KR20150000464A - 펩티드의 방출가능한 연결을 위한 티로신 기재의 링커 - Google Patents

펩티드의 방출가능한 연결을 위한 티로신 기재의 링커 Download PDF

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Abstract

본 발명은 펩티드 또는 단백질과 다른 분자 물질, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과의 방출가능한 연결을 허용하는 신규 티로신 기재의 링커, 그의 제조 방법, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

펩티드의 방출가능한 연결을 위한 티로신 기재의 링커 {TYROSINE BASED LINKERS FOR THE RELEASABLE CONNECTION OF PEPTIDES}
본 발명은 펩티드 또는 단백질와 다른 분자 물질, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과의 방출가능한 연결을 허용하는 신규 티로신 기재의 링커, 그의 제조 방법, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
다수의 치료 활성 펩티드 또는 단백질은 생체내 높은 클리어런스를 겪는다. 이러한 약물의 주사가능한 데포를 형성하기 위한, 거대분자의 사용을 포함하는 몇몇 접근법이 존재한다.
비 공유 결합 상태의 약물 분자를 함유하는 중합체 매트릭스가 널리 공지되어 있다. 이들은 또한 히드로 겔, 미세 입자 또는 미셀로서 주사가능할 수 있다. 이러한 약물 제품의 방출 동역학은 높은 환자간 변산도를 가지므로 상당히 신뢰할 수 없다. 이러한 중합체의 제조는 감수성 약물 물질에 유해할 수 있거나 또는 이는 그의 분해 동안 중합체와의 부반응을 겪을 수 있다 (문헌 [D.H. Lee et al., J. Contr. Rel., 2003, 92, 291-299]).
펩티드 또는 단백질의 용해도 증진, 면역원성 감소 및 신장 클리어런스의 감소에 의한 반감기 증가를 위한 펩티드 또는 단백질의 영구적 PEG화는 1980년대 초 이후로 널리 공지된 개념이다 (문헌 [Caliceti P.,Veronese F.M., Adv. Drug Deliv. Rev.2003, 55, 1261-1277]). 몇몇 약물의 경우에, 이는 성공적으로 사용되어 왔지만, 다수의 예에서 PEG화는 약물 물질의 효능을 이 개념이 더 이상 적합하지 않은 범위로 감소시킨다 (문헌 [T. Peleg-Shulman et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 4897-4904]).
적합한 대안은 중합체 기재의 전구약물이다. IUPAC에 의한 전구약물의 현재 정의는 하기 용어를 언급한다 (국제 순수 응용 화학 연합 및 국제 생화학 연합: 의약 화학에서 사용된 용어의 용어집 (추천 1998년판); 문헌 [Pure & Appl. Chem. Vol 70, No. 5, 1998, p. 1129-1143]):
전구약물: 전구약물은 생체변환을 겪은 후에 그의 약리학적 효과를 나타내는 임의의 화합물이다. 따라서, 전구약물은 모 분자에서 바람직하지 않은 특성을 변경 또는 제거하기 위해 일시적 방식으로 사용되는 구체적인 비-독성 보호기를 함유하는 약물로서 여겨질 수 있다.
담체-연결된 전구약물 (담체 전구약물): 담체-연결된 전구약물은, 개선된 물리화학적 또는 약동학적 특성을 생성하고 통상적으로 가수분해 절단에 의해 용이하게 생체내 제거될 수 있는 일시적 담체 기와 주어진 활성 물질과의 임시 연결을 함유하는 전구약물이다.
캐스케이드 전구약물: 캐스케이드 전구약물은, 단지 활성화 기의 비차폐 후에만 담체 기의 절단이 효과적인 전구약물이다.
PEG-기재의 담체 전구약물의 몇몇 예가 존재하고, 이들 중 대부분은 주로 효소적 가수분해에 의해 개시되는, 활성 약물과 담체 사이의 링커의 효소적 활성화에 대한 필요성을 갖는다. 에스테르가 생체내에서 매우 용이하게 및 예측할 수 없게 절단되기 때문에, 담체 전구약물에 대한 직접 에스테르 링커는 그의 사용에 있어서 제한된다 (문헌 [J. Rautio et al., Nature Reviews Drug discovery, 2008, 7 255-270]).
통상적으로 사용된 대안적 접근법은 펩티드 또는 단백질에 있는 아민 관능기에 부착된 캐스케이드형 링커이다. 캐스케이드형 링커에서 차폐 기는 캐스케이드에서 속도 제한 단계로서 제거되어야만 한다. 이는 링커를 활성화시켜 제2 위치에서 분해하여 펩티드 또는 단백질을 방출한다. 통상적으로 차폐 기는 효소적 메카니즘에 의해 제거될 수 있다 (WO2002/089789 (R.B.Greenwald et al.), 문헌 [Greenwald, et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3657-3667], WO2002/083180 및 WO2004/043493 (F.M.H. DeGroot et al.), 및 WO2004/019993 (D. Shabat et al.)).
효소적 활성화에 의존적이지 않은 대안은 WO2005/099768 (U. Hersel et al.)에서의 개념이다. 이들의 접근법에서, 페놀 상의 차폐 기는 내부 친핵체의 공격에 의해 순수하게 pH 의존성 방식으로 제거된다. 이것은 추가 분해를 위해 링커를 활성화시킨다.
WO2005/099768 (U. Hersel et al.)에 언급된 바와 같이, "그린발트(Greenwald), 데그루트(DeGroot) 및 샤바트(Shabat)에 의해 기재된 상기 언급된 전구약물에서의 단점은 임시 연결의 절단 후에 잠재적 독성의 방향족 소분자 부산물, 예컨대 퀴논 메티드의 방출이다. 잠재적 독성 물질은 약물과 1:1 화학량론으로 방출되고, 높은 생체내 농도를 추정할 수 있다." 동일한 문제점은 문헌 [Hersel et al.]에서의 시스템에서도 또한 사실이다.
유기 소분자의 경우에 다수의 다양한 전구약물 접근법이 존재한다 (문헌 [J. Rautio et al., Nature Reviews Drug discovery, 2008, 7 255-270]). 이들의 차폐 기에 대한 방출 메카니즘으로서 문헌 [U. Hersel et al.]에서 사용되는 접근법은 1980년대 말 이후에 소분자의 폐놀 기에 대한 전구약물 접근법으로서 사용되어 왔다 (EP 0296 811 (W.S. Saari) 및 문헌 [W.S. Saari et al., J. Med. Chem. 1990, Vol 33, No 1, p 97-101]).
대안적 아민 기재의 전구약물 시스템은 캐스케이드형 전구약물로서의 비스-히드록시에틸 글리신의 저속 가수분해를 기반으로 한다. 비스-히드록시에틸 글리신의 히드록시 기는 에스테르에 의해 차폐되어, 에스테라제에 의해 가수분해되기 쉽다 (문헌 [R. Greenwald et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 726-734] 및 WO 2006/136586 (D. Vetter et al.)).
모두 아민 관능기를 차폐하는 것을 기반으로 하는 상기 열거된 전구약물 접근법과 달리, 본 발명은 펩티드 또는 단백질 내의 티로신의 페놀 기를 차폐하는 것을 기반으로 한다. 담체-연결된 전구약물은 이 페놀 기 상의 카르바메이트의 내부 친핵체 보조 절단을 기반으로 하여 사용된다. 상기 언급된 다른 전구약물 부류에 대한 주요 이점은 링커 분해 생성물, 담체에 영구적으로 부착된 시클릭 우레아의 독물학적 무해성이다. 또한, 전구약물의 분해는 절단 동역학의 높은 환자간 변산도를 원인으로 할 수 있는 효소적 메카니즘에 의존성이 아니다. 절단 메카니즘은 산성 pH에서 양성자화되는 내부 아민이 얻어지는 바와 같이 단지 pH 의존성이고, 더 높은 (중성) pH에서 활성화되어 티로신을 기재로 하는 페놀계 카르바메이트를 공격하는 친핵체로서 작용한다.
