抗-单甲基auristatin E-(Adcetris；brentuximab vedotin；CD30单抗-细胞毒素结合物)，于2011年8月19日以孤儿药状态加速批准给西雅图遗传学公司(Seattle Genetics,Inc.)，用于治疗霍奇金淋巴瘤；目前是美国市场上唯一的免疫毒素。
94.刺尾蝎属(蝎)免疫F(ab)2(马)注射液(Anascorp)，于2011年8月3日授予罕见病治疗剂公司(Rare Disease Therapeutics Inc.)，用于治疗蝎刺伤，由生物克隆研究所公司(Instituto Bioclon，S.A.)(墨西哥)制造。
95.成纤维细胞，自体(azfibrocel-T-laViv；Isolagen疗法)，于2011年6月22日授予法珀赛尔科学公司(Fibrocell Science,Inc.)，用于治疗鼻唇沟皱纹外观(微笑线)。
96.CTLA4-Ig，rDNA(belatacept-Nulojix；BMS-224818；CTLA4-Ig突变体；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)-免疫球蛋白G1片段融合蛋白，重组)，于2011年6月15日授予百时美施贵宝公司(BMS)，用于预防成人肾移植患者的急性排斥反应。
97.白蛋白，人-(Kedbumin)，于2011年6月3日授予Kedrion,S.p.A.，用于治疗低血容量性休克、低白蛋白血症，预防肝硬化腹水引起的腹水穿刺后中央体积减少、卵巢过度刺激综合症(OHSS)、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、烧伤、接受长期透析的血液透析患者、不能耐受大量盐溶液的患者以及作为心肺旁路手术的灌注溶液的患者。
98.CTLA-4单抗，rDNA/Medarex(Yervoy；伊匹单抗；MDX-010；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单克隆抗体，重组)，于2011年3月25日授予百时美施贵宝公司(BMS)，用于治疗晚期黑素瘤。
99.4型和7型腺病毒疫苗，活体，口服(由4型腺病毒疫苗和7型腺病毒疫苗组成)，于2011年3月16日授予梯瓦制药公司，仅用于美军人员免疫接种。
100.B细胞活化因子单抗，rDNA：(贝利木单抗-Benlysta；LymphoStat-B)，于2011年3月9日授予人基因组科学公司(与葛兰素史克公司/GSK一起销售)，用于治疗具有活化的自身抗体阳性的系统性红斑狼疮的成年人。
101.因子XIII，人类：(Cortifact)，于2011年2月17日授予杰特贝林公司(CSLBehring)，用于治疗因子XIII缺乏症。
102.尿酸氧化酶，rDNA，PEG-：(培戈洛酶-Krystexxa；Puricase；PEG-尿酸酶；猪-狒狒尿酸氧化酶，重组，聚乙二醇化)，于2010年9月14日授予Savient Pharmaceuticals，用于治疗慢性难治性痛风。
103.肉毒毒素A/Merz：(Xeomin；A型肉毒梭菌毒素；NT 201)，于2010年7月30日授予麦氏制药公司(Merz Pharmaceuticals)，用于治疗患有颈肌张力障碍或眼睑痉挛的成人。
104.抗胰蛋白酶，α-1/釜田：(α-1-蛋白酶抑制剂(人)-Glassia；Respira；α-1抗胰蛋白酶；AAT；A1P1)，于2010年7月1日授予釜田公司(Kamada Ltd.)，用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
105.RANKL Mab，rDNA：(地诺单抗-Prolia；AMG 531；AMG 162.核因子κB配体受体激活因子(RANKL)单克隆抗体，重组)，于2010年6月1日授予美商安进公司(Amgen Inc.)，用于治疗绝经后高骨折风险的骨质疏松妇女。
106.葡萄糖苷酶，rDNA/荧光酶：(阿糖苷酶α-Lumizyme；α葡萄糖苷酶；葡萄糖苷酶α；rhGAA)于2010年5月25日授予健赞公司(Genzyme Corp.)，用于治疗庞贝氏症。
107.前列腺癌细胞疫苗(rDNA)：(Sipuleucel-T-Provenge-前列腺酸性磷酸酶(PAP)-粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)重组融合蛋白(PAP-GM-CSF；PA2024)-致敏的自体抗原呈递细胞(APC)；PA2024负载的APC；APC8015)，于2010年4月29日授予丹德里昂公司(Dendreon Corp.)，用于治疗对标准激素治疗有抵抗力的无症状或症状轻微的转移性前列腺癌。
108.胰酶/J&J：(Pancreaze；胰酶产品)NDA，于2010年4月12日授予强生公司(J&J)，用于治疗胰腺功能不全。
109.纤维蛋白封闭剂/TachoSil(可吸收的纤维蛋白封闭剂贴剂)，于20101年4月2日授予奈科明(奥地利)有限公司(Nycomed Austria GmbH)，用于在通过标准外科技术(例如缝合线、结扎术或烧灼术)控制出血无效或不可实施时，可作为心血管手术止血的辅助手段。
110.免疫球蛋白(SCIG)(皮下免疫球蛋白(人)-Hizentra；(Vivaglobin是一种较老的、浓度较低的产品))，于2010年3月4日授予杰特贝林公司，用于治疗原发性免疫缺陷。
111.葡萄糖脑苷脂酶，rDNA/Shire(维拉苷酶alfa；神经酰胺酶，葡糖基-(人HT-1080细胞)；人葡萄糖基神经酰胺酶(EC3.2.1.45或β-葡萄糖脑苷脂酶)，糖型α；β-葡萄糖脑苷脂酶)，于2010年2月26日授予夏尔制药公司(Shire Pharmaceutical)，用于治疗Gaucher病。
112.肺炎球菌疫苗(13)-CRM197(肺炎球菌13价结合疫苗(白喉CRM197蛋白)-Prevnar 13；Prevenar 13；肺炎链球菌荚膜抗原-白喉CRM197蛋白偶联疫苗；PCV13)，于2010年2月24日授予辉瑞公司(由惠氏公司(Wyeth)已开发)，用于预防肺炎链球菌相关疾病。
113.脑膜炎球菌缀合物疫苗/诺华(脑膜炎球菌(A、C、Y和W-135组)多糖白喉类毒素结合疫苗-Menveo；MenACWY-CRM)，于2010年2月19日授予诺华，用于预防侵袭性脑膜炎球菌疾病。
114.胶原酶(注射用梭菌胶原酶-Xiaflex)，于2010年2月3日授予AuxiliumPharmaceuticals Inc.，用于治疗Dupuytren病。
115.胰高血糖素样肽-1，rDNA(利拉鲁肽-Victoza；Arg34-GLP-1(7-37)；GLP-1(重组)；NN-2211)，于2010年1月25日授予诺和诺德公司，用于治疗2型糖尿病。
116.白细胞介素6受体单抗，rDNA(托珠单抗；Actemra；RoActemra；白介素6受体单克隆抗体，重组；IL-6r单抗)，于2010年1月8日授予美商安进公司，用于治疗类风湿关节炎(RA)。
117.流感疫苗，高剂量(大剂量流感疫苗)，于2009年12月23日授予赛诺菲巴斯德公司，用于预防65岁以上老年人流感；完整BLA授予；这是Fluzone的高剂量配制品(60
Figure BDA0003100527350000201
vs.每种流感病毒株HA抗原为15
Figure BDA0003100527350000202
)，其为美国最常用的流感疫苗。
118.VWF/因子VIII复合物(Wilate)，于2009年12月4日授予奥克特珐玛美国公司(Octapharma USA，Inc.)，用于治疗von Willebrand病(VWD)。
119.激肽释放酶抑制剂，rDNA(ecallantide-Kalbitor；DX-88；激肽释放酶抑制剂蛋白，重组)，于2009年12月1日授予Dyax Corp.，用于治疗16岁及16岁以上的患者的遗传性血管性水肿(HAE)的急性发作。
120.流感疫苗/诺华意大利(Agriflu)，于2009年11月27日授予诺华，用于预防H1N1(猪流感)流感；长期以来，这种(或几乎相同的)常规灭活的鸡蛋培养的疫苗主要在在意大利锡耶纳生产，供应欧洲市场。
121.流感疫苗，H1N1/GSK加拿大，于2009年11月10日授予葛兰素史克公司(GSK)子公司ID Biomedical，用于预防H1N1(猪流感)流感；尽管是一种新颖独特的产品，但该产品被批准为补充BLA。(这是流感疫苗/GSK加拿大(FluLaval)的H1N1类似物或生物类似药或生物仿制药的单价版本)。
122.CD20单抗，人，rDNA(奥法木单抗-Arzerra；HuMax-CD20；CD20单克隆抗体，人，重组)，于2009年10月26日授予葛兰素史克(和Genmab公司)，用于治疗对坎帕斯(阿仑单抗)或氟达拉滨无反应的慢性淋巴细胞白血病患者。
123.抗胰蛋白酶，α-1/Talecris(α-1-蛋白酶抑制剂(人)-Prolastin-C；α1-抗胰蛋白酶)，于2009年10月19日授予Talecris Biotherapeutics，用于治疗α1-抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症。
124.HPV疫苗，rDNA/GSK(Cervarix MEDI 501；人乳头瘤病毒(HPV)疫苗类型16和18L1病毒样颗粒，重组)，于2009年10月16日授予葛兰素史克公司，用于预防女性宫颈癌。
125.C1-酯酶抑制剂/CSL(Berinert P；C1INH；C1-INH；补体C1酯酶抑制剂，血浆衍生)，于2009年10月9日授予杰特贝林有限公司(CSL Behring LLC)，用于急性治疗遗传性血管性水肿(HAE)。
126.IL-12/23p40单抗，rDNA(优特克单抗-STELARA；CNTO 1275；白细胞介素12(IL-12)和白细胞介素23(IL-23)p40亚单位单克隆抗体，人，重组)，于2009年9月25日授予Centocor Ortho Biotech Inc.(强生公司)，治疗中重度斑块状银屑病。
127.免疫球蛋白(IGIV)/生物制品(免疫球蛋白静脉注射(人)-Gammaplex)，于2009年9月17日授予生物产品实验室公司(Bio Products Lab.)，用于治疗原发性体液免疫缺陷。
128.流感疫苗，H1N1/诺华，于2009年9月15日授予诺华AG，用于预防H1N1(猪流感)流感；尽管是一种新颖独特的产品，但该产品被批准为补充BLA。
129.流感疫苗，H1N1/赛诺菲，于2009年9月15日授予赛诺菲-巴斯德，用于预防H1N1(猪流感)流感；尽管是一种新颖独特的产品，但该产品被批准为补充BLA。
130.流感疫苗，H1N1/CSL，于2009年9月15日授予CSL Ltd.，用于预防H1N1(猪流感)流感；尽管是一种新颖独特的产品，但该产品被批准为补充BLA。
131.流感疫苗，活体rDNA，H1N1，于2009年9月15日授予医学免疫公司(阿斯利康公司)，用于预防H1N1(猪流感)流感；尽管是一种新颖独特的产品，但该产品被批准为补充BLA。
132.流感嗜血杆菌B疫苗/GSK(Hiberix；流感嗜血杆菌B型疫苗；Hib疫苗)，于2009年8月19日授予葛兰素史克公司(GSK)，作为Hib疫苗的加强剂量，用于15个月至4岁的儿童。
133.干扰素betaser，rDNA/诺华(干扰素β-1b-Extavia；2-166-干扰素β1(减少人成纤维细胞)，17-L-丝氨酸-；干扰素betaser，重组；NVF233)，于2009年8月15日授予诺华制药公司(Novartis Pharmaceuticals)，用于多发性硬化症的适应症。
134.白细胞介素-1单抗，rDNA(Canakinumab-Ilaris；白细胞介素-1β单克隆抗体；ACZ885)，于2009年6月17日授予诺华制药公司，用于治疗隐索蛋白相关周期性综合征(CAPS)。
135.胰腺酶/Solvay(胰酶-Creon；胰酶，猪源性)，于2009年5月1日授予索尔维公司(Solvay)，用于治疗外分泌胰腺酶功能不全。
136.肉毒毒素A/Ipsen(AbobotulinumtoxinA-Dysport；Reloxin；A型肉毒梭菌)BLA，于2009年4月29日授予Ipsen，用于治疗宫颈肌张力障碍的，并且同时授予Medicis一项sBLA为Reloxin(重标记的Dysport)，用于治疗眉弓(眉间)纹。
137.TNF单抗，rDNA，人类/J&J(Simponi；戈利木单抗；CNTO 148；肿瘤坏死因子-α人类单克隆抗体，重组)，于2009年4月24日授予Centocor Ortho Biotech Inc./强生公司，用于治疗三种类型的免疫功能障碍性关节炎。
138.日本脑炎疫苗/Intercell-(Ixiaro；日本脑炎SA14-4-2病毒疫苗；IC51)，于2009年3月30日授予Intercell Biomedical公司(由诺华公司销售)，用于预防日本脑炎疾病。
139.抗凝血酶III，rDNA(抗凝血酶III(人)-ATryn；rhATIII；AT-III，重组转基因山羊)，于2009年2月6日授予GTC Biotherapeutics,Inc.(健赞公司)，用于预防抗凝血酶缺乏症患者的血凝块。
140.纤维蛋白原/CSL(纤维蛋白原浓缩物(人)-RiaSTAT；Haemocomplettan P；因子I)，于2009年1月16日授予杰特贝林公司，用于治疗先天性纤维蛋白原缺乏症(无纤维蛋白原血症和低纤维蛋白原血症)患者的急性出血发作。
141.C1-酯酶抑制剂/Sanquin(Cinryze；CetorA；C1INH；C1-INH；补体C1酯酶抑制剂，血浆衍生)，于2008年10月10日授予Lev Pharmaceuticals，用于常规预防具有遗传性血管性水肿(HAE；C1抑制剂缺乏症)的青少年和成人患者的血管性水肿发作。
142.天门冬氨酸胰岛素，rDNA，50/50混合物(Novolog Mix50/50；生物相门冬胰岛素50/50)，于2008年8月26日授予诺和诺德公司，用于糖尿病治疗。
143.血小板生成素肽体，rDNA(罗米司亭-NPLATE；AMG-531；AmgenMegakaryopoiesis蛋白531；血小板生成素模拟肽体，重组)，于2008年8月22日授予美商安进公司，用于治疗患有慢性免疫性血小板减少性紫癜(ITP)的成年人。
144.DTaP-Hib-脊髓灰质炎疫苗/Sanofi(Pentacel；具有白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗吸附结合灭活脊髓灰质炎疫苗的重组ActHIB；ActHIB加Quadracel；吸附的白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗加乙型流感嗜血杆菌疫苗(Hib)疫苗和灭活脊髓灰质炎病毒疫苗(人二倍体细胞)，于2008年6月20日授予赛诺菲巴斯德公司(作为两种先前批准的组合疫苗的组合，在将两者混合使用之前，BIOPHARMA认为这不是新的、有区别的/独特的产品)。
145.干扰素alfa-2b，rDNA，PEG-加利巴韦林(PEGPAK；PEG-内含子和利巴韦林的组合包装)，于2008年6月13日授予先灵葆雅公司(Schering-Plough)，用于治疗慢性丙型肝炎。
146.TNF Mab Fab'，rDNA,PEG-(聚乙二醇结合赛妥珠单抗-Cimzia；CDP 870；肿瘤坏死因子单克隆抗体Fab片段，重组-聚乙二醇(PEG)聚合物缀合物)，于2008年4月23日授予UCB(由拜耳先灵葆雅(Bayer Schering)在美国销售)，用于治疗成人难治性克罗恩氏病。
147.轮状病毒疫苗，活体/GSK(轮状病毒疫苗，活体，口服，单价-Rotarix；RIX-4414)，于2008年4月4日授予葛兰素史克公司(GSK)，用于预防婴儿轮状病毒肠胃炎。
148.DTaP-IPV/GSK(吸附的白喉和破伤风类毒素及无细胞百日咳疫苗加灭活脊髓灰质炎病毒疫苗(人类二倍体细胞)-Kinrix)，于2008年3月24日授予葛兰素史克公司，用于儿科疫苗接种。
149.纤维蛋白封闭剂/Baxter(纤维蛋白封闭剂，VH S/D4-Artiss；纤维蛋白封闭剂，经蒸汽加热的溶剂/去污剂处理)，于2008年3月19日授予百特健康医疗公司，用于将皮肤移植物附着在烧伤患者身上。(其似乎是Tisseel Kit VH的下一代版本和替代品)。
150.白细胞介素-1trap，rDNA(Arcalyst；rilonacept；IL-1trap，重组)，于2008年2月27日授予再生元制药公司，用于长期治疗两种与冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)疾病：家族性冷性自发性炎症综合症(FCAS)和Muckle-Wells综合症(MWS)。
151.抗血友病因子(重组)，无血浆/白蛋白(Xyntha；重组凝血因子VIII；ReFacto的更新版本，当前在其生产或配制品中未使用任何人或动物产品)；于2008年2月21日授予惠氏公司，完整BLA，用于治疗A型血友病。
152.Somatropin，rDNA/Cangene(注射用Somatropin(rDNA源)-Accretropin)-于2008年1月24日以505(b)(2)仿制蛋白质NDA授予Cangene Corp.(由Apotex销售)，用于治疗小儿生长缺陷或身材矮小。
153.凝血酶，rDNA(Recothrom；凝血酶，重组；rh凝血酶)-在08年1月17日授予ZymoGenetics,Inc.，以帮助手术后中止小血管的出血。
154.EPO，rDNA，PEG-(连续促红细胞生成素受体激活剂；Mircera；CERA；依泊汀α(重组)，聚乙二醇化；甲氧基聚乙二醇-表皮素β))-于2007年11月14日授予霍夫曼-罗氏公司(Hoffmann-La Roche Inc.)，用于治疗成人慢性肾脏衰竭相关的贫血。
155.皮肤培养/Epicel(培养的表皮自体移植物-Epicel；培养的自体角质形成细胞服务；CEA)-HDE，于07年10月29日授予健赞公司，用于治疗严重烧伤导致的致命生命伤口。
156.流感疫苗/CSL(流感病毒疫苗，三价，A型和B型-AFLURIA；Fluvax；Enzira)-于07年9月28日授予CSL Ltd.，用于预防流感。
157.天花疫苗/Vero-于07年8月31日授予Acambis plc，用于预防天花(在生物防御储备中)。
158.凝血酶/Omrix(Evithrom)-于2007年8月27日授予奥迷生物制药公司，用于控制出血(不可及的/否则无法治疗的渗出的血液和毛细血管和小静脉的轻微出血)。
159.纤维蛋白封闭剂/Thermogenesis(CryoSeal纤维蛋白封闭剂系统；CryoSealFS系统；冷沉淀加凝血酶，自体)；于2007年7月26日授予Thermogenesis Corp.，以控制肝脏手术中的出血。
160.免疫球蛋白(IGIV)，液体/CSL(免疫球蛋白静脉注射(人)，10％液体-Privigen)；于2007年7月26日授予CSL BioPlasma Inc.，用于治疗原发性免疫缺陷。
161.流感疫苗，H5N1/赛诺菲(H5N1流感病毒疫苗；大流行性流感疫苗；禽流感疫苗)；于2007年4月17日授予赛诺菲巴斯德公司，用于对暴露于H5N1流感病毒的风险增加的成年人进行主动免疫(用于与禽流感相关的流感流行/大流行的情况)。
