CN110951290A - 有少颗粒排放及摩擦受控的干滑动表面的容器及其制造法 - Google Patents

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克里斯蒂安·黑尔比希
马藤·沃瑟尔
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Abstract

本发明涉及一种有少颗粒排放及摩擦受控的干滑动表面的容器及其制造法，该容器的容器体具有内侧和外侧，其中，内侧是含二氧化硅的，并且含二氧化硅的内侧至少局部以含氟化合物改性，其中，所述含氟化合物通过至少一个Si‑O‑Si‑键而化学结合到所述容器体的二氧化硅上。根据本发明的容器相对现有技术具有更少的、由容器的内侧表面到容器的内容物中的颗粒排放。

Description

有少颗粒排放及摩擦受控的干滑动表面的容器及其制造法
本申请是申请日为2014年4月11日、申请号为201410144304.5、发明名称为“有少颗粒排放及摩擦受控的干滑动表面的容器及其制造法”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种有少颗粒排放及摩擦受控的干滑动表面的容器及其制造法。本发明特别是涉及一种作为药品包装用具或者医疗设备或无菌包装的一部分的容器，譬如注射器系统、卡式瓶(Karpulen)系统或针管系统以及药瓶(小瓶(Vials))。
背景技术
在药品包装用具例如注射器系统、卡式瓶系统或针管系统以及药瓶上，对于包装用具的内侧的摩擦特性提出了高要求。因此，小瓶的注射杆或塞应当以尽可能小的摩擦在注射器或小瓶的内侧上滑动。同时应当允许尽可能少的颗粒或者构成颗粒的物质或者可迁移的润滑油由包装用具的内侧表面到达药学内容物(药学活性物质)中，以便避免内容物的污染或者避免颗粒与内容物的活性分子或其他组成部分的不期望的相互作用。例如，基于硅油的颗粒被公知为蛋白质聚集的潜在触发剂。特别是基于蛋白质的活性物质制剂可能在污染和与颗粒的相互作用方面反应得非常敏感。该概念涉及所有的含有生物分子的液体溶液。例如，在此可以涉及水的或醇的制剂。溶液中所含有的生物分子可以是肽、蛋白质片段、蛋白质，尤其是蛋白质的天然或重组制成的特定种类，例如单克隆抗体、多克隆抗体、配体、受体、抗原、酶，以及这些生物分子的衍生物。
此外，还应当在较长的存储时间上维持在膜材和颗粒排放方面的特性。
为了实现无硅酮的注射器已经提出了对包装用具的内侧用备选的、由氟化合物组成的润滑油进行覆层。因此，例如在US 8 124 207 B2中提出了，把由全氟聚醚(PFPE)或者官能化的全氟聚醚制成的润滑油施布到医药用品的表面上。设置有这种润滑油的表面在大气压力下暴露于火焰等离子或大气等离子或电离辐射或能量源，据此，根据该专利文献的教导才获得了所期望的滑动特性。也就是说，通过非常成本高昂的方法、在使用多级工艺步骤的情况下才获得了所期望的滑动特性。此外，其不是一种无油的解决方案，而仅仅是用其他的润滑油代替了硅油。这种基于全氟聚醚的润滑油在等离子交联之后还含有游离的润滑油，其可以迁移到药液中并且可以在那里导致不期望的副作用。此外，还可能与这种方法和润滑油相关地构成颗粒。
此外，在US 6 183 872 B1和WO 2011/060047 A1中还说明了以氟化合物给表面覆层，以便获得抗反射特性和抗污特性。此外，作为可能的应用领域还列出了光学元件(透镜、显示屏等)的覆层。
在US 2011/0313363 A1中说明了一种医用用品，其首先设置有具有有机聚硅氧烷的层。通过等离子体增强CVD施布第二层，其含有以下单体的组：N-乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、环氧乙烷、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、丙烯酰胺、丙烯酸以及它们的混合物。这些层降低了起步阻力并且相对于硅酮仅以大概13.4的因子降低了放出颗粒的数量。在US2011/0313363 A1中还给药品包装用具的表面设置了硅油，以便降低摩擦力。但是其具有以下缺点，即，硅油分子可以由表面迁移到保存在包装用具中的活性物质溶液中。因为尽管对硅酮叠加覆层有第二聚合物层，但是硅油可以在机械和热负载的情况下由层复合物浸出并且迁移到产品中。
发明内容
因此本发明的重要任务是，
提供一种容器，其相对现有技术具有更少的、由容器的内侧表面到容器的内容物中的颗粒排放。
本发明的另一任务是，通过最小化颗粒排放与额外存在的改进了的在内侧上的摩擦特性的组合来提供一种容器，该容器在制造过程中无需付出高额费用。
本发明的另一重要的任务是，提供一种容器，其基本上无需或者甚至完全无需额外的润滑油(例如硅油)。
还应当提供一种容器，其具有磨擦受控、存储稳定的表面，表面在与药液相互作用这方面是稳定的。
本发明的任务还在于，提供一种容器，其在经过较长的存储时间上也维持其磨擦和颗粒排放方面的特性。
这些任务通过根据独立权利要求的容器和方法解决。有利的设计方案和改进方案在各个从属权利要求中进行了说明。
根据本发明，提供一种带有容器体的容器，该容器体带有外侧和内侧，其中，内侧是含二氧化硅的并且含二氧化硅的内侧至少局部以含氟化合物改性，其中，含氟化合物通过至少一个Si-O-Si-键而化学结合到容器体的二氧化硅上。在此，特别地化学键还可以是化学共价键。
在优选的实施方式中，容器是药品包装用具的组成部分或医疗设备的组成部分或用于保存产品的无菌包装的组成部分或者用于保存药学产品的无菌包装的组成部分。
在这种情况下，含氟化合物是具有以下结构的烷氧基硅烷化合物：
Figure BDA0002327816410000041
“ORe”代表烷氧基形式的有机基团。被称为“骨架”的化合物单元是含氟的。
连接部分，或者说“连接单元”使得含氟的化合物分子能够进入彼此的键中，也就是说形成横向连接。这使化合物的稳定性升高并且大幅减小了来自根据本发明的药品包装用具的内侧的经改性的表面的颗粒排放。
根据本发明烷氧基硅烷化合物具有以下特征中的一种或多种：
-烷氧基硅烷化合物含有全氟聚醚作为骨架，
-骨架包括至少一个(CF2)3-链，
-骨架包括多个(CF2)x-单元，其中，对于所有的(CF2)x-单元适用于x<8，
-骨架含有[(CF2)xO]n，其中，3<n<1000，优选4<n<200，特别优选5<n<100，
-骨架含有线性的和/或支化的和/或环状的结构作为另外的分支，
-烷氧基硅烷化合物含有至少一个CF3端基，
-连接部分含有至少一个能水解的基团和/或氨基和/或羧酸酰胺基-OC-NH-和/或至少一个另外的硅烷基和/或丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基和/或烷基-CXHY。