본 발명의 문맥에서, 1개 이상의 티로신을 함유하는 임의의 펩티드 또는 단백질의 상기 담체 링커 전구약물의 구축을 가능하게 하는 티로신 아미노산 기재의 분자 물질을 포괄하는 화합물이 본원에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,
여기서 m 및 n은 함께 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 수이고,
R1은 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 벤질을 나타내고,
R4는 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00002
식 중,
*는 질소에 대한 부착 지점이고,
p는 1, 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고,
R5는 수소, 아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 또는 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00003
식 중,
#은 탄소 원자에 대한 부착 지점이고,
o는 1, 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고,
R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R16은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R17은 천연 α-아미노산 또는 그의 동족체 또는 이성질체의 측기를 나타내고,
R18은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6은 -S-트리틸, 티올릴, 아지딜, 아세틸레닐, 히드록시카르보닐 또는 아민을 나타내고,
R7은 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
R8은 -S-트리틸, 티올릴, 아지딜, 아세틸레닐, 히드록시카르보닐 또는 아민을 나타내고,
R9는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R10은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R11은 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
R12는 -S-트리틸, 티올릴, 아지딜, 아세틸레닐, 히드록시카르보닐 또는 아민을 나타내고,
R13은 천연 α-아미노산 또는 그의 동족체 또는 이성질체의 측기를 나타내고,
R14는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은, 화학식 I에 의해 포괄되며 하기에 구체화된 화합물이 아직 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 경우에, 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물, 화학식 I에 의해 포괄되며 하기에 구체화된 화학식의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물, 및 화학식 I에 의해 포괄되며 작업 실시예로서 하기에 구체화된 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이다.
그의 구조에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 특정한 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균질한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명의 문맥에서, 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 또한 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상의 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 그러한 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정한 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 문맥에서, 치환기는 달리 특정하지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
(C1-C4)-알킬은 본 발명의 문맥에서 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 바람직하게는 언급될 수 있는 예는 다음과 같다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸.
(C1-C4)-알킬아미노카르보닐은 본 발명의 문맥에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노카르보닐 기를 나타낸다. 바람직하게는 언급될 수 있는 예는 다음과 같다: 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, 이소-부틸아미노카르보닐, sec-부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐.
R13 및 R17의 의미에서 α-아미노산의 측기는 자연 발생 α-아미노산의 측기 및 이들 α-아미노산의 동족체 및 이성질체의 측기 모두를 포함한다. α-아미노산은 이와 관련하여 L 및 D 배위 둘 다를 가질 수 있거나 또는 또한 L 형태 및 D 형태의 혼합물일 수 있다. 언급될 수 있는 측기의 예는 다음과 같다: 수소 (글리신), 메틸 (알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일 (노르발린), 2-메틸프로판-1-일 (류신), 1-메틸프로판-1-일 (이소류신), 부탄-1-일 (노르류신), 페닐 (2-페닐글리신), 벤질 (페닐알라닌), p-히드록시벤질 (티로신), 인돌-3-일메틸 (트립토판), 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 히드록시메틸 (세린), 2-히드록시에틸 (호모세린), 1-히드록시에틸 (트레오닌), 메르캅토메틸 (시스테인), 메틸티오메틸 (S-메틸시스테인), 2-메르캅토에틸 (호모시스테인), 2-메틸티오에틸 (메티오닌), 카르바모일메틸 (아스파라긴), 2-카르바모일에틸 (글루타민), 카르복시메틸 (아스파르트산), 2-카르복시에틸 (글루탐산), 4-아미노부탄-1-일 (리신), 4-아미노-3-히드록시부탄-1-일 (히드록시리신), 3-아미노프로판-1-일 (오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일 (아르기닌), 3-우레이도프로판-1-일 (시트룰린). R2의 의미에서 바람직한 α-아미노산 측기는 수소 (글리신), 메틸 (알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일 (노르발린), 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 히드록시메틸 (세린), 1-히드록시에틸 (트레오닌), 카르바모일메틸 (아스파라긴), 2-카르바모일에틸 (글루타민), 4-아미노부탄-1-일 (리신), 3-아미노프로판-1-일 (오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일 (아르기닌)이다. L 배위가 각 경우에 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 개질제는 다른 분자 물질, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다.
R4를 나타낼 수 있는 기의 화학식에서, *에 의해 표시된 선의 종점은 탄소 원자 또는 CH2 기는 아니지만, R4가 부착되어 있는 원자에 대한 결합의 일부이다.
R5를 나타낼 수 있는 기의 화학식에서, #에 의해 표시된 선의 종점은 탄소 원자 또는 CH2 기는 아니지만, R5가 부착되어 있는 원자에 대한 결합의 일부이다.
n이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
m이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
여기서 m 및 n이 함께 1, 2, 3 또는 4의 수이고,
R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 벤질을 나타내고,
R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00004
식 중,
*이 질소에 대한 부착 지점이고,
p가 1, 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고,
R5가 수소, 아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
R6이 -S-트리틸을 나타내고,
R7이 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
R8이 -S-트리틸을 나타내고,
R9가 수소를 나타내고,
R10이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한,
n이 2 또는 3의 수를 나타내고,
m이 0의 수를 나타내거나,
또는
n이 0의 수를 나타내고,
m이 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 벤질을 나타내고,
R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00005
식 중,
*이 질소에 대한 부착 지점이고,
p가 1, 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고,
R5가 수소, 아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
R6이 -S-트리틸을 나타내고,
R7이 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
R8이 -S-트리틸을 나타내고,
R9가 수소를 나타내고,
R10이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한,
n이 2 또는 3의 수를 나타내고,
m이 0의 수를 나타내고,
R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2이 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R4가 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00006
식 중,
*이 질소에 대한 부착 지점이고,
p가 1 또는 5의 수를 나타내고,
R5가 수소, 아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
R6이 -S-트리틸을 나타내고,
R7이 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
R8이 -S-트리틸을 나타내고,
R9가 수소를 나타내고,
R10이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한,
n이 0의 수를 나타내고,
m이 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R4가 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00007
식 중,
*이 질소에 대한 부착 지점이고,
p가 1 또는 5의 수를 나타내고,
R5가 수소, 아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
R6이 -S-트리틸을 나타내고,
R7이 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
R8이 -S-트리틸을 나타내고,
R9가 수소를 나타내고,
R10이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한,
n이 2 또는 3의 수를 나타내고,
m이 0의 수를 나타내고,
R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00008
식 중,
*가 질소에 대한 부착 지점인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한,
n이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
m이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
여기서 m 및 n이 함께 1, 2, 3 또는 4의 수이고,
R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 벤질을 나타내고,
R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00009
식 중,
*가 질소에 대한 부착 지점이고,
p가 1, 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고,
R5가 수소, 아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
R6이 -S-트리틸을 나타내고,
R7이 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
R8이 -S-트리틸을 나타내고,
R9가 수소를 나타내고,
R10이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한,
n이 2 또는 3의 수를 나타내고,
m이 0의 수를 나타내거나,
또는
n이 0의 수를 나타내고,
m이 2 또는 3의 수를 나타내거나,
또는
n이 0의 수를 나타내고,
m이 1의 수를 나타내고,
R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 벤질을 나타내고,
R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00010
식 중,
*가 질소에 대한 부착 지점이고,
p가 1, 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고,
R5가 수소, 아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
R6이 -S-트리틸을 나타내고,
R7이 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
R8이 -S-트리틸을 나타내고,
R9가 수소를 나타내고,
R10이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한,
n이 2 또는 3의 수를 나타내고,
m이 0의 수를 나타내고,
R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00011
식 중,
*가 질소에 대한 부착 지점이고,
p가 1 또는 5의 수를 나타내고,
R5가 수소, 아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
R6이 -S-트리틸을 나타내고,
R7이 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
R8이 -S-트리틸을 나타내고,
R9가 수소를 나타내고,
R10이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한,
n이 0의 수를 나타내고,
m이 2 또는 3의 수를 나타내고,
R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00012
식 중,
*가 질소에 대한 부착 지점이고,
p가 1 또는 5의 수를 나타내고,
R5가 수소, 아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
R6이 -S-트리틸을 나타내고,
R7이 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
R8이 -S-트리틸을 나타내고,
R9가 수소를 나타내고,
R10이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한,
n이 0의 수를 나타내고,
m이 1의 수를 나타내고,
R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
R3이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00013
식 중,
*가 질소에 대한 부착 지점이고,
R5가 수소, 아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
R6이 -S-트리틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 n이 2 또는 3의 수를 나타내고, m이 0의 수를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 n이 2의 수를 나타내고, m이 0의 수를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 n이 3의 수를 나타내고, m이 0의 수를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 n이 0의 수를 나타내고, m이 2 또는 3의 수를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 n이 0의 수를 나타내고, m이 1의 수를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 R1이 tert-부틸옥시-카르보닐을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 R3이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한,
R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00014
식 중,
*가 질소에 대한 부착 지점이고,
R5가 아미노카르보닐을 나타내고,
R6이 -S-트리틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 R6이 -S-트리틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 R8이 -S-트리틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 R9가 수소를 나타내고, R10이 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 -NHR1 치환기가 결합되어 있는 탄소 원자가 S 배위를 갖는 것인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
<화학식 Ia>
Figure pct00015
라디칼의 특정한 조합 또는 바람직한 조합에 주어진 구체적인 라디칼 정의는 구체적인 라디칼의 특정한 조합과 독립적으로, 또한 다른 조합의 임의의 라디칼 정의에 의해 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 팔라듐(0) 공급원 및 환원제와 반응시키는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00016
상기 식에서,
n, m, R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 약염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도 범위에서, 표준 압력에서 달성된다.