162.生长激素，rDNA/BioPartners(注射用生长激素(rDNA来源)-Valtropin；人生长激素，重组)；在2008年4月19日授予LG生命科学公司(LG Life Sciences)的CRO代理Parexel，用于治疗生长缺陷。
163.蛋白质C，血浆来源(Ceprotin)；于2007年3月27日授予百特健康医疗公司，用于治疗严重的先天性C蛋白缺乏症。
164.补体C5单抗，rDNA(依库丽单抗-Soliris；补体C5单克隆抗体，重组)-于07年3月16日授予亚力兄制药公司，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)。
165.聚-4-羟基丁酸酯，rDNA(TephaFLEX可吸收缝合线；聚-4-羟基丁酸酯；P4HB；聚(4HB)；(PHA4400)-于2007年2月12日授予Tepha,Inc.，用作外科手术缝合线。
166.白蛋白(人)(众多白蛋白产品之一)-于06年10月17日授予OctapharmaPharmazeutika Produktionsgesm.b.H，用于恢复和维持循环血量。
167.流感疫苗/ID Biomedical(流感病毒疫苗，三价-FluLaval；Fluviral)，于06年10月05日授予葛兰素史克(收购ID Biomedical)，用于对18岁及18岁以上的成年人进行主动免疫接种。
168.EGF受体单抗，人，rDNA(帕尼单抗-Vectibix；ABX-EGF；表皮生长因子受体单克隆抗体，人重组；E7.6.3；rHuMAb-EGFr；转基因XenoMouse衍生的人EGF受体单克隆抗体)；于2006年9月27日授予美商安进公司，“用于治疗在含氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案或疾病进展后表达转移性结直肠癌的表皮生长因子受体(EGFr)患者。”
169.艾杜糖醛酸盐-2-硫酸酯酶，rDNA(艾度硫酸酯酶；艾度硫酶；L-艾杜糖醛酸盐2-硫酸盐硫酸酯酶前体；重组；I2S；软骨素硫酸酯酶)；于2006年7月24日授予夏尔制药集团(Shire Pharmaceuticals Group plc)(通过收购Transkaryotic Therapies,Inc.)，用于治疗Hunter综合征(粘多糖贮积症II；MPS II)。
170.VEGF单抗Fab，rDNA(Lucentis；血管内皮生长因子单克隆抗体片段，重组)，于2006年6月30日授予基因技术公司，用于治疗与年龄有关的黄斑变性。
171.HPV疫苗，rDNA/默克(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗；-加德西(Gardasil)；人乳头瘤病毒(HPV)6、11、16和18型L1病毒样蛋白(VLP)，重组)；于2006年6月8日授予默克公司(Merck&Co.,Inc.)，用于在9-26岁的女性中接种疫苗以预防由人乳头瘤病毒(HPV)6、11、16和18型引起的疾病。
172.Somatropin，rDNA/山德士(Somatropin(rDNA来源)-全能型；人类生长激素，重组)，于2006年5月30日授予诺华集团(Novartis AG)的子公司山德士公司(Sandoz,Inc.)，用于治疗生长激素缺乏症。
173.水痘病毒疫苗/成人(活体带状疱疹疫苗(Oka/默克)；Zostavax；成人的水痘病毒疫苗)；于2006年5月25日授予默克公司，用于预防60岁以上的人带状疱疹(缠腰龙)。
174.葡萄糖苷酶，rDNA(阿糖苷酶α-Myozyme；Pompase；α葡萄糖苷酶；葡萄糖苷酶α(rhGAA)(重组))；于2006年4月28日授予健赞公司，治疗庞贝病。
175.轮状病毒疫苗，rDNA/默克(轮状病毒疫苗，五价-RotaTeq；WC3五价疫苗)；于2006年2月3日授予默克公司，用于预防小儿轮状病毒胃肠道疾病。
176.乙型肝炎免疫球蛋白，i.m./Cangene，(乙型肝炎免疫球蛋白(人类)；乙型肝炎肝素)；于2006年1月27日授予Cangene Corp.，用于在紧急暴露于乙型肝炎病毒后的暴露后预防。
177.胰岛素，rDNA，吸入/辉瑞(Exubera胰岛素，用于吸入的重组粉)；于2006年1月27日授予辉瑞公司(Pfizer,Inc.)，用于治疗1型和2型糖尿病成年人。
178.免疫球蛋白(SCIG)(Vivaglobin)；于2006年1月9日授予ZLB Behring，用于治疗原发性免疫缺陷。
179.CTLA4-Ig，rDNA(Orencia；Abatacept；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4--免疫球蛋白G1片段融合蛋白，重组；BMS-188667)，于2005年12月26日授予百时美施贵宝公司，用于类风湿关节炎中至重度成年患者的二线治疗。
180.胰岛素样生长因子-1/IGFBP-3，rDNA(Mecasermin rinfibate-IPLEX；SomatoKine；胰岛素样生长因子I-胰岛素样生长因子结合3蛋白质复合物，重组；IGF-1/IGFBP3复合物)，于2005年12月12日授予Insmed Inc.，用于治疗已发展了针对GH的中和抗体的严重的原发性IGF-1缺乏症(主要为IGFD)或生长激素(GH)基因缺失的儿童的生长障碍。
181.透明质酸酶，rDNA(Hylenex；Enhanze SC；Cumulase；化学阶段；rHuPH20；PH-20透明质酸酶，重组人)，于2005年12月5日授予霍鲁治疗公司的Hyelex(以前称为EnhanzeSC)，由百特公司作为一种“分散剂”销售，用于增强局部麻醉剂、造影剂的输送，并用于皮下积液的置换(皮下注射)。
182.透明质酸酶，绵羊/Primapharm(水合酶)，于2005年10月25日授予PrimaPharm,Inc.，用作“分散剂”，以增强局部麻醉剂、造影剂的输送，并用于皮下液体置换(皮下输液)。
183.PDGF，rDNA/骨基质(血小板衍生的生长因子(PDGF)-BB，与无机骨基质重组；rhPDGF-BB；GEM 21S)，于2005年10月21日授予生物仿生治疗公司(BioMimeticTherapeutics,Inc.)，由Osteohealth Co.(Luitpold Pharmaceuticals,Inc.，三共公司(Sankyo Co.,Ltd.))，用于治疗牙周骨缺损和相关的牙龈退缩。
184.麻疹腮腺炎风疹和水痘疫苗(麻疹、腮腺炎、风疹和水痘(Oka/Merck)病毒活疫苗-ProQuad；M-M-R II加Varivax疫苗)，于2005年9月6日授予默克公司，用于针对12个月至12岁儿童的麻疹、腮腺炎、风疹(德国麻疹)和水痘(varicella)(水痘(chickenpox))接种免疫。
185.流感疫苗/GSK加拿大(三价甲型和乙型流感病毒疫苗-Fluarix)；于2005年8月31日授予葛兰素史克生物制品公司(GlaxoSmithKline Biologicals)预防流感。
186.流感疫苗/GSK德国(流感病毒疫苗，三价-Fluarix；Insplitlit SSW；Alpharix)；于2005年8月31日授予Sachsische Serumwerke AG，由葛兰素史克进行市场营销，用于预防流感。
187.胰岛素样生长因子-1，rDNA/Tercica(胰岛素样生长因子-1，重组-Increlex；IGF-1)，于2005年8月31日授予Tercica,Inc.(与基因技术公司合作)，用于长期治疗已发展出针对生长激素的中和抗体的患有严重的原发性IGF-1缺乏症(主要IGFD)或生长激素(GH)基因缺失的儿童的生长障碍的治疗。
188.降钙素，rDNA(降钙素(鲑鱼)-Fortical；降钙素，重组)，于2005年8月15日授予Unigene,Inc.(由Upsher-Smith Labs销售)，用于治疗绝经后骨质疏松症。
189.地特胰岛素，rDNA-(地特胰岛素,重组-Levemir)，于2005年6月17日授予诺和诺德公司(Novo Nordisk Inc.)，用于治疗糖尿病(1型和2型；长效重组胰岛素类似物)。
190.dTpa加强剂/赛诺菲(破伤风类毒素、减少的白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗，吸附-Adacel；dTpa；Tdap)，于2005年6月10日授予Aventis Pasteur Ltd.，用作针对11-64岁年龄段的破伤风、白喉和百日咳(咳嗽))的加强疫苗。
191.芳基硫酸酯酶B，rDNA(N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶-Naglazyme；Aryplase；半硫化酶；软骨素酶；rhASB(重组))-于2005年5月31日授予马林制药公司(PharmaceuticalInc.)，用于治疗粘多糖贮积症VI(MPS VI)。
192.dTpa加强剂/GSK(破伤风类毒素、减少的白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗，吸附-Boostrix；dTpa；Tdap)，于2005年5月3日授予葛兰素史克生物制品公司(GlaxoSmithKline Biologicals S.A.)，用作针对10至18岁年龄段的破伤风、白喉和百日咳(咳嗽)的加强疫苗。
193.破伤风类毒素/Chiron(破伤风类毒素浓缩物(用于进一步生产)；于2005年5月3日授予Chiron Behring GmbH&Co.(Chiron Corp.；合并为诺华集团)，用作Boostrix组合疫苗的成分(请参见上面的条目)。
194.牛痘免疫球蛋白，i.v./Cangene(VIG；VIVIG)-于2005年5月3日授予CangeneCorp.，用于治疗天花疫苗的罕见并发症(由于目前天花疫苗中的活体牛痘病毒而导致的全身性、严重皮肤感染或其他严重感染)。
195.透明质酸酶，rDNA(Cumulase；Enhanze SC；Chemophase；rHuPH20；PH-20透明质酸酶，重组人)-于2005年4月19日Cumulase设备批准；授予霍鲁治疗公司，用于体外受精(IVF)程序(体外受精前卵母细胞的制备)。
196.牛痘免疫球蛋白，i.v./DVC(VIG；VIGIV)-于2005年2月18日授予DynPortVaccine Co.LLC，用于治疗天花疫苗的罕见并发症(由于目前天花疫苗中的活体牛痘病毒而导致的全身性、严重皮肤感染或其他严重感染)。
197.凝血酶，浓缩(凝血酶(人)(用于其他制造用途))-于2005年2月18日授予百特健康医疗公司(Baxter Healthcare Corp.)，用于进一步生产FloSeal基质止血封闭剂以控制出血。
198.脑膜炎球菌结合疫苗(Menactra；脑膜炎球菌(A、C、Y和W-135组)多糖白喉类毒素结合疫苗；MCV-4)-于2005年1月14日授予赛诺菲巴斯德公司，用于预防11-55岁的青少年和成人的脑膜炎球菌疾病。
199.VEGF适体，PEG-(哌加他尼钠-Macugen；血管内皮生长因子/血管通透性因子(VEGF)适体，合成寡核苷酸，聚乙二醇化))，于2004年12月17日授予眼技术医药公司(Eyetech Pharmaceuticals,Inc.)，用于治疗新血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性。
200.角质形成细胞生长因子，rDNA*(Palifermin-Kepivance；des1-23 KGF；24-163成纤维细胞生长因子7(人))，于2004年12月15日授予美商安进公司，用于治疗接受大剂量化学疗法治疗并随后进行骨髓移植的血液系统癌症患者的严重口腔粘膜炎(口疮)。
201.整合素单抗，rDNA(Tysabri-那他珠单抗；Antegren；整合素α(4)人源化单克隆抗体)，于2004年11月24日授予百健艾迪公司，用于治疗多发性硬化症(曾用名Antegren(商品名)，现在为Tysabri；应FDA要求更改)。
202.透明质酸酶/Amphastar，牛/Amphastar-(透明质酸酶，牛-Amphadase)，于2004年10月24日授予美药星医药公司(Amphastar Pharmaceuticals,Inc)，用作“分散剂”，例如，用作增加其他注射药物吸收和分散的佐剂；用于皮下分解；并作为皮下泌尿系统造影的辅助手段，以改善不透射线药物的吸收。
203.恩氟韦肽，合成(T-20；Fuzeon；五糖苷；DP-178)，完整批准(从2003年3月的加速批准升级)，于2004年10月15日授予霍夫曼-罗氏公司，用于与其他抗逆转录病毒药物联用以治疗尽管正在进行抗逆转录病毒治疗(合成肽，而非生物药物)但仍有HIV-1复制证据的有治疗经历的患者。
204.CD15单抗-Tc 99m radioconj。(锝(99m Tc)fanolesomab；Neutrospec；Leutech；TC99M标记的CD15单克隆抗体)-于2004年7月2日授予Palatin Technologies,Inc.，用于阑尾炎的诊断成像(五岁或以上的具有阑尾炎疑似迹象的患者的闪烁成像。)
205.黄体生成激素，rDNA(Lutropin alfa-Luveris；人黄体生成激素，重组)，于204年5月24日授予Serono,Inc.，用于不育症治疗(刺激患有严重LH缺乏症并结合FSH(Gonal-f)的不育性促性腺激素低下的性腺机能减退的妇女的卵泡发育)。
206.免疫球蛋白(IGIV)/奥克特珐玛(Octagam；免疫球蛋白静脉注射(人))-于2004年5月21日授予奥克特珐玛基团，用于治疗原发性免疫缺陷。
207.透明质酸酶，绵羊(Vitrase；透明质酸4-葡萄糖水解酶)，于2004年5月4日授予ISTA Pharmaceuticals Inc.，用作分布剂，以促进眼科手术期间药物(尤其是局部麻醉剂)的分散和吸收；用于皮下分解；并作为皮下泌尿系统造影的辅助手段，以改善不透射线药物的吸收。
208.甘精胰岛素，rDNA(Apidra；(LysB3，GluB29)胰岛素；胰岛素(人)，3B-1-赖氨酸，29B-1-谷氨酸(重组))-于2004年4月16日授予安内特制药公司(Aventis Pharma)，用作治疗糖尿病的速效胰岛素。
209.VEGF单抗，rDNA(Avastin；贝伐单抗；血管内皮生长因子单克隆抗体，重组)-于2004年2月26日授予基因技术公司，与5-氟尿嘧啶联用，用于治疗结肠或直肠转移癌。
210.EGF受体单抗，rDNA(西妥昔单抗-Erbitux；IMC-C225；表皮生长因子受体单克隆抗体，重组)-于2004年2月12日授予英克隆系统公司(ImClone Systems Inc.)(由百时美施贵宝公司销售)，用于与伊立替康联合使用用于治疗以伊立替康为基础的化疗难以治疗的表达表皮生长因子受体(EGFR)的转移性结直肠癌患者，以及单药治疗不耐受伊立替康基础化疗的表达EGFR的转移性结直肠癌患者。
211.Rho(D)免疫球蛋白/ZLB(Rho(D)免疫球蛋白静脉注射(人)-Rhophylac)-于2004年2月12日授予ZLB Bioplasma AG，用于在Rho(D)阴性妇女中产前和产后预防Rho(D)免疫。
212.透明质酸/Anika(ORTHOVISC高分子量透明质酸)-于2004年2月5日授予阿妮卡治疗剂公司，由Ortho Biotech Products,L.P.(强生公司)在美国销售，用于治疗与膝盖骨关节炎有关的疼痛。
213.免疫球蛋白静脉注射(人)(Flebogamma)-于2003年12月18日授予Grifols研究所(Probitas Pharma)，用于治疗原发性免疫缺陷。
214.透明质酸/Medicis(Restylane)-于2003年12月12日授予梅第奇制药公司(Medicis Pharmaceutical Corp.)，用于纠正中度至严重的面部皱纹和皱褶，例如鼻唇沟皱纹(鼻和口附近的线条/皱纹)。
215.CD11a单抗，rDNA(依法利珠单抗-Raptiva；CD11a单克隆抗体，重组)-于2003年10月27日授予基因技术公司和Xoma Ltd.，用于在全身性或光治疗的成年人中治疗中度至中度银屑病。
216.肉毒杆菌免疫球蛋白静脉注射剂(人)(BabyBIG)-于2003年10月23日授予加州卫生服务部，用于治疗由A型或B型肉毒梭菌引起的婴儿肉毒杆菌中毒。
217.Somatropin，rDNA/Serono(Somatropin(rDNA来源)-Serostim；人类生长激素，重组)-于2003年8月29日完整批准授予雪兰诺公司(Serono Inc.)，用于治疗消瘦或恶病质的HIV患者。
218.凝血因子VIII，rDNA，PFM(抗血友病因子(重组)，无血浆/白蛋白方法-Advate；重组凝血因子VIII；rAHF-PFM)-于2003年7月25日授予Baxter Hyland Immuno，用于治疗血友病A。
219.TNF受体IgG Fc，rDNA(Etanercept-Enbrel；肿瘤坏死因子受体2-免疫球蛋白G1 Fc融合蛋白，重组)-于2003年7月24日以补充BLA授予美商安进公司，用于治疗活动性强直性脊柱炎。
220.Antitrypsin，α-1/Aventis(α-1-蛋白酶抑制剂(人)-Zemaira)-于2003年7月8日授予安万特贝林公司(Aventis Behring LLC)，用于患有α1-蛋白酶抑制剂缺乏和肺气肿迹象的患者的慢性增强和维持治疗。
221.CD20单抗，rDNA--I 131radioconj。(碘I 131托西莫单抗-Bexxar；CD20单克隆抗体-碘I 131放射免疫偶联物)-于2003年6月27日授予科雷莎公司(Corixa Corp.)(原库尔特制药公司(Coulter Pharmaceutical))，由葛兰素史克公司(GSK)销售，用于治疗CD20阳性、滤泡性、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、有或无转化的患者，其疾病对利妥昔单抗是难治的，并且在化疗后复发。
222.免疫球蛋白E单抗，rDNA(奥马珠单抗-Xolair；rhuMab-E25；免疫球蛋白E25单克隆抗体，重组；IgE单抗，rDNA)-于2003年6月20日授予基因技术公司(由Tanox,Inc.制造并且由诺华制药公司(Novartis Pharmaceutical Corp.)共同销售)，用于治疗中度至重度过敏性哮喘。
223.水蛭素，脱硫rDNA/Aventis(Iprivask，Desirudin；Revasc；脱硫水蛭素；水蛭素，脱硫重组)-于于2003年4月3日授予安万特制药公司(Aventis Pharma)，批准用于在接受择期髋关节置换手术的患者中预防可能导致肺栓塞的深静脉血栓形成。
224.流感疫苗，活体rDNA，冷冻(FluMist)-于2003年6月17日授予医学免疫疫苗公司(MedImmune Vaccines,Inc.)(医学免疫公司的子公司)，用于预防5至50岁的健康人群中的流感。
225.艾杜糖醛酸酶，rDNA(laronidase；Aldurazyme；α-L-艾杜糖醛酸酶)-于2003年4月30日授予马林制药公司(和Genyzme Corp.)，用于治疗I型粘多糖贮积病(MPS I)。
