CN117794877A - 涂布基材的方法 - Google Patents
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Abstract
一种涂布基材表面的方法，所述方法包括：提供具有表面的基材，任选地，用氧化剂处理所述基材表面的至少部分，用包含多糖、寡糖、多元醇或其混合物的组合物处理所述基材表面的至少部分，以及将处理过的基材与所述组合物孵育预定时间。还公开了包括这种涂层的基材、包括这种经涂覆的基材的容器和包括这种基材的医疗装置。
Description
技术领域
本发明涉及涂布基材表面的方法、由此获得的涂布基材以及减少基材表面上蛋白质聚集的方法。本发明还涉及包括涂布基材的流体容器、医疗装置和注射器。该基材可以是玻璃，特别是硼硅酸盐玻璃。
发明背景
装置中包含的蛋白质组合物的制剂中可能发生蛋白质聚集和变性，这导致诊断、分析和药物递送方面的问题。对蛋白质聚集体形成和变性的控制是成问题的。
非特异性蛋白质吸附是一个复杂的事件。该过程由蛋白质的性质(例如结构、尺寸、电荷和极性的分布)、材料表面的性质(如电荷、粗糙度和表面能状态)、环境条件(例如pH、离子强度和温度)和吸附过程的动力学决定。
蛋白质可能非特异性地结合在样品制备过程中使用的材料表面，如移液管尖端、样品管、孔板和小瓶，这可能导致实验准确性的损失。监管指南要求生物分析方法不仅要在线性、灵敏度、准确性、精密度、选择性和稳定性方面进行验证，还要在遗留污染(carryover)方面进行验证。遗留污染是分析物非特异性吸附到分析系统部分的结果，因此在鉴定和定量分析中都引入了偏差。因此，分析的线性、灵敏度和重复性受到负面影响。
在液体和冷冻形式的重组蛋白和单克隆抗体的制造和加工过程中，一次性系统已被越来越多的人接受用于大规模储存。容器和药物溶液之间的相互作用很重要：容器材料的物理化学性质有助于保持药物物质的完整性和稳定性。蛋白质在容器表面上的吸附可能导致溶液中蛋白质效力的损失，这是由浓度变化、蛋白质变性和/或降解引起的。药物组合物(如抗体、蛋白质和其他肽，例如红细胞生成素、干扰素γ、英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗，所有这些都可以在预先填充的注射器中递送)的蛋白质聚集和变性也可能导致不利的免疫反应，并导致一些生物药物退出市场。
对用于生产用于输送组合物的医疗装置和容器的材料进行表面改性是试图缓解该问题的一种方法。用于制造存储的蛋白质接触材料的表面改性，例如乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物和低密度聚乙烯(LDPE)，可以潜在地减少聚集体的形成和蛋白质吸附，从而提高产品质量和安全性。材料包括玻璃或聚合物(例如环烯烃聚合物，COP)，其可以通过在将与组合物接触的表面上施加无机涂层来改性。
WO-A-2020/092373公开了一种药物容器，其具有热塑性壁、PECVD(等离子体增强化学气相沉积)药物接触涂层和包含在管腔中的多肽组合物。药物接触涂层位于容器的内表面上或附近，其所在位置使其接触管腔中的流体，并且基本上由SiOxCyHz组成，SiOxCyHz是一种减少腐蚀的屏障。
US-A-2015/0126941公开了一种填充包装，其包括容器、在容器上涂覆保护涂层的阻挡涂层以及容器中包含的流体组合物，以增加包装的保质期。阻挡涂层为SiOx(x为1.5至2.9)。保护涂层包括一层阻止浸出的糖。
需要提供不易发生药物组合物吸附(包括蛋白质聚集和变性)从而不受累于现有技术的问题的材料的表面。
本发明的目的是满足这种需要。
发明内容
因此，本发明在第一方面提供了一种涂布基材表面的方法，该方法包括：a)提供具有表面的基材，b)任选地，用氧化剂处理基材表面的至少部分，c)用包含多糖、寡糖、多元醇或其混合物的组合物处理基材表面的至少部分，和d)将处理过的基材与组合物孵育预定时间。
通常，可以在该方法中使用任何合适的基材。例如，基材可以包括石英、玻璃(例如，硅石灰玻璃或硼硅酸盐玻璃)。在其他方面中，基材可以包括一种或多种聚合物(例如，例如EVA、聚烯烃(例如聚乙烯或聚丙烯)、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚碳酸酯或这些的任何组合或共聚物)，但优选该基材可以包括环烯烃聚合物或共聚物。聚合物(例如环烯烃聚合物)可以至少部分地包括再循环聚合物。
环烯烃聚合物可用作高温聚合物，具有优异的光学性能、良好的化学和耐热性以及优异的尺寸稳定性。COP可以由环烯烃单体如降冰片烯、环戊二烯(CPD)和/或双环戊二烯(DCPD)制备。
玻璃基材(例如，硼硅酸盐玻璃基材)是可用的，因为它们通常用于涉及蛋白质或寡核苷酸组合物的过程中，其可能易于发生蛋白质吸附和/或聚集或寡核苷酸吸附和/或聚集。
石英基材是可用的，因为它们可用于微流体器具和其他器具。
令人惊讶的是，使用多糖、寡糖、多元醇或其混合物作为涂层能显著减少蛋白质吸附和/或聚集，并且还可以减少寡核苷酸吸附和/或聚集。
在基材是聚合物的情况下，该组合物可以施加在已经沉积在聚合物表面上的一个或多个其他涂层(二氧化硅层除外)之上。优选地，聚合物表面不包括二氧化硅涂层。
该组合物可以直接施加在基材表面上，通常不需要在基材表面上已经沉积的无机层。因此，优选地，该方法包括直接处理基材表面。