为了保证小的颗粒排放，容器的以含氟有机化合物至少局部改性的、含二氧化硅的内侧针对所有直径≥2μm的颗粒具有2000颗粒/cm2以下的表面密度。备选地或附加地，从以含氟有机化合物至少局部改性的、含二氧化硅的内侧的表面出发，在与水溶液接触的条件下，每毫升溶液体积有少于10000个具有≥2μm直径的颗粒转入到水溶液中。
容器还可以具有弹性体塞，其与容器的内侧形成摩擦副。在这种形式中，容器例如为注射器或药品卡式瓶。
容器的改性的内侧具有以下特征中的一种或多种：
-对于水的接触角为大于100°、优选大于105°、特别优选大于110°，
-动态接触角在浸入时为大于110°并且在回程中大于90°，优选浸入时为大于115°并且在回程中大于105°，
-针对60μl的液滴测量出的滚落角(Abrollwinkel)在1°到30°的范围中，优选在5°到20°的范围中，
-内侧表面是疏油和/或斥蛋白质的，
-内侧表面是疏油且疏水的。
在另一实施方式中，改性的容器包括由塑料体组成的注射器系统或卡式瓶系统，该塑料体由环状烯烃聚合物(COP)或环状烯烃共聚物(COC)制成，并且包括玻璃状的内侧覆层(例如含二氧化硅的中间层)，氟烷氧基硅烷化合物在形成Si-O-Si-键的条件下至少局部地化学结合到该内侧覆层上。在一个特别的实施方式中，该覆层包括一个增附剂层，其直接偶联在注射器体的聚合物基材上。
容器的另一特征是，以含氟化合物改性的、含二氧化硅的内侧的使摩擦降低的特性在以加速方式存储到水中或带有为7的pH值的磷酸盐缓冲液中在40℃的存储条件下28天之后还得以保持。
容器还具有至少一种以下材料特性或基材特性：
-容器由一级水解的或二级水解的玻璃制成，
-容器由硼硅玻璃制成，
-容器是针对所有带有≥2μm直径的含硼或含钨或含硅颗粒带有在2000颗粒/cm2以下的低颗粒性的表面的玻璃体，
-容器由环状烯烃聚合物(COP)或环状烯烃共聚物(COC)制成，
-容器是针对所有带有≥2μm直径的颗粒带有在2000颗粒/cm2以下的低颗粒性的表面的塑料体，
-容器是用于医疗目的的注射器体、卡式瓶体或小瓶形式的容器体。
在本发明的另一实施方式中，容器具有仅在部分表面O1上通过含氟化合物改性的容器体，该容器体带有至少一种以下特征：
-容器在至少一个另外的部分表面O2上没有通过含氟化合物改性，
-容器在两个另外的、空间上分开的部分表面O1和O2上没有通过含氟化合物改性，
-在至少一个没有改性的部分表面的区域中，容器与其他材料结合，
-在至少一个没有改性的部分表面的区域中施布有胶粘材料。
例如，胶粘材料可以由胶粘剂组成，例如由用于医疗应用的胶粘物质组成，例如由可借助电磁辐射交联的胶粘物质组成。
根据本发明还提供了一种用于制造具有少的颗粒排放的容器的方法。该方法包括以下步骤：
a)提供一种带有外侧和内侧的容器体，其中，内侧是含二氧化硅的，
b)把由溶解在溶剂中的氟有机化合物制成的混合物施布到容器体的内侧的至少一部分上，
c)干燥并且使含氟化合物与在容器体内侧上的含二氧化硅的表面借助于缩合反应交联。
本方法的另一特征是含氟化合物彼此横向交联。
在步骤b)中使用的氟有机化合物的浓度在0.01％到1％的范围中，优选在0.03％到0.5％的范围中，特别优选在0.05％到0.3％的范围中。
在步骤b)中可以使用含有至少一种以下化合物的含氟溶剂：
-乙氧基九氟丁烷，
-甲氧基九氟丁烷，
-全氟己烷，
-氢氟醚，
-Solvay Solexis(苏威苏莱克斯公司)的HAT-110，
-Fluorinert FC-77，
-Perfluorosolv PFS-1，
-Perfluorosolv PFS-2。
交联可以在温度和/或水的直接作用下，特别是在湿的气氛的作用下进行，或者可以在水溶液的作用下，特别是在酸溶液的作用下进行。
交联在温度30℃以上或相对空气湿度在10％到95％的范围中、特别优选在在30％到70％的范围中的条件下进行。此外，已覆层的药品包装用具被引入到人工气候箱中，在其中可以预先给出对于相对空气湿度和温度的值。
备选地，交联还可以在来自周围环境的空气湿度的作用下在空气中进行。
在提供容器体的步骤中，容器表面的内侧可以至少局部预处理，其中，预处理在至少一个以下步骤中施行：
-在温度350℃以上、优选400℃以上、特别优选500℃以上的条件下热预处理，
-以无菌的低微粒水清洗，
-以酸或碱溶液湿法化学预处理，
-根据上两个步骤中的任意一个在使用具有在20kHz到2.5MHz的范围中的频率、优选具有在100kHz到2MHz的范围中的频率的超声波的条件下进行清洁，
-优选借助空气鼓风或者在贯通炉中干燥。
在提供容器体的步骤和施布混合物的步骤之间，可以在额外的步骤a1)中在容器体的内侧的至少一个部分区域中施布中间层，其中，中间层具有至少一种以下特征：
-中间层起增附剂层的作用，
-中间层含有二氧化硅，
-中间层是基于溶胶凝胶的，
-中间层含有至少一种化学计量不足或过量的氧化化合物(Oxidverbindung)，
-中间层掺杂有其他化合物，
-中间层包括混合氧化物，优选掺杂的二氧化硅，特别优选以元素Al、Mg、P、Ce、Zr、Ti、Ba、Sr、Nb、B的氧化物或者以氟化镁掺杂的二氧化硅。
为了进一步改进覆层特性，容器表面的内侧可以在步骤c)之后补充性地至少局部再处理，其中，再处理在至少一个以下步骤中施行：
-在环境条件下或者在炉中干燥，
-借助超声波浴和/或在使用溶剂的条件下和/或在使用含氟溶剂的条件下和/或在使用与在步骤b)中相同的溶剂的条件下和/或在使用水、优选注射用水(WFI)的条件下再清洁。
混合物的施布可以通过液体覆层实现，其中，液体覆层借助于以下方法中的一种实现：
-喷涂法，
-浸入法，
-刮涂法(Abzugsverfahren)，
-擦拭法(Aufwischverfahren)，
-水漫法(Flutverfahren)，
-流过法(Durchflussverfahren)。
在喷涂法中，液体覆层借助双物质喷嘴或单物质喷嘴，优选“潜入式喷嘴(DivingNozzle)”(也就是说浸入的喷嘴，其在喷涂工序中浸入到容器中)或者超声波雾化器进行。
根据本发明的容器优选用作带有摩擦受控的表面的、用来保存药学活性物质溶液，特别是基于蛋白质和抗体的药物活性物质制剂的注射器系统。
附图说明
以下将参考附图和示例性的实施方式详细地说明本发明。在附图中，
图1示出了根据本发明经过覆层的玻璃注射器的静摩擦值和滑动摩擦值，
图2示出了根据本发明经过覆层的玻璃注射器的与水的接触角的值，
图3示出了根据本发明经过覆层的玻璃注射器的内侧上的依赖于存储时间和存储介质的起步阻力，
图4示出了根据本发明经过覆层的玻璃注射器的内侧上的依赖于存储时间和存储介质的滑动摩擦力，
图5a示出了根据本发明经过覆层的玻璃注射器的、与硅酮化的以及未覆层的玻璃注射器相比较的颗粒浓度，