226.半乳糖苷酶，βrDNA(半乳糖苷酶β-Fabrazyme；α-半乳糖苷酶A)-于2003年4月24日授予健赞公司，用于治疗法布瑞氏症。
227.生长激素拮抗剂，PEG-，rDNA(培维索孟-Somavert；生长激素拮抗剂，聚乙二醇化，重组)-于2003年3月25日授予Pharmacia Corp.，用于肢端肥大症的治疗。
228.恩夫韦肽，合成(T-20；Fuzeon；五糖甙；DP-178)-于2003年3月15日授予霍夫曼-罗氏公司，用于治疗HIV感染。
229.LFA-3/IgG1，rDNA(Alefacept；Amevive；白细胞功能相关抗原3/免疫球蛋白G(IgG)融合蛋白，重组)-于2003年1月30日授予百健公司(Biogen Corp.)，用于治疗中度至重度慢性斑块状牛皮癣。
230.抗胰蛋白酶，α-1/Baxter(α-1蛋白酶抑制剂(人)；Aralast；α-1抗胰蛋白酶；AAT；A1P1)-于2003年1月9日授予Alpha Therapeutic Corp.(由百特公司销售)，用于替代酶遗传性肺气肿(AAT缺乏)患者的治疗。
231.TNF单抗，rDNA，人(阿达木单抗；Humira；D2E7；肿瘤坏死因子-α人类单克隆抗体)-于2002年12月30日授予雅培实验室(Abbott Laboratories)，治疗类风湿性关节炎。
232.DTaP和乙型肝炎和脊髓灰质炎疫苗(吸附的白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗，乙型肝炎(重组)和灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗结合；Pediarix；Infanrix+Engerix-B+IPOL)–联合疫苗；于2002年12月13日批准授予葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline Inc.)，用于预防白喉、破伤风、百日咳(咳嗽)、乙型肝炎和小儿麻痹症；脊髓灰质炎病毒疫苗(三种灭活菌株的混合物)是以前未批准的唯一成分。
233.甲状旁腺激素(1-34)，rDNA(特立帕肽(rDNA来源)；Forteo；LY333334；甲状旁腺激素(1-34)，重组)-于2002年11月26日授予礼来公司，用于治疗骨质疏松症。
234.干扰素α-2a，rDNA，PEG-(Peginterferon alfa-2a；Pegasys；干扰素α-2a，重组，聚乙二醇化)-于2002年10月16日授予霍夫曼-罗氏公司，用于慢性丙型肝炎的一线治疗。
235.尿酸氧化酶，rDNA(尿酸氧化酶，重组体，糖酸酶，re-Uox，Elitek，Fasturtec)-于2002年7月16日授予赛诺菲-圣德拉堡(Synthelabo)，用于控制接受癌症化疗导致肿瘤溶解和尿酸升高的儿童患者的血浆尿酸水平(高尿酸血症)。
236.骨形态发生蛋白-2，rDNA(骨形态发生蛋白-2，重组；BMP-2；INFUSE骨移植)-于2002年7月2日PMA授予美敦力枢法模公司(Medtronic Sofamor Danek)，使用重组bmp-2(来自遗传机构公司/惠氏公司(Genetics Institue/Wyeth))作为INFUSE骨移植/LT-CAGE腰椎锥形融合设备的一部分，用于治疗某些类型的脊柱退行性椎间盘疾病(腰椎融合术)。
237.DTaP疫苗/安内特加拿大白喉和破伤风类毒素及无细胞百日咳吸附疫苗(DAPTACEL)-于2002年5月14日以BLA授予安内特巴斯德公司(Aventis Pasteur,Ltd.)，用于白喉和破伤风类毒素及百日咳疫苗接种系列的前4剂施用于6周至7岁的婴儿和儿童。
238.A型肉毒杆菌毒素纯化神经毒素复合物(BOTOX COSMETIC)-于2002年4月12日以补充BLA授予艾尔建公司(Allergan,Inc.)，用于在<65岁的成年人中暂时改善与皱眉肌和/或降眉间肌相关的中至重度间眉间纹(“皱纹”)的出现。
239.分泌素，合成(SecreFlo；猪分泌素)，于2002年4月5日授予Repligen Corp.，用于诊断胃泌素瘤(分泌胃泌素的肿瘤)和胰腺疾病。
240.干扰素β-1a，rDNA/雪兰诺(Rebif)-于2002年3月7日授予雪兰诺公司，用于治疗复发型多发性硬化症。
241.CD20单抗/Y-90radioconj。(依立妥单抗Tiuxetan；Zevalin；CD20单克隆抗体-螯合基团偶联物)-于2002年2月29日授予IDEC Pharmaceuticals Corp.，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤；方案包括利妥昔单抗、铟-111依博单抗Tiuxetan和钇-90依博单抗Tiuxetan。
242.G-CSF，rDNA，PEG-(聚乙二醇非格司亭；Neulasta；聚乙二醇化的粒细胞集落刺激因子)-于2002年1月31日授予美商安进公司，用于治疗接受非骨髓恶性肿瘤化疗的患者的发热性中性粒细胞减少。
I-B容器
任选地，在任何实施方案中，主药物容器可以这样的注射器，其在两年保质期内在注射过程中具有以Fi表示的柱塞断裂松脱力小于15N且以Fm表示的柱塞滑移力小于5N，而大于2微米的颗粒数小于2000；任选地，将包含单克隆抗体的注射器存放在4℃至25℃的温度范围内。
任选地，在任何实施例中，主药物容器可以是注射器、卡式瓶或西林瓶，任选地是递送装置，任选地是预填充注射器或预填充卡式瓶。
任选地，在任何实施方案中，主药物容器可以由玻璃或热塑性塑料制成，优选地是可注塑成型的热塑性塑料，其任选地选自COC(环状烯烃共聚物)、COP(环状烯烃聚合物)、聚丙烯、PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚碳酸酯、聚苯乙烯、或其中任何两种或多种的组合。COP容器是特别考虑的。
容器应该以使其具有低固有颗粒计数的方式被制造。例如，以下的变通可能是有用的：
ISO 7级制造室，受监视和控制
为确保低的颗粒负载并避免生物负荷污染，在附加的HEPA气流下对开放产品进行处理，以进行部件处理，以达到ISO 5级颗粒标准
使用自动成型和涂层单元，最大限度地减少手动部件处理。
在成型和涂层过程中进行控制，以减轻颗粒的产生和外观缺陷
空容器检查-对空容器进行自动在线颗粒检查。检测50μm颗粒，其中假阳性率小于5％。
任选地，在任何实施例中，用于容器的辅助包装都是无特卫强(Tyvek)的I-C药物接触涂层
任选地，在任何实施例中，药物接触涂层基本上由SiOxCyHz组成，其中
·通过x射线光电子能谱法(XPS)测量，x在0.5到2.4之间，任选地在1.3到1.9之间，
·通过XPS测量，y在0.6到3之间，任选地在0.8到1.4之间；并且
·通过卢瑟福背散射测量，z在2到9之间，任选地在2到6之间。
任选地，在任何实施例中，所述药物接触涂层的厚度在5nm至1000nm之间，任选地在10nm至500nm之间，任选地在10nm至300nm之间。
任选地，在任何实施例中，所述药物接触涂层是润滑的。
任选地，在任何实施例中，所述药物接触涂层是固体润滑涂层。
任选地，在任何实施例中，所述药物接触涂层是pH保护涂层。
任选地，在任何实施例中，药物接触涂层是SiOxCyHz的润滑性涂层(其中x为0.5-2.4，y为0.6-3，x和y通过x射线光电子能谱(XPS)测量，z为2-9，z通过卢瑟福背散射分析测量)，通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加。“润滑涂层”的定义是与在相同条件下但缺乏润滑性涂层的注射器中所需的松动力或维持力相比，降低使柱塞在注射器针筒中前进所需的松动力或维持力的涂层。这是本说明书中描述的四层涂层的第四层涂层。润滑涂层的性质和应用在WO2013/071138中描述，其通过引用并入本文。一种考虑的润滑性涂层，有时也称为l-OMCTS，是分子式为SiOxCyHz的PECVD涂层(其中x为0.5-2.4，y为0.6-3，x和y由x射线光电子能谱(XPS)测量，并且z为2-9，z通过卢瑟福背散射分析测量)，通过使用八甲基环四硅氧烷(OMCTS)作为有机硅前体制备。
任选地，在任何实施例中，药物接触涂层是阻气涂层、可抽出阻隔涂层或两者。
任选地，在任何实施例中，药物接触涂层经等离子体处理以提供降低的蛋白质粘附。
任选地，在任何实施例中，药物接触涂层或处理增加蛋白质粘附，而不会将这些粘附的蛋白质释放回溶液中，因此在延长的保质期内不会增加容器中的颗粒数量，甚至会减少容器中的颗粒数量。
任选地，在任何实施例中，药物容器设置有多层PECVD涂层，其最终涂层是药物接触涂层。任选地，在任何实施例中，此处考虑的多层涂层可以是三层涂层，其包括如本说明书中所述的SiOxCyHz的粘合或衔接涂层或层，如本说明书中所述的SiOx的阻隔涂层或层，以及如本说明书中所述的SiOxCyHz的pH保护涂层或层(在药物接触层的情况下)，每层均通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)施加。任选地，在任何实施方案中，此处考虑的多层涂层可以是四层涂层，其包括SiOxCyHz的粘合或衔接涂层或层、SiOx的阻隔涂层或层、SiOxCyHz的pH保护涂层或层，以及l-OMCTS的润滑性涂层或层，在这种情况下的药物接触层，每层均通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)施加，任选地以本说明书中其他地方所述的方式施加。
任选地，在任何实施例中，所述药物接触涂层是化学均质的。对于PECVD药物接触涂层，“均质”定义为在给定容器的不同位置中SiOxCyHz的每种元素(Si、C和O)的原子％标准偏差小于5％，可替代地小于4％，可替代地小于3％，可替代地小于2％，可替代地小于1％，其使用x射线光电子能谱(XPS)分析。
任选地，在任何实施例中，所述药物接触涂层不含流体润滑剂。
任选地，在任何实施例中，所述药物接触涂层不含硅油。
I-D附加PECVD涂层
任选地，在任何实施例中，主药物容器还具有提供至少3、任选地至少5、任选地至少10、任选地至少20、任选地至少50的阻隔改善因子的阻隔涂层或层。
任选地，在任何实施例中，主药物容器还具有设置在内表面和PECVD药物接触涂层之间的粘附涂层或层。
任选地，在任何实施例中，主药物容器还具有用于pH 5-9的pH保护涂层或层。任选地，在任何实施例中，如果管腔内含有注射用水，或者是药物，或者是pH 5-8的磷酸盐缓冲水溶液时，pH值保护涂层的硅溶解速率小于1μg/天(微克/天)，可替代地小于0.5μg/天，可替代地小于0.4μg/天，可替代地小于0.3μg/天，可替代地小于0.2μg/天。
任选地，在任何实施例中，药物接触涂层基本上由PECVD SiOxCyHz涂层或层组成，其中
·通过x射线光电子能谱法(XPS)测量，x在0.5到2.4之间，任选地在1.3到1.9之间，
·通过XPS测量，y在0.6到3之间，任选地在0.8到1.4之间；并且
·通过卢瑟福背散射测量，z在2到9之间，任选地在2到6之间。
任选地，在任何实施例中，主药物容器还包括在药物接触涂层和内表面之间的PECVD SiOx阻隔涂层或层、以及在阻隔涂层或层和内表面之间的PECVD SiOxCyHz粘合涂层或层。
合适的涂层\涂层组和表面处理在图6中示出，并在此处进一步讨论。
衔接涂层或层
参考图6，提供了该衔接涂层或层，有时称为粘合涂层或层。衔接涂层或层任选地作用于改善阻挡涂层或层与基底尤其是热塑性基底的粘合性，但也可以使用衔接层来改善与玻璃基底或与另一涂层或层的粘合性。
任选地，衔接涂层或层改善了阻隔涂层或层与基底或壁的粘合。例如，该衔接涂层或层(也被称为粘附层或涂层)可以被施加到基底上，并且阻挡层可以被施加到粘附层上以便改善阻挡层或涂层到基底的粘附。任选地，还据信该粘合或衔接涂层或层减轻阻隔涂层或层上的应力，使得阻隔层不易受到由热膨胀或收缩或机械冲击造成的损坏。
任选地，施加在阻隔涂层或层下方的衔接涂层或层可以改善施加在阻隔涂层或层之上的pH保护涂层或层的功能。
任选地，还据信该粘合或衔接涂层或层将阻隔涂层或层与COP基底之间的缺陷分离。这种情况的发生据信是因为在施加粘合或衔接涂层或层时可能形成的任何针孔或其他缺陷在施加阻隔涂层或层时往往不是连续的，因此一个涂层中的针孔或其他缺陷不与其他涂层中的缺陷对齐。任选地，该粘合或衔接涂层或层具有作为阻隔层的一些功效，因此即使存在提供延伸穿过阻隔涂层或层的泄露路径的缺陷，也被粘合或衔接涂层或层堵塞。
任选地，该衔接涂层或层包含SiOxCyHz或SiNxCyHz，优选地可以由以下构成，包含以下或基本上由以下组成：SiOxCyHz，其中x为从约0.5至约2.4，y为从约0.6至约3，并且；并且通过卢瑟福背散射测量的z在2到9之间，任选地在2到6之间。任选地，衔接涂层或层289中的Si、O和C的原子比可以是：
Si 100:O 50-150:C 90-200(即x＝0.5至1.5，y＝0.9至2)；
Si 100:O 70-130:C 90-200(即x＝0.7至1.3，y＝0.9至2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(即x＝0.8至1.2，y＝0.9至1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(即x＝0.9至1.2，y＝0.9至1.4)，或
Si 100:O 92-107:C 116-133(即x＝0.92至1.07，y＝1.16至1.33)。
所述原子比可以通过XPS测定。考虑到通过XPS无法测量的H原子，由此衔接涂层或层289在一个方面中可具有式SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)，例如其中w是1，x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且z是从约2至约9。典型地，衔接涂层或层289因此将包含针对100％碳+氧+硅归一化的36％至41％的碳。
任选地，衔接涂层或层在组成上可以与本说明书中其他地方描述的pH保护涂层或层286相似或相同，但这不是必需的。
任选地，衔接涂层或层289的厚度平均在5nm和200nm(纳米)之间，任选地在5nm和100nm之间，任选地在5nm和20nm之间。这些厚度并不关键。通常但不一定，衔接涂层或层289将是相对薄的，因为其功能是改变基底的表面特性。
衔接涂层或层289具有面向管腔212的内表面和面向壁214内表面的外表面。任选地，衔接涂层或层286至少与阻隔涂层或层同延。任选地，通过PECVD(例如包含八甲基环四硅氧烷(OMCTS)、四甲基二硅氧烷(TMDSO)或六甲基二硅氧烷(HMDSO)的前体进料)施加衔接涂层或层。
阻隔涂层或层
参见图6，任选地可通过等离子体增强的化学气相沉积(PECVD)或其他化学气相沉积工艺将阻隔涂层或层沉积在药物包装例如热塑性包装的容器上，以防止氧气、二氧化碳或其他气体进入所述容器，任选地该阻隔涂层相较于无涂层容器可有效减少大气气体进入管腔，和/或防止药物材料渗入包装壁或穿过包装壁。
阻隔涂层或层可任选地直接或间接施加到热塑性壁上，以降低氧气的透过率和/或水分的透过率。
阻隔涂层或层可以是氧化硅、氧化钛或氧化锌，任选地直接或间接施加到由COP制备的热塑性壁上，以降低氧气的透过率和/或水分的透过率。
阻隔涂层或层可以任选地直接或间接地施加到塑料容器的热塑性壁上(例如，粘合或衔接涂层或层可以插入它们之间)，使得在填充的药物包装或其他容器中阻隔涂层或层位于壁的内部表面或内表面与管腔之间，所述管腔适于容纳待存储的液体。通过塑料容器的热塑性壁支撑具有SiOx的阻隔涂层或层。可以在任何实施例中使用如在本说明书中的其他地方或在美国专利号7,985,188中描述的阻隔涂层或层。
阻隔层任选地被表征为“SiOx”涂层，并且包含硅、氧和任选的其他元素，其中x(氧原子与硅原子的比率)为从约1.5至约2.9、或1.5至约2.6、或约2。一种合适的阻挡组合物是例如其中x为2.3的阻挡组合物。
任选地，阻隔涂层或层288为从2nm至1000nm厚，任选地从4nm至500nm厚，任选地在10nm与200nm之间厚，任选地从20nm至200nm厚，任选地从20nm至30nm厚，并且包含SiOx，其中x为1.5至2.9。具有SiOx的阻隔涂层或层288具有面向内腔212的内表面220和面向衔接涂层或层289的内表面的外表面222。例如，可以按以下厚度施加任何实施例的阻挡涂层或层(如288)：至少2nm、或至少4nm、或至少7nm、或至少10nm、或至少20nm、或至少30nm、或至少40nm、或至少50nm、或至少100nm、或至少150nm、或至少200nm、或至少300nm、或至少400nm、或至少500nm、或至少600nm、或至少700nm、或至少800nm、或至少900nm。阻隔涂层或层的厚度可以是多达至1000nm、或至多900nm、或至多800nm、或至多700nm、或至多600nm、或至多500nm、或至多400nm、或至多300nm、或至多200nm、或至多100nm、或至多90nm、或至多80nm、或至多70nm、或至多60nm、或至多50nm、或至多40nm、或至多30nm、或至多20nm、或至多10nm、或至多5nm。
设想了从4nm至500nm厚、任选地从7nm至400nm厚、任选地从10nm至300nm厚、任选地从20nm至200nm厚、任选地从20nm至30nm厚、任选地从30nm至100nm厚的范围。明确设想了由上文表示的任何一个最小厚度加上任何一个等于或大于上文表示的最大厚度的厚度构成的具体厚度范围。
可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量SiOx或其他阻隔涂层或层的厚度，并且可以通过X射线光电子能谱法(XPS)来测量它的组成。
任选地，与不具有阻隔涂层或层的容器相比，阻隔涂层或层有效减少大气气体进入管腔。任选地，阻隔涂层或层提供了对渗透壁的氧气的阻隔。任选地，阻隔涂层或层是通过管腔的内容物提取筒壁的成分的阻隔物。
pH保护涂层或层
已发现如此处定义的某些阻挡涂层或层如SiOx具有以下特征：因如本说明书中的其他地方所描述的涂覆的容器的某些pH相对较高的内容物的侵蚀而在不到六个月内经受阻挡改善因子的显著减少，尤其是在所述阻挡涂层或层直接接触所述内容物的情况下。本发明人已发现SiOx的阻隔层或涂层被一些流体(例如所具有的pH超过约5的水性组合物)腐蚀或溶解。由于通过化学气相沉积施加的涂层可以是非常薄的-即数十至数百纳米厚，所以即使是相对缓慢的腐蚀速率也可以在短于产品包装的期望保质期的时间内消除或降低阻挡层的有效性。这对于水性液体药物组合物而言特别是一个问题，因为许多所述水性配制品具有类似于血液和其他人或动物流体的pH的大约为7、或更广泛地在4至8范围内、可替代地从5至9的pH。药物制剂的pH越高，它腐蚀或溶解SiOx涂层越快。任选地，这个问题可以通过用pH保护涂层或层286保护阻挡涂层或层288或其他pH敏感材料来解决。
pH保护涂层或层任选地提供对下面阻隔涂层或层的保护，使其免受pH为4至8的容器的内含物的影响，包括存在表面活性剂的情况。对于从制造时间到使用时间与管腔内容物接触的预填充药物包装，pH保护涂层或层任选地充分防止或抑制阻隔涂层或层的侵蚀以在预填充注射器的预期保质期内维持有效的氧气阻隔。如果直接接触流体，那么pH保护涂层或层的腐蚀、溶解或浸出(相关概念的不同名称)速率小于阻隔涂层或层直接接触具有从5至9的pH的流体时的腐蚀速率。pH保护涂层或层有效地将pH在5与9之间的流体与阻隔涂层或层隔离，至少持续足以允许阻隔涂层在药物包装或其他容器的保质期内充当阻隔物的时间。