尽管认为许多多糖、寡糖、多元醇或其混合物可用于该方法，但多糖等可包括己糖衍生的多糖。多糖可以是多羟基化的。通常，多糖可以提供相对亲水的表面(例如，水接触角低于80°、低于70°、低于60°、低于50°或更低)，优选地在一旦施加于基材表面时。
优选的多糖可以选自葡聚糖、纤维素、一种或多种多元醇、糊精、聚半乳糖醛酸、透明质酸或这些多糖中的两种或更多种的组合。
使用这些多糖、寡糖、多元醇或其混合物是非常有利的，因为发明人已经确定，当施加于基材(玻璃和聚合物)表面时，它们显著减少蛋白质聚集。
氧化剂优选影响基材的表面，但优选其对基材主体(bulk)无不利影响。氧化剂可以包括过氧化物，任选地可以包括过氧化氢，任选地可以包括30％w/w过氧化氢水溶液。通常，过氧化物和/或其他氧化剂也可以是合适的，例如O3、羟基自由基、原子氧、臭氧水、具有和不具有分解催化剂(例如Cu离子、Fe离子、氧化锰)的H2O2、高碘酸盐、次氯酸盐和/或高锰酸盐。
预定时间可以在0.5分钟至240分钟的范围内。预定时间的其他可选范围可以是1分钟至120分钟、1分钟至60分钟、1分钟至30分钟、1分钟至20分钟或1分钟至10分钟。
处理基材表面的至少部分和/或孵育可以在10℃至90℃范围内的温度下，任选地在10℃至70℃的温度下进行。
处理基材表面的至少部分和/或在孵育期间处理可以包括例如通过超声处理、微波或UV辐射和/或离子催化进行对该过程的机械、化学或电磁加速。
该组合物可以是水溶液形式。因此，该组合物可以包括水。如果合适的话，还可以存在一种或多种共溶剂。
在一些实施方式中，所述组合物可包含氧化剂。组合物中的氧化剂可以包括过氧化物，任选地可以包括过氧化氢，任选地包括30％w/w过氧化氢水溶液。
在一些实施方式中，该方法还可以包括用pH 7至14，优选pH 9-14的碱性水溶液处理基材的步骤。这可能是有利的，因为其可以改善相对于基材表面的蛋白质排斥(或脂质、脂质体或寡核苷酸的排斥)。该步骤可以在该方法中的步骤a)、b)、c)或d)中的一个或多个之后进行。
通过本方法获得的基材具有显著减少的蛋白质聚集。
因此，本发明在第二方面中提供了可通过根据第一方面的方法涂布基材的至少一个表面而获得的经涂覆的基材。
任选地，经涂覆的基材不包括二氧化硅涂层。
因此，本发明在第三方面提供了一种在至少一个表面上具有涂层的基材，该涂层包括直接接触基材表面的多糖。
该基材可以包括玻璃、石英或聚合物。玻璃可以包括硼硅酸盐玻璃。聚合物可以包括环烯烃聚合物。
多糖优选包括葡聚糖、纤维素、多元醇(例如淀粉的例如氢化水解物)、糊精、聚半乳糖醛酸、透明质酸或这些多糖中的两种或更多种的组合。
本发明的经涂覆的基材还有一个很大的优点，即它们增强了在与经涂覆的表面接触下储存的组合物的热稳定性和固有稳定性(例如，与未经涂覆的表面或其他材料相比)。
因此，本发明在第四方面提供了包含根据第三方面的经涂覆的基材的容器用于储存药物组合物(任选肽组合物)的用途，从而增强药物组合物的固有稳定性和/或热稳定性。
因此，本发明在第五方面提供了一种减少脂质或脂质体、蛋白质或寡核苷酸在基材表面上聚集或吸附的方法，该方法包括：a)提供如上所述和根据第二方面的基材，和b)使表面与含脂质、脂质体、蛋白质或寡核苷酸组合物接触。
如上所述，这是有利的，因为它提供了改进的存储条件，例如允许在比以前更高的温度储存和/或储存更长的时间。
药物组合物可以因此包括含脂质体组合物、核苷酸(例如，寡核苷酸)组合物或药物蛋白质组合物。药物蛋白质组合物可以包括单克隆抗体组合物或肽激素。
在一些实施方式中，药物蛋白质组合物可包含以下的一种或多种：疫苗(例如，包含肽的疫苗)、红细胞生成素、干扰素(α-、β-和/或γ-干扰素)、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗、英夫利昔单抗、曲妥珠单抗、胰岛素、胰高血糖素和/或促性腺激素。
所述药物组合物可以包括可注射的组合物。可注射组合物的实例可包括：
Abarelix-Depot(激素)；
AbobotulinumtoxinA注射剂(吉适肉毒)；
Acetadote(乙酰半胱氨酸注射剂)；
Actemra(塔西单抗注射剂)；
Acthrel(注射用绵羊促肾上腺皮质激素释放因子)；
Actimmune(干扰素γ-1b)；
Adacel(疫苗)；
阿达木单抗(Humira)；
Adenoscan(腺苷注射剂)；
Aldurazyme(拉罗尼酶)；
Alglucerase注射剂(西利酶)；
Alkeran注射剂(盐酸美法仑注射剂)；
ALTU-238(人生长激素)；
Arzerra(奥法木单抗注射剂)；
Avastin(贝伐珠单抗)；
Azactam注射剂(氨曲南注射剂)；
BayHepB(乙肝免疫球蛋白人)；抗体)；
BayTet(破伤风免疫球蛋白(人))；抗体)；
Bexxar(托西莫单抗)(抗体)；
Blenoxane(硫酸博莱霉素注射剂；肽抗生素)；
Botox美容剂(注射用A型肉毒毒素；蛋白质)；
BR3-FC(蛋白质)；
Briobacept(抗体)；
BTT-1023(抗体)；
Byetta(艾塞那肽；肽)；
Campath(阿仑单抗；抗体)
卡那单抗注射剂(Ilaris；抗体)
Carticel；(软骨细胞)
Cathflo；(阿替普酶；蛋白质)
Cerezyme(伊米苷酶)(酶)；
赛妥珠单抗(Cimzia；抗体)；
注射用重组绒毛膜促性腺激素α(r-hCG)(克得诺；肽激素)；