불활성 용매는, 예를 들어 할로탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄, 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 2-부타논 또는 아세토니트릴이다. 용매의 혼합물을 사용하는 것이 동등하게 가능하다. 테트라히드로푸란이 바람직하다.
팔라듐(0) 공급원은, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 또는 반응 동안 팔라듐(0)으로 계내 환원되는 팔라듐(II) 공급원이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)이 바람직하다.
환원제는, 예를 들어 포름산 또는 트리에틸 실란이고, 포름산이 바람직하다.
염기는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 인산칼륨 용액이고, 트리에틸아민이 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나 또는 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 III>
Figure pct00017
상기 식에서,
n, m, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 IV>
Figure pct00018
상기 식에서,
R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 탈수 시약의 존재 하에, 임의로 염기의 존재 하에, 바람직하게는 실온 내지 70℃의 온도 범위에서 표준 압력에서 달성된다.
불활성 용매는 예를 들어 할로탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄, 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 2-부타논 또는 아세토니트릴이다. 용매의 혼합물을 사용하는 것이 동등하게 가능하다. 디클로로메탄이 바람직하다.
이와 관련하여 적합한 탈수 시약은 예를 들어 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸폴리스티렌 (PS-카르보디이미드), 또는 카르보닐 화합물, 예컨대 카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 또는 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 또는 프로판포스폰산 무수물, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 벤조트리아졸-1-일-N-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP), 또는 N-히드록시숙신이미드, 또는 염기와 이들의 혼합물이다.
염기는 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸피페리딘 N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
바람직하게는, 축합은 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 HATU를 사용하여 수행된다.
화학식 III 및 IV의 화합물은 공지되어 있거나 또는 적절한 출발 화합물로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 합성 반응식에 의해 예시될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00019
본 발명에 따른 화합물은 펩티드 또는 단백질과 다른 분자 물질, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 개질제와의 방출가능한 연결로서 사용가능하여, 상기 펩티드 또는 단백질의 전구약물을 형성한다.
이들 티로신 유도체의 활성 성분은 펩티드 또는 단백질 서열에서 있는 티로신의 페놀성 OH-기 및 디아미노산 중 하나의 아민 관능기 사이에 있는 카르바메이트이다. 디아미노산의 제2 아민은 산성 조건 하에 양성자화된다. 그러나, 중성 또는 염기성 조건에서 이것은 카르바메이트를 공격하는 친핵체로서 작용한다. 이것은 시클릭 우레아의 형성 및 개질되지 않은 티로신의 방출을 야기한다. 디아미노산의 산 관능기는 개질제를 위한 부착 지점으로서 사용된다. 이 관능기에서 개질제를 부착시키기 위한 다수의 상이한 접근법이 계획될 수 있다. 개질제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 펩티드에 부착시키기 위한 통상의 방법론은 PEG-말레이미드를 시스테인 잔기 또는 다른 티올과 반응시키는 것에 의한 것이다. 따라서 목적하는 과제를 달성하기 위한 간단한 방법은 디아미노산의 카르복시 기에 그의 아민 관능기를 통한 시스테인 잔기의 부착이다. 시스테인의 카르복시 말단은 예를 들어 1급 아미드일 수 있었지만, 그의 C-말단 상에서 다수의 다른 개질이 또한 가능하다. 디아미노산 및 시스테인 또는 임의의 티올 관능기 사이에, 다수의 스페이서 기가 이 연결 개념의 특징을 변경하지 않으면서 적합할 것임이 용이하게 예상되며, 이는 이 분자 구축물 전체가 하나의 말단 상의 디아미노산으로부터 형성된 시클릭 우레아 및 다른 말단 상의 개질제 사이에 남아있기 때문이다. 방출된 펩티드 또는 단백질은 어떠한 방식으로도 변형되지 않는다. 또한 링커에 개질제를 부착시키기 위한 화학은 티올 관능기와 말레이미드와의 반응에 제한되지 않는다. PEG와 같은 개질제를 티올에 연결하는 다른 널리 공지된 방법이 동등하게 적합하다. 또한 다수의 다른 티올 무함유 연결 방법론, 예컨대 아민 관능화된 개질제에 대한 "클릭"-화학 또는 간단한 아미드 결합 형성이 대안적이다. 반응식 2는 티로신 기재의 아미노산 유도체를 포함하는 펩티드에 대한 개질제의 전형적 부착을 나타낸다.
<반응식 2>
Figure pct00020
펩티드 또는 단백질은 pH 의존성 방식으로 상기 전구약물로부터 방출된다. 전구약물은 대략 pH 4에서는 안정하지만, 생리학적 pH에서는 활성 약물을 방출한다. 펩티드 또는 단백질 형태의 방출 후에, 펩티드 또는 단백질에 남아있는 모든 전구약물은 링커의 이전 부착 지점에서 개질되지 않은 티로신이다. 따라서, 1개 이상의 티로신을 함유하는 모든 펩티드 또는 단백질은 잠재적으로 이러한 개질로 처리할 수 있다.
펩티드 또는 단백질을 방출하는 전구약물의 pH 의존성 절단은 예측가능한 약동학을 갖는 이러한 전구약물의 제어된 분해를 설계하는 것을 보조한다.
본 발명에 따른 화합물은 용액 뿐만 아니라 고체 상 펩티드 합성 프로토콜에 따라 펩티드 또는 단백질에 혼입될 수 있다.