诸位发明人进一步发现，当暴露于流体时，在图6中所示的由作为顶层的聚硅氧烷前体形成的SiOxCyHz或SiNxCyHz的特定pH保护涂层或层(这些pH保护涂层或层具有大量的有机组分)不快速腐蚀，并且当流体具有在4至8或5至9范围内的pH时，实际上比1型硼硅酸盐玻璃的腐蚀或溶解得更慢。例如，在pH 8下，由前体八甲基环四硅氧烷(或OMCTS)制成的pH保护涂层或层的溶解速率相当慢。SiOxCy或SiNxCyHz的这些pH保护涂层或层因此可以用来覆盖SiOx阻隔层，通过保护该阻隔层不受药物包装中的流体影响来保留它的益处。将保护层施加在SiOx层的至少一部分上以保护SiOx层免受储存在容器中的内容物的影响，否则内容物将与SiOx层接触。
虽然本发明不依赖于以下理论的准确性，但是进一步相信用于避免侵蚀的有效pH保护涂层或层能够从本披露中所描述的由硅氧烷和硅氮烷制成。据信由环状硅氧烷或线性硅氮烷前体(例如，八甲基环四硅氧烷(OMCTS))沉积的SiOxCyHz或SiNxCyHz涂层包括完整的环状硅氧烷环和更长的前体结构重复单元系列。相信这些涂层是纳米多孔的但有结构的且疏水的，并且相信这些特性有助于它们成功作为pH保护涂层或层，以及作为保护涂层或层。这在例如美国专利号7,901,783中示出。也可以由线性硅氧烷或线性硅氮烷前体(例如六甲基二硅氧烷(HMDSO)或四甲基二硅氧烷(TMDSO))沉积SiOxCyHz或SiNxCyHz涂层。
本发明人提供了这里描述的pH保护涂层或层的以下操作理论。本发明不限于此理论的准确性或不限于使用此理论可预测的实施例。
据信，SiOx阻隔层的溶解速率取决于该层内的SiO键合。据信，氧键合位点(硅烷醇)增加该溶解速率。
认为基于OMCTS的pH保护涂层或层与该SiOx阻隔层上的硅烷醇位点相键合以“愈合”或钝化该SiOx表面，并且由此显著减小溶解速率。在此假设中，OMCTS层的厚度不是保护的主要手段-主要手段可以是该SiOx表面的钝化。考虑如在本说明书中描述的pH保护涂层或层可以通过增加pH保护涂层或层的交联密度来改进。
pH保护涂层或层任选地有效保持阻挡涂层或层至少六个月的时间至少基本上不因流体218的侵蚀而溶解。
与未涂覆的表面和/或与使用HMDSO作为前体的阻挡层涂覆的表面相比，pH保护涂层或层任选地可以防止或减少与所述pH保护涂层或层接触的化合物或组合物的组分的沉淀，具体地可以防止或减少胰岛素沉淀或血液凝固。
参考图1和图2，pH保护涂层或层286可以由以下构成，包含以下，或基本上由以下组成：SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)或SiwNxCyHz或其等效物SiNxCy)，每个如下定义，优选SiOxCyHz，其中x是从约0.5至约2.4，并且y是从约0.6至约3。并且通过卢瑟福背散射测量的z在2到9之间，任选地在2到6之间。任选地，pH保护涂层或层286中的Si、O和C的原子比可以是：
Si 100:O 50-150:C 90-200(即x＝0.5至1.5，y＝0.9至2)；
Si 100:O 70-130:C 90-200(即x＝0.7至1.3，y＝0.9至2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(即x＝0.8至1.2，y＝0.9至1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(即x＝0.9至1.2，y＝0.9至1.4)，或
Si 100:O 92-107:C 116-133(即x＝0.92至1.07，y＝1.16至1.33)或
Si 100:O 80-130:C 90-150。
可替代地，pH保护涂层或层可以具有如通过X射线光电子能谱法(XPS)所确定的、针对100％碳、氧和硅归一化的、小于50％碳和大于25％硅的原子浓度。可替代地，所述原子浓度是从25％至45％的碳、25％至65％的硅、以及10％至35％的氧。可替代地，所述原子浓度是从30％至40％的碳、32％至52％的硅、以及20％至27％的氧。可替代地，所述原子浓度是从33％至37％的碳、37％至47％的硅、以及22％至26％的氧。
任选地，如通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定的，针对100％的碳、氧和硅归一化的pH保护涂层或层中碳的原子浓度可以大于有机硅前体的原子式中的碳的原子浓度。例如，设想了以下实施例，其中碳的原子浓度增大从1个原子百分比至80个原子百分比、可替代地从10个原子百分比至70个原子百分比、可替代地从20个原子百分比至60个原子百分比、可替代地从30个原子百分比至50个原子百分比、可替代地从35个原子百分比至45个原子百分比、可替代地从37个原子百分比至41个原子百分比。
任选地，与有机硅前体相比，pH保护涂层或层中的碳与氧的原子比可以增大，和/或与有机硅前体相比，氧与硅的原子比可以减小。
任选地，pH保护涂层或层可以具有如通过X射线光电子能谱法(XPS)所确定的、针对100％的碳、氧和硅归一化的、比进料气体的原子式中的硅的原子浓度小的硅原子浓度。例如，设想了以下实施例，其中硅的原子浓度降低从1个原子百分比至80个原子百分比、可替代地从10个原子百分比至70个原子百分比、可替代地从20个原子百分比至60个原子百分比、可替代地从30个原子百分比至55个原子百分比、可替代地从40个原子百分比至50个原子百分比、可替代地从42个原子百分比至46个原子百分比。
作为另一种选项，在任何实施例中设想了这样的pH保护涂层或层，其可以通过一个总式表征，其中与有机硅前体的总式相比，原子比C:O可以增大和/或原子比Si:O可以减小。
Si:O:C或Si:N:C的原子比可以通过XPS(X射线光电子能谱法)确定。考虑到H原子，因此该pH保护涂层或层在一个方面可以具有式SiwOxCyHz，或它的等效物SiOxCy，例如其中w是1，x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且z是从约2至约9，任选地是从约2至约6。
如任选地施加的pH保护涂层或层的厚度在10nm与1000nm之间；可替代地从10nm至900nm；可替代地从10nm至800nm；可替代地从10nm至700nm；可替代地从10nm至600nm；可替代地从10nm至500nm；可替代地从10nm至400nm；可替代地从10nm至300nm；可替代地从10nm至200nm；可替代地从10nm至100nm；可替代地从10nm至50nm；可替代地从20nm至1000nm；可替代地从50nm至1000nm；可替代地从50nm至800nm；任选地从50nm至500nm；任选地从100nm至200nm；可替代地从100nm至700nm；可替代地从100nm至200nm；可替代地从300nm至600nm。所述厚度在整个容器中不需要是均匀的，并且通常会不同于容器各部分中的优选值。
如通过X射线反射率(XRR)所确定，pH保护涂层或层可以具有在1.25g/cm3与1.65g/cm3之间、可替代地在1.35g/cm3与1.55g/cm3之间、可替代地在1.4g/cm3与1.5g/cm3之间、可替代地在1.4g/cm3与1.5g/cm3之间、可替代地在1.44g/cm3与1.48g/cm3之间的密度。任选地，有机硅化合物可以是八甲基环四硅氧烷并且pH保护涂层或层可以具有的密度可以高于在相同PECVD反应条件下由HMDSO作为有机硅化合物制成的pH保护涂层或层的密度。
pH保护涂层或层任选地可以具有从约5至约9、任选地从约6至约8、任选地从约6.4至约7.8的RMS表面粗糙度值(通过AFM测量)。通过AFM测量的pH保护涂层或层的Ra表面粗糙度值可以为从约4至约6、任选地从约4.6至约5.8。通过AFM测量的pH保护涂层或层的Rmax表面粗糙度值可以为从约70至约160、任选地从约84至约142、任选地从约90至约130。
pH保护层的内部表面任选地可以具有如根据ASTM D7334-08“Standard Practicefor Surface Wettability of Coatings,Substrates and Pigments by AdvancingContact Angle Measurement”[通过前进接触角测量法测定涂层、基底和颜料的表面润湿性的标准实施规程]通过pH保护表面上的水滴的测角器角度测量所测量的从90°至110°、任选地从80°至120°、任选地从70°至130°的接触角(与蒸馏水)。
任选地，任何实施例的pH保护涂层或层286的FTIR吸收光谱具有以下两项之间的大于0.75的比率：通常位于约1000与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅；与通常位于约1060与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。可替代地，在任何实施例中，这个比可以是至少0.8、或至少0.9、或至少1.0、或至少1.1、或至少1.2。可替代地，在任何实施例中，这个比可以是至多1.7、或至多1.6、或至多1.5、或至多1.4、或至多1.3。这里说明的任何最小比可以与这里说明的任何最大比相组合，作为图1-图5的本发明的可替代实施例。
任选地，在任何实施例中，pH保护涂层或层286在不存在药剂的情况下具有非油性外观。在一些情况下已经观察到这种外观来区分有效的pH保护涂层或层与润滑层，在一些情况下已经观察到所述润滑层具有油性(即，光亮的)外观。
任选地，对于任何实施例中的pH保护涂层或层286，在40℃下由用浓硝酸调节至pH8并且包含0.2重量％聚山梨醇酯-80表面活性剂的稀释在注射用水中的50mM磷酸钾缓冲剂引起的硅溶解速率(在不存在药剂的情况下测量，以免改变溶解试剂)小于170ppb/天。(聚山梨醇酯-80是药物制剂的常见成分，例如可作为
Figure BDA0003100527350000491
从特拉华州威尔明顿的有利凯玛美洲有限责任公司(Uniqema Americas LLC,Wilmington Delaware)获得)。
任选地，对于多达至10mL的容器，任何实施例中的pH保护涂层或层，硅溶解速率小于160ppb/天、或小于140ppb/天、或小于120ppb/天、或小于100ppb/天、或小于90ppb/天、或小于80ppb/天。任选地，所述硅溶解速率大于10ppb/天、或大于20ppb/天、或大于30ppb/天、或大于40ppb/天、或大于50ppb/天、或大于60ppb/天。对于任何实施例中的pH保护涂层或层286，这里说明的任何最小速率可以与这里说明的任何最大速率组合。
任选地，对于任何实施例中的pH保护涂层或层，当从容器溶解到pH为8的测试组合物中时，pH保护涂层或层和阻挡涂层的硅总含量小于66ppm、或小于60ppm、或小于50ppm、或小于40ppm、或小于30ppm、或小于20ppm。
pH保护涂层或层具有面向内腔212的内表面和面向阻隔涂层或层288的内表面的外表面。任选地，pH保护涂层或层至少与阻隔涂层或层288同延。可替代地，pH保护涂层或层可以比阻隔涂层更小延伸，这是因为流体不与缺少pH保护涂层或层的阻隔涂层或层的某些部分接触或很少接触。可替代地，pH保护涂层或层286可以比阻隔涂层更大延伸，因为其可以覆盖没有提供阻隔涂层的区域。
pH保护涂层或层286任选地可以通过前体进料的等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加，该前体进料包含：无环硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、单环硅氮烷、多环硅氮烷、聚倍半硅氮烷、娃三环(silatrane)、准娃三环(silquasilatrane)、半娃三环(silproatrane)、氮杂娃三环(azasilatrane)、氮杂准娃三环(azasilquasiatrane)、氮杂半娃三环(azasilproatrane)或这些前体中的任何两种或更多种的组合。设想用于这种用途的一些具体的非限制性的前体包括八甲基环四硅氧烷(OMCTS)。
任选地，pH保护涂层或层286的FTIR吸收光谱具有以下两项之间的大于0.75的比：在约1000cm-1与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅；和在约1060cm-1与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。
在存在包含在管腔中的pH为5和9的流体组合物的情况下，在4℃的储存温度下，容器的经计算的保质期多达至36个月。任选地，如果被pH为8的流体组合物直接接触，pH保护涂层或层286的腐蚀速率小于如果在相同条件下被同一流体组合物直接接触的阻隔涂层或层的腐蚀速率的20％、任选地小于15％、任选地小于10％、任选地小于7％、任选地从5％至20％、任选地5％至15％、任选地5％至10％、任选地5％至7％。任选地，流体组合物以1nm或更小的pH保护涂层或层286厚度/与流体组合物接触44小时的速率去除pH保护涂层或层。
任选地，对于多达至10mL的容器，由通过用浓硝酸调节至pH 8并包含0.2wt.％来自容器的聚山梨酯80表面活性剂的稀释于注射用水中的50mM磷酸钾缓冲液导致的pH保护涂层或层和阻隔涂层或层的硅溶解速率为每天小于170份/十亿份(ppb)。
任选地，对于多达至10mL的容器，在从容器溶解于40℃的0.1N氢氧化钾水溶液中时，pH保护涂层或层286和阻隔涂层或层288的硅总含量小于66ppm。
任选地，容器210的经计算的保质期(总Si/Si溶解速率)大于2年。
任选地，pH保护涂层或层286显示用衰减全反射(ATR)测量的O-参数为小于0.4，测量如下：
Figure BDA0003100527350000511
在美国专利号8,067,070中定义了O-参数，所述专利要求了最广泛地从0.4至0.9的O-参数值。O-参数可以由物理分析FTIR振幅对比波数曲线图以找到以上表达式的分子和分母来测量，如在美国专利号8,067,070的图5中所示，不同之处在于注释示出波数和吸光度尺度的插入来达成.0424的在1253cm-1处的吸光度和0.08的在1000至1100cm-1处的最大吸光度，从而产生0.53的计算O-参数。O-参数还可以由数字波数与吸光度数据的关系来测量。
美国专利号8,067,070依赖于仅用HMDSO和HMDSN(它们都是非环状硅氧烷)进行的实验宣称所要求的O-参数范围提供了优越的pH保护涂层或层。令人惊讶的是，本发明人已发现：在美国专利号8,067,070所要求的范围之外的O-参数提供比在美国专利号8,067,070中获得的结果甚至更好的结果。可替代地，在图1-5的实施例中，O-参数具有从0.1至0.39、或从0.15至0.37、或从0.17至0.35的值。
任选地，pH保护涂层或层显示用衰减全反射(ATR)测量的N-参数小于0.7，测量如下：
Figure BDA0003100527350000521
N-参数也被描述于美国专利号8,067,070中并且类似于O-参数进行测量，不同之处在于使用了两个特定波数处的强度–这些波数都不是一个范围。美国专利号8,067,070要求具有0.7至1.6的N-参数的钝化层。再者，如上所述，本发明的诸位发明人采用具有低于0.7的N-参数的pH保护涂层或层286制造了更好的涂层。可替代地，N-参数具有至少0.3、或从0.4至0.6、或至少0.53的值。
具有SiwOxCyHz的保护涂层或层或其等效物SiOxCy也可以具有作为疏水层的效用，而不管它是否也作为pH保护涂层或层起作用。合适的疏水涂层或层和它们的施加、特性以及用途被描述在美国专利号7,985,188中。可以为本发明的任何实施例提供具有这两种类型的涂层或层的特性的双功能性保护/疏水涂层或层。
渐变复合物层
对于SiOx的相邻层和pH保护涂层或层，此处设想的另一种对策是任何两个或更多个相邻PECVD层例如阻隔涂层或层288、和pH保护涂层或层286、和/或润滑涂层或层281的渐变复合物。一种渐变复合物可以是具有介于其之间的过渡或中间组成界面的保护性和/或屏障层或涂层的分开的层，或具有介于其之间的中间组成的中间相异pH保护涂层或层的保护性和/或疏水性层和SiOx的分开的层，或以法线方向穿过初级涂层或层而从保护性和/或疏水性层的组成连续地或逐步地变化至更像SiOx的组成的单一涂层或层。
该渐变复合物中的梯度可以按任一方向进行。例如，SiOx组成可以被直接施加到基底上并且进一步从初级涂层或层的表面渐变成一种组成，并且任选地可以进一步渐变成另一种类型的涂层或层，如疏水涂层或层或润滑涂层或层。另外，在任何实施例中，在施加该阻隔层之前任选地可以将粘合涂层或层(例如SiwOxCy或其等效物SiOxCyHz)直接施加到该基底上。如果一种组成的层比其他更适于粘合到基底上，则特别考虑一个渐变的初级涂层或层，在此情况下所述更适于粘合的组成可以例如被直接施加到所述基底上。设想的是，所述渐变初级涂层或层的更远部分会比所述渐变初级涂层或层的邻近部分更不与所述基底相容，因为在任何点下，所述初级涂层或层的特性会逐渐变化，所以与所述初级涂层或层几乎处于相同深度的邻近部分具有几乎相同的组成，而处于基本上不同的深度的更广泛物理分开的部分可以具有更多样的特性。还考虑的是，形成对抗材料转移至所述基底或从所述基底转移的一个更好屏障的初级涂层或层部分可以直接抵在所述基底上，以防止形成较差屏障的更遥远的初级涂层或层部分被预期通过所述阻隔来阻拦或阻止的材料污染。
所施加的涂层或层(而不是渐变的)任选地可以在一个层与下一个层之间具有尖锐转变而没有一个大致的组成梯度。这样的初级涂层或层可以例如通过以下方式来制造：提供气体以产生处于非等离子体状态的呈稳态流的一个层，然后用简短的等离子体放电来将系统通电以在基底上形成涂层或层。如果随后的初级涂层或层是待施加的，则清除掉用于先前初级涂层或层的气体并且以稳态形式施加用于下一个初级涂层或层的气体，之后将等离子体通电并且在基底的表面或它最外面的先前的初级涂层或层之上再次形成一个相异的涂层或层，其中在界面处存在很少(如果有的话)逐渐过渡。
可以在有效于在基底上形成疏水pH保护涂层或层的条件下进行一个实施例。任选地，pH保护涂层或层的疏水特征可以通过设定气态反应物中O2与有机硅前体的比率，和/或通过设置用于产生等离子体所使用的电功率来设定。任选地，pH保护涂层或层可以具有比未涂覆的表面更低的润湿张力，任选地润湿张力是从20至72达因/厘米、任选地从30至60达因/厘米、任选地从30至40达因/厘米、任选地34达因/厘米。任选地，pH保护涂层或层可以比未涂覆的表面的疏水性更强。
设备
用于形成PECVD涂层或层的PECVD设备
PECVD设备，即适用于施加本说明书中描述的任何PECVD涂层或层(具体包括衔接涂层或层289、阻隔涂层或层288、或者pH保护涂层或层286)的系统和前体材料，描述于美国专利号7,985,188中，其通过引用并入本文。
具有壁214的容器可被输送到衔接涂层机302，其是用于在壁的内表面上施加衔接涂层或层的合适设备，例如美国专利号7,985,188中描述的PECVD设备。
然后该容器可被输送到阻隔涂层机304，其是用于在壁的内表面上施加阻隔涂层或层的合适设备，例如美国专利号7,985,188中描述的PECVD设备。