注射用绒毛膜促性腺激素(hCG)(Pregnyl；Follutein；Profasi；Novarel；肽激素)；
氯法拉滨注射剂(Clolar、Evoltra；嘌呤核苷)；
Colistimethate注射剂(粘菌素M)；(多肽)
绒促卵泡素α(Elonva；肽激素)；
Copaxone(醋酸格拉替雷；肽混合物)；
Cubicin(达托霉素注射剂；环脂肽类)；
达西组单抗(抗体)；
达依泊汀α(蛋白质)；
DDAVP注射剂(醋酸去氨加压素注射剂肽激素)；
地诺单抗注射剂(Prolia；抗体)；
DMOAD(改善骨关节炎病情的药物；化合物类别，其中的一些是肽)；
艾卡拉肽注射剂(Kalbitor；蛋白质)；
Engerix(疫苗)；
Enbrel(依那西普；蛋白质)；
依帕珠单抗(抗体)；
Erbitux(西妥昔单抗；抗体)；
红细胞生成素(肽激素)；
必需氨基酸注射剂(Nephramine)(氨基酸混合物)；
Fabrazyme(半乳糖苷酶β；酶)；
Fluarix Quadrivalent(疫苗)；
Fludara(磷酸氟达拉滨)；(核苷酸类似物衍生物)；
促卵泡素α注射剂(Gonal-fRFF；Cinnal-f；Fertilex；Ovaleap；Bemfola；肽激素)；
促卵泡素β注射剂(Follistim；Follistim AQ Cartridge；Puregon；肽激素)；
促卵泡素δ注射剂(Rekovelle；肽激素)；
Forteo(特立帕肽(rDNA来源)注射剂；肽激素)；
膦甲酸钠注射剂(Foscavir)；
Fuzeon(恩夫韦肽；肽)；
GA101(奥比妥珠单抗；抗体)；
Ganirelix(醋酸加尼瑞克注射剂；肽)；
Gardasil(疫苗)；
GC1008(非苏木单抗；抗体)；
注射用的吉妥珠单抗(Mylotarg)；(抗体-药物偶联物)
戈利木单抗(Simponi注射剂；抗体)；
GlucaGen(胰高血糖素；肽激素)；
Havrix；(疫苗)
Herceptin(曲妥珠单抗；抗体)；
hG-CSF(人粒细胞集落刺激因子；蛋白质)；
Humalog(赖脯胰岛素；肽激素)；
人生长激素；
Humegon(人促性腺激素；肽激素)；
Humulin(胰岛素和类似物(胰岛素的修饰形式？)，肽激素)；
注射用的A型肉毒素(Xeomin；蛋白质)
Increlex(美卡舍明[rDNA来源]注射剂)；(人生长因子)
Infanrix；(疫苗)
胰岛素(肽激素)；
门冬胰岛素[rDNA来源]Inj(NovoLog)；(肽激素)
甘精胰岛素[rDNA来源]注射剂(Lantus)；(肽激素)
谷赖胰岛素[rDNA来源]Inj(Apidra)；(肽激素)
注射用重组干扰素α-2b(Intron A)；(蛋白质)
注射用重组干扰素β-1b(Betaferon；蛋白质)
Iplex(美卡舍明-林菲培[rDNA来源]注射剂)；(人生长因子)
Iprivask(注射用地西卢定；蛋白质)；
Istodax(注射用罗米地辛)；(肽)
Kepivance(帕利夫明；角质形成细胞生长因子)；
角化细胞(表皮细胞)；
KFG(角质形成细胞生长因子)；
Kineret(阿那白滞素；蛋白质)；
Kinlytic(尿激酶注射剂；酶)
Kinrix；(疫苗)
Lente(L)；(锌胰岛素；肽激素)
瘦素；(肽激素)
Levemir；(胰岛素类似物；肽激素)
Leukine(沙格司亭；蛋白质)
醋酸亮丙瑞林注射剂(Lupron；肽)；
Levothyroxine(氨基酸)；
Lexiscan(瑞加德松注射剂)(核苷)；
利拉鲁肽注射剂(Victoza；肽)；
Lucentis(雷珠单抗注射剂)(抗体)；
Lumizyme；(阿葡糖苷酶α；酶)；
注射用促黄体素α(LH)(Luveris；肽激素)；
Menactra(疫苗)；
注射用尿促性素(Menopur；Repronex；Pergonal；肽激素)；
MetMab(奥那妥组单抗；抗体)；
抑钙素；(多肽)
Mipomersen(米泊美生钠寡核苷酸)；
Myozyme(阿葡糖苷酶α)(酶)；
NEO-GAA；(艾夫糖苷酶α酶)；
Neupogen(非格司亭；蛋白质)；
Novolin；(NovolinR：胰岛素；Novolin N：低精蛋白锌胰岛素；肽激素)；
NeoRecormon(依伯汀β；蛋白质)；
NPH(N)(Humulin N；NovolinN；低精蛋白锌胰岛素；肽激素)；
Novolin 70/30Innolet(70％NPH，人低精蛋白锌胰岛素悬浮物和30％常规人胰岛素注射剂)；(肽激素)；
Nplate(罗米司亭；蛋白质)；
醋酸奥曲肽注射剂(SandostatinLAR；肽)；
奥瑞珠单抗(Ocrevus；抗体)；
Orencia(阿巴西普；抗体)；
护骨素(蛋白质)；
催产素注射剂(Pitocin；肽激素)；
静脉用帕尼单抗注射剂(Vectibix；抗体)；
副甲状腺激素；(肽激素)；
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聚乙二醇干扰素(聚乙二醇干扰素α-2a：Pegasys；聚乙二醇干扰素α-2b：PEGintron；Sylatron)；
聚乙二醇非格司亭(Neulasta；Ristempa；蛋白质)；
聚乙二醇非格司亭-cbqv(Udenyca；蛋白质)；
帕妥珠单抗(2C4；Omnitarg；Perjeta；抗体)；
醋酸普兰林肽注射剂(Symlin；Symlin笔(给药装置)；肽激素)；