1개 이상의 티로신 아미노산을 함유하는 적합한 단백질 및 펩티드는 아데노신 데아미나제, 아디포넥틴, 부신피질자극 호르몬 (ACTH), 아드레노메둘린 (ADM), 아갈시다제, 알부민, 알파-1 프로테이나제 억제제 (API), 알파-I 항트립신 b (AAT), 알테플라제, 안크로드 세린, 안지오텐신, 안지오텐시노겐안지오텐신, 아니스트레플라제, 항뮐러관 호르몬, 항트롬빈 III, 항트립신, 아프로티닌, 아스파라기나제, 아트리오펩틴, 비팔린, 브라디키닌, 칼시토닌, 콜레시스토키닌, 코리오고나도트로핀, 코리오맘모트로핀, 콜라게나제, 코르티코리베린, 코르티코트로핀, DNase, 엔도르핀, 엔케팔린, 에녹사신, 에리트로포이에틴, 인자 II, 인자 IIa, 인자 IX, 인자 IXa, 인자 VII, 인자 VIIa, 인자 VIII, 인자 VIIIa, 인자 X, 인자 Xa, 인자 XI, 인자 XIa, 피브리놀리신, 피브리놀리신, 폴리베린, 여포-자극 호르몬, 폴리트로핀, Fsh, 갈락토시다제, 가스트린, 그렐린, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드 (GLP-1), 글루코세레브로시다제, 글루미토신 f, 고나도리베린 c, 고나도트로핀, 고나도트로핀-방출 호르몬, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 성장 인자, 성장 호르몬-방출 호르몬, 성장 호르몬, 헤모글로빈, B형 간염 백신, 히루딘, 인간 융모성 고나도트로핀, 인간 태반 락토겐, 히알루로니다제, 이다루비신, 이두로니다제, 면역 글로불린, 인플루엔자 백신, 인히빈, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 이소토신 g, 칼리딘, 각질세포 성장 인자 (KGF), 락타제, 렙틴, 류프롤리드, 레보티록신, 리포트로핀, 리시노프릴, 룰리베린, 황체화 호르몬, 루트로핀, 멜라닌세포 자극 호르몬, 멜라노리베린, 멜라노스타틴, 멜라노트로핀, 나트륨이뇨 펩티드, 오렉신, 코르티코트로핀-방출 호르몬, 옥시토신, 판크레리파제, 판크레오지민, 파파인, 부갑상선 호르몬, 펩신, 포스포리파제-활성화 단백질 (PLAP), 혈소판 활성화 인자 아세틸히드롤라제 (PAF-AH), 프로안지오텐신, 프로락틴, 프로락토리베린, 프로락토스타틴, 프로테아제, 단백질 C, 렐락신, 세크레틴, 세노렐린, 소마토리베린, 소마토메딘, 소마트로핀, 스트렙토키나제, 수크라제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제 (SOD), 트롬보포이에틴, 티모포이에틴, 티모신, 갑상선 자극 호르몬, 티로리베린, 티로트로핀, 티로트로핀-방출 호르몬, 틸락타제, 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 종양 괴사 인자 (TNF), 요산 옥시다제, 우로고나도트로핀 k, 우로키나제, 백신, 바소프레신, 바소토신인, α-1 항트립신이지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 열거된 펩티드 또는 단백질의 돌연변이체 버전 또는 재조합 방법론에 의해 제조된 다른 모든 단백질, 예컨대 항체, 항체 단편, 단일 쇄 결합 단백질 및 융합 단백질이 또한 포함된다. 또한 생물학적 활성을 갖는 임의의 합성 펩티드 또는 단백질이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 및 동물에서 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기에 적합한 전구약물의 제조를 위한 용도에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 특정한 아드레노메둘린 (ADM) 방출 전구약물의 제조에 사용하기에 적합하다.
본 발명은 추가로 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 전구약물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 경우, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 장애, 병태 또는 상태, 그의 발생 및/또는 진행, 및/또는 그의 증상을 억제, 지연, 경감, 완화, 정지, 감소시키거나 그의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 질환, 장애, 병태 또는 상태, 그의 발생 및/또는 진행, 및/또는 그의 증상을 갖거나, 그에 걸리거나 또는 그를 겪을 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 용어 예방은 방지를 포함한다. 질환, 장애, 병태 또는 상태의 치료 또는 예방은 부분적이거나 완전할 수 있다.
그의 약리학적 특성을 기초로 하여, 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 심혈관 질환, 특히 만성 및 급성 심부전, 확장기 및 수축기 (울혈성) 심부전, 급성 비대상성 심부전, 심기능부전, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 심근경색, 허혈 재관류 손상, 허혈성 및 출혈성 졸중, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 본태성 고혈압, 악성 본태성 고혈압, 속발성 고혈압, 신혈관성 고혈압, 및 신장 및 내분비 장애에 속발성인 고혈압, 고혈압 심장 질환, 고혈압 신질환, 속발성 폐고혈압, 급성 폐성 심장을 동반한 또는 동반하지 않은 폐 색전증 이후의 폐고혈압, 원발성 폐고혈압 및 말초 동맥 폐쇄성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 추가로 고혈압 (전자간증)을 동반한 및 동반하지 않은 임신성 [임신-유발] 부종 및 단백뇨의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 추가로 폐 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 급성 및 만성 폐 부종, 흡입된 유기 분진, 및 진균, 방선균 또는 다른 기원의 입자로 인한 알레르기성 폐포염 및 폐실질염, 급성 화학물질 기관지염, 급성 및 만성 화학물질 폐 부종 (예를 들어 포스겐, 질소 산화물의 흡입 후), 신경성 폐 부종, 조사로 인한 급성 및 만성 폐 징후, 급성 및 만성 간질성 폐 장애 (예컨대 비제한적으로, 예를 들어 블레오마이신 처리에 속발성인 약물-유발 간질성 폐 장애), 성인 또는 신생아를 비롯한 소아에서의 급성 폐 손상/급성 호흡 곤란 증후군 (ALI/ARDS), 폐렴 및 패혈증에 속발성인 ALI/ARDS, 흡인성 폐렴 및 흡인에 속발성인 ALI/ARDS (예컨대 비제한적으로 역류성 위 내용물로 인한 흡인성 폐렴), 연기 기체 흡입에 속발성인 ALI/ARDS, 수혈-관련 급성 폐 손상 (TRALI), 수술, 외상 또는 화상 후 ALI/ARDS 또는 급성 폐 기능부전, 인공호흡기 유발 폐 손상 (VILI), 태변 흡인 후 폐 손상, 폐 섬유증 및 고산병의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 또한 만성 신장 질환 (1-5기), 신기능부전, 당뇨병성 신병증, 고혈압 만성 신장 질환, 사구체신염, 급속 진행성 및 만성 신염성 증후군, 불특정한 신염성 증후군, 신증후군, 유전성 신병증, 급성 및 만성 세관-간질성 신염, 급성 신장 손상, 급성 신부전, 외상후 신부전, 외상성 및 처치후 신장 손상, 심신성 증후군, 및 신장 이식의 보호 및 기능 개선의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 더욱이 당뇨병 및 그의 연속 증상, 예컨대 예를 들어 당뇨병성 거대- 및 미세혈관병증, 당뇨병성 신병증 및 신경병증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 중추 및 말초 신경계의 장애, 예컨대 바이러스성 및 박테리아성 수막염 및 뇌염 (예를 들어 조스터 뇌염), 뇌 손상, 뇌 및 척수의 원발성 또는 속발성 [전이] 악성 신생물, 신경근염 및 다발신경근염, 길랑-바레 증후군 [급성 감염성 (감염후) 다발신경염, 밀러 피셔 증후군], 근위축성 측삭 경화증 [진행성 척추 근육 위축], 파킨슨병, 급성 및 만성 다발신경병증, 통증, 뇌 부종, 알츠하이머병, 신경계의 변성 질환 및 중추 신경계의 탈수초성 질환, 예컨대 비제한적으로 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 또한 문맥 고혈압 및 간 섬유증 [간경변증] 및 그의 후유증, 예컨대 식도 정맥류 및 복수의 치료 및/또는 예방, 악성종양 또는 염증에 속발성인 흉막 삼출의 치료 및/또는 예방, 및 림프부종, 및 정맥류에 속발성인 부종의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 또한 위장관의 염증성 장애, 예컨대 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 및 장의 독성 및 혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 또한 패혈증, 패혈성 쇼크, 비-감염성 기원의 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 출혈성 쇼크, 패혈증, 또는 기관 기능장애 또는 다중 기관 부전 (MOF)을 동반한 SIRS, 외상성 쇼크, 독성 쇼크, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 곤충 자상 및 교상-관련 알레르기, 혈관신경성 수종 [거대 두드러기, 퀸케 부종], 급성 후두염 및 기관염, 및 급성 폐쇄성 후두염 [크루프] 및 후두개염의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 또한 류마티스성 유형의 질환, 및 자가면역 질환, 예컨대 비제한적으로 다발관절염, 홍반성 루푸스, 경피증, 자반증 및 혈관염으로서 간주되는 다른 질환 형태의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 또한 고안압증 (녹내장), 당뇨병성 망막병증 및 황반 부종의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 외과적 개입, 특히 심폐기를 사용한 심장 상의 개입 (예를 들어, 우회로조성술, 심장 판막 이식술), 경동맥 상의 개입, 대동맥 상의 개입, 및 두개관의 기계적 개구 또는 관통으로의 개입 후 허혈 및 그의 연속 증상의 수술-관련 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
화합물로 제조된 전구약물은 또한 상처 치유 가속화 및 재회복기 시간 단축을 목적으로 하는 외과적 개입의 사건에서 일반적 치료 및/또는 예방에 적합하다. 이들은 추가로 상처 치유의 촉진에 적합하다.