图5b示出图5a的放大的片段，
图6示出了根据本发明经过覆层的、带有和没有热预处理的玻璃注射器的与水的接触角，
图7示出了根据本发明经过覆层的、带有和没有热预处理的玻璃注射器的滑动摩擦，
图8示出在40℃下以水储存28天之后对于“与水的接触角”的目标值的统计实验设计的帕累托分析，
图9示出在40℃下以磷酸缓冲液储存28天之后对于“与水的接触角”的目标值的统计实验设计的帕累托分析，
图10示出在40℃下以水储存28天之后对于“滑动摩擦”的目标值的统计实验设计的帕累托分析，
图11示出在40℃下以磷酸缓冲液储存28天之后对于“滑动摩擦”的目标值的统计实验设计的帕累托分析，
图12示出了根据本发明经过覆层的玻璃注射器的依赖于覆层方法的滑动摩擦力，
图13示出了根据本发明经过覆层的玻璃注射器的依赖于覆层方法的起步阻力，并且
图14示出了经过覆层的玻璃注射器的借助于DC2634的力-路程曲线。
具体实施方式
根据本发明提供一种容器，其特别是用来存储和/或施加液体形式的医疗活性物质的注射器系统或卡式瓶系统或用来存储这种类型的活性物质的药瓶(Vial)。这种容器包括带有外侧和内侧的玻璃体，其中，后者(内侧)具有至少局部改性的表面。玻璃体属于一级或二级水解。
备选地，溶液还可以包括塑料体(优选基于环状烯烃聚合物(COP)或环状烯烃共聚物(COC))，该塑料体在其内侧上具有至少局部改性的玻璃状的覆层。
容器还包括弹性体塞，其与内侧的经改性的表面形成摩擦副。容器还可以包括封闭器，例如由弹性体制成的尖端帽(TipCap)。
玻璃或玻璃状的表面具有大于50％、优选大于60％且特别优选大于65％的二氧化硅份额。
表面的至少局部的改性借助于含氟化合物进行，该含氟化合物至少局部化学性地经由(Si-O-Si)-键结合到含二氧化硅的内表面上。施布在表面上的含氟化合物是单足的或单轴的(monopodal)含氟的烷氧基硅烷化合物。通过缩合反应实现化学结合到玻璃上。
烷氧基硅烷化合物的化学结合相对于仅喷涂上的物质(例如喷涂上的由全氟聚醚(PFPE)组成的油)具有提高覆层稳定性和在基材上的改善的结合的优点。
烷氧基硅烷化合物具有以下的主要结构：
Figure BDA0002327816410000111
缩写“ORe”代表烷氧基。
烷氧基硅烷化合物具有至少一种以下特征。
烷氧基硅烷化合物的骨架或者骨干(Backbone)由于烷氧基硅烷化学结合到表面上而在朝向表面的方向上取向，这导致骨架保持可运动，这改进了表面的摩擦特性。
骨架是含氟的。特别地，该骨架可以含有全氟聚醚。
额外地，含氟骨架包括至少一个(CF2)3链并且可选地包括多个(CF2)x单元，其中，对于所有的(CF2)x单元适用于x<8。
含氟骨架还可以含有[(CF2)xO]n，其中，3<n<1000，优选4<n<200，特别优选5<n<100。
骨架还可以含有另外的分支。骨架还可以含有CF3基团作为另外的分支，和/或线性的、支化的和/或环状结构。
骨架可以是饱和的或不饱和的。
烷氧基硅烷化合物可以含有至少一个CF3端基。
优选地，烷氧基硅烷化合物由甲氧基硅烷组成，从而，例如与乙氧基硅烷相比较，化合物具有更高的化学反应性。
在骨架和烷氧基-硅烷基团之间可以存在连接部分。这种连接部分的任务是，使2个或多个相邻的含烷氧基硅烷的分子彼此横向交联，这提高了在表面上施布的层的稳定性。
连接部分包含至少一种以下化合物(Verbindung)：
-能水解的基团
-氨基
-羧酸酰胺基-OC-NH-
-至少一个另外的硅氧烷基
-至少一个另外的硅烷基
-丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基
-烷基-CXHY。
根据本发明的容器或药品包装用具的基本特征在于，减少了包装用具的内容物的、通过迁移以及通过与组成部分的改性的内表面最小化了的相互作用而进入到医疗活性物质中的杂质。为了避免医疗活性物质的这种类型的杂质，经改性的内表面至少直至即将填充注射器或小瓶之前或在安放塞之前是基本上无流动的或活动的润滑油的，并且因此构成干滑动表面。经改性的表面具有标准化到1cm2的经改性的表面上的、最大5μg/cm2、优选最大0.5μg/cm2、特别优选0.005μg/cm2的润滑油量。
此外，经改性的表面是基本上无聚合有机硅氧烷化合物(例如硅油)的。这意味着，表面不含有聚合有机硅氧烷化合物，例如聚二甲基硅氧烷化合物(PDMS)。后者通过标准化到1cm2的经改性的表面上的、最大5μg/cm2、优选最大0.5μg/cm2、特别优选0.005μg/cm2的这种类型的化合物量来限定。
在第一个另外的实施方式中，容器体在其内表面上是完全没有聚合有机硅氧烷化合物的。在第二个另外的实施方式中，容器在其内表面(其在存储期间与产品处于直接接触)上是完全没有聚合有机硅氧烷化合物的。
在第三个另外的实施方式中，容器体在其内表面和外表面上是完全没有聚合有机硅氧烷化合物的。在第四个另外的实施方式中，容器体是完全没有聚合有机硅氧烷化合物的。在第五个另外的实施方式中，容器是完全没有聚合有机硅氧烷化合物的。
相对于硅酮化的注射器体，经改性的表面对硅油的完全豁免性(Freiheit)还减小了蛋白质聚集。作为另外的优点还使减少蛋白质吸附成为可能。
在根据本发明的容器或药品包装用具的内表面上施布的烷氧基硅烷化合物还是固定化的、基本上固定化的并且特别是没有迁移能力的。这通过如下来定义，即，最大1％、优选0.1％并且特别优选0.01％的或者优选10ppm的烷氧基硅烷化合物能够由表面迁移到溶剂中或者迁移到水溶液中。此外在与具有体积V的水溶液接触的条件下、对于金属离子或金属氧化物离子或含金属氧化物的颗粒，由经改性的表面溶解出最大1000ppb、优选最大500ppb并且特别优选最大50ppb的金属离子，例如含钨的离子。
由在玻璃制造期间生成的颗粒，例如二氧化硅颗粒或硼酸盐颗粒或含金属颗粒，由经改性的表面溶解出每毫升最大10000颗粒，其中，颗粒具有≥2μm的直径。
总之，取决于颗粒直径地获得了迁移到水溶液中的颗粒的数量的以下分布，其中，测量通过Hyac-Roco颗粒测试仪施行：
-少于10000个带有≥2μm直径的颗粒，
-少于3000个带有≥5μm直径的颗粒，
-少于100个带有≥10μm直径的颗粒，
-少于10个带有≥25μm直径的颗粒，以及
-少于5个带有≥50μm直径的颗粒。
优选地，获得了迁移到水溶液中的颗粒的数量的以下分布：
-少于1000个带有≥2μm直径的颗粒，
-少于300个带有≥5μm直径的颗粒，
-少于50个带有≥10μm直径的颗粒，
-少于8个带有≥25μm直径的颗粒，以及
-少于3个带有≥50μm直径的颗粒。
关于1ml水溶液可以测量出以下分布：
-带有≥2μm直径的颗粒为少于300个/毫升，
-带有≥5μm直径的颗粒为少于70个/毫升，