R-Gene 10(盐酸精氨酸注射剂)(氨基酸)；
Raptiva(依法珠单抗；抗体)；
Recombivarix HB(疫苗)；
Remicade(英夫利西单抗；抗体)；
Retrovir IV(齐多夫定注射剂)(核苷)；
rhApo2L/TRAIL(杜拉乐明；蛋白质)；
利妥昔单抗(MabThera；Rituxan；Truxima；抗体)；
Roferon-A(干扰素α-2a；蛋白质)；
注射用促生长激素(Accretropin；Genotropin；Humatrope；Saizen；Norditropin；Valtropin)；
注射用促生长激素(rDNA来源)(Nutropin；NutropinDepot；Nutropin AQ；Serostim LQ；Onmitrope；Tev-Tropin)；
Stelara注射剂(乌司奴单抗；抗体)；
Stemgen(安塞司亭；蛋白质)；
注射用特拉万星(Vibativ；脂糖肽)；
替奈普酶(Metalyse；TNKase；蛋白质)；
Thymoglobulin(抗-胸腺细胞球蛋白(兔)；抗体)；
Thyrogen(注射用促甲状腺激素α；肽激素)；
Trastuzumab-Dml(抗体-药物偶联物)；
Travasol(氨基酸(注射))；
Trelstar(可注射悬浮液的双羟萘酸曲普瑞林；肽)；
Twinrix(疫苗)；
伤寒Vi多糖疫苗(Thyphim Vi；疫苗)；
注射用尿促卵泡素(Bravelle；Fertinex；Fertinorm；Metrodin；肽激素)；
Ultralente(U)(延长锌胰岛素；肽激素)；
盐酸万古霉素(盐酸万古霉素注射剂；糖肽)；
VAQTA(疫苗)；
Xolair(奥马珠单抗；抗体)；
Zenapax(达利珠单抗；抗体)；和/或
Zevalin(替伊莫单抗；抗体)。
根据本发明的第六方面提供了一种用于流体的容器，该容器包括如上所述和第二方面所述的基材。
容器可以选自多孔板、移液管、瓶、烧瓶、小瓶、EP管和/或培养板。
本发明特别适用于医疗器具。因此，本发明相应地在第七方面中提供了一种包括如上所述和在第二方面中所述的基材的医疗装置。
医疗装置可以是管，例如，分配管、小瓶、通道和/或注射器，例如一次性注射器。
在一个方面，提供了注射器，其中注射器的筒体包括基材(如本文所述涂覆)，并且其中基材的至少一个表面是筒体的内表面。
这是有优势的，因为这样的涂覆在按压注射器的柱塞时令人惊讶地降低了滑动力。
在本说明书中，除非上下文另有说明，否则本文所指的环烯烃聚合物(COP)包括环烯烃共聚物(COC)。本文所述的蛋白质组合物包括组合物中的肽、寡肽和/或多肽，并且可以包括其它组分，例如赋形剂(例如聚山梨醇酯，糖化合物，例如乳糖、糊精、葡萄糖、蔗糖和/或山梨醇)、盐、溶剂(和/或共溶剂)和其他非蛋白质活性药物组分及其制剂。多糖包括寡糖、多元醇或其混合物。
附图简要说明
将参考附图更详细地描述本发明的实施方式，其中：
图1。(a)在以硬层(黑条)和软层(灰条)形式保留的原始TOPAS(TM)(TW)和ZEONOR(TM)(ZW)表面上吸附的BSA-FITC的定量测定。(b)制定冲洗方案，以调整硬层(HL)和软层(SL)的测定灵敏度。
图2。在COP表面进行2mg mL-1BSA-FITC孵育实验，在原始和处理过的表面测定蛋白质表面覆盖率的总结。
图3。通过显微镜获得的COP表面上2mg mL-1BSA-FITC孵育实验产生的发射数据(ΔMFI)的比较。原始表面被用作100％发射的参考。
图4。通过显微镜获得的COP表面上2mg mL-1BSA-FITC孵育实验产生的发射数据(ΔMFI)的比较。原始表面被用作100％发射的参考。
图5。由2mg mL-1BSA-FITC孵育实验在原始和PGA处理的注射器中测定的蛋白质表面覆盖率的总结。
图6。由2mg mL-1胰岛素-FITC孵育实验在原始和PGA处理的注射器中测定的蛋白质表面覆盖率的总结。
图7。(a)用水(ZW)冲洗和在50℃的H2O2中处理30分钟(ZP50)后，试样表面的GATR-FTIR光谱。(b)1mm/> 试样在仅用水冲洗(ZW)和在50℃下用H2O2处理30分钟(ZP50)后的UV-Vis吸收光谱。
图8。(a)用水(ZW)冲洗后以及通过暴露于UV/臭氧灯5分钟(ZU5)和10分钟(ZU10)进行氧化处理后，试样表面的GATR-FTIR光谱。(b)1mm/>试样在仅用水冲洗(ZW)后，以及通过暴露于UV/臭氧灯5分钟(ZU5)和10分钟(ZU10)进行氧化处理后的UV-Vis吸收光谱。
图9。在水中冲洗并经历一系列有和没有PGA的处理条件后，在COP试样表面获得的水接触角测量。
图10。通过FTIR分析的S1型注射器和TOPAS试样的表面组成之间的比较。
图11。通过FTIR分析的S3型注射器和Zeonor试样的表面组成之间的比较。
图12。通过FTIR分析的S3型注射器和Zeonex试样的表面组成之间的比较。
图13。通过FTIR分析的S2型注射器和TOPAS试样的表面组成之间的比较。
图14。通过FTIR分析的S2型注射器和Zeonor试样的表面组成之间的比较。
图15。通过FTIR分析的S2型注射器和Zeonex试样的表面组成之间的比较。
图16。在硼硅酸盐玻璃表面处2mg mL-1BSA-FITC孵育实验得到的处理的和崭新表面处确定的蛋白质表面覆盖范围的总结。
具体实施方式