화합물로 제조된 전구약물은 또한 골 밀도 및 구조의 장애, 예컨대 비제한적으로 골다공증, 골연화증 및 부갑상선기능항진증-관련 골 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
화합물로 제조된 전구약물은 또한 성 기능장애, 특히 남성 발기 기능장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
바람직하게는 화합물로 제조된 전구약물은 심부전, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 및/또는 출혈성 졸중, 고혈압, 폐고혈압, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 전자간증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 급성 및/또는 만성 폐 부종, 흡입된 유기 분진, 및 진균, 방선균 또는 다른 기원의 입자로 인한 알레르기성 폐포염 및/또는 폐실질염, 및/또는 급성 화학물질 기관지염, 급성 및/또는 만성 화학물질 폐 부종, 신경성 폐 부종, 조사로 인한 급성 및/또는 만성 폐 징후, 급성 및/또는 만성 간질성 폐 장애, 성인 또는 신생아를 비롯한 소아에서의 급성 폐 손상/급성 호흡 곤란 증후군 (ALI/ARDS), 폐렴 및 폐혈증에 속발성인 ALI/ARDS, 흡인에 속발성인 흡인성 폐렴 및 ALI/ARDS, 연기 기체 흡인에 속발성인 ALI/ARDS, 수혈-관련 급성 폐 손상 (TRALI), 수술, 외상 및/또는 화상 후 ALI/ARDS 및/또는 급성 폐 기능부전, 및/또는 인공호흡기 유발 폐 손상 (VILI), 태변 흡인 후 폐 손상, 폐 섬유증, 고산병, 만성 신장 질환, 사구체신염, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 림프부종, 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 비-감염성 기원의 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 아나필락시스성 쇼크 및/또는 두드러기의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물의 활성량을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 의약을 제공한다. 예시적인 및 바람직한 활성 성분 조합은 다음과 같다:
ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 베타-2 수용체 효능제, 포스포디에스테라제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 이뇨제 또는 재조합 안지오텐신 전환 효소-2 또는 아세틸살리실산 (아스피린).
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은, ACE 억제제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 에날라프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 페린도프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴 또는 트란도프릴과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 안지오텐신 수용체 길항제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 베타-2 수용체 효능제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 살부타몰, 피르부테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 페노테롤, 툴로부테롤, 클렌부테롤, 레프로테롤 또는 포르모테롤과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 밀리논, 암리논, 피모벤단, 실로스타졸, 실데나필, 바르데나필 또는 타달라필과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은, 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 메틸-프레드니솔론, 프레드닐리덴, 데플라자코르트, 플루오코르톨론, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 베타메타손과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 이뇨제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 푸로세미드, 토라세미드 및 히드로클로로티아지드와 조합하여 투여된다.
본 발명은 추가로, 통상적으로 하나 이상의 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제와 함께, 본 발명에 따른 화합물로 제조된 하나 이상의 전구약물을 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 전신으로 및/또는 국소로 작용할 수 있다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방법으로, 예를 들어 비경구, 폐, 비내, 설하, 설측, 협측, 피부, 경피, 결막, 안과적 경로에 의해 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내), 또는 흡수 단계를 포함하여 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
기타 투여 경로로 적합한 것은, 예를 들어 흡입을 위한 제약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 점안제, 용액 또는 스프레이; 필름/웨이퍼 또는 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 의약 방출 시스템 (예를 들어 패치), 밀크, 페이스트, 폼, 살포용 분말, 임플란트 또는 스텐트이다.
비경구 투여, 특히 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물로 제조된 전구약물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제와의 혼합에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 차폐용 향미제 및/또는 방향제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에, 효과적인 결과를 달성하기 위해 약 0.001 내지 5 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 mg/kg 체중의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우에는, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 성질, 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격의 함수로서, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는, 상기 언급된 최소량 미만이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는, 언급된 상한치를 초과해야만 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에, 이들을 1일에 걸쳐 복수개의 개별 용량으로 나누는 것이 추천할 만하다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 하기 실시예에 제한되지 않는다.
하기 시험 및 실시예에서의 백분율은, 달리 언급되지 않는 한, 중량에 대한 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각각 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어
AA 아미노산
Acm 아세트아미도메틸
approx. 대략
Boc tert-부틸옥시카르보닐
CDI 카르보닐디이미다졸
d 일, 이중선 (NMR에서)
TLC 박층 크로마토그래피
DCI 직접 화학적 이온화 (MS에서)
dd 이중선의 이중선 (NMR에서)
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
이론치의 이론치의 (수율에서)
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
Fmoc (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-커플링 질량 분광분석법
m 다중선 (NMR에서)
min 분
MS 질량 분광분석법
NMR 핵 자기 공명 분광분석법
RP 역상 (HPLC에서)
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
s 단일선 (NMR에서)
TBTU 벤조트리아졸-1-일-N-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
Trt 트리틸
LC-MS 및 MS 방법
방법 1 (LC-MS): 기기 유형: 워터스 액퀴티(Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 농도 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV-검출: 210 - 400 nm.
방법 2 (LC-MS): MS 기기: 유형: 워터스 (마이크로매스) 쿼트로 마이크로(Waters (Micromass) Quattro Micro); HPLC 기기 유형: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3 μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l 물 + 0.5 ml 50% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.5 ml 50% 농도 포름산; 구배: 0.0분 100% A → 3.0분 10% A → 4.0분 10% A; 오븐: 50℃; 유량: 2.0 ml/분; UV-검출: 210 nm.
방법 3 (HPLC): 기기 유형: HP 1200 시리즈; UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5 μm C5 100Å, 150 mm x 4.6 mm; 이동상 A: 1 l 물 + 0.5 ml 50% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.5 ml 50% 농도 포름산; 구배: 0.0분 95%A → 5분 5% A; → 5.8분 95% A → 6.2분 95% A; 유량: 2.5 ml/분; 오븐: RT; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (HPLC): 기기 유형: HP 1200 시리즈; UV DAD; 칼럼: 머크 크로모리스 패스트그래디언트(Merck Chromolith Fastgradient) RP18 50 mm x 2 mm; 이동상 A: 1 l 물 + 0.5 ml 50% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.5 ml 50% 농도 포름산; 구배: 0.0분 95%A → 2.9분 5% A → 3.2분 5% A; 유량: 3 ml/분; 오븐: RT; UV 검출: 210 nm.
마이크로웨이브 합성기: 20 ml 반응 부피 이하 사이즈의 가변 바이알 및 "로봇(Robot) 60" 샘플 프로세서를 장착한 바이오타지 엠리스 이니시에이터(Biotage Emrys Initiator) II 합성기
pH 4 시트레이트 완충제: 플루카(Fluka) No 82566; 아지드화나트륨을 사용하여 안정화된 시트레이트 완충제 pH 4
조성: 시트르산, ~0.056 M; 아지드화나트륨, ~0.05%; 염화나트륨, ~0.044 M; 수산화나트륨, ~0.068 M.