-带有≥10μm直径的颗粒为少于30个/毫升，
-带有≥25μm直径的颗粒为少于5个/毫升，以及
-带有≥50μm直径的颗粒为少于2个/毫升。
在以下通过与在未经改性的表面上出现的静摩擦力和滑动摩擦力的对比，表征了经改性的表面的摩擦特征。
与未经改性的表面对比，静摩擦和滑动摩擦减少了1N，优选减少了5N。静摩擦和滑动摩擦的数值散布减小了至少0.5N，优选减少了至少1N。
在未填充的、也就是说干的状态下，经改性的表面具有低于20N、优选低于15N并且特别优选低于10N的静摩擦。滑动摩擦低于10N、优选低于8N并且特别优选低于4N。静摩擦和滑动摩擦的数值散布为低于±4N、优选低于±2N并且特别优选低于±1N。在装填之后的塞安装过程期间，所述值也是适用的。
在“湿”的，也就是说用水填充的状态下，经改性的表面具有低于20N、优选低于15N并且特别优选低于10N的静摩擦。滑动摩擦低于6N、优选低于4N并且特别优选低于3N。静摩擦和滑动摩擦的数值散布为低于±2N、优选低于±1N并且特别优选低于±0.5N。在注入医疗活性物质期间，所述值也是适用的。
针对出现的摩擦力所列出的值优选通过FluroTec-Stopfen Westar RU，B2-40在100mm/min的柱塞的升降速度下测量，优选通过Instron(英斯特朗)测量仪测量。在此，所使用的针头优选为27G×1/2″或29G×1/2″针头。
医疗活性物质的杂质的另一潜在来源在于，包装用具的塞与经改性的表面形成摩擦副并且因此在塞沿着表面运动时，颗粒由表面脱离并且迁移到医疗活性物质中并且由此污染了该医疗活性物质。
经改性的表面具有以下特征，即，在与表面形成摩擦副的弹性体塞的一个或多个升降运动后，每cm2表面最多2000颗粒由经改性的表面脱离，其中，颗粒具有≥2μm的直径。这种特性优选在扫描式电子显微镜中测量。
如果在经改性的表面弹性体塞之间存在另一个摩擦配对体，例如水溶液或缓冲溶液，那么每cm2表面最多2000颗粒由经改性的表面脱离，其中，颗粒具有≥2μm的直径。这种特性优选在扫描式电子显微镜中测量。
氟有机物层的层厚度在0.1nm到40nm范围中，优选在0.5nm到10nm的范围中，特别优选对于单层在直至最高10nm的范围中。
用于根据本发明的改性的表面与水的相互作用的其他参数是对于水的接触角。对于根据本发明的覆层，该接触角在100°以上，优选在105°以上并且特别优选在110°以上。
动态接触角在浸入时(前进角)为≥110°、优选≥115°并且在回程中(后退角)≥90°、优选≥105°。
针对带有60μl体积的液滴，层的滚落角(Abrollwinkel)在1°到30°的范围中，优选在5°到20°的范围中。
注射器的玻璃体具有针管。如果针管的内表面是没有经过覆层，这则提高了粘合到或者接合到针管中的针头的附着性。其通过针头拉拔测试测量，其中，针头拉拔力在10N以上，优选在22N以上。
因为容器或药品包装用具的外表面没有覆层，所以提高了施布在外表面上的胶粘标签的粘附力。
根据本发明还提供了用于制造具有小的颗粒排放的容器的方法。
在第一步骤中，提供一种具有外侧和内侧的容器体。内侧含有二氧化硅。
根据本发明的覆层通过把由溶入溶剂中的氟有机化合物制成的混合物施布到容器体的内侧的至少一部分上进行。
在此使用的溶剂是含氟的并且是不破坏臭氧的(“零臭氧消耗潜值”)。
溶剂或者由溶剂和氟有机化合物制成的稀释溶液具有在30℃到200℃的范围中的沸点、优选在40℃到95℃的范围中的沸点并且特别优选在50℃到80℃的范围中的沸点。
氟有机化合物在溶剂中的浓度在0.01％到1％的范围中，优选在0.03％到0.5％的范围中，特别优选在0.05％到0.3％的范围中。
针对根据本发明的方法所使用的溶剂包含至少一种以下化合物：
-乙氧基九氟丁烷，(3M Novec HFE7200,C4F9OC2H5)，
-甲氧基九氟丁烷，(HFE-7100,由两种同分异构体(CF3)2CFCF2OCH3和CF3CF2CF2CF2OCH3组成的C4F9OCH3)，
-全氟己烷，
-氢氟醚，
-Solvay Solexis(苏威苏莱克斯公司)的HAT-110，
-Fluorinert FC-77，
-Perfluorosolv PFS-1，或
-Perfluorosolv PFS-2。
在另一步骤中进行干燥并且使含氟化合物与在容器体内侧上的含二氧化硅的表面借助于缩合反应交联。
层的交联在湿的气氛下或者在水、水溶液的直接作用下或者特别是在酸溶液的作用下进行。
在层的交联期间，相对空气湿度在10％到95％的范围中、优选在在30％到70％的范围中。
层的交联还可以在来自周围环境的空气湿度的作用下进行。
在干燥期间，来自层的至少两种挥发性化合物在室温和250℃之间的范围中蒸发。
此外，层的交联还在同步灭菌过程(例如ETO灭菌)期间进行。
在实施方式中，在容器或药品包装用具的内表面上施布的溶液还含有另外的添加剂或交联剂，例如能紫外线或热活化的交联剂。
在本方法的另一实施方式中，容器或药品包装用具的玻璃或玻璃状表面可以在实际覆层之前预处理。由此，可以从玻璃表面去除结合的水或有机化合物。
对于预处理使用至少一种以下所描述的方法。
玻璃在温度350℃以上、优选400℃以上并且特别优选500℃以上的条件下热预处理。
表面可以通过无菌的、低微粒的水清洗。
表面还可以用酸溶液或碱溶液湿法化学预处理。
以上提到的最后两种预处理方法还可以附加地在超声波浴中实施。所使用的超声波具有20kHz到2.5MHz的范围中的频率、优选具有在100kHz到2MHz的范围中的频率。
在借助一种所描述的方法预处理之后进行表面干燥，优选借助于吹入空气或在贯通炉中进行。
可以证明，这种类型的预处理显著地提高了覆层的存储稳定性，这将结合之后的实施例说明详细地阐述。
玻璃或玻璃状表面的预处理导致去除了表面上的水皮(Wasserhaut)和有机物，其中在覆层之前针对水的接触角小于50°，优选小于20°。
在根据本发明的方法的另一步骤中，为了提高层稳定性在提供容器之后在表面上施布中间层。
该中间层可以起增附剂层的作用。其可以含有二氧化硅。中间层还可以是基于溶胶凝胶的。额外地或备选地，中间层可以含有至少一种化学计量不足或过量的氧化化合物。中间层还可以掺杂有其他化合物。
在有利的实施方式中，中间层包括混合氧化物，优选掺杂的二氧化硅。在有利的实施方式中，二氧化硅掺杂有以下元素的氧化物：铝、镁、磷、铈、锆、钛、钡、锶、铌、硼。二氧化硅还可以掺杂有氟化镁。
在根据本发明的方法的另一实施方式中，覆层在随后的步骤中得到再处理，其方式是，层在干燥之后在环境条件下或者在炉中再清洁。
这种再清洁可以在超声波浴中进行。在这种情况下可以使用溶剂，该溶剂可以是含氟的。溶剂可以是与为了覆层而使用的溶剂相同的。水、例如注射用水(WFI)也可以用于再清洁。