本文的研究使用荧光标记的球状蛋白BSA-FITC来监测在基材表面处的蛋白质表面吸附程度。研究的基材是玻璃(尤其是硼硅酸盐玻璃)和环烯烃聚合物(COP)材料。
BSA通常用作表面抵抗非特异性蛋白质吸附的能力的指标。
第二种(荧光标记的)蛋白质胰岛素-FITC已被用于证实该效果的普遍性及其对治疗性蛋白质的适用性。
方案1。COP材料的一般结构和聚合方法的实例。结构变化可以通过选择R取代基来实现。Topas(TM)通过链聚合(顶部路线)获得，而Zeonor(TM)则通过开环复分解(底部路线)获得1，2。
研究了三种类型的COP材料：(T)(TOPAS(TM)高级聚合物)、/>(Z)和/>(Zeon Corporation)，这些材料以1mm厚的试样形式从商业供应商处采购。这些材料被生物装置制造商用于生物制药行业。方案1显示了不同种类的COP材料的一般结构；结构变化可以通过提供可调性质的取代基的变化来实现。
为了验证试样的结果可推广到生物医学装置，使用来自三个不同制造商(制造商#1-#3)的用于预填充生物治疗剂的选定注射器生物装置进行了研究。所有注射器均为COP材料，而制造商#1制造的注射器内表面(筒体)均经过硅化处理。
蛋白质在表面的吸附是一个复杂的过程；蛋白质通常在吸附在表面时经历完全和/或部分变性，并且蛋白质粘附所涉及的相互作用的强度和性质不同。
图1a显示了吸附在原始Topas(TM)和Zeonor(TM)试样上的BSA-FITC量的定量测定。
将这两种COP材料的试样(1.25cm2)以2mg mL-1的浓度浸入pH为7的BSA-FITC磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)中，并避光孵育1小时以在COP表面形成BSA吸附层(adlayer)。然后将试样在(方法1)PBS中冲洗；或(方法2)在PBS和洗脱缓冲液1中(EB1＝PBS+1％Triton X)中冲洗，如图1b所示。方法1预计将留下最大量的蛋白质吸附，由BSA的软吸附层和硬吸附层组成。方法2预计将去除大部分软层。在通过方法1和2冲洗后，将粘附的BSA-FITC提取到1mL体积中，用于通过荧光方法进行定量。提取方案由以下操作组成：在EB1中孵育17小时，加入1％的巯基乙醇作为蛋白水解剂，以使蛋白质片段化并将FITC标记物定量释放到溶液中。在495nm激发下来自提取溶液的发射强度用于通过BSA-FITC标准的校准来定量蛋白质。
本研究显示了使用多糖进行表面改性的效果，该多糖在解决蛋白质吸附问题方面显示出重要的前景。
其他研究表明，在用于生物治疗剂的注射器的内表面、COP材料上也观察到蛋白质排斥。蛋白质排斥反应似乎是普遍的，如同用普通的探针球状蛋白质和较小尺寸的治疗性蛋白质观察到的那样。
实施例：聚合物基材
表面改性方案。表面改性方案使用1.25cm2的TOPAS(TM)(T)、ZEONOR(TM)(Z)和ZEONEX(ZX)试样；在用糖(样品命名法中的id1#)改性之前，对它们进行两种不同类型的预处理：
1)用微孔水冲洗(TW、ZW或ZXW)
2)在50℃下使用30％过氧化氢进行轻度表面氧化(TP50、ZP50或ZXP50)。
随后将预处理的试样在不同糖类的1mg mL-1溶液中孵育以进行表面改性。方案2显示了在我们的实验中测试的多糖的结构(样品命名中的id2#)：葡聚糖(D)、聚半乳糖醛酸(PGA)、透明质酸(H)或无糖(NS)。测试了以下孵育条件(样品命名法中的id3#)：
1)糖类1mg mL-1在去离子水中于室温下保持2小时(W)
2)50℃下去离子水中的糖类1mg mL-1；4次连续孵育30分钟(总共2小时)(W50X4)。
3)糖类1mg mL-1，在50℃的30％H2O2中；4次连续孵育30分钟(总共2小时)(P50X4)。
孵育期结束后，将所有样品在去离子水中冲洗，并用于筛选蛋白质吸附量。为了确定每个测试表面所经历的处理，样品通过使用的预处理(id1#)、糖(id#2)和改性处理(id3#)的组合进行参考，如方案2所示。
方案2。用作标识符的糖类和缩写。
蛋白质吸附测试方案。BSA-FITC的溶液在pH为7的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)中以2mg mL-1的浓度制备。将COP材料的试样浸入BSA-FITC溶液中，并避光孵育1小时。然后将材料在(方法1)PBS中冲洗，并用于如下的定量或定性测定：
a.通过溶液发射进行定量测定。冲洗后，将粘附的BSA-FITC提取到1mL体积中，用于通过荧光方法进行定量。提取方案由以下组成：在EB1中孵育17小时，加入1％的巯基乙醇作为蛋白水解剂，以使蛋白质片段化并将FITC标记物定量释放到溶液中。在470nm激发下来自提取溶液的发射强度用于通过BSA-FITC标准的校准来定量蛋白质。蛋白质表面覆盖率是通过在孵育过程中通过暴露的COP面积对总提取蛋白质进行归一化来计算的。所有图表中的误差条对应于95％的C.I。
b.通过荧光显微镜进行定性比较。冲洗后，使用具有470nm激发的立式显微镜和FITC exc/em滤光立方体对试样进行成像，以通过商业软件确定COP表面的积分强度。方法1使该方法对软吸附层和硬吸附层都敏感(图1)。通过发射滤光片的平均荧光强度(MFI)是从多个图像中测量的，并通过相应原始COP材料的背景发射(ΔMFI)进行校正。所有图表中的误差条对应于95％的C.I。
BSA-FITC在COP试样上的吸附结果