출발 화합물
실시예 1A
알릴-N-(tert-부톡시카르보닐)-O-[(4-니트로페녹시)카르보닐]-L-티로시네이트
Figure pct00021
36.7 g (114.3 mmol) N-Boc-L-티로신 알릴 에스테르, 23.0 g (114.3 mmol) 4-니트로페닐 클로로포르메이트, 17.5 ml (125.7 mmol) 트리에틸아민 및 1.40 g (11.4 mmol) 4-디메틸아미노 피리딘을 1000 ml 디클로로메탄 중에서 합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 500 ml 물 및 대략 250 ml 염수로 추출하고, 대략 100 g 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발 (대략 40℃, 대략 200 mbar, 대략 30분)에 의해 제거하고, 생성물을 따뜻한 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 밤새 4℃에서 결정화하였다. 결정을 여과하고, 차가운 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다 (대략 0.1 mbar, 18시간). 수율은 목적 생성물 29.86 g (59.6 mmol, 이론치의 52%)이었다.
Figure pct00022
실시예 2A
(2S)-4-{[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)카르보닐]-아미노}-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부탄산
Figure pct00023
실시예 1A로부터의 화합물 4.0 g (8.22 mmol)을 60 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 1.795 (8.22 mmol) (2S)-4-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부탄산 및 1.43 ml (8.22 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 부분으로 나누었다. 부분들을 마이크로웨이브 합성기로 75℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물로부터, 용매를 회전 증발 (대략 40℃, 대략 200 mbar, 대략 30분)에 의해 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 600 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 4/1, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1/1, 디클로로메탄/메탄올 4/1 및 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 4.02 g (6.54 mmol, 이론치의 80%)을 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 3A
알릴 O-({(3S)-4-{[(2R)-1-아미노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]아미노}-3-[(tert-부톡시-카르보닐)아미노]-4-옥소부틸}카르바모일)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로시네이트
Figure pct00025
실시예 2A로부터의 화합물 2.50 g (4.42 mmol)을 100 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 1.602 g (4.42 mmol) S-트리틸-L-시스테인아미드, 0.77 ml (4.42 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 1.68 g (4.42 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 부분으로 나누었다. 부분들을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물로부터, 용매를 회전 증발 (대략 40℃, 대략 200 mbar, 대략 30분)에 의해 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 600 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 2/1, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1/1, 디클로로메탄/메탄올 20/1 및 디클로로메탄/메탄올 10/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 4.12 g (3.30 mmol, 이론치의 75%, 73% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 4A
tert-부틸-메틸(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트
Figure pct00027
화합물을 문헌 [Alberico, Dino; Paquin, Jean-Francois; Lautens, Mark; Tetrahedron, 2005, vol. 61, p. 6283 - 6297]에 따라 합성하였다.
5.18 g (25.7 mmol) tert-부틸(테트라히드로-2-옥소-3-푸라닐)카르바메이트, 4.81 ml (77.2 mmol) 아이오도메탄을 건조 디메틸 포름아미드 100 ml 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1.34 g (미네랄 오일 중 60%, 33.5 mmol) 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 400 ml 물에 첨가하고, 혼합물을 대략 300 ml 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 8.70 g (25.7 mmol, 이론치의 100%, 63% 순도)을 수득하였다.
분석 데이터는 문헌에 따랐다. 생성물을 후속 합성 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 5A
2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부탄산
Figure pct00028
실시예 4A로부터의 화합물 8.70 g (대략 25 mmol, 대략 63% 순도)을 560 ml 디메틸 포름아미드 중에 용해시켰다. 8.23 g (44.4 mmol) 포타슘 오프탈이미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 7시간 동안 150℃로 가열하였다. 대략 400 ml의 용매를 회전 증발 (대략 60℃, 대략 10 mbar, 대략 30분)에 의해 제거하였다. 반응 혼합물을 대략 100 ml 물, 200 g 얼음 및 15 ml 아세트산의 혼합물에 부었다. 나머지 얼음을 용융시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 대략 100 ml 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 70 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 9/1에서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 6/4였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 생성물 2.39 g (6.04 mmol, 이론치의 24%)을 수득하였다.
실시예 6A
4-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부탄산
Figure pct00030
실시예 5A로부터의 화합물 11.8 g (32.6 mmol)을 대략 640 ml 에탄올 중에 용해시키고, 23.8 ml (488 mmol) 히드라진 수화물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에탄올 중에 용해시키고, 대략 50 g 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 대략 500 g 실리카 겔 칼럼 상에 첨가하고, 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/메탄올 9/1에서 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 생성물 2.98 g (12.8 mmol, 이론치의 39%)을 수득하였다.
Figure pct00031
실시예 7A
4-{[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)카르보닐]-아미노}-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부탄산
Figure pct00032
실시예 1A로부터의 화합물 0.931 g (1.92 mmol)을 30 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 실시예 6A로부터의 화합물 0.455 g (1.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 부분으로 나누었다. 부분들을 마이크로웨이브 합성기로 80℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물로부터, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 9/1에서 1/9의 물 메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서의 목적 생성물 0.523 g (0.85 mmol, 이론치의 44%)을 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 8A
알릴-O-[(4-{[(2R)-1-아미노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)-(메틸)아미노]-4-옥소부틸)카르바모일]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로시네이트
Figure pct00034
실시예 7A로부터의 화합물 2.24 g (3.86 mmol)을 100 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 1.401 g (3.86 mmol) S-트리틸-L-시스테인아미드, 0.67 ml (3.86 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 1.47 g (3.86 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 부분으로 나누었다. 부분들을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물로부터, 용매를 회전 증발 (대략 40℃, 대략 200 mbar, 대략 30분)에 의해 제거하였다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 9/1에서 1/9의 물 메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 부분입체이성질체의 혼합물로서의 목적 생성물 3.26 g (2.75 mmol, 이론치의 71%, 78% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 9A
N5-[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)카르보닐]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틴
Figure pct00036
실시예 1A로부터의 화합물 6.00 g (12.33 mmol)을 120 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 2.57 g (12.33 mmol) N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 부분으로 나누었다. 부분들을 마이크로웨이브 합성기로 75℃에서 밀봉된 튜브 내에서 90분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물을 대략 100 ml 포화 염화암모늄 용액으로 추출하였다. 수성 상을 각각 대략 30 ml 디클로로메탄로 2회 역추출하였다. 합한 유기 상을 대략 50 ml 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 600 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 40/1에서 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 2.63 g (4.06 mmol, 이론치의 33%, 89% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 10A
N5-[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)카르보닐]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틸-S-트리틸-L-시스테인아미드
Figure pct00038
실시예 9A로부터의 화합물 1.20 g (2.07 mmol)을 48 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 0.750 g (2.07 mmol) S-트리틸-L-시스테인아미드, 0.36 ml (2.07 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.787 g (2.07 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 부분으로 나누었다. 부분들을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물로부터, 용매를 회전 증발 (대략 40℃, 대략 200 mbar, 대략 30분)에 의해 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 400 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 2/1, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 1.30 g (1.5 mmol, 이론치의 56%, 82% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 11A
N2-[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)카르보닐]-N5-(tert-부톡시카르보닐)오르니틴
Figure pct00040
실시예 1A로부터의 화합물 3.00 g (6.16 mmol)을 60 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 1.43 g (6.16 mmol) N5-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 부분으로 나누었다. 부분들을 마이크로웨이브 합성기로 75℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물을 대략 500 ml 포화 염화암모늄 용액으로 추출하였다. 수성 상을 각각 대략 30 ml 디클로로메탄으로 2회 역추출하였다. 합한 유기 상을 대략 50 ml 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 500 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20/1에서 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 2.29 g (3.50 mmol, 이론치의 57%, 89% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 12A
N2-[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)카르보닐]-N5-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틸-S-트리틸-L-시스테인아미드
Figure pct00042
실시예 11A로부터의 화합물 1.50 g (2.59 mmol)을 60 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 0.940 g (2.59 mmol) S-트리틸-L-시스테인아미드, 0.45 ml (2.60 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.984 g (2.59 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 부분으로 나누었다. 부분들을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물로부터, 용매를 회전 증발 (대략 40℃, 대략 200 mbar, 대략 30분)에 의해 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 400 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 2/1, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 1.72 g (1.64 mmol, 이론치의 63%, 88% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 13A
(2S)-2-{[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)카르보닐]-아미노}-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부탄산
Figure pct00044
실시예 1A로부터의 화합물 7.50 g (15.4 mmol)을 150 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 3.36 g (15.4 mmol) (2S)-2-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부탄산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 부분으로 나누었다. 부분들을 마이크로웨이브 합성기로 75℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물을 대략 100 ml 포화 염화암모늄 용액으로 추출하였다. 수성 상을 각각 대략 50 ml 디클로로메탄으로 2회 역추출하였다. 합한 유기 상을 대략 50 ml 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 1 l 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 4/1, 디클로로메탄/메탄올 10/1에서 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 8.70 g (10.8 mmol, 이론치의 70%)을 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 14A
알릴-N-(tert-부톡시카르보닐)-O-{[(4R,7S)-4-카르바모일-13,13-디메틸-6,11-디옥소-1,1,1-트리페닐-12-옥사-2-티아-5,10-디아자테트라데칸-7-일]카르바모일}-L-티로시네이트
Figure pct00046