然后将该容器输送到pH保护涂层机306，其是用于在壁的内表面上施加pH保护涂层或层的合适设备，例如美国专利号7,985,188中描述的PECVD设备。然后完成涂层组。
任选地，所述系统可以执行进一步的步骤。例如，涂覆的容器可以被输送到流体填充器308，其将流体从流体供应器310放置到涂覆容器的管腔中。
又例如，可以将填充的容器运送给封闭安装器312，所述封闭安装器从封闭供应器314取得封闭件(例如柱塞或塞子)并将它们置于涂覆容器的管腔中。
在本发明的任一实施例中，该衔接涂层或层任选地可通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加。
在本发明的任一实施例中，该阻隔涂层或层任选地可通过PECVD来施加。
在本发明的任一实施例中，该pH保护涂层或层任选地可通过PECVD来施加。
在本发明的任一实施例中，该容器可以包括注射筒、西林瓶、卡式瓶或泡罩包装或由其组成。
用于形成SiOx阻隔层的反应条件描述于美国专利号7,985,188中，将其通过引用结合在此。
衔接或粘附涂层或层可以如下生产：例如使用四甲基二硅氧烷(TMDSO)或六甲基二硅氧烷(HMDSO)作为前体以0.5至10sccm、优选1至5sccm的流速；氧气流量为0.25至5sccm，优选0.5至2.5sccm；且氩气流量为1至120sccm，对于1mL注射器，最好为该范围中的高段，而对于5ml西林瓶，最好在该范围的低段。PECVD过程中容器内的总压力可以为从0.01至10托，优选从0.1至1.5托。施加的功率水平可以从5到100瓦，优选在此范围的上部用于1mL注射器，并且此范围的下部用于5ml小瓶。沉积时间(即RF功率的“开启”时间)为从0.1至10秒，优选1至3秒。当打开电源时，功率周期可以任选地在短时间内(例如2秒)从0瓦特倾斜上升或稳定增加至全功率，这可以改善等离子体的均匀性。然而，在一段时间内功率斜升是任选的。
能以许多不同的方式施加本说明书中描述的pH保护涂层或层286涂层或层。例如，可以使用美国专利号7,985,188中描述的低压PECVD工艺。又例如，代替使用低压PECVD，可采用大气PECVD来沉积pH保护涂层或层。又例如，所述涂层可以被简单地蒸发并且允许沉积在待保护的SiOx层上。又例如，可以将所述涂层溅射在待保护的SiOx层上。仍又例如，pH保护涂层或层286可以从用于冲洗或洗涤SiOx层的液体介质施加。
其他前体和方法可以用于施加pH保护涂层或层或者钝化处理。例如，可以使用六亚甲基二硅氮烷(HMDZ)作为前体。HMDZ具有在它的分子结构中不包含氧的优点。考虑这种钝化处理是用HMDZ对SiOx阻隔层进行表面处理。为了减缓和/或消除二氧化硅涂层在硅烷醇键合位点处的分解，所述涂层必须被钝化。所设想的是，用HMDZ对表面进行钝化(并且任选地施加HMDZ衍生的涂层的几个单层)将导致表面对抗溶解的韧化，从而导致减少的分解。所设想的是，HMDZ将与二氧化硅涂层中存在的-OH位点反应，导致NH3释放以及S-(CH3)3与硅键合(所设想的是，氢原子将释放并且与来自HMDZ的氮键合以产生NH3)。
所考虑的是，这种HMDZ钝化可以通过若干可能的途径来实现。
一种考虑的途径可以是在环境温度下HMDZ的脱水/气化。首先，例如使用六亚甲基二硅氧烷(HMDSO)沉积SiOx表面。然后将由此涂覆的二氧化硅表面与HMDZ蒸气反应。在一个实施例中，一旦该SiOx表面被沉积在感兴趣物品上，就可以维持真空。泵出该HMDSO和氧气并且达到一个基础真空。一旦达到基础真空，可以在从毫托范围至数托的压力下使HMDZ蒸气在二氧化硅表面(如在相关部分上所涂覆的)上流动。然后可以泵出该HMDZ(连同所产生的反应副产物NH3)。可以监测气流中的NH3的量(用一个残余气体分析器—RGA—作为一个实例)，并且当不再检测到NH3时，反应完全。然后将该部分排放到大气中(用一种洁净干燥气体或氮气)。然后发现所得到的表面已被钝化。设想的是，这个方法任选地可以在不形成等离子体的情况下完成。
可替代地，在形成该SiOx屏障涂层或层之后，可以在该HMDZ脱水/气化之前打破真空。然后可以在用于形成该SiOx屏障涂层或层的相同设备或不同设备中进行该HMDZ的脱水/气化。
还设想在一个升高温度下的HMDZ脱水/气化。以上方法可以可替代地在超过室温高达至约150℃的升高温度下进行。通过构造涂覆部分的材料来确定最高温度。应该选择将不会使正被涂覆的部分变形或以另外的方式损害它的一个上限温度。
还设想有等离子体辅助的HMDZ脱水/气化。在进行任何以上实施例的脱水/气化之后，一旦该HMDZ蒸气进入该部分，就产生了等离子体。该等离子体功率可以在从几瓦特至100以上瓦特的范围内(如用于沉积SiOx的类似功率)。以上不限于HMDZ并且可以适用于将与氢反应的任何分子，例如在本说明书中描述的任何含氮前体。
施加pH保护涂层或层的另一种方式是施加无定形碳或碳氟涂层或这两种的组合作为pH保护涂层或层。
无定形碳涂层可以使用饱和烃(例如甲烷或丙烷)或不饱和烃(例如乙烯、乙炔)作为用于等离子体聚合的前体通过PECVD来形成。氟碳涂层可以衍生自氟碳(例如，六氟乙烯或四氟乙烯)。任一类型的涂层，或两者的组合可以通过真空PECVD或大气压PECVD来沉积。所设想的是，这些无定形碳和/或氟碳涂层将为SiOx阻隔层提供比硅氧烷涂层更好的钝化，因为无定形碳和/或氟碳涂层将不包含硅烷醇键。
进一步考虑的是，氟硅前体可以用于在SiOx阻隔层之上提供pH保护涂层或层。这可以通过使用氟化硅烷前体(如六氟硅烷)作为前体并使用PECVD方法来进行。所得到的涂层也将被预期是非润湿的涂层。
进一步考虑的是，在本说明书中描述的pH保护涂层或层方法的任何实施例还可以在不使用有待涂覆以包含等离子体的物品的情况下进行。例如，可以通过采用射频目标溅射涂层来保护或钝化医学物品(例如导管、手术仪器、封闭件或其他装置)的外表面。
考虑用于保护或钝化SiOx阻隔层的又一个涂布方式是使用聚酰胺胺-表氯醇树脂涂布该阻隔层。例如，阻隔层涂覆部分可以在流体聚酰胺胺表氯醇树脂熔融物、溶液或分散体中浸渍涂覆，并且通过在60℃与100℃之间的温度下的高压灭菌或其他加热来固化。所设想的是，聚酰胺胺表氯醇树脂涂层可以优选地在pH介于5至8之间的水性环境中使用，因为已知这类树脂在处于那个pH范围中的纸张中提供高湿强度。湿强度是维持长时间段经受完全水浸泡的纸张的机械强度的能力，所以设想的是在一个SiOx阻隔层上的聚酰胺胺-表氯醇树脂涂层将对在水性介质中的溶解具有类似的抗性。还设想的是，因为聚酰胺胺表氯醇树脂对纸张赋予了润滑性改进，所以它还将以在由例如COC或COP制成的热塑性表面上的涂层的形式提供润滑性。
用于保护SiOx层的又一种方法是将聚氟烷基醚的液体施加涂层作为pH保护涂层或层施加，之后通过大气压等离子体固化pH保护涂层或层。例如，所预期的是，本说明书中描述的以商标
Figure BDA0003100527350000581
实践的方法可用于提供也是润滑层的pH保护涂层或层，因为
Figure BDA0003100527350000582
常规用于提供润滑性。
用于在具有1/8"直径管(末端处开放的)的3 ml样品大小注射器中制备pH保护涂层或层286的示例性PECVD反应条件如下：
为了沉积pH保护涂层或层，可以使用例如以下标准体积比的前体进料或工艺气体：
·从0.5至10标准体积、任选地从1至6标准体积、任选地从2至4标准体积、任选地等于或小于6标准体积、任选地等于或小于2.5标准体积、任选地等于或小于1.5标准体积、任选地等于或小于1.25标准体积的该前体，例如OMCTS或任何实施例的其他前体之一；
·从0至100标准体积、任选地从1至200标准体积、任选地从1至80标准体积、任选地从5至100标准体积、任选地从10至70标准体积的任何实施例的载气，例如氩气。
·从0.1至10标准体积、任选地从0.1至2标准体积、任选地从0.2至1.5标准体积、任选地从0.2至1标准体积、任选地从0.5至1.5标准体积、任选地从0.8至1.2标准体积的氧化剂。
·功率水平可以是例如0.1到500瓦。
·预期的特定流速和功率水平包括：
OMCTS： 2.0 sccm
氧气： 0.7 sccm
氩气： 7.0 sccm
功率： 3.5瓦
表面处理
如在任一实施例中提及的“等离子体”具有其在四种基本物质状态之一的物理学中的常规含义，其特征在于其组成颗粒的广泛离子化(通常为气态形式)和白炽(即它产生辉光放电，意味着它发光)。
“转化等离子体处理”是指降低一种或多种生物分子对经处理的表面的粘附的任何等离子体处理。
“调节等离子体处理”是指表面的任何等离子体处理以制备用于进一步转化等离子体处理的表面。“调节等离子体处理”包括本身降低一种或多种生物分子对经处理的表面的粘附的等离子体处理，但随后进行转化等离子体处理，该转化等离子体处理进一步降低一种或多种生物分子对经处理的表面的粘附。“调节等离子体处理”还包括本身不会降低一种或多种生物分子对经处理的表面的粘附的等离子体处理。
一般来说，“远程”转化等离子体处理是位于“远程”点处的对表面的转化等离子体处理，其中等离子体的辐射能密度(例如，焦耳/cm3)基本上小于等离子体辉光放电的任一点(下文称为“最亮点”)处的最大辐射能密度，但远程表面足够接近辉光放电的某部分，以降低一种或多种生物分子对经处理的远程表面的粘附。“远程”以关于远程调节等离子体处理相同的方式定义，除了该远程表面必须足够靠近辉光放电的某一部分以调节该表面。
通过测量在最亮点处的可见光谱(380纳米(nm)至750nm波长)中的最强发射光线的辐射强度来通过分光光度法测定等离子体的最亮点处的辐射能密度。通过测量在远程点处相同发射光线的辐射能密度来通过分光光度法测定在该远程点处的辐射能密度。通过测量在该远程点处的辐射能密度与该最亮点处的辐射能密度的比率来量化点的“远程性”。本说明书和权利要求书将“远程”定量地定义为该比率的特定范围。广义上，该比率是从0至0.5，任选地从0至0.25，任选地约0，任选地确切是0。远程转化等离子体处理可在该比率为零的情况下进行，尽管这表明在远程点处没有可测量的可见光，因为等离子体的暗放电区域或余辉区域含有能量物质，这些能量物质虽然能量不足以发光，但其能量足以改性经处理的表面以降低一种或多种生物分子的粘附。
对于所有实施例，“非聚合化合物”被操作性地定义为在用于表面的特定等离子体处理中的条件下，不会在经处理的表面上聚合或以其他方式形成添加剂涂层的化合物。可以在非聚合条件下使用的化合物的许多非限制性示例如下：O2、N2、空气、O3、N2O、H2、H2O2、NH3、Ar、He、Ne、以及前述中的任意两个或更多个的组合。这些还可以包括醇、有机酸和极性有机溶剂，以及可以在与采用的那些不同的等离子体条件下聚合的材料。“非聚合”包括与预先存在的聚合物表面反应并键合且在该表面局部地修改其组成的化合物。非聚合涂层的基本特性特征是它不会随着处理时间的增加而累积厚度(即，累积添加剂涂层)。
“基底”是制品或其他固体形式(如颗粒、珠粒或颗粒)。
“表面”被广泛地定义为基底的原始表面(“表面”还包括本说明书中任何地方使用的表面的一部分)，抑或通过任何适合的涂覆或处理方法制备的涂覆的或经处理的表面，该方法诸如液体施加、从气体冷凝或化学气相沉积，包括在有效于在基底上形成涂层的条件下进行的等离子体增强化学气相沉积。
对于所有实施例，经处理的表面被定义为已经如本说明书中所描述进行等离子体处理的表面。
在本说明书和权利要求书中，术语“任选地”和“替代地”被认为具有相同的含义，并且可以互换使用。
任一实施例中的“材料”可以是形成基底的任何材料，包括但不限于热塑性材料，任选地热塑性可注塑模制材料。根据任何实施例的基底可以例如由包括但不限于以下的材料制成：烯烃聚合物；聚丙烯(PP)；聚乙烯(PE)；环烯烃共聚物(COC)；环烯烃聚合物(COP)；聚甲基戊烯；聚酯；聚对苯二甲酸乙二酯；聚萘二甲酸乙二酯；聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)；PVdC(聚偏二氯乙烯)；聚氯乙烯(PVC)；聚碳酸酯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚乳酸；聚苯乙烯；氢化聚苯乙烯；聚(环己基乙烯)(PCHE)；环氧树脂；尼龙；聚氨酯聚丙烯腈；聚丙烯腈(PAN)；离聚物树脂；或者
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离聚物树脂。
贯穿本说明书使用的术语“容器”可以是适于容纳或输送液体、气体、固体或以上材料中的任何两种或更多种的任何类型的物品。容器的一个实例是具有至少一个开口(例如，取决于应用，一个、两个或更多个)和限定内部接触表面的壁的制品。
术语“应力条件”可以是任何形式，例如酸性或碱性条件、搅拌、运动、冻融循环、长时间保存等。
用于处理表面、任选地基底表面的本发明方法包括在室中用一种或多种非聚合化合物的转化等离子体处理该表面以形成经处理的表面。
根据任一实施例，可以处理各种不同的表面。表面的一个实例是容器管腔表面，其中该容器是例如小瓶、瓶、罐、注射器、药筒、泡罩包装或安瓿。对于更多的实例，材料的表面可以是实验室器具制品的流体表面，该实验室器具制品是例如微板、离心管、移液管尖端、孔板、微孔板、ELISA板、微量滴定板、96孔板、384孔板、离心管、色谱小瓶、真空采血管或样品管。
任一实施例的经处理的表面可以是PECVD沉积的SiOxCyHz或SiNxCyHz的涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4，如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的，y是从约0.6至约3，如通过XPS测量的，并且z是从约2至约9，任选地为约2至约6，如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)测量的。待处理的表面的另一个实例是SiOx的阻隔涂层或层，其中x是从约1.5至约2.9，如通过XPS测量的，任选地是有机金属前体的氧化物或氮化物，该有机金属前体是来自周期表的第III族和/或第IV族的金属元素的化合物，该金属元素是例如在第III族中：硼、铝、镓、铟、铊、钪、钇或镧(铝和硼是优选的)，和在第IV族中：硅、锗、锡、铅、钛、锆、铪或钍(硅和锡是优选的)。
在任何实施例中，用于处理表面的一种或多种气体可以是惰性气体或反应性气体，并且可以是以下任意一种：O2、N2、空气、O3、N2O、NO2、N2O4、H2、H2O2、H2O、NH3、Ar、He、Ne、Xe、Kr、含氮气体、其他非聚合气体、包括Ar/O2混合物的气体组合、用Ar预处理条件步骤后的N2/O2混合物、挥发性和极性有机化合物、C1-C12烃和氧气的组合；C1-C12烃和氮气的组合；含硅气体；或者这些中的两种或更多种的组合。该处理采用如在本说明书中定义的非聚合气体。
任一实施例的挥发性和极性有机化合物可以是例如水，例如自来水、蒸馏水或去离子水；醇，例如C1-C12醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇；二醇，例如乙二醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等；甘油、C1-C12直链或环状醚，例如二甲醚、二乙醚、二丙醚、二丁醚、甘醇二甲醚(CH3OCH2CH2OCH3)；化学式-CH2CH2On-的环醚，如二环氧乙烷、三环氧乙烷和四环氧乙烷；环胺；环酯(内酯)，例如乙内酯、丙内酯、丁内酯、戊内酯和己内酯；C1-C12醛，例如甲醛、乙醛、丙醛或丁醛；C1-C12酮，例如丙酮、二乙基酮、二丙基酮或二丁基酮；C1-C12羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸；氨、C1-C12胺，例如甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺、癸胺、十一胺或十二胺；氟化氢、氯化氢、C1-C12环氧化物，例如环氧乙烷或环氧丙烷；或这些中的任何两种或更多种的组合。
任一实施例的C1-C12烃任选地可以是甲烷、乙烷、乙烯、乙炔、正丙烷、异丙烷、丙烯、丙炔；正丁烷、异丁烷、叔丁烷、丁烷、1-丁炔、2-丁炔，或这些中的任何两种或更多种的组合。
任一实施例的含硅气体可以是硅烷、有机硅前体、或这些中的任何两种或更多种的组合。含硅气体可以是非环状或环状的、取代的或未取代的硅烷，任选地包含以下中的任何一种或多种、基本上由其组成或由其组成：Si1–Si4取代的或未取代的硅烷，例如硅烷、二硅烷、三硅烷或四硅烷；烃或卤素取代的Si1-Si4硅烷，例如四甲基硅烷(TetraMS)、四乙基硅烷、四丙基硅烷、四丁基硅烷、三甲基硅烷(TriMS)、三乙基硅烷、三丙基硅烷、三丁基硅烷、三甲氧基硅烷、氟化硅烷如六氟二硅烷、环状硅烷如八甲基环四硅烷或四甲基环四硅烷，或这些中的任何两种或更多种的组合。含硅气体可以是直链硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、烷基三甲氧基硅烷、直链硅氮烷、单环硅氮烷、多环硅氮烷、聚倍半硅氮烷、或这些中的任何两种或更多种的组合，例如六甲基二硅氧烷(HMDSO)、四甲基二硅氧烷(TMDSO)、八甲基环四硅氧烷(OMCTS)、四甲基二硅氮烷、六甲基二硅氮烷、八甲基三硅氮烷、八甲基环四硅氮烷、四甲基环四硅氮烷、或这些中的任何两种或更多种的组合。
在任一实施例中用于激发在等离子体处理中使用的等离子体的电功率可以是例如，从1至1000瓦特，任选地从100至900瓦特，任选地从50至600瓦特，任选地100至500瓦特，任选地从500至700瓦特，任选地从1至100瓦特，任选地1至30瓦特，任选地从1至10瓦特，任选地从1至5瓦特。
在任一实施例中用于激发在等离子体处理中使用的等离子体的电功率的频率可以是将在等离子体区中点燃等离子体的任何类型的能量。例如，它可以是具有从3Hz至300GHz频率的直流电(DC)或交流电(电磁能)。在此范围内的电磁能通常包括射频(RF)能量和微波能量，更具体地表征为3至30Hz的极低频(ELF)、30至300Hz的超低频(SLF)、300Hz至3kHz的音频或超低频(VF或ULF)、3至30kHz的甚低频(VLF)、30至300kHz的低频(LF)、300kHz至3MHz的中频(MF)、3至30MHz的高频(HF)、30至300MHz的甚高频(VHF)、300MHz至3GHz的特高频(UHF)、3至30GHz的超高频(SHF)、30至300GHz的极高频(EHF)，或这些频率中的两个或更多个的任何组合。例如，作为常用频率的两个非限制性实例，通常为13.56MHz的高频能量是有用的RF能量，并且通常为2.54GHz的特高频能量是有用的微波能量。
在任一实施例中，等离子体激发能量可以在处理步骤期间是连续的，抑或在处理步骤期间脉冲多次。如果脉冲，则它可以在等离子体处理期间以规则或变化的顺序交替地脉冲接通从一毫秒至一秒范围内的时间，且然后脉冲关断从一毫秒至一秒范围内的时间。一个完整占空比(一个“接通”周期加一个“关断”周期)可以是1至2000毫秒(ms)，任选地1至1000毫秒(ms)，任选地2至500ms，任选地5至100ms，任选地10至100ms长。