图2显示了在Topas(TM)、Zeonor(TM)和Zeonex表面BSA-FITC吸附的定量测定结果。##-NS-W样品提供了对照，因为它模拟了在例如无任何预处理或改性的注射器筒处的预期吸附。很明显，用PGA多糖进行修饰可产生蛋白质吸附物密度的最佳降低。TP50-PGA-P50X4观察到的最佳降低率为52％。表A显示了以相对于原始试样表面的吸附％计算的蛋白质排斥结果的汇总。
蛋白质吸附变化也通过定性荧光显微镜方法得到证实，如图3所示。通过显微镜检测到的试样表面的发射表明，PGA处理导致所有测试类型的COP试样上吸附的BSA-FITC的发射较低。
| topASTM | ZEONORTM | ZEONEXTM | |
| 聚半乳糖醛酸 | 52％ | 38％ | 35％ |
| 葡聚糖 | 13％ | 24％ | 7％ |
| 透明质酸 | - | 8％ | - |
表A。根据图2所示的平均值计算的蛋白质排斥反应测量结果汇总。
图4显示了试样单独用PGA、单独用过氧化氢或使用PGA和过氧化物处理的组合处理后，测试的三种聚合物材料上吸附的BSA-FITC的总发射量。很明显，单独的PGA不会导致表面也用过氧化物处理时的显著减少；而除非将PGA添加到处理溶液中，否则过氧化物对蛋白质排斥反应具有很大的负面影响。
COP注射器上的蛋白质吸附结果
图5显示了制造商#1、#2和#3COP注射器处BSA-FITC吸附的定量测定结果。##-NS-W注射器提供对照，因为它们报告了在没有任何预处理或改性的情况下在清洁注射器筒中的预期吸附。很明显，尽管原始注射器显示的吸附物表面覆盖率与试样样品上测定的吸附物覆盖率相当，但PGA改性导致#1(79％)和#2(54％)注射器的BSA-FITC吸附显著减少。#1注射器没有显示出显著减少。然而，这符合这些装置在其内表面上被硅化的情形，因此表明COP表面在没有二氧化硅涂层的情况下受到直接在其表面上的多糖处理的作用最大。
鉴于在#2和#3注射器上的改性方案的成功，我们将定量测定扩展到不同类型的蛋白质，胰岛素-FITC，一种未标记形式的蛋白质，用于治疗应用。图6显示了使用胰岛素-FITC进行定量测定的结果；很明显，对于这种蛋白质，PGA改性也导致#2(83％)和#3(52％)注射器的减少。
表面处理对COP材料的作用
利用锗衰减全内反射红外光谱(GATR-FTIR)、水接触角(WCA)和透射UV-Vis光谱研究了溶液处理和反应条件的影响。图7a显示了在50℃暴露于H2O2之前和之后的COP试样的GATR-FTIR光谱；光谱显示在1709cm-1处出现清晰的吸收峰，这被判断为羰基官能团。这表明在反应条件下暴露于过氧化物导致COP的氧化活化。然而，这种氧化是温和的，并且局限于材料表面，如图7b中的对照UV-Vis吸收光谱所示，这表明本体光学性质没有变化。
这与其他表面氧化方法形成对比，例如暴露于UV/臭氧灯；如图8a和8b所示，其中显示了通过UV/臭氧灯照射氧化(10分钟)后相同类型COP试样的GATR和UV-Vis吸收率。尽管氧化后在GATR-FTIR光谱中羰基峰的出现是明显的，但在UV-Vis吸收光谱中的光学吸收率显著增加，这被判断为COP聚合物本体结构变化。因此，用H2O2的氧化是相对温和的，并且不会显著改变本体材料。
WCA测量用于监测由表面处理引起的亲水特性的变化。图9显示了在不同条件下用和不用PGA处理的三种聚合物的COP表面获得的WCA值。结果表明，单独暴露于H2O2后，仅观察到亲水性的轻微变化；然而，暴露于PGA导致亲水特性的显著增加。
图10至图15显示了本文讨论的COP材料(作为试样)和注射器材料(分别来自制造商#1、#2和#3的S1、S2、S3型)的FT-IR光谱之间的比较。
结论
对于COP材料，联合多糖固定化的表面氧化过程进一步减少蛋白质吸附物。
蛋白质排斥现象似乎是普遍的，如同用普通的探针球状蛋白质和较小尺寸的治疗性蛋白质观察到的那样。
实施例：玻璃基材
测量通过两种不同的过程获得的未处理的硼硅酸盐玻璃和修饰的硼硅酸盐玻璃的蛋白质表面覆盖率。
未处理的硼硅酸盐玻璃用丙酮、异丙醇和去离子水清洁，然后暴露于蛋白质。
两种过程的修饰的硼硅酸盐玻璃经过氧化处理，其由水虎鱼溶液中浸没(1H2O230％：3H2SO4)45分钟组成。氧化处理可以被以下操作替代或包括以下操作：在40℃至70℃的温度下用碱性水溶液的处理步骤，通常pH7-14，任选地pH 9-14，任选地pH 10-14。
该步骤之后是第二次氧化，两个过程的不同之处在于：
1)P50：硼硅酸盐玻璃在50℃下浸没在H2O230％中，持续30分钟。
2)U10：硼硅酸盐玻璃的两侧用UV-臭氧灯照射10分钟。
氧化处理之后是用PGA官能化，其中硼硅酸盐玻璃在50℃下浸没在H2O230％中1mg/mL PGA溶液中30分钟。该步骤重复四次，每个循环之后改变过氧化氢中的PGA溶液，持续总共2小时(PGA-P50X4)。
在其暴露于BSA蛋白质之前，用去离子水冲洗硼硅酸盐玻璃表面。
通过从溶液的发射定量测定吸附的蛋白质。在冲洗之后，提取附着的BSA-FITC用于通过荧光方法定量。提取方案由以下组成：在EB1中孵育17小时，添加1％的巯基乙醇作为蛋白水解剂，以片段化蛋白质并将FITC标签定量释放到溶液中。在470nm激发下来自提取的溶液的发射强度用于通过用BSA-FITC标准品校对来定量蛋白质。通过用孵育期间暴露的面积来标准化总提取的蛋白质来计算蛋白质表面覆盖率。研究的结果示于图16.所有图中的误差条对应于95％C.I.