层施布本身借助于液体覆层进行。可以使用喷涂法、浸入法、刮涂法、擦拭法、水漫法、流过法作为液体覆层的方法。
在优选的实施方式中，借助于双物质喷嘴或单物质喷嘴，例如超声波雾化器进行喷涂覆层。
在注射器内部区域中的均质的且局部的覆层特别是通过使用潜入式喷嘴实现。
针对借助于喷涂过程的覆层所使用的喷涂体积在0.1μl到500μl的范围中，优选在3μl到150μl的范围中，特别优选在20μl到100μl的范围中。
在使用双物质喷嘴的情况下，使用在0.1bar到5bar的范围中、优选在0.2bar到2.5bar的范围中并且特别优选在0.5bar到1.5bar的范围中的喷涂压力。气体流量在使用双物质喷嘴的情况下为0.1到50l/min、优选0.5到20l/min、特别优选2到5l/min。
用于施布覆层的喷涂过程的喷涂速率为0.01μl/s到100μl/s，优选25μl/s到100μl/s。在后面述及的喷涂速率下获得了0.5s到4s的喷涂时间。
由于非常短的喷涂时间，在根据本发明的制造过程的情况下实现了非常高生产率。
如果使用潜入式喷嘴，那么开口直径在0.1mm到1mm的范围中。
相对于注射器柱体的或卡式瓶柱体的高度，或者小瓶柱体的或安瓿的高度，喷嘴的浸入深度在10％到95％的范围中，优选在30％到90％的范围中并且特别优选在45％到85％的范围中。
在这种情况下喷嘴可以竖直地由上方或由下方，或者水平地进入到要覆层的药品包装用具的内侧中。
为了喷覆，使用具有以下在室温和常压下测量的运动粘度的溶液，即，在0.01到10000厘沲的范围中，优选在0.03到100厘沲的范围中，特别优选在0.05到20厘沲的范围中，十分特别优选在0.1到2厘沲的范围中。
在根据本发明的方法的另一实施方式中，给桩撑针头注射器(staked-needleSpritze，也就是说具有胶合的针头的注射器)覆层，其方式是，在针头已经被引入到针管中之后才施布覆层。可以确定，在这种设置方式的情况下不通过喷覆溶液对针头的胶粘以及特别是对针头的拉拔力产生负面影响。
根据本发明覆层的注射其系统用于保存药物活性物质溶液，特别是基于蛋白质的药物活性物质制剂。基于根据本发明的覆层，相对于传统的含硅酮注射器减少了蛋白质吸附、聚集或蛋白质变性。这特别适用于以下情况，即，药物活性物质含有生物分子，其相对于硅油是不耐受的或者不稳定的。
根据本发明，可以使用以上所描述的容器以便保存药液。特别地，带有经改性的玻璃表面的容器的用途在于，保存带有基于蛋白质的活性物质的溶液，和/或带有表面活性的表面活性剂(也称为"Surfactants"，例如聚山梨醇酯，譬如Tween20或Tween80或Pluronics)的溶液，和/或经缓冲或未缓冲的药液，和/或带有酸性或中性或碱性pH值的制剂，和/或含有糖或糖醇的制剂溶液。
此外，本发明还包括以下用途，即，用于保存例如在预充式的注射器或卡式瓶中药液，例如在自动注射机(Autoinjektor)或医疗设备中的药液，其例如是具有以下组成部分的药液：
含水或含醇制剂，生物分子如肽、蛋白质片段、蛋白质，尤其是天然或重组产生的单克隆抗体、多克隆抗体、配体、受体、抗原、酶，以及这些生物分子的衍生物。在此，特殊的活性物质蛋白质包括抗体(例如Centocor公司的Remicade和ReoPro、Genentech公司的Herceptin、Wyeth公司的Mylotarg、MedImmune公司的Synagis)，酶(例如Genentech公司的Pulmozyme、Genzyme公司的Cerezyme)，重组激素(例如Genentech公司的Protropin、Zymogenetics公司的Novolin、Lilly公司的Humulin)，重组干扰素(例如InterMunePharmaceutical公司的Actimmune、BiogenIdec公司的Avonex、Chiron公司的Betaseron、Amgen公司的Infergen、Schering-Plough公司的Intron A、Hoffman-La Roche公司的Roferon)，重组血液因子(例如Genentech公司的TNKase、Centocor公司的Retavase、Genetics Institute公司的Refacto、Bayer公司的Kogenate)以及重组促红细胞生成素(例如Amgen公司的Epogen、J&J公司的Procrit)，此外还包括重组产生的融合蛋白(例如BMS公司的Orencia/Abatacept)和疫苗(例如GSK公司的Engerix-B、Merck&Co.公司的RecombivaxHB)。此外，这种层还可以用于其他的生物分子应用，例如核酸，多核苷酸(如DNA、RNA、pDNA、寡核苷酸)，蛋白质/核酸复合物，或用于含铁-蔗糖的制剂组成部分(如铁-蔗糖复合物)。此外还有带有氨基末端的γ-羧基谷氨酸(Gla)域的带有9-12个Gla残基的蛋白质，例如依赖于维生素K的血液凝固酶原蛋白质或者由凝血酶原、凝血因子VII、凝血因子IX、凝血因子X和蛋白质C组成的组的激活形式，例如重组的人-凝血因子VII(Novo Nordisk公司)。
以下说明根据本发明的容器或药品包装用具的实施方式。
在第一实施例中，根据本发明的药品包装用具是由硼硅玻璃制成的玻璃注射器。这种类型的玻璃由本申请人以FIOLAX的名称作为药管玻璃商业性提供。注射器具有“1ml，长(long)”的规格，并且具有27G×1/2″类型的粘合的针头。
玻璃注射器首先以注射用水(WFI)清洁并且接着通过溶剂HFE7200在超声波浴中清洁10分钟。针对随后的注射器内侧覆层，使用商业购得的覆层Daikin AES4-E、DaikinDSX(“Optool”)或者Dow Corning 2634。这三种覆层均是全氟聚醚硅烷。借助于溶剂HFE7200，要使用的全氟聚醚硅烷被稀释到0.1％的浓度并且通过磁力搅拌器搅拌。
玻璃注射器在内侧被注入稀释的溶液。在3分钟的作用持续时间之后，过量的覆层溶液又被从注射器中去除。随后注射器在空气中干燥，从而蒸发溶剂。在下个步骤中，在注射器内侧上的覆层在人工气候箱中在50℃的温度和50％的相对空气湿度下交联1小时。最后借助HFE7200在超声波浴中对具有再交联的覆层的注射器进行再清洁。
图1示出了在使用Flurotec Westar RU B2-40-塞的情况下，针对未填充(“干”)以及针对以水填充(“湿”)的注射器在速度为100mm/min时施行的起步阻力值和滑动摩擦力值的测量。具有未覆层的内侧的玻璃注射器充当对照值。测量针对每个列出的覆层施行。测量能够辨别出：静摩擦和滑动摩擦值大幅降低。这些值的数值散布也明显地降低。例如，滑动摩擦在未填充的注射器的情况下下降到少于对照值的五分之一。