任选地，在任一实施例中，占空比的通电部分与断电部分之间的关系可以是例如通电1％-90％的时间，任选地通电1％-80％的时间，任选地通电1％-70％的时间，任选地通电1％-60％的时间，任选地通电1％-50％的时间，任选地通电1％-45％的时间，任选地通电1％-40％的时间，任选地通电1％-35％的时间，任选地通电1％-30％的时间，任选地通电1％-25％的时间，任选地通电1％-20％的时间，任选地通电1％-15％的时间，任选地通电1％-10％的时间，任选地通电1％-5％的时间，并且对于每个占空比的剩余时间断电。
可以任选地使用在马克J.库什纳(Mark J.Kushner)，脉冲等离子体-用于远程等离子体激活的化学气相沉积的脉冲注入源(Pulsed Plasma-Pulsed Injection SourcesFor Remote Plasma Activated Chemical Vapor Deposition)，应用物理学杂志(J.APPL.PHYS.)73，4098(1993)中描述的等离子体脉冲。
根据任一实施例在等离子体处理期间的工艺气体的流量可以是从1至300sccm(标准立方厘米每分钟)，任选地1至200sccm，任选地1至100sccm，任选地1-50sccm，任选地5-50sccm，任选地1-10sccm。
任选地，在任一实施例中，在供给气体之前，等离子体室被降低至从0.001毫托(mTorr，0.00013帕斯卡)至100托(13,000帕斯卡)的基础压力。任选地，在任一实施例中，进料气体压力可以在从0.001至10,000毫托(0.00013至1300帕斯卡)、任选地从1毫托至10托(0.13至1300帕斯卡)、任选地从0.001至5000毫托(0.00013至670帕斯卡)、任选地从1至1000毫托(0.13至130帕斯卡)的范围内。
如果使用与被处理表面分开的处理容器，则在任何实施例中产生等离子体的处理体积可以为例如100mL至50升，优选为8升至20升，并且，如果处理过的表面是容器(也用作容纳等离子体的容器)的内表面的一部分，则可以为例如从0.1至20mL，任选地为0.5至10mL，例如如果处理容器是旨在用作药物的初级包装的注射筒、西林瓶或卡式瓶。
在任一实施例中的等离子体处理时间可以是例如，从1至300秒，任选地3至300秒，任选地30至300秒，任选地150至250秒，任选地150至200秒，任选地从90至180秒。
在任一实施例中，等离子体处理步骤的数量可以变化。例如，可以使用一种等离子体处理；任选地，可以使用相同或不同条件的两种或更多种等离子体处理。
在任何实施例中，采用的等离子体处理设备可以是任何合适的设备。例如美国专利7,985,188，图2中所示的将容器的管腔作为真空室进行处理的类型的等离子体处理设备可以用于任一实施例中。
任一实施例的等离子体处理方法任选地可以与使用离子化气体的处理组合。作为一些实例，离子化气体可以是被鉴定为适合于等离子体处理的任何气体。离子化气体可以按任何适合的方式输送。例如，它可以从离子化风枪或其他离子化气体源输送。方便的气体输送压力是从1-120psi(磅/平方英寸)(6至830kPa，千帕斯卡)(表压或任选地绝对压力)，任选地50psi(350kPa)。离子化气体的水含量可以是从0％至100％。使用离子化气体的极性处理表面可以进行任何适合的处理时间，例如从1-300秒，任选地10秒。
I-E封闭
任选地，在任何实施例中，主药物容器的内表面通常是圆柱形的，还包括定位在该内表面中并在该内表面内可滑动的柱塞或塞子。任选地，在任何实施例中，柱塞是O形环柱塞。
任选地，在任何实施例中，柱塞是两位置柱塞，其具有在存储主药物容器时使用的第一位置和在从主药物容器中分配药物时使用的第二位置。
任选地，在任何实施例中，柱塞是两位置柱塞，其具有在存储主药物容器时使用的第一位置和在从具有润滑剂的主药物容器中分配药物时使用的第二位置。
任选地，在任何实施例中，柱塞是两位置柱塞，其具有在存储主药物容器时使用的第一位置和在从未应用润滑剂以降低颗粒数量的主药物容器中分配药物时使用的第二位置。
合适的柱塞描述在例如2014年10月7日提交的国际申请PCT/US2014/059531；2015年7月14日提交的美国序列号62/192,192；以及2015年12月18日提交的美国序列号62/269,600。这些申请的全部文本和附图通过引用整体并入本文。
任选地，在任何实施例中，柱塞可以具有弹性芯，在该弹性芯上层压有诸如聚四氟乙烯的氟化聚合物的外层。这种柱塞是可商购的，例如由溴丁基橡胶芯和施加在柱塞外表面上的氟聚合物保形涂层构成的Datwyler Omniflex柱塞，以阻断潜在的渗出液进入药物中。
任选地，在任何实施例中，主药物容器包括皮下注射针，该皮下注射针具有与内腔和远端连通的内部输送通道。任选地，在任何实施例中，主药物容器包括针头护罩。任选地，在任何实施例中，针头远端被埋在针头护罩中。
保质期内的颗粒计数
任选地，在任何实施例中，在将注射用水放入管腔后立即、任选地一天、任选地一个月、任选地三个月、任选地一年来测量主药物容器中的颗粒计数。
任选地，在任何实施例中，主药物容器可在与PECVD涂层接触的管腔中包含多肽组合物，其中在多肽组合物放置在管腔中后一天、任选地一个月、任选地三个月、任选地一年、任选地治疗剂保质期结束时测量颗粒计数。
微流成像(MFI)是一种颗粒分析技术，该技术使用流显微术对溶液中包含的颗粒根据大小进行定量。任选地，在任何实施例中，该技术可用于表征约1μm至>50μm的亚可见颗粒。
任选地，在任何实施例中，动态图像分析(DIA)
Figure BDA0003100527350000661
可用于多种测量。动态成像颗粒分析仪可以在一台仪器中执行全部三个功能。该仪器在显微镜下检查流体，拍摄该流体中放大的颗粒的图像，并使用各种测量方法对颗粒进行表征。动态成像颗粒分析将手动显微镜的优势与体积技术的优势相结合。从图像中进行微观颗粒测量的速度足够快，可以产生统计上显著的结果。此外，对每个颗粒进行许多不同的测量-提供全面的颗粒分析通常需要的详细信息。附加的专用软件可以对数据进行复杂的后处理，从而对样品进行更深入的分析并更好地理解数据。成像系统解析颗粒中细节的能力对于精确测量至关重要。光学系统和仪器的传感器会影响其确定亚可见颗粒大小和特征的能力。因此，在动态成像颗粒分析系统中的计数应限于等效球直径(或ESD)为1μm或更大的颗粒，并且颗粒特征(即形状)应限于ESD为2μm的颗粒甚至更大的颗粒。(出于本申请的目的，将不规则形状的物体的ESD定义为等效体积的球体的直径。)重要的是，要特别针对要分析的样品优化此类仪器的设置，以确保获得准确的结果。可以创建、保存和重复使用多个过滤器，这使实验人员可以根据颗粒属性将样品分离为其组成部分。在分析蛋白质治疗剂时，这在从蛋白质中分离硅油时特别有用。
-源流体成像技术
a.能力：计数，尺寸，有限形态
b.范围：2-10,000μm
c.浓度106个颗粒/mL
注意：空气、不混溶的油、半固体、折射率变化和密度极限的存在会在LO、MM和DIA(Flow Cam)这三种技术中产生不同的结果。
工作实例
实例1的光遮蔽颗粒计数方案
用于该测试的注射成型的COP测试物品是2mL、5mL、6mL、10mL或25mL的西林瓶，其具有如以下实例3中所述制备的三层涂层。例如，在以下条件下，为6mL COP西林瓶提供了三层涂层：
Figure BDA0003100527350000681
以下实例1中确定的亚可见颗粒计数通常根据美国药典(USP)第788章(注射中的颗粒物质)方法1(光遮蔽颗粒计数)测量。
用于收集颗粒的介质是无颗粒水(PFW)。PFW是通过0.22μm孔径过滤器过滤的I型水(超纯，其电阻率为18.2MΩ)，例如可以从密理博(Millipore)MilliQ或等效的水过滤系统获得。
尽管可以用可以进行USP 788的等效仪器代替，颗粒计数是使用Beckman CoulterHIAC 9703+液体颗粒计数器进行的。
实例1-光遮蔽分析
通过用PFW冲洗试管外部并将其放在层流通风橱中进行干燥，可以清洁50mL聚丙烯(PP)试管。通过以下冲洗50mL管的内部：添加约5ml PFW，盖上盖子，剧烈摇晃并舍弃PFW，摇掉所有液滴。再重复两次PFW冲洗。干净的PP管中充满了足够的PFW，以批量填充所有测试物品并执行必要的验证测试。
通过用肥皂和水擦洗，然后用PFW彻底冲洗，然后用异丙醇(IPA)冲洗来准备用于测试物品的塞子。在层流通风橱中将塞子风干。
通过用PFW冲洗外部然后通过将PFW吸到第二个停止点并舍弃冲洗的PFW进行内部冲洗，来清洁5mL移液器吸头。再重复两次内部冲洗。
从PP样品管中的PFW提取空白样品，并进行颗粒计数测试，以确保在10μm通道的累积计数栏中，空白颗粒计数约为1个颗粒/mL。
根据下表中建议的各种尺寸的肠胃外药物的填充量，使用移液器吸头将每个测试物品填充PFW：
容器尺寸 填充体积 池化数量
2ml 2.5ml 1
5ml 5.0ml 1
6ml 6.0ml 1
10ml 10.0ml 1
25ml 25.0ml 1
用准备好的塞子密封测试物品。塞塞子之前，塞子再用PFW冲洗三次。
通过缓慢倒转测试物品20次以悬浮颗粒来收集颗粒样品。从测试物品上取下塞子，然后将其内容物和一批其他样品的内容物合并到新的PP样品管中。在测试之前，将样品管静置2分钟以脱气。将样品抽吸探针放置在样品管中，使其末端非常靠近样品管的底部而不会接触。然后抽取样品并使用系统软件中的合适的USP 788方法在颗粒计数器中进行测试。
图1-3和7-8显示了使用上述方案的测试结果。
使用上述方案测量的所示尺寸的颗粒的计数是针对如图6所示的具有三层涂层的注射器，进一步包括任选的无硅油的润滑剂(“L-OMCTS”)，其结果类似于图7的左图。
实例
Figure BDA0003100527350000691
动态成像分析(DIA)
Figure BDA0003100527350000692
是美国缅因州斯卡伯勒市(Scarborough,Maine)流动成像技术公司(Fluid Imaging Technologies,Inc.)的注册商标，用于动态成像颗粒分析仪，也称为动态图像分析仪。
Figure BDA0003100527350000693
动态成像颗粒分析仪可以在一台仪器中执行全部三个功能。该仪器在显微镜下检查流体，拍摄该流体中放大的颗粒的图像，并使用各种测量方法对颗粒进行表征。动态成像颗粒分析将手动显微镜的优势与体积技术的优势相结合。从图像中进行微观颗粒测量的速度足够快，可以产生统计上显著的结果。此外，对每个颗粒进行许多不同的测量-提供全面的颗粒分析通常需要的详细信息。附加的专用软件可以对数据进行复杂的后处理，从而对样品进行更深入的分析并更好地理解数据。成像系统解析颗粒中细节的能力对于精确测量至关重要。光学系统和仪器的传感器会影响其确定亚可见颗粒大小和特征的能力。因此，在动态成像颗粒分析系统中的计数应限于等效球直径(或ESD)为1μm或更大的颗粒，并且颗粒特征(即形状)应限于ESD为2μm或更大的颗粒。(颗粒的ESD是与实际颗粒具有相同体积的球体的直径，对于表征和比较非球形颗粒的尺寸特别有用。)重要的是，要特别针对正在分析的样品优化此类仪器的设置，以确保获得准确的结果。可以创建、保存和重复使用多个过滤器，这使分析员员可以根据颗粒属性将样品分离为其组成部分。在分析蛋白质治疗剂时，这在从蛋白质中分离硅油时特别有用。-源流体成像技术
a.能力：计数，尺寸，有限形态
b.范围：2-10,000μm
c.浓度106个颗粒/mL
该实例是评价用PFW提取的本发明的三层涂覆的注射器和四层涂覆的注射器的颗粒计数和尺寸分布。通常，填充的密封注射器需要进行以下两种准备工作之一：
1)20个慢速反转{USP 788}或
2)调整后的振动台方法用于保持一致性。将注射器在振动台上水平定向，并以1000rpm的转速搅拌10分钟。这样就可以使顶空气泡从凸缘到中心自由直线运动，并留出足够的时间来消除润滑剂脱落的细微变化。
抽吸量、流速、物镜和流通池直径的选择是针对特定研究的，并且基于是否进行注射器润滑剂评估或外部颗粒污染表征(数量、形态和种类)。
清洁、设置、聚焦和系统适用性检查后，将样品分配并池化到预先清洁的容器中(用于池化的样品)，或者通过预先清洁的取样漏斗和注射泵将其单独吸出(单独)，允许约10分钟的时间进行悬浮气泡的消散(通过时间序列图验证)。
两次注射(抽吸)之间要清洁仪器的流通池和样品漏斗。
根据研究要求，应用分析后的数据排序，包括最长的尺寸、估计的球体直径(ESD)或平均基础直径(ABD)、长宽比、边缘梯度、频率和透明度。
使用以下参数对注射器进行了测试：
实例2中使用
Figure BDA0003100527350000712
10X的程序：
Figure BDA0003100527350000711
实例2中的系统校准颗粒尺寸和总计数验证
在每个测试日的开始进行校准，以验证系统校准/系统性能的状态并且早于进行任何正式样品测试。在两个不同的参考标准上执行适用性：
参考标准A-4X珠粒混合(20、50、100微米)，表明该系统可以检测参考范围内的颗粒。
参考标准品B-浓度参考标准品，显示系统可以准确地计算样品中“已知浓度”的颗粒物的数量。(例如在约300个颗粒/mL下10微米和50微米的珠粒)。
点击“可视电子表格”图标一次。选择“设置和聚焦”选项卡，用过滤后的水灌注系统；将装有过滤水的烧杯连接到入口管线上，并将空的废烧杯连接到出口管线上。在“泵”窗口上，点击“启动泵”，流速以约1mL/分。让系统冲洗至少5分钟。
5分钟后，点击“停止泵”，然后将适当的预先准备好的参考标准A样品烧杯加载到入口管线上。在“设置和聚焦”模式下运行参考标准溶液，用参考溶液冲洗管线约1分钟，以用即将进行的分析测试溶液灌注入口管线和流通池。对于所有测试溶液(标准溶液或样品)，在所有运行开始之前都要对流通池进行灌注。
选择“分析”，然后选择“自动图像*模式”。选择“1mL后停止”。
点击“确定”一次，在“更改原因”字段中输入测试名称为“校准测试”和测试日期。
选择“接受”
输入字段名(输入测试参考校准测试参考标准“A-珠粒大小”和分析日期)。
选择“确定”；确认“确定”。
对标识为参考标准B(在约300个颗粒/mL下10微米和50微米的珠粒)的预先制备的溶液重复步骤6.1至6.4.3，但输入字段名为参考标准B。
实例2中校准测试的验收标准
参考标准“A-珠粒尺寸”。点击每个要测量的合适的颗粒(珠粒)尺寸(分别为20、50、100微米尺寸)，并观察在“频率与直径”图上突出显示的峰。如果突出显示每次测量的最高峰，则表明仪器正确测量了颗粒。
参考标准“B-颗粒浓度”。颗粒/mL值将显示在主窗口中，并通过“查看”窗口中的“统计”菜单项显示。颗粒的测量值应在A所列颗粒浓度(制造商/供应商提供的文件)的C的±10％之内。
如果仪器校准失败，请通知实验室监督。如果需要调整，请参阅
Figure BDA0003100527350000731
系统手册以优化光路和摄像机的焦距。
实例2中的分析：
选择“设置”菜单中的“设置和聚焦”选项卡，用过滤后的水样品灌注系统；将装有过滤水的烧杯连接到入口管线上，并将空的废烧杯连接到出口管线上。在“泵”窗口上，点击“启动泵”，流速以约1mL/分。让系统冲洗至少5分钟。
通过倒转20次以悬浮颗粒来测试单个容器。在测试之前，应将剩余体积的池化样品手动打旋或机械打旋。
灌注5分钟后，点击“暂停泵”，然后将入口管线从过滤水切换到测试溶液。通过点击“恢复泵”以“设置和聚焦”模式运行测试溶液通过入口管线，用测试溶液冲洗入口管线和流通池约1分钟。这将用即将进行的分析用测试溶液灌注入口管线和流动池，应在运行开始之前以及在任何分析之前的中间运行之间执行。1分钟后，点击“暂停泵”并退出“设置和聚焦”屏幕。
内容文件在可视电子表格中建立适当的运行条件。要打开现有的内容文件或创建新的内容文件以进行样品分析，请执行以下操作：
要在可视电子表格中加载现有的内容文件，请在“设置”下拉菜单中点击“内容”选项卡，然后点击“加载”选项卡。在此窗口中，点击“加载内容文件”。
用鼠标从内容文件菜单(按样品大小排序)中可用的中选择合适的内容文件，然后点击“确定”。点击“确定”进行确认。在单个选项卡下的内容文件中查看预设参数，例如“射流”选项卡下的“样品体积”*和“过滤”选项卡下的“最小-最大粒径”，以确保设置适合的样品分析。
建立所有设置后，如果需要更改，请进行必要的更改(有关最佳操作条件，请参阅
Figure BDA0003100527350000732
系统手册)，然后按“确定”退出上下文窗口，系统将提示您输入“更改原因”，然后按“接受”。
创建新的内容文件(仅应由系统管理员执行)。有关最佳操作条件，请参阅
Figure BDA0003100527350000741
系统手册。点击“可视电子表格”，然后点击“设置”，然后点击“内容”。在内容窗口的每个选项卡下填入适当的运行设置。
完成所有更改后，点击“加载”选项卡下的“将内容文件另存为”，输入“文件名”，然后点击确定。包括文件名、样品大小、创建日期和创建文件的人的姓名缩写。进行以下样品分析步骤。
调整实例2中相机的光路和焦距。
仪器的精度取决于相机与流通池的正确对准(光学路径)和适当焦距(流通池内物镜的聚焦深度)。仪器将在样品运行之间和校准之间保持适当的对准。校准和系统适用性将验证仪器的正确对准。
如果仪器校准失败，请通知实验室监督。如果需要调整，请参阅
Figure BDA0003100527350000742
系统手册优化物镜的光路和焦距。
实例2中的样品分析。
左键点击“可视电子表格图标”两次。在“自动图像模式”下选择“分析”。如果对“内容”文件进行了更改，仪器将询问“您是否要使用修改后的内容设置进行分析？”点击“是”。在“注释”下输入样品信息、研究参考、分析人员和日期。
输入文件名(此字段中的数据条目应在文件标题ex下包含测试参考。“4X列表”文件名必须包含样品信息和测试日期；点击“确定”，再次点击“确定”进行确认。
将根据内容文件中描述的运行条件进行分析。
该仪器对分析过程中的振动非常敏感。台式振动会诱使仪器错误地将固定的流通池污染识别为颗粒。这些错误信号导致分析中断和不良数据，需要分析人员重复运行。在进行分析时，必须使台式振动最小化。如果仪器捕获错误信号(通过观察窗中长条带的重复图像或同一颗粒的重复图像识别)，则需要立即进行“重新校准”。要重新校准，请点击工具下拉菜单，然后点击重新校准。这将重置背景并重新训练仪器。带有这些错误信号的运行仍可以使用正确的过滤器进行处理。
实例2中的运行后分析：
数据分选。
Figure BDA0003100527350000751
系统目前用作实验室工具，以收集有关颗粒计数的数据并记录这些颗粒的图像，以帮助描述颗粒形态。
通过从文件菜单打开数据文件来加载单个样品运行以进行处理。数据文件显示在可视电子表格窗口中。
数据审查
在可视电子表格中，数据在四个窗口中的每个窗口中显示和分选。可以更改这四个窗口内的数据显示方式，以显示样品分析中通过大小、形状和频率确定的颗粒(有关数据分选的说明，请参阅《操作手册》)。
通过在每个窗口中右键点击，下拉菜单将允许更改数据显示。例如，通过右键点击窗口，然后点击“直方图”菜单，然后选择“圆拟合频率”选项卡，带有基于其与完美球体的比较(1.0是完美球体)的颗粒分布的条形图将出现在窗口中。该比较用于分离和鉴定在水溶液中几乎呈完美球形的颗粒，例如气泡和硅油。
通过在同一窗口上右键点击并选择“散点图”菜单，然后点击“直径与圆拟合”，可以将相同的数据显示为散点图，其中每个红点表示仪器计数的颗粒。这些在X轴上按直径分选，在Y轴上按圆拟合(1.0是理想球体)分选。
通过左键点击并拖动鼠标以突出显示散点图中的一组选定的红点，将打开两个新窗口，第一个是摘要窗口，其中包含与突出显示的颗粒的总数和统计分析有关的详细信息。第二个是所选颗粒本身的图像
该技术可用于鉴定特定样品中特定大小和形状的所有颗粒(例如，硅油滴通常在2-30μm之间，并且圆形拟合>0.8)。