缩写
实施例COP，COC和玻璃基材和滑动力。
试样和注射器的涂布和阻力方法
溶液
1)PBS缓冲液：4.58gNa2HPO4+2.12gNaH2PO4于1L微孔水
2)过氧化氢中的糖，1mg/mL(SP)：6mg糖于6mL H2O230％，4次。在紧邻温度处理之前制备SP溶液。
3)2xSSPE缓冲液：25mL 20xSSPE缓冲液于225mL微孔水
4)EB2：0.5mL TritonX-100+0.5mL巯基乙醇于49mL 2xSSPE缓冲液
5)BF(2mg/mL)：36mg BSA-FITC于18mL PBS缓冲液
涂布过程
1)根据以下过程清洁玻璃/聚合物基材：
a)微孔水(w)：依次用丙酮、异丙醇和最后微孔水冲洗基材2次，每次冲洗后更换水。在玻璃的情况下，冲洗步骤可以包括在丙酮和醇(例如异丙醇)中预冲洗，以及在40-70℃下pH 10-14的碱性水溶液(例如NaOH)中冲洗。
b)过氧化氢30％T 50℃(P50)或T 70℃(P70)：将样品浸没在H2O2并在50℃或70℃下水浴中放置15分钟。
2)将W-NS-W基材放在水中。
3)将P50或P70预处理的基材放在糖溶液中，在50℃下放置30分钟或在70℃下放置15分钟(例如，在水浴中)。溶液也可以喷到样品上。
4)重复四次，在每次循环后改变糖溶液。
5)用新鲜微孔水冲洗样品3次，在每次冲洗后换水。
阻力测试：
pH
1)将P50-S-P50X4聚合物或P70-S-P70X4玻璃置于以下条件下：
a.pH 4：玻璃于1mL pH 4溶液中持续48小时于4℃
b.pH 10：玻璃于1mL pH 10溶液中持续48小时于4℃
温度
2)将P50-S-P50X4聚合物或P70-S-P70X4玻璃置于以下条件下：
a.-20℃：湿玻璃于-20℃下持续1周
b.4℃：玻璃于1mL微孔水中持续1周
c.20℃：玻璃于1mL微孔水中持续1小时
d.120℃：湿玻璃于高压釜中于120℃下持续20分钟
应力/剪切
3)将P50-S-P50X4聚合物或P70-S-P70X4玻璃置于0.5mL微孔水中
4)在500rpm下振荡17小时
孵育
5)将P50-S-P50X4聚合物或P70-PGA-P70X4玻璃置于1mL BF
6)在4℃下避光放置1周
储存
1)将P50-S-P50X4聚合物或P70-PGA-P70X4玻璃置于1mL微孔水中
2)在4℃下避光放置1周。
蛋白质吸附定量测定：
在该实施例中，所用的方法采用对洗脱蛋白质的荧光检测。
将待测试材料的试样切割到已知的表面积。然后将它们浸入含有待测试制剂的溶液(例如缓冲液)中。移液与测试相关的蛋白质-FITC偶联物的储备溶液(例如BSA-FITC)以使溶液达到与测试相关所需的蛋白质浓度(例如2mg mL-1)。在待测试的温度(例如20℃)下避光孵育试样1小时，以形成蛋白质附着层。然后在pH为7的磷酸盐缓冲盐水溶液中冲洗试样，以除去过量/未结合的偶联物。随后在已知体积的含有洗涤剂和蛋白质水解剂的洗脱缓冲液中孵育17小时，以促进表面吸附的蛋白质-FITC的解吸和蛋白质水解。使用荧光计在比色皿中测量提取溶液的荧光光谱。λem，max处的发射强度用于通过用蛋白质-FITC标准品校准来确定洗脱体积中的蛋白质浓度。如果适用，使用PBS稀释洗脱溶液以使发射在动态线性范围内，并且使用稀释因子来确定提取体积中的总蛋白质。最后，提取的总蛋白质含量被标准化至暴露的表面积，以计算蛋白质排斥值(Γ蛋白质，％)。
COC、COP和玻璃试样在剪切/应力(500rpm，17小时)、不同pH、不同温度和随时间变化下的试验结果列于表1-4中。在表中，“PGA涂层”是指如上所述进行涂布的基材。
表1：COC和COP标准品N＝3，COC和COP剪切/应力N＝8，玻璃标准品N＝12，玻璃剪切/应力N＝6计算的平均值
表2：三种pH下COC和COP为N＝3，玻璃标准品为N＝12，玻璃剪切/应力为N＝6，玻璃pH为4和pH为10为N＝4时计算的平均值
表3：20℃下的COC和COP未N＝15时，4℃下COC和COP为N＝5，-20℃下COC和COP为N＝3，20℃下玻璃N＝12，4℃下玻璃N＝5，-20℃下玻璃N＝6，和120℃下COC和COP为N＝5时计算的平均值。
表4：t0时COC和COP为N＝15，COC和COP在1周和4周时N＝5，玻璃t0时N＝12和玻璃在1周时N＝5时计算的平均值。
滑动力测量
对于具有涂层(PGA涂层)或(作为对照)未处理的注射器筒内表面的注射器，确定了具有润滑弹性体尖端的柱塞的滑动力。注射器里有一种测试溶液。测量了作为位移函数的按压柱塞的力，并确定了平均力。
表5和表6显示了COP1、COP2和玻璃的经涂覆和未经涂覆注射器的滑动力测量结果(和标准偏差)。
表5：未处理的COP1和玻璃注射器的N＝3计算的平均值，以及PGA涂层COP1和玻璃注射器的N＝5计算的平均值
表6：COP注射器上未处理和PGA涂层在N＝3时计算的平均值
涂层的粗糙度和厚度
AFM在空气中的高度分布测定表明Ra＝2.7±0.2nm的光滑形貌。通过沟槽法，涂层厚度d＝4.5±0.7nm
UHV中的X射线光电子能谱测定表明化学组成与表面结合的糖单元一致。通过基材衰减法测得的平均厚度d＝2.5nm
参考文献
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本文应用的公开文献的内容通过引用全文纳入本文。
Claims (32)