图2示出了水的接触角的测量。在玻璃注射器具有已覆层的内侧的情况下，对于所有三种覆层，与水的接触角在115°到120°的范围中，而对于未覆层的对照试样仅为约25°。
对于覆层Daikin DSX(“Optool”)和Dow Corning 2634进行了以下研究，即，取决于注射器存储时间以及存储介质的摩擦值在多大程度上变化。为此，第一部分以水并且第二部分以pH7的磷酸盐缓冲液填充已覆层的注射器和未覆层的对照注射器，并且在40℃的温度下以加速测试的方式存储。
图3示出了试样取决于在40℃的温度下的存储时间和存储介质的起步阻力。对于两种存储介质(水和带有pH7的磷酸盐缓冲溶液(PBS pH 7))的每一种，在存储开始前，在7天的存储时间之后并且在28天的存储时间之后测量起步阻力。如结合图3显而易见的那样，通过根据本发明的覆层获得了填充的注射器的起步阻力的持久性下降。
图4示出了取决于在存储时间和存储介质的试样的滑动摩擦。滑动摩擦在以水存储前测量。对于两种存储介质(水和磷酸盐缓冲液)的每一种，在加速测试中在40℃的温度下在7天的存储时间之后并且在28天的存储时间之后测量滑动摩擦。
测量表明了：针对水或针对磷酸盐缓冲液，与未覆层的试样相比较，经覆层的试样注射器在内侧的稳定性明显得到改进。图3和图4表明，经覆层的试样注射器的小的静摩擦值和滑动摩擦值还在较长的存储时间上很大程度上保持稳定。
在另外的测量序列中，根据本发明以全氟聚醚硅烷(Daikin DSX)覆层的玻璃注射器与根据传统制造过程以WFI借助喷涂方法硅酮化的玻璃注射器进行比较。
图5a针对硅酮化的和根据本发明以全氟聚醚硅烷覆层的玻璃注射器示出了在水溶液中的颗粒数量。未覆层的注射器充当对照。在此，图5a示出了三种注射器的测量出的总体颗粒尺寸分布。在图5b中示出了图5a放大的片段，以便使根据本发明的经覆层的注射器的极其微小的测量值也能够被识别。
示出的测量结果表明，与硅酮化的注射器以及与未覆层的注射器相比较，以全氟聚醚硅烷对玻璃注射器进行覆层起着大幅降低排放到水溶液中的不可见的颗粒的作用。特别地，由于覆层将对于具有≤2μm和≤5μm直径的小到不可见颗粒的颗粒排放减少了超过50倍。
因此，根据本发明覆层的玻璃注射器相对于传统的硅酮化注射器在颗粒排放方面表现出了大幅的改进。
在第二实施例中，根据本发明的药品包装用具同样是由硼硅玻璃制成的玻璃注射器。注射器具有“1ml，长”的规格，并且具有27G×1/2″类型的粘合的针头。
注射器在以下步骤中在550℃下热预处理30分钟，优选在空气中预处理。
针对随后的注射器内侧覆层，使用商业购得的全氟聚醚硅烷Daikin DSX(“Optool”)。
借助于溶剂HFE7200，要使用的全氟聚醚硅烷被稀释到0.1％的浓度并且通过磁力搅拌器搅拌。
玻璃注射器在内侧被注入稀释的溶液。在3分钟的作用持续时间之后，过量的覆层溶液又被从注射器中去除。随后注射器在空气中干燥，从而蒸发溶剂。
在下个步骤中，在注射器内侧上的覆层在人工气候箱中在20℃到70℃温度和30％到90％的相对空气湿度下交联0.5到72小时作为再处理。
随后借助HFE7200在超声波浴中对带有经过再处理的覆层的注射器进行再清洁。
在此借助统计实验设计，在使用热预处理参数以及三种再处理参数(温度、相对湿度以及再处理持续时间)的条件下施行筛选实验设计(Screening-Versuchsplan)。
对于图6和图7的参数变量1-9或10-18的描述：
Figure BDA0002327816410000261
Figure BDA0002327816410000271
对样品的第一部分以水并且第二部分以具有7的pH值的磷酸盐缓冲溶液(PBS pH7)分别填充热预处理的注射器和未热预处理对照注射器，并且在60℃的温度下以加速测试的方式存储。
图6示出了这种式样与水的接触角的测量结果。存储时间分别相当于28天。
此外，测量和比较预处理的和未预处理的玻璃注射器的滑动摩擦值。在图7中示出了这些测量的结果。滑动摩擦值的测量在使用FluroTec Westar RU B2-40塞的情况下施行。注射器以水和具有pH7的磷酸盐缓冲溶液填充并且如在根据图6的示例的情况下那样存储。测量在100mm/min的速度下进行。
如在图7中的测量值所表明的，对玻璃注射器在以全氟聚醚硅烷覆层之前进行的热预处理即使在水或磷酸盐缓冲液中储存之后也起着显著提高与水的接触角的作用。因此，与在未经过热预处理的玻璃注射器上的同样类型的覆层相比较，经过热预处理的玻璃注射器上的覆层拥有大幅提高的存储稳定性。
此外，与未热预处理的玻璃注射器相比较，对玻璃注射器在以全氟聚醚硅烷覆层之前进行热预处理即使在水或磷酸盐缓冲液中储存之后也起着显著降低滑动摩擦值的作用。据此，证明了经过热预处理的玻璃注射器上的层的更高的稳定性。由图7示出的测量值得出，在热预处理的玻璃注射器中在参数变量16和17的情况下存在最优化，这是因为在这两种情况下，在存储之后滑动摩擦仅略微地升高。
通过在图8和图9中示出的统计实验设计的帕累托分析证明了这种大幅改进覆层稳定性的说法。
图8示出了在60℃在以水填充玻璃注射器的情况下在28天的储存时间之后对于目标值“与水的接触角”的统计实验设计的帕累托分析结果。
图9示出了在60℃在以PH值为7的磷酸缓冲液填充玻璃注射器的情况下在28天的储存时间之后对于目标值“与水的接触角”的统计实验设计的帕累托分析结果。
图8和图9表明，与没有热预处理的玻璃相比较，对玻璃注射器在覆层之前进行热预处理在统计学上显著地提高了与水的接触角，其中，与水的接触角在60℃下在28天的储存时间(用水或磷酸缓冲液)之后测量。图8和图9还表明，参数“热预处理”相对于再处理参数(温度、相对空气湿度以及再处理持续时间)是更强的影响因素。
图10示出了在60℃下在以水填充玻璃注射器的情况下在28天的储存时间之后对于目标值“滑动摩擦”的统计实验设计的帕累托分析结果。
图11示出了在60℃在以带有7的pH值的磷酸盐缓冲液填充玻璃注射器的情况下在28天的储存时间之后对于目标值“滑动摩擦”的统计实验设计的帕累托分析结果。
图10和图11表明，由于玻璃注射器在覆层之前进行了热预处理，在用水或磷酸缓冲液储存之后，滑动摩擦是比没有热预处理的情况在统计学上显著地更低的。图10和图11还表明，参数“热预处理”相对于再处理参数(温度、相对空气湿度以及再处理持续时间)是更强的影响因素。
在第三实施例中，根据本发明的药品包装用具同样是由硼硅玻璃(例如由FIOLAX)制成的玻璃注射器。规格还是“1ml，长”的、具有27G×1/2″类型的粘合的针头。注射器首先以WFI清洁。
为了根据本发明进行覆层，全氟聚醚硅烷(Daikin DSX(“Optool”))借助于溶剂HFE7200被稀释到0.1％的浓度并且通过磁力搅拌器搅拌。