MFI用于测量容器和在t＝0时容纳药物的容器的颗粒数。然后以不同的时间间隔测量颗粒数，以评估增加的颗粒数。此外，MFI可以评估颗粒的形态。使用MFI，可以确定颗粒是与容器还是与药物相关。对于生物药物，MFI可以鉴定具有特定形态的聚集蛋白，而容器颗粒则没有所述特定形态。
实例3-预示性实例
SiO2医疗产品公司(SiO2 Medical Products,Inc.)容器降低对OVA的免疫反应
该实例表明，与具有硅油作为润滑剂的硼硅酸盐玻璃容器(在本实例中为注射器)相比，预期本发明的容器(在本实例中为注射器)可降低对某些药物或蛋白质(例如卵白蛋白(OVA))的不需要的免疫反应。
本发明的注射器是由环烯烃聚合物(COP)制成的、立桩针的、1mL长的注射器筒，在限定管腔的内表面上具有三层或四层屏障涂层系统。该三层阻隔涂层系统是在以下条件和使用以下指定材料的条件下，以一系列三个独立的涂层(即粘合或粘结涂层或层、阻隔涂层或层以及pH保护涂层或层)的形式沉积的：
Figure BDA0003100527350000761
在使用四层隔离涂层系统的情况下，应用上述指定的三层涂层，然后通过引入八甲基环四硅氧烷-OMCTS-作为前体形成第四层润滑层，并与同时发生的氧气流反应形成牢固地附着在三层阻隔涂层系统上的润滑涂层。
使用的柱塞是由溴丁基橡胶芯组成的可商购Datwyler Omniflex柱塞并且将氟聚合物保形涂层涂覆在柱塞外表面上，以阻断潜在的渗出液进入药物中。
用作比较例的硼硅酸盐玻璃注射器是带有固定针头的BD HypakTM玻璃可预填充注射器。该注射器是1ml立桩针头注射器，带有27号薄壁针头，与Datwyler Omniflex柱塞一起使用，根据正常的商业制药惯例使用硅油进行硅化处理。
在含有9％(w/v)蔗糖的20mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中以0.25mg/mL制备用于注射的OVA样品。
用于制备注射样品的材料为美国药典级或更高级别。OVA购自飞世尔科技公司(Fisher Scientific)(马萨诸塞州沃尔瑟姆)和/或OVA实验室公司(OVA Laboratories,Inc.)(马萨诸塞州威尔明顿)。
临床方案：使用了六周龄以上的成年雌性CB6F1(BALB/c x C57 BL/6)小鼠，可以从查尔斯河实验室公司(Charles River.Laboratories,Inc.)(马萨诸塞州威尔明顿)购买。将四或五只小鼠饲养在每个无菌的空气过滤笼中，随意可得食物和水。在研究开始之前，使小鼠适应至少一周。在第1天和第15天，在小鼠颈部后颈进行皮下注射。使用非硅化的注射器来施用样品，每次注射200μL含有50μg OVA。将五到八只小鼠的组用OVA、包含乳化的硅油微滴的OVA、包含注射器提取的硅油微滴的OVA和包含明矾微粒的OVA进行处理。另外，给对照组小鼠注射缓冲液或含有乳化硅油微滴的无蛋白缓冲液。第一组小鼠用在以硅油为润滑剂的玻璃注射器中的OVA处理，第二组小鼠用在不含硅油的本发明注射器中的OVA进行处理。
实例3中的抗体测试方案：
在研究开始之前进行下颌下抽血，以作为每只小鼠的基线，以及在第11天和第29天捕获初次和第二次免疫反应。将血液样品收集在无菌微量离心管中并置于冰上。随后，将样品在4℃下以15,000rpm离心10分钟。然后获得血清并将其等分保存在-80℃下直至进一步分析。
使用间接ELISA测量对OVA特异的抗体。
Figure BDA0003100527350000781
4HBX板用在20mM Tris pH8.5(100μL/孔)中的10μg/mL OVA包被，并在室温下轻轻搅拌孵育过夜。排干板孔，然后用300μl封闭液(PBS(pH 7.4)，2％BSA，0.05％吐温
Figure BDA0003100527350000782
)处理1.5h。使用EL x50板洗涤器(生物技术公司(BioTek)，威努斯基(Winooski)，佛蒙特州)，用洗涤缓冲液(PBS，
Figure BDA0003100527350000783
)将板洗涤三次。然后将稀释缓冲液(PBS(pH 7.4)，2％BSA，0.05％吐温
Figure BDA0003100527350000784
)添加到板中(50μL/孔)。血清样品在300mM乙酸中预处理1h。41用1M Tris缓冲液(pH9.5)将pH调节至7.4后，立即将50μL的稀释血清样品转移至板的第一行。将样品在稀释缓冲液中沿板连续稀释，并孵育1h。用洗涤缓冲液将板洗涤五次。接下来，将与亚类IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c、IgG3或IgM的辣根过氧化物酶缀合的山羊抗小鼠抗体在封闭溶液中稀释并添加到孔中(50μL/孔)。CB6F1(来自BALB/c x C57BL/6杂交的F1代)小鼠品系可以产生IgG2a和IgG2c免疫球蛋白同种型，因为IgG2a免疫球蛋白同种型由亲代BALB/c小鼠品系编码，并且IgG2c同种型源自C57BL/6品系。二次孵育1h后，将板洗涤五次。添加底物溶液1-StepTMUltra TMB(50μL/孔)。25分钟后，通过添加30μl的0.5M硫酸终止反应。使用
Figure BDA0003100527350000785
微孔板读数器(分子仪器公司(Molecular Devices Corporation)，森尼韦尔(Sunnyvale)，加利福尼亚)在450nm处测量吸光度。吸光度值用于确定每只小鼠的终点滴度。在此实例中，我们将终点滴度定义为给出高于临界值的信号的最高稀释度的倒数。使用在第0天抽取的预处理血液和统计学定义的终点滴度确定方法，为每只小鼠计算临界值。
不需要的免疫反应的特征在于，在第29天最后一次注射后显示出抗OVA抗体的每组小鼠的数量。
结果表明，与注射在无硅油的本发明注射器中的OVA的小鼠相比，注射在具有硅油的玻璃注射器中的OVA的更多小鼠产生抗OVA IgG1、IgG2a和IgG3抗体中一种或多种。
实例4-工作实例
SiO2医疗产品公司容器降低颗粒计数
与硼硅酸盐玻璃容器相比，由颗粒活化产生
实例4是由Carly F.Chisholm、William Behnke1、Yekaterina Matskiv和Theodore W.Randolph进行的实验工作的总结，他们均来自科罗拉多大学博尔德分校科罗拉多大学化学与生物工程系药物生物技术中心(the Center for PharmaceuticalBiotechnology,Dept.Chemical and Biological Engineering,University ofColorado,Boulder,Colorado)80309，以及来自科罗拉多州奥罗拉市Anschutz医学园区(Anschutz Medical Campus,Aurora,Colorado)Exsera Biolabs 80045的AshleyA.Frazer-Abel。他们写了一篇论文，题为“IVIg配制品中的亚可见颗粒激活人血清中的补体(Subvisible Particles in IVIg Formulations Activate Complement in HumanSerum)。”NIH根据RO1 EB006006和SiO2医疗产品公司提供了这项工作的资金，后者提供了在此实验工作中进行的测试方案。
实例4所用的材料为USP级或更高。静脉内免疫球蛋白(IVIG；
Figure BDA0003100527350000791
夏尔美国公司(Shire US Inc.)，马萨诸塞州列克星敦)购自科罗拉多大学博尔德分校的沃登堡药房。从西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(密苏里州圣路易斯)购买的化学品包括磷酸氢二钠、磷酸氢二钠和甘氨酸。从飞世尔科技公司(马萨诸塞州沃尔瑟姆)购买的化学品包括聚山梨酯20(Tween 20TM,N.F.,Multi-Compendial,J.T.Baker)，10X磷酸盐缓冲盐水和HyCloneTM注射用水(WFI)。硅化玻璃注射器为BD Hypak SCF 1mL长27G1/2(BD医疗药物系统公司(BD Medical-PharmaceuticalSystems)，富兰克林湖(Franklin Lakes)，新泽西州)。SiOPlasTM注射器(1ml)(SiO2医疗产品公司，Auburn，AL)由环烯烃聚合物(COP)注射器针筒组成，其针筒的内表面涂有二氧化硅基阻隔涂层系统和交联的有机硅氧烷润滑剂，如实例3所述，均通过等离子体增强的化学气相沉积施加。SiOPlasTM西林瓶(6ml)由COP组成，该COP用阻隔涂层系统涂覆在西林瓶内部。6mL Ompi
Figure BDA0003100527350000801
硼硅酸盐玻璃西林瓶(Schott，AG)由SiO2医疗产品公司(奥本(Auburn)，阿拉巴马州)提供。
蛋白质配制品
使用前，在pH 7.4(PBS)的磷酸盐缓冲盐水中或在0.02％(v/v)聚山梨酯20(PS20)的250mM甘氨酸pH 4.25中将IVIg配制成蛋白质浓度为1mg/mL的溶液。为了除去任何预先存在的颗粒，将含有250mM甘氨酸中的100mg/mL免疫球蛋白G的GAMMAGARD
Figure BDA0003100527350000802
样品在4℃下以20,000x g离心20分钟，并将上清液用作储备液。将IVIg储备溶液1:100稀释进入0.22微米过滤的PBS pH 7.4或250mM甘氨酸pH 4.25中，并加入0.02％(v/v)聚山梨酯20，以产生1mg/mL的IVIg的终浓度。
使用搅拌加速IVIg配制品的应力测试
硅化玻璃和SiOPlasTM注射器(后者按实例3所述制成的1mL长注射器)中填充在具有0.02％(v/v)的PS20的250mM甘氨酸pH 4.25中的1mg/mL IVIg。填充注射器，以使液体和塞子(达特威勒制药包装公司(Datwyler Pharma Packaging)，彭索肯(Pennsauken)，新泽西州)之间的顶空间隙均匀一致(4mm)。将这些注射器在室温下翻转旋转10天，每次旋转都会使顶部空间的气泡从注射器的一端移到另一端。在一些被测试的注射器中，气泡滞留在注射器的一端，并且无法随着注射器的旋转而移动。这些注射器被排除在进一步分析之外。上下翻转旋转10天后，使用自动注射泵以150mm/min通过针头将每种配制品从注射器中排出，并将样品收集在预冲洗的聚丙烯试管中，并测试亚可见颗粒的浓度和补体活化能力。
使用在PBS中的1mg/mL IVIg填充另一组相同的硅化玻璃和SiOPlasTM注射器。将这些注射器水平放置在定轨振荡器上，并在室温下振荡过夜。振荡后，使用自动注射泵以150mm/min将配制品通过针头从注射器中排出，收集在预冲洗的聚丙烯管中，并测试亚可见颗粒浓度和补体活化能力。
使用冻融加速IVIg配制品的应力测试
如实例1所述制备的硼硅酸盐西林瓶(6mL)和SiOPlasTM西林瓶(6mL)填充4mL含1mg/mL IVIg(在PBS pH7.4中)的配制品。将西林瓶中的内容物进行1或6个冻融循环。在每个冻融循环中，首先将西林瓶浸入液氮中2分钟，然后在30℃的水浴中融化14.5分钟。在下一个冻融循环之前，将每个西林瓶轻轻旋转以进行混合。
亚可见颗粒浓度分析
如前所述，使用流式成像显微镜(
Figure BDA0003100527350000811
流动成像技术公司，卡伯勒市，缅因州)获得了各种受应力的配制品中的颗粒浓度和图像。15个已经进行了6次冻融循环的样品中所含颗粒的浓度接近或超过了流动成像显微镜仪器的上限，因此在分析之前，应将这些配制品用pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水稀释100倍。测量从单个注射器和西林瓶排出的配制品的颗粒计数，并测试补体活化。
通过尺寸排阻色谱法分析可溶性蛋白质级分
在应用搅拌或冻融应力后，尺寸排阻色谱用于监测单体蛋白的保留以及IVIG样品中任何可溶性聚集体的出现。将TSKgel G3000SWXL柱(东曹生物科技公司(TOSOHBiosciences)，宾夕法尼亚州蒙哥马利维尔)与安捷伦1100系列系统(加利福尼亚州圣克拉拉)一起使用。在安捷伦ChemStation软件中以280nm的吸光度监控洗脱液。使pH 6.7的100mM硫酸钠、100mM磷酸钠和0.05％(w/v)叠氮化钠的流动相以0.6mL/min通过系统。色谱图中的峰面积在GRAMS/AI软件9.1版(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher ScientificInc.)，马萨诸塞州沃尔瑟姆)中进行定量。
人血清样品中的补体活化
从各种受应力的IVIg配制品的三个西林瓶或注射器中池化的样品以及每种配制品的不受应力的对照样品被送至Exsera Biolabs(丹佛，科罗拉多州)以分析其激活补体的能力。补体活化是在正常人血清中测得的，该人血清是从先前已筛选出正常补体功能的三个个体供体中池化而来的。将受应力的IVIg配制品的测试样品稀释十倍至池化的人血清中，混合并在37℃下孵育30分钟。孵育后，将样品保存在-80℃，直到进行进一步测试。为了分析补体活化，使用购自基代尔公司(Quidel Corporation)(加利福尼亚州圣地亚哥)的试剂盒通过ELISA法测量了四个补体级联蛋白C3a、Bb、C4a和C5a的浓度。选择C4a是因为它是经典或凝集素途径活化的标志物，Bb是补体活化的替代途径的独特标志物，C3a是补体活化的中心点，并且C5a是终末补体途径活化的标志物40。对补体级联蛋白中的每种进行一式三份ELISA测试。除了测试受应力的IVIG样品外，还分析了一些对照。这些对照样品仅包含池化的血清，或以1:9的比例向其中添加盐水溶液、含酵母聚糖的磷酸盐缓冲盐水或具有热聚集的γ球蛋白的磷酸盐缓冲盐水的血清样品。将测量的平均值相较于颗粒样品计数绘制为与在盐水对照中测量的浓度相比的倍数增加。
如预期的，每种加速应力测试方法都会在测试配制品中产生微粒(表1)。IVIg在PBS pH 7.4中的冻融导致了最多数量的亚可见颗粒。单个冻融循环在硼硅酸盐和SiOPlasTM西林瓶中分别产生了3.2x105和7.1x105个尺寸大于2微米的颗粒。还会产生大于10微米的颗粒，在硼硅酸盐西林瓶中检测到8x103个颗粒，在SiOPlasTM样品瓶中检测到5.1x104个颗粒。
多次冻融循环的应用进一步将颗粒数增加了大约一个数量级。六个循环后，硼硅酸盐西林瓶和SiOPlasTM西林瓶中的尺寸大于2微米的颗粒浓度分别增加到4.8x106和2.1x106个颗粒/mL。还产生了大于10微米的颗粒，在硼硅酸盐和SiOPlasTM西林瓶中分别产生了2.3x105和3.6x105个。
由于搅拌应力而产生的颗粒数量取决于容器的类型，还取决于所施加的搅拌类型41。使用定轨振荡器在PBS pH 7.4中对IVIg配制品进行过夜搅拌，在硅化玻璃注射器中产生的2.4x106个大于2微米的颗粒，在相应的SiOPlasTM注射器中产生6.0x105个颗粒/mL。与冻融研究一样，在两种类型的注射器中形成的大颗粒(大于10微米)大约少了一个数量级。
翻转旋转十天是应用的最平缓的加速稳定性测试。在甘氨酸pH 4.25中的IVIg配制品连续翻倒旋转10天后，分别在SiOPlasTM和硅化玻璃注射器中检测到粒径范围大于2微米的颗粒为3x103和1.03x105个/mL。相应地，还产生了很少的大于10微米的颗粒，在硅化玻璃和SiOPlasTM注射器中分别检测到2.0x103和90个颗粒/mL。
图1显示了通过各种加速应力方法产生的颗粒的典型流动成像显微镜图像的集合。西林瓶中的受冻融应力的样品主要包含蛋白质聚集体的非球面微粒(图1a)，而硅化玻璃注射器中的受搅拌应力的样品(图1b)则包含许多润滑剂液滴的特征性球形颗粒。SiOPlasTM注射器中的搅拌(图1c)产生了各种形态的颗粒，这些颗粒可能既包含不规则形状的蛋白质聚集体，又包含球形的硅油滴。
对于所有测试的加速应力条件，尺寸排阻色谱分析表明仅形成了极少量(<5％)的不溶蛋白。在任何条件下均未检测到可溶性聚集体。在硼硅酸盐玻璃西林瓶中对IVIg进行六个冻融循环后，每mL产生的颗粒数量最多-将近500万个大于2微米的颗粒-但这仅代表损失了原始单体蛋白的3.7％。
在加速应力条件下响应于
产生的颗粒的人体血清中的补体活化。
当将IVIg配制品十倍稀释到人血清中时，已经受加速应力条件的IVIg配制品中尺寸大于2微米的颗粒以线性、剂量依赖的方式活化补体。IVIg配制品中尺寸大于10微米的颗粒与活化的补体不相关。
观察到的补体活化与通过替代途径的活化一致。对于C4a，其是经典或凝集素途径的标志物，未观察到盐水对照水平的增加(图2)。相反，随着尺寸范围大于2微米的颗粒浓度增加，Bb(补体活化的替代途径的标志物)线性增加(r2＝0.94)(图3)。
当将颗粒稀释到血清中时，也观察到过敏毒素C3a和C5a的浓度增加(图4和5)。与Bb反应一样，与盐水溶液对照相比，倍数增加与颗粒剂量线性相关，C3a和C5a的相关系数r2分别为0.85和0.99。对在硼硅酸盐玻璃西林瓶中经过6次冻融循环的IVIg配制品的反应所产生的C3a和C5a浓度增加，比盐水对照中观察到的高2.4到8.9倍。
为了进行比较，含有1mg/mL酵母聚糖或1mg/L热聚集的γ球蛋白的阳性对照刺激C3a、Bb和C4a增加了大约11倍(相对于盐水)，而C5a水平增加32倍(相对于盐水)。
实验结果列于表1-2和图9-22。请注意，表2中的第一行数据不与表1中的任何数据相对应，但是另外，各个表是同一实验数据的不同表示。表1显示了提交补体活化测试的受应力的样品中亚可见颗粒的浓度。从每种应力/容器组合的三个样品中池化样品。池化前样品中容器到容器的颗粒浓度变化<15％。
表1
Figure BDA0003100527350000841
Figure BDA0003100527350000851
Figure BDA0003100527350000861
更具体地看西林瓶结果，单次冷冻融化后，硼硅酸盐和SiO2西林瓶中IVIg样品中的补体活化与初始IVIg溶液引发的补体活化无显著差异，并且硼硅酸盐和SiO2西林瓶之间的差异无统计学意义。六次冻融后，补体活化显著增加，具有统计学意义。通过测量C3a和C5a的水平确定，与SiO2西林瓶相比，在硼硅酸盐西林瓶中冻融的IVIg的补体活化明显更 高。对经六次冻融处理的硼硅酸盐西林瓶中的IVIg样品的反应(比C3a和C5a对盐水对照组的反应高3,3+/-0.1和9,9+/-0.3倍)在通常与不良输注反应(例如会导致过敏反应面部潮红)相关的范围内。IVIg制剂中初始颗粒水平为大于2微米的颗粒为3000个/mL和大于10微米的为300个/mL。单次冷冻融化后，SiO2西林瓶中的颗粒水平为7.1x105个/mL(大于2微米)和5.1x104个/mL(大于10微米)；而在硼硅酸盐西林瓶中，计数较低，大于2微米和大于10微米的颗粒分别为3.2x105个和8x103个。六次冷冻融化后，SiO2西林瓶中的颗粒水平为2.1x106个/mL(大于2微米)和3.6x105个/mL(大于10微米)；而现在在硼硅酸盐西林瓶中的计数更高，大于2微米和大于10微米的颗粒的计数分别为4.8x106个和2.3x105个。