실시예 13A로부터의 화합물 3.00 g (5.30 mmol)을 120 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 1.92 g (5.30 mmol) S-트리틸-L-시스테인아미드, 0.92 ml (5.30 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 2.02 g (5.30 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 부분으로 나누었다. 부분들을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물로부터, 용매를 회전 증발 (대략 40℃, 대략 200 mbar, 대략 30분)에 의해 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 800 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 2/1, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 4.91 g (3.73 mmol, 이론치의 70%, 69% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 15A
알릴-N-(tert-부톡시카르보닐)-O-{[(3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소-4-{[2-(트리틸술파닐)에틸]아미노}부틸]카르바모일}-L-티로시네이트
Figure pct00048
실시예 2A로부터의 화합물 351 mg (0.63 mmol)을 15 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 200 mg (0.63 mmol) 2-(트리틸술파닐)에탄아민, 0.11 ml (0.63 mmol) N,N-디이소프로필에틸-아민 및 238 mg (0.63 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물로부터, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 9/1에서 1/9의 물 메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 98 mg (0.110 mmol, 이론치의 16%)을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 16A
N-{(2S)-4-{[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)-카르보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노일}-S-트리틸-L-시스테이닐글리신아미드
Figure pct00050
실시예 2A로부터의 화합물 173 mg (0.31mmol)을 10 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 128 mg (0.31 mmol) S-트리틸-L-시스테이닐글리신아미드, 53 μl (0.31 mmol) N,N-디이소프로필에틸-아민 및 116 mg (0.31 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물로부터, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 9/1에서 1/9의 물 메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 57 mg (0.02 mmol, 이론치의 18%)을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 17A
N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]글리실-S-트리틸-L-시스테인아미드
Figure pct00052
1.00 g (3.36 mmol)의 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]글리신을 30 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 1.41 g (3.36 mmol) S-트리틸-L-시스테이닐글리신아미드, 0.59 ml (3.36 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 1.28 g (3.36 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물로부터, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 300 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20/1, 디클로로메탄/메탄올 10/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 1.63 g (2.06 mmol, 이론치의 81%)을 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 18A
글리실-S-트리틸-L-시스테인아미드
Figure pct00054
실시예 17A로부터의 화합물 1.53 g (2.38 mmol)을 18 ml 디메틸 포름아미드 중에 용해시키고, 0.47 ml (4.79 mmol) DIEA를 첨가하였다. 1시간의 반응 시간 후, 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 9/1에서 1/9의 물 메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 416 mg (0.97 mmol, 이론치의 40%)을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 19A
N-{(2S)-4-{[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)-카르보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노일}글리실-S-트리틸-L-시스테인아미드
Figure pct00056
실시예 2A로부터의 화합물 559 mg (0.99 mmol)을 15 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 실시예 18A로부터의 화합물 415 mg (0.99 mmol), 173 μl (0.99 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 376 mg (0.99 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물로부터, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 70 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20/1에서 디클로로메탄/메탄올 5/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 860 mg (0.69 mmol, 이론치의 70%)을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 20A
9H-플루오렌-9-일메틸-(6-{[(2R)-1-아미노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]아미노}-6-옥소헥실)카르바메이트
Figure pct00058
500 mg (1.42 mmol) 6-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}헥산산을 18 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 513 mg (1.42 mmol) S-트리틸-L-시스테이닐글리신아미드, 246 μl (1.42 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 537 mg (1.42 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물로부터, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 9/1에서 1/9의 물 메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 678 mg (0.70 mmol, 이론치의 49%)을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 21A
6-아미노-N-[(2R)-1-아미노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]헥산아미드
Figure pct00060
실시예 20A의 화합물 678 mg (0.97 mmol)을 7 ml 디메틸 포름아미드 중에 용해시키고, 0.19 ml (1.94 mmol) DIEA를 첨가하였다. 1시간의 반응 시간 후, 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 9/1에서 1/9의 물 메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 457 mg (0.93 mmol, 이론치의 95%)을 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 22A
알릴-O-({(3S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]아미노}-6-옥소헥실)-아미노]-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소부틸}카르바모일)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로시네이트
Figure pct00062
실시예 2A로부터의 화합물 457 mg (0.81 mmol)을 15 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 실시예 21A 로부터의 화합물 384 mg (0.81 mmol), 141 μl (0.81 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 307 mg (0.81 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물로부터, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 9/1에서 1/9의 물 메탄올 구배를 사용하여 2 부분으로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 255 mg (0.22 mmol, 이론치의 28%)을 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 23A
알릴-O-({(14S)-1-아지도-14-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-13-옥소-3,6,9-트리옥사-12-아자헥사데칸-16-일}카르바모일)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로시네이트
Figure pct00064
실시예 2A로부터의 화합물 518 mg (0.92 mmol)을 15 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 200 mg (0.92 mmol) 2-{2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에톡시}에탄아민, 160 μl (0.92 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 348 mg (0.92 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물로부터, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 9/1에서 1/9의 물 메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 276 mg (0.34 mmol, 이론치의 37%)을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 24A
N-[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)카르보닐]-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-L-알라닌
Figure pct00066
실시예 1A로부터의 화합물 2.45 g (5.0 mmol)을 40 ml 디클로로에탄 중에 용해시켰다. 1.03 g (5.0 mmol) 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-L-알라닌을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 85℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 150 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/메탄올 20/1 내지 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 1.23 g (2.2 mmol, 이론치의 44%)을 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 25A
N-[(4-{(2S)-3-(알릴옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)카르보닐]-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-L-알라닐-S-트리틸-L-시스테인아미드
Figure pct00068
실시예 24A로부터의 화합물 1.23 g (2.23 mmol)을 25 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 0.81 g (2.23 mmol) S-트리틸-L-시스테인아미드, 0.39 ml (2.23 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.85 g (2.23 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터, 용매를 회전 증발 (대략 40℃, 대략 200 mbar, 대략 30분)에 의해 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 70 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/메탄올 20/1에서 디클로로메탄/메탄올 5/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 2.38 g (2.03 mmol, 이론치의 91%, 76% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 26A
알릴-O-({(3S)-4-{[(2R)-1-아닐리노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소부틸}카르바모일)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로시네이트
Figure pct00070
실시예 2A로부터의 화합물 456 mg (0.68 mmol)을 8 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 300 mg (0.68 mmol) N-페닐-S-트리틸-L-시스테인아미드, 0.12 ml (0.68 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 260 mg (0.68 mmol) HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 9/1에서 1/9의 물 메탄올 구배를 사용하여 2 부분으로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 361 mg (0.37 mmol, 이론치의 53%)을 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 1B
tert-부틸-[(2S)-1-{[(2R)-1-아미노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]아미노}-4-{[(4-{(2S)-3-아닐리노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)카르보닐]아미노}-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트
Figure pct00072
실시예 1의 화합물 250 mg (0.29 mmol)을 10 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 40 mg (0.43 mmol) 아닐린, 164 mg (0.43 mmol) HATU 및 75 μl (0.43 mmol) DIEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 합성기로 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 가열하였다. 조 생성물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 생성물 271 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
Figure pct00073
적절한 카르복실산 (작업 실시예 2 내지 12)을 사용하여, 하기 표의 실시예를 실시예 1B와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
실시예 1C
O-{[(3S)-3-아미노-4-({(2R)-1-아미노-3-[(1-벤질-2,5-디옥소피롤리딘-3-일)술파닐]-1-옥소프로판-2-일}아미노)-4-옥소부틸]카르바모일}-N-페닐-L-티로신아미드
Figure pct00079
실시예 1B의 화합물 238 mg (0.25 mmol)을 10 ml 디클로로에탄 중에 용해시켰다. 0.12 ml 트리에틸실란, 대략 10 ml 트리플루오로아세트산 및 대략 0.5 ml 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 30분 동안 교반하였다. 100 ml 디클로로에탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 용매 부피 대략 1 ml까지 감압 하에 증발시켰다. 대략 100 ml 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 50 ml 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 수성 상에 아세트산 15 ml를 첨가하였다. 수성 상을 결빙시키고, 동결건조시켰다. 동결건조물을 대략 50 ml 메탄올 중에 용해시키고, 0.183 mg (0.98 mmol) N-벤질말레이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 대략 5 ml 메탄올 중에 재용해시키고, C18 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 분획을 자동화 분획 수집기 상의 20 ml 시험관에 수집하였다. 충분한 산도를 보장하기 위해, 각각의 바이알을 0.5 ml 아세트산으로 채운 후에 수집하였다. 실시예 1C의 화합물을 함유하는 모든 분획을 합하였다. 아세토니트릴을 부분적으로 회전 증발기 상에서 30℃ 수조 온도 및 대략 50 mbar에서 대략 30분 동안 제거하였다. 0.5 ml 아세트산을 첨가한 후, 나머지 용액을 동결건조시켰다. 전체 수율은 목적 생성물 168 mg (0.24 mmol, 이론치의 98%)이었다.