接着，作为“潜入式喷嘴”的双物质喷嘴(5mm×90mm，开口直径0.25mm)由上方经由40mm的移动路径进入到玻璃注射器中。在此，借助于动态喷涂过程给玻璃注射器的内侧喷涂稀释的溶液。喷嘴在过程期间经由40mm的移动路径以20mm/s的进给速度由注射器体行进出来。在这种情况下，喷涂体积为50μl。喷涂压力为0.5bar，气体流量为2.8l/min。
在下个步骤中，在注射器上的覆层在人工气候箱中在50℃温度下和50％的相对空气湿度下经1小时的持续时间交联。
针对以这种方式覆层的注射器测量静摩擦值和滑动摩擦值。为此，注射器一部分以水并且其他以具有7的pH值的磷酸盐缓冲液填充，并且在40℃的温度以加速测试的方式存储28天的持续时间。静摩擦值或滑动摩擦值在借助于FluroTec Westar RU B2-40塞的情况下测量。
图12示出了针对未填充(“干”)的以及针对填充(“湿”)的注射器的静摩擦值或滑动摩擦值。在这种情况下，对其中借助喷涂方法施布覆层的注射器与其中根据第一实施例以浸入方法施布覆层的注射器进行比较。未覆层的注射器在此充当对照。
图13示出了针对与在图12中同样类型的注射器的起步阻力。
图12和图13表明，经覆层的注射器相对于未覆层的注射器在滑动摩擦力和起步阻力方面具有明显更小的值。在此不能确定这种摩擦力的降低与覆层方法的类型(喷涂方法或浸入方法)的显著相关性。对于两种方法，降低的程度是近似的。
在第四实施例中，玻璃注射器像之前所描述的第三实施例那样借助双物质喷嘴覆层。然而在这种情况下使用DC2634型号的含全氟聚醚硅烷的混合物。
图14示出了借助DC2634覆层的玻璃注射器的力-路程曲线。在100mm/min速度下，测量出了在4N的范围中的非常微小的静摩擦和滑动摩擦值。
在第五实施例中，根据本发明的药品包装用具是药瓶(Vial)。其首先借助WFI清洁并且接着通过以下方法覆层：
作为全氟聚醚硅烷，Daikin DSX(“Optool”)借助于溶剂HFE7200被稀释到0.1％的浓度并且通过磁力搅拌器搅拌。小瓶在内侧被注入稀释的溶液。
在3分钟的作用持续时间之后，过量的覆层溶液又被从小瓶中去除。随后在空气中干燥小瓶从而蒸发溶剂。在下个步骤中，在小瓶内侧上的覆层在人工气候箱中在50℃温度和50％的相对空气湿度下交联1小时的持续时间。然后借助HFE7200在超声波浴中对带有再交联的覆层的小瓶进行再清洁。
以这种方式根据本发明覆层的药瓶具有带有在115°到125°的范围中的接触角的斥蛋白质层。
在第六实施例中，根据本发明的药品包装用具同样是药瓶(Vial)。其首先借助WFI清洁并且接着通过以下方法覆层：
作为全氟聚醚硅烷，Daikin DSX(“Optool”)借助于溶剂HFE7200被稀释到0.1％的浓度并且通过磁力搅拌器搅拌。
小瓶浸入到稀释的溶液中并且由此在外侧上覆层。在3分钟的保持时间之后从溶液中抽出小瓶并且随后在空气中干燥，从而蒸发溶剂。
在下个步骤中，小瓶在人工气候箱中在50℃温度和50％的相对空气湿度下交联1小时的持续时间。随后借助HFE7200在超声波浴中对具有再交联的覆层的小瓶进行再清洁。
测量得出，根据本发明覆层的小瓶具有大幅降低的颗粒排放、使摩擦降低的特性以及具有在115°到120°的范围中接触角。
在第七实施例中，根据本发明的药品包装用具同样是药瓶(Vial)。其首先借助WFI清洁并且接着通过以下方法覆层：
作为全氟聚醚硅烷，Daikin DSX(“Optool”)借助于溶剂HFE7200被稀释到0.1％的浓度并且通过磁力搅拌器搅拌。
潜入式喷嘴(5mm×90mm，开口直径0.25mm)由进入到小瓶中。给小瓶的内侧喷涂稀释的溶液。在此，喷嘴由小瓶体行进出来。在下个步骤中，在小瓶上的覆层在人工气候箱中在50℃温度和50％的相对空气湿度下交联1小时的持续时间。
对于药瓶，根据本发明覆层导致具有在115°到125°的范围中的接触角的斥蛋白质层。
在第八实施例中，根据本发明的药品包装用具是由环状烯烃共聚物(COC)制成的带有50ml规格的塑料注射器。塑料注射器在其内侧拥有玻璃状的，也就是说含二氧化硅的覆层。注射器首先借助WFI清洁并且接着通过以下方法覆层。
作为全氟聚醚硅烷，Daikin DSX(“Optool”)借助于溶剂HFE7200被稀释到0.1％的浓度并且通过磁力搅拌器搅拌。
注射器在内侧被注入稀释的溶液。在3分钟的作用持续时间之后从溶液中抽出注射器并且随后在空气中干燥，从而蒸发溶剂。
在下个步骤中，注射器在人工气候箱中在50℃温度和50％的相对空气湿度下交联1小时的持续时间。随后借助HFE7200在超声波浴中对带有再交联的覆层的注射器进行再清洁。
测量得出，根据本发明覆层的注射器具有大幅降低的颗粒排放、改善的静摩擦值或滑动摩擦值以及具有在115°到120°的范围中接触角。
在第九实施例中，层与之前的实施例类似地制造，然而放弃以溶剂预清洁玻璃基材。在此，可以获得近似地良好的结果，从而可以明显简化制造过程。
在第十实施例中，层与之前的实施例类似地制造，然而放弃以溶剂再清洁层。在此，可以获得近似地良好的结果，从而可以明显简化制造过程。
在第十一实施例中，层与之前的实施例类似地制造，然而既放弃预清洁基材也放弃再清洁经覆层的基材。在此，可以获得近似地良好的结果，从而可以明显简化制造过程。
在第十二实施例中，层与之前的实施例类似地制造，然而放弃再交联以及潮湿气候。在此，可以获得近似地良好的结果，从而可以明显简化制造过程。

Claims (24)

1.一种具有容器体的容器，所述容器体具有内侧和外侧，其中，
-所述内侧是含二氧化硅的，并且
-含二氧化硅的内侧至少局部以含氟化合物改性，其中，所述含氟化合物通过至少一个Si-O-Si-键而化学结合到所述容器体的二氧化硅上。
2.根据权利要求1所述的容器，其中，所述容器是药品包装用具的组成部分或医疗设备的组成部分或用于保存产品的无菌包装的组成部分。
3.根据权利要求1所述的容器，其中，所述含氟化合物是烷氧基硅烷化合物，其中，所述烷氧基硅烷化合物具有以下结构：
Figure FDA0002327816400000011
其中，“ORe”代表烷氧基并且所述“骨架”包括含氟的单元。
4.根据权利要求3所述的容器，其中，所述烷氧基硅烷化合物具有至少一种以下特征
-所述烷氧基硅烷化合物含有全氟聚醚代替骨架，
-所述骨架包括至少一个(CF2)3-链，
-所述骨架包括多个(CF2)x-单元，其中，对于所有的(CF2)x-单元适用于x<8，
-所述骨架含有[(CF2)xO]n，其中，3<n<1000，优选4<n<200，特别优选5<n<100，
-所述骨架含有线性的和/或支化的和/或环状的结构作为另外的分支，
-所述烷氧基硅烷化合物含有至少一个CF3端基，