更具体地看注射器结果，对于C3a和C5a，补体活化在颗粒含量方面高度线性(r2>0.99)。在每种情况下，硅化玻璃注射器中的补体活化(由C3a和C5a的测定水平决定)比SiO2四层注射器明显更高。对经六次冻融处理的硼硅酸盐西林瓶中的IVIg样品的反应(比C3a和C5a对盐水对照组的反应高3,3+/-0.1和9,9+/-0.3倍)在通常与不良输注反应(例如会导致过敏反应面部潮红)相关的范围内。在振动台上搅拌过夜后，SiO2注射器中大于2微米的颗粒水平为6x105个/mL；而在硅化玻璃注射器中，计数为2.4x106个/mL。在10天的翻转旋转后，SiO2注射器中大于2微米的颗粒水平为3x103个/mL；而在硅化玻璃注射器中，计数为1.0x105个。
从实例4的实验得出以下结论。首先，补体活化(C5a和C3a)与2-10微米粒径范围内的颗粒浓度成比例。其次，补体活化与颗粒的产生方式无关，包括配制品pH、施加的应力和存在表面活性剂。第三，对于相同的配制品和施加的应力，SiO2医用西林瓶和注射器的颗粒水平通常低于硼硅酸盐西林瓶和硅化玻璃注射器。

Claims (61)

1.一种主药物容器，其包含：
·注射成型的热塑性壁，所述热塑性壁具有限定管腔的内表面；以及
·PECVD药物接触涂层，所述PECVD药物接触涂层位于所述内表面上或邻近所述内表面并且被定位为接触所述管腔中的流体，其中所述药物接触涂层基本上由SiOxCyHz组成，其中
o通过x射线光电子能谱法(XPS)测量，x在0.5到2.4之间，任选地在1.3到1.9之间，
o通过XPS测量，y在0.6到3之间，任选地在0.8到1.4之间；并且
o通过卢瑟福背散射测量，z在2到9之间，任选地在2到6之间；以及
●包含在所述管腔中且与所述PECVD涂层接触的多肽组合物；
·所述主药物容器在每mL溶液中包含的有效球体直径大于2且不大于10微米(μm)的颗粒在下限为1,000、可替代地2,000、可替代地3,000个到上限为100,000、可替代地75,000、可替代地50,000、可替代地25,000、可替代地20,000、可替代地18,000、可替代地16,000、可替代地14,000、可替代地12,000、可替代地10,000、可替代地8,000、可替代地6,000、可替代地4,000、可替代地3,000个之间；
●其中，所述颗粒计数通过以下方式测量：用在具有0.02％(v/v)PS20的250mM甘氨酸pH 4.25中的1mg/mLIVIg填充所述主药物容器，并且在室温下将所述主容器翻转旋转10天，使得顶部空间间隙的气泡随每次旋转从注射器的一端移动至另一端，并且使用流动成像显微镜检测所述主药物容器中经处理的内容物的颗粒浓度。
2.如权利要求1所述的主药物容器，在每mL溶液中包含的有效球体直径大于10微米(μm)的颗粒在下限为10,000、可替代地20,000、可替代地30,000、可替代地40,000、可替代地50,000、可替代地51,000个到上限为70,000个之间，其中所述颗粒计数通过以下方式测量：将所述主药物容器的内容物经过浸入液氮中2分钟、然后在30℃的水浴中融化14.5分钟的一个冻融循环，并且使用流动成像显微镜检测所述主药物容器中经处理的内容物的颗粒浓度。
3.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其包含：
·注射成型的热塑性壁，所述热塑性壁具有限定管腔的内表面；以及
·PECVD药物接触涂层，所述PECVD药物接触涂层位于所述内表面上或邻近所述内表面并且被定位为接触所述管腔中的流体；以及
·包含在所述管腔中且与所述PECVD涂层接触的多肽组合物；
·所述主药物容器在每mL溶液中包含的有效球体直径超过2且不超过10微米(μm)的颗粒在下限为1,000,000、可替代地2,000,000个到上限为4,000,000、可替代地3,000,000个之间；
●其中所述颗粒计数通过以下方式测量：将所述主药物容器的内容物经过浸入液氮中2分钟、然后在30℃的水浴中融化14.5分钟、然后再重复五次的六个冻融循环，并且使用流动成像显微镜检测所述主药物容器中经处理的内容物的颗粒浓度。
4.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层的厚度在5nm至1000nm之间，任选地在10nm至500nm之间，任选地在10nm至300nm之间。
5.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层是润滑的。
6.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层是固体润滑涂层。
7.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层是pH保护涂层。
8.如权利要求7中所述的主药物容器，其中所述pH保护涂层具有小于1μg(微克)/天、可替代地小于0.5μg/天、可替代地小于0.4μg/天、可替代地小于0.3μg/天、可替代地小于0.2μg/天的硅溶出速率。
9.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层是阻气涂层。
10.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层在化学上是均质的，其中均质的定义为在给定容器的不同位置的SiOxCyHz中的Si、C、和O的原子％标准差且在不同位置间小于5％、可替代地小于4％、可替代地小于3％、可替代地小于2％、可替代地小于1％，使用x射线光电子能谱(XPS)分析确定。
11.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层不含流体润滑剂。
12.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层不含硅油。
13.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其进一步包含：提供至少3、任选地至少5、任选地至少10、任选地至少20、任选地至少50的阻隔改善因子的阻隔涂层或层。
14.一种主药物容器，其包含：
·注射成型的热塑性壁，所述热塑性壁具有限定管腔的内表面；以及
·PECVD药物接触涂层，所述PECVD药物接触涂层位于所述内表面上或邻近所述内表面并且被定位为接触所述管腔中的流体；以及
●包含在所述管腔中且与所述PECVD涂层接触的多肽组合物；
·所述主药物容器在每mL溶液中包含的有效球体直径大于10微米(μm)的颗粒在下限为10,000、可替代地20,000、可替代地30,000、可替代地40,000、可替代地50,000、可替代地51,000个到上限为70,000个之间；
●其中所述颗粒计数通过以下方式测量：将所述主药物容器的内容物经过浸入液氮中2分钟、然后在30℃的水浴中融化14.5分钟的一个冻融循环，并且使用流动成像显微镜检测所述主药物容器中经处理的内容物的颗粒浓度。
15.一种主药物容器，其包含：
·注射成型的热塑性壁，所述热塑性壁具有限定管腔的内表面；以及
·PECVD药物接触涂层，所述PECVD药物接触涂层位于所述内表面上或邻近所述内表面并且被定位为接触所述管腔中的流体；以及
●包含在所述管腔中且与所述PECVD涂层接触的多肽组合物；
·所述主药物容器在每mL溶液中包含的有效球体直径超过2且不超过10微米(μm)的颗粒在下限为1,000,000、可替代地2,000,000个到上限为4,000,000、可替代地3,000,000个之间；
●其中所述颗粒计数通过以下方式测量：将所述主药物容器的内容物经过浸入液氮中2分钟、然后在30℃的水浴中融化14.5分钟的一个冻融循环，然后再重复五次，并且使用流动成像显微镜检测所述主药物容器中经处理的内容物的颗粒浓度。
16.一种主药物容器，其包含：
·具有限定管腔的内表面的壁；以及
·PECVD药物接触涂层，所述PECVD药物接触涂层位于所述内表面上或邻近所述内表面并且被定位为接触所述管腔中的流体；
·所述主药物容器在每mL溶液中包含的有效球体直径在2到50微米(μm)之间的颗粒少于10000、任选地少于9000、任选地少于8000、任选地少于7000、任选地少于6000、任选地少于5000、任选地少于4000、任选地少于3000、任选地少于2000个，其通过光遮蔽颗粒计数测试或动态图像分析来测量。
17.如权利要求16中所述的主药物容器，其进一步包含包含在所述管腔中且与所述PECVD涂层接触的多肽组合物。
18.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其进一步包含：包含在所述管腔中且与所述PECVD涂层接触的蛋白质组合物。
19.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其进一步包含：说明书中的生物制药药物的列表中的药物或这些中的两种或更多种的任何组合，包含在所述管腔中且与所述PECVD涂层接触。
20.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其进一步包含：注射器、卡式瓶或西林瓶，任选地递送装置，任选地预填充注射器或预填充卡式瓶。
21.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述容器由玻璃或热塑性塑料制成，优选地是可注塑成型的热塑性塑料，任选地选自COC、COP、聚丙烯、PET、聚碳酸酯、聚苯乙烯。
22.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层基本上由SiOxCyHz组成，其中
·通过x射线光电子能谱法(XPS)测量，x在0.5到2.4之间，任选地在1.3到1.9之间，
·通过XPS测量，y在0.6到3之间，任选地在0.8到1.4之间；并且
·通过卢瑟福背散射测量，z在2到9之间，任选地在2到6之间。
23.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层的厚度在5nm至1000nm之间，任选地在10nm至500nm之间，任选地在10nm至300nm之间。
24.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层是润滑的。
25.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层是固体润滑涂层。
26.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层是pH保护涂层。
27.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层是阻气涂层、可抽出阻隔涂层或两者。
28.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层经等离子体处理以提供降低的蛋白质粘附。
29.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层在化学上是均质的，其中均质的定义为在给定容器的不同位置的SiOxCyHz中的Si、C、和O的原子％标准差且在不同位置间小于5％、可替代地小于4％、可替代地小于3％、可替代地小于2％、可替代地小于1％，使用x射线光电子能谱(XPS)分析确定。
30.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层不含流体润滑剂。
31.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层不含硅油。
32.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其进一步包含：提供至少3、任选地至少5、任选地至少10、任选地至少20、任选地至少50的阻隔改善因子的阻隔涂层或层。
33.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其进一步包含：设置在所述内表面和所述PECVD药物接触涂层之间的粘合涂层或层。
34.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其进一步包含：针对pH 5-9的pH保护涂层或层。
35.如前述权利要求34或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述pH保护涂层的硅溶解速率小于1μg(微克)/天。
36.如前述权利要求34或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述pH保护涂层的硅溶解速率小于0.5μg/天。
37.如前述权利要求34或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述pH保护涂层的硅溶解速率小于0.4μg/天。
38.如前述权利要求34或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述pH保护涂层的硅溶解速率小于0.3μg/天。
39.如前述权利要求34或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述pH保护涂层的硅溶解速率小于0.2μg/天。
40.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层基本上由PECVD SiOxCyHz涂层或层组成，其中
·通过x射线光电子能谱法(XPS)测量，x在0.5到2.4之间，任选地在1.3到1.9之间，
·通过XPS测量，y在0.6到3之间，任选地在0.8到1.4之间；并且
·通过卢瑟福背散射测量，z在2到9之间，任选地在2到6之间；
所述主药物容器还包括在所述药物接触涂层和所述内表面之间的PECVD SiOx阻隔涂层或层、以及在所述阻隔涂层或层和所述内表面之间的PECVD SiOxCyHz粘合涂层或层。
41.如前述权利要求16或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层包含：
·衔接涂层或层，其包含SiOxCyHz或SiNxCyHz，或由SiOxCyHz或SiNxCyHz组成，其中如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是从约2至约9，所述衔接涂层或层具有面向所述壁表面的外表面，并且所述衔接涂层或层具有内表面；
·SiOx的阻隔涂层或层，其中如通过XPS测量的x是从约1.5至约2.9，所述阻隔涂层或层位于所述衔接涂层或层的内表面与所述管腔之间；以及
·SiOxCyHz的、位于所述衔接涂层或层与所述内腔之间的pH保护涂层或层，其中如通过XPS测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9。
42.如权利要求41所述的主药物容器，任选地在应力条件下，其具有比相同尺寸的硼硅酸盐和硅化玻璃容器更低的颗粒水平。
43.如前述权利要求41或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述药物接触涂层还包括在所述pH保护涂层顶部的SiOxCyHz润滑涂层或层，其中x为0.5-2.4，y为0.6-3，x和y通过x射线光电子能谱(XPS)测量，z为2-9，z通过卢瑟福背散射分析测量。
44.如前述权利要求41或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述润滑涂层是通过PECVD使用八甲基环四硅氧烷(OMCTS)作为有机硅前体制备的。
45.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述内表面通常是圆柱形的，还包括定位在所述内表面中并在所述内表面内可滑动的柱塞。
46.如权利要求45中所述的主药物容器，其中所述柱塞是O形环柱塞。
47.如前述权利要求45或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述柱塞是两位置柱塞，其具有在存储所述主药物容器时使用的第一位置和在从所述主药物容器中分配药物时使用的第二位置。
48.如前述权利要求45或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其进一步包含：皮下注射针，其具有与所述管腔和远端连通的内部输送通道。
49.如前述权利要求45或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其进一步包含：针头护罩。
50.如前述权利要求45或其从属权利要求中任一项所述的主药物容器，其中所述针头远端被埋在所述针头护罩中。
51.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其中在将注射用水放入所述管腔后立即、任选地一天、任选地一个月、任选地三个月、任选地一年测量所述颗粒计数。
52.如前述权利要求中任一项所述的主药物容器，其进一步包含：包含在所述管腔中且与所述PECVD涂层接触的多肽组合物，其中在所述多肽组合物放置在所述管腔中后一天、任选地一个月、任选地三个月、任选地一年、任选地在治疗保质期结束时测量所述颗粒计数。
53.一种动物的治疗方法，所述方法包括：
提供容纳在如前述权利要求I-B-1至I-F-2中任一项所述的主药物容器中的多肽配制品；并且
从所述主药物容器向动物施用所述多肽配制品；
其中，与从硅化玻璃主药物容器中施用所述多肽配制品相比，所述主药物容器有效降低由于施用所述多肽配制品而产生免疫反应的风险。
54.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述主药物容器是预填充注射器。
55.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述主药物容器是预填充卡式瓶。
56.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述主药物容器是预填充西林瓶。
57.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多肽配制品包含说明书中编号为1至242列出的药物之一或基本上由其组成。
58.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述预填充注射器还包含在说明书中的生物制药药物列表中的药物或这些药物中的两种或更多种的任意组合。
59.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述预填充卡式瓶还包含在说明书中的生物制药药物列表中的药物或这些药物中的两种或更多种的任意组合。
60.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述预填充西林瓶还包含在说明书中的生物制药药物列表中的药物或这些药物中的两种或更多种的任意组合。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述主药物容器是预填充卡式瓶，其中施用方式选自鼻内、皮内、皮下、肌肉内、静脉内、骨内、腹膜内、鞘内、硬膜外、心内、关节内、海绵窦内、玻璃体内、脑内、脑室内、门静脉内、或吸入。
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