1.一种涂布基材表面的方法，所述方法包括：
a)提供具有表面的基材，
b)任选地，用氧化剂处理基材表面的至少部分，
c)用包含多糖、寡糖、多元醇或其混合物的组合物处理基材表面的至少部分，和
d)将经处理的所述基材与所述组合物孵育预定时间。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述基材包括石英或玻璃。
3.如权利要求2所述的方法，其中所示基材包括硼硅酸盐玻璃。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述基材包括环烯烃聚合物和/或共聚物。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多糖包括己糖衍生的多糖或寡糖。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多糖在C6位置包含20％或更多的氧化己糖。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多糖选自糊精、葡聚糖、多聚半乳糖醛酸、透明质酸或这些多糖中的两种或更多种的组合。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氧化剂包括过氧化物，任选地包括过氧化氢，任选地为30％w/w过氧化氢水溶液。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述预定时间在0.5分钟至240分钟的范围内。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中处理基材表面的至少部分和/或孵育在10℃至90℃的温度范围内进行。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含水。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含氧化剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物中的氧化剂包括过氧化物、O3、臭氧水、H2O2、高碘酸盐、次氯酸盐和/或高锰酸盐，任选包括过氧化氢，任选包含30％w/w过氧化氢水溶液。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，还包括用pH 9-14的碱性水溶液处理基材的步骤。
15.一种经涂覆的基材，其可通过如权利要求1-14中任一项所述的方法涂覆基材的至少一个表面而获得。
16.一种在至少一个表面上具有涂层的基材，所述涂层包括直接接触所述基材表面的多糖寡糖、多元醇或其混合物。
17.如权利要求15或权利要求16所述的基材，其中所述基材包括石英或玻璃。
18.如权利要求17所述的基材，其中所述基材包括硼硅酸盐玻璃。
19.如权利要求15或权利要求16所述的基材，其中所述基材包括环烯烃聚合物。
20.如权利要求15-19中任一项所述的基材，其中所述多糖包括糊精、聚半乳糖醛酸、透明质酸或这些多糖中的两种或更多种的组合。
21.包含如权利要求15-20中任一项所述的经涂覆的基材的容器用于储存药物蛋白质组合物的用途，从而增强所述药物蛋白质组合物固有稳定性和/或热稳定性。
22.包含如权利要求15-20中任一项所述的经涂覆的基材的容器用于储存药物组合物的用途，从而增强所述药物组合物固有稳定性和/或热稳定性，其中所述药物组合物包含蛋白质组合物，含脂质体组合物和/或含寡核苷酸组合物。
23.一种减少蛋白质或寡核苷酸在基材表面上的聚集和/或吸附的方法，所述方法包括
a)提供如权利要求15-20中任一项所述的经涂覆的基材，和
b)使所述表面与蛋白质组合物或包含寡核苷酸的组合物接触。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述蛋白质组合物包含药物蛋白质组合物。
25.如权利要求23或权利要求24所述的方法，其中所述药物蛋白质组合物包含单克隆抗体组合物。
26.如权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述药物蛋白质组合物包含肽激素。
27.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述药物蛋白质组合物包含以下的一种或多种：肽或其组合，任选疫苗、红细胞生成素、干扰素(α-、β-和/或γ-干扰素)、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗、英夫利昔单抗、曲妥珠单抗、胰岛素、胰高血糖素和/或促性腺激素。
28.一种容器，其包括如权利要求15-20中任一项所述的基材。
29.如权利要求28所述的容器，其中所述容器选自多孔板、移液管、瓶、烧瓶、小瓶、EP管和/或培养板。
30.一种医疗装置，包括如权利要求15-20中任一项所述的基材。
31.如权利要求30所述的医疗装置，其中所述医疗装置是分配管、小瓶、包括通道的装置或注射器。
32.一种注射器，其中所述注射器的筒体包括如权利要求15-20中任一项所述的基材，并且其中所述基材的至少一个表面是筒体的内表面。
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