-所述连接部分含有至少一个能水解的基团和/或氨基和/或羧酸酰胺基-OC-NH-和/或至少一个另外的硅烷基和/或丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基和/或烷基-CXHY。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的容器，其中，以含氟化合物至少局部改性的、含二氧化硅的所述内侧针对所有直径≥2μm的颗粒具有2000颗粒/cm2以下的表面密度，或者从以含氟化合物改性的、含二氧化硅的所述内侧的表面，在与水溶液接触的条件下，每毫升水溶液有少于10000个具有≥2μm直径的颗粒转入到所述水溶液中。
6.根据权利要求1到5所述的容器，其中，所述容器还能够具有弹性体塞，所述弹性体塞与所述容器的内侧形成摩擦副。
7.根据权利要求1到6所述的容器，其中，所述容器的表面是没有作为润滑剂的油的，特别是没有例如硅油的聚有机硅氧烷化合物，其特征在于标准化到1cm2的经改性的表面上的、最大5μg/cm2、优选最大0.5μg/cm2、特别优选0.005μg/cm2的所述类型的化合物量。
8.根据权利要求1到7所述的容器，其中，经改性的内侧具有至少一种以下特征：
-对于水的接触角为大于100°、优选大于105°、特别优选大于110°，
-动态接触角在浸入时为大于110°并且在回程中大于90°，优选在浸入时为大于115°并且在回程中大于105°，
-针对60μl的液滴测量出的滚落角在1°到30°的范围中，优选在5°到20°的范围中，
-所述内侧的表面是疏油和/或斥蛋白质的，
-所述内侧的表面是疏油且疏水的。
9.根据权利要求1到8所述的容器，其中，以含氟化合物改性的、含二氧化硅的所述内侧的使摩擦降低的特性在水中或在具有为7的pH值的磷酸盐缓冲液中在40℃和28天的存储条件下以加速方式存储之后还得以保持。
10.根据权利要求1到9所述的容器，所述容器具有至少一种以下材料特性或基材特性：
-所述容器是由一级水解的或二级水解的玻璃制成的，
-所述容器是由硼硅玻璃制成的，
-所述容器是针对所有具有≥2μm直径的含硼或含钨或含硅颗粒具有在2000颗粒/cm2以下的低颗粒性的表面的玻璃体，
-所述容器是由环状烯烃聚合物(COP)或环状烯烃共聚物(COC)制成的，
-所述容器是针对所有具有≥2μm直径的颗粒具有在2000颗粒/cm2以下的低颗粒性的表面的塑料体，
-所述容器是用于医疗目的的注射器体、卡式瓶体或小瓶形式的容器体。
11.根据权利要求1到10所述的容器，其中，所述容器体是仅在部分表面O1上通过含氟化合物改性的，所述容器体具有至少一种以下特征：
-所述容器在至少一个另外的部分表面O2上没有通过含氟化合物改性，
-所述容器在两个另外的、空间上分开的部分表面O1和O2上没有通过含氟化合物改性，
-在至少一个没有改性的部分表面的区域中，所述容器与其他材料结合，
-在至少一个没有改性的部分表面的区域中施布有胶粘材料。
12.一种用于制造具有少的颗粒排放的容器的方法，所述方法带有以下步骤：
a)提供带有外侧和内侧的容器体，其中，所述内侧是含二氧化硅的，
b)把由溶解在溶剂中的氟有机化合物制成的混合物施布到所述容器体的内侧的至少一部分上，
c)干燥并且使所述含氟化合物与在所述容器体内侧上的二氧化硅借助于缩合反应交联。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述含氟化合物彼此横向交联。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，在步骤b)中使用的氟有机化合物的浓度在0.01％到1％的范围中，优选在0.03％到0.5％的范围中，特别优选在0.05％到0.3％的范围中。
15.根据权利要求12到14所述的方法，其中，在步骤b)中使用含氟溶剂，所述含氟溶剂含有至少一种以下化合物：
-乙氧基九氟丁烷，
-甲氧基九氟丁烷，
-全氟己烷，
-氢氟醚，
-Solvay Solexis HAT-110，
-Fluorinert FC-77，
-Perfluorosolv PFS-1，
-Perfluorosolv PFS-2。
16.根据权利要求12到15所述的方法，其中，所述交联在温度和/或水的直接作用下，特别是在湿的气氛的作用下进行，或者在水溶液的作用下，特别是在酸溶液的作用下进行。
17.根据权利要求12到16所述的方法，其中，所述交联在温度30℃以上或相对空气湿度在10％到95％的范围中、特别优选在在30％到70％的范围中的条件下进行。
18.根据权利要求12到17所述的方法，其中，所述交联在来自周围环境的空气湿度的作用下、在空气中进行。
19.根据权利要求12到18所述的方法，其中，步骤a)中，所述容器表面的内侧至少局部预处理，其中，所述预处理在至少一个以下步骤中施行：
-在温度350℃以上、优选400℃以上、特别优选500℃以上的条件下进行热预处理，
-以无菌的低微粒水清洗，
-以酸或碱溶液进行湿法化学预处理，
-根据前两个步骤中的任意一个在使用具有在20kHz到2.5MHz的范围中的频率、优选具有在100kHz到2MHz的范围中的频率的超声波的条件下进行清洁，
-干燥，优选借助空气鼓风或者在贯通炉中干燥。
20.根据权利要求12到19所述的方法，其中，在步骤a)和b)之间，在步骤a1)中在所述容器体的内侧的至少一个部分区域中施布中间层，其中，所述中间层具有以下特征的至少一种：
-中间层起增附剂层的作用，
-中间层含有二氧化硅，
-中间层是基于溶胶凝胶的，
-中间层含有至少一种化学计量不足或过量的氧化化合物，
-中间层掺杂有其他化合物，
-中间层包括混合氧化物，优选掺杂的二氧化硅，特别优选以元素Al、Mg、P、Ce、Zr、Ti、Ba、Sr、Nb、B的氧化物掺杂的或者以氟化镁掺杂的二氧化硅。
21.根据权利要求12到20所述的方法，其中，所述容器表面的内侧可以在步骤c)之后至少局部再处理，其中，所述再处理在至少一个以下步骤中施行：
-在环境条件下或者在炉中干燥，
-借助超声波浴和/或在使用溶剂的条件下和/或在使用含氟溶剂的条件下和/或在使用与在步骤b)中相同的溶剂的条件下和/或在使用水、优选注射用水(WFI)的条件下再清洁。
22.根据权利要求12到21所述的方法，其中，步骤b)通过液体覆层进行，其中，所述液体覆层借助于以下方法中的一种实现：
-喷涂法，
-浸入法，
-刮涂法，
-擦拭法，
-水漫法，
-流过法。
23.根据权利要求17所述的方法，其中，所述液体覆层借助于双物质喷嘴或单物质喷嘴进行，优选借助超声波雾化器或潜入式喷嘴进行。
24.根据权利要求1所述的容器的作为用于保存药学活性物质溶液，特别是保存基于蛋白质的药学活性物质制剂的注射器系统或卡式瓶系统、或者医疗设备的用途，其中，所述注射器系统或卡式瓶系统或医疗设备具有少的颗粒排放或者具有摩擦受控的表面。
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