Figure pct00080
적절한 전구체 (실시예 2B 내지 9B)를 사용하여, 하기 표의 실시예를 실시예 1C와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 10Ca
N알파-(tert-부톡시카르보닐)-O-{[(14S)-14-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-13-옥소-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,6,9-트리옥사-12-아자헥사데칸-16-일]카르바모일}-N-페닐-L-티로신아미드
Figure pct00085
실시예 10B의 화합물 40 mg (0.05 mmol)을 4 ml DMSO 및 1 ml 물의 혼합물 중에 용해시켰다. 10 mg (0.10 mmol) 페닐아세틸렌, 0.8 mg 황산구리(II) (0.005 mmol), 445 mg (2.25 mmol) 아스코르브산나트륨 및 1.8 mg (0.01 mmol) 1,10-페난트롤린을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH를 3 내지 4 방울의 10% 황산의 첨가에 의해 4로 조정하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 10 ml 물로 희석하고, 대략 10 ml 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 증발 건조시키고, 대략 5 ml 메탄올 중에 재용해시키고, C18 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 36 mg (0.04 mmol, 이론치의 79%)을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 10Cb
O-{[(14S)-14-아미노-13-옥소-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,6,9-트리옥사-12-아자헥사데칸-16-일]카르바모일}-N-페닐-L-티로신아미드
Figure pct00087
실시예 10Ca의 화합물 36 mg (0.04 mmol)을 2.5 ml 디클로로에탄 중에 용해시켰다. 0.02 ml 트리에틸실란, 대략 2.5 ml 트리플루오로아세트산 및 대략 0.1 ml 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 대략 15 ml 물 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 대략 10 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 대략 0.5 ml 아세트산의 첨가 후, 수성 상을 동결건조시켰다. 동결건조물을 대략 5 ml 메탄올 중에 재용해시키고, C18 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 13 mg (0.02 mmol, 이론치의 45%)을 수득하였다.
Figure pct00088
적절한 전구체 (실시예 11B 및 12B)를 사용하여, 하기 표의 실시예를 실시예 1C와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00089
작업 실시예
실시예 1
O-({(3S)-4-{[(2R)-1-아미노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-4-옥소부틸}카르바모일)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로신
Figure pct00090
실시예 3A로부터의 화합물 4.14 g (4.55 mmol)을 90 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 3.17 ml (22.8 mmol) 트리에틸아민, 0.86 ml (22.8 mmol) 포름산 및 0.526 g (0.455 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 100 ml 물로 희석하고, 대략 100 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 500 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20/1 및 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 94.5% 순도의 2.62 g 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 추가로 C18 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 순수한 생성물 2.35 g (2.70 mmol, 이론치의 59%)을 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 2
O-[(4-{[(2R)-1-아미노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)-(메틸)아미노]-4-옥소부틸)카르바모일]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로신
Figure pct00092
실시예 8A로부터의 화합물 2.2 g (2.38 mmol)을 48 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 1.66 ml (11.9 mmol) 트리에틸아민, 0.45 ml (11.9 mmol) 포름산 및 0.275 g (0.238 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 50 ml 물로 희석하고, 대략 50 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 100 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 50/1 및 디클로로메탄/메탄올 4/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 생성물 1.44 g (1.61 mmol, 이론치의 68%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 3
N2-(tert-부톡시카르보닐)-N5-[(4-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-카르복시에틸}페녹시)-카르보닐]-L-오르니틸-S-트리틸-L-시스테인아미드
Figure pct00094
실시예 10A로부터의 화합물 3.06 g (2.33 mmol)을 46 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 1.63 ml (11.6 mmol) 트리에틸아민, 0.44 ml (11.6 mmol) 포름산 및 0.265 g (0.233 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 50 ml 물로 희석하고, 대략 50 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 500 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 40/1 및 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 86% 순도의 조 생성물 1.40 g을 수득하였다. 생성물을 추가로 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 2개 분획: 생성물 0.93 g (이론치의 45%)을 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 4
N5-(tert-부톡시카르보닐)-N2-[(4-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-카르복시에틸}페녹시)-카르보닐]-L-오르니틸-S-트리틸-L-시스테인아미드
Figure pct00096
실시예 12A로부터의 화합물 5.27 g (5.65 mmol)을 대략 60 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 2.1 ml (15.2 mmol) 트리에틸아민, 0.57 ml (15.2 mmol) 포름산 및 0.35 g (0.30 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 60 ml 물로 희석하고, 대략 50 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 500 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20/1 및 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 추가로 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 생성물 1.37 g (이론치의 24%)을 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 5
N-(tert-부톡시카르보닐)-O-{[(4R,7S)-4-카르바모일-13,13-디메틸-6,11-디옥소-1,1,1-트리페닐-12-옥사-2-티아-5,10-디아자테트라데칸-7-일]카르바모일}-L-티로신
Figure pct00098
실시예 14A로부터의 화합물 4.91 g (5.40 mmol)을 대략 110 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 3.8 ml (27 mmol) 트리에틸아민, 1.02 ml (27 mmol) 포름산 및 0.62 g (0.54 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 60 ml 물로 희석하고, 대략 50 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 500 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 40/1 및 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 추가로 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 생성물 1.96 g (이론치의 42%)을 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 6
N-(tert-부톡시카르보닐)-O-{[(3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소-4-{[2-(트리틸술파닐)-에틸]아미노}부틸]카르바모일}-L-티로신
Figure pct00100
실시예 15A로부터의 화합물 98 mg (0.1 mmol)을 대략 4 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 70 μl (0.5 mmol) 트리에틸아민, 19 μl (0.5 mmol) 포름산 및 11 mg (0.01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 5 ml 물로 희석하고, 대략 5 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 생성물 67 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 7
N-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[(4-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-카르복시에틸}페녹시)카르보닐]아미노}부타노일]-S-트리틸-L-시스테이닐글리신아미드
Figure pct00102
실시예 16A로부터의 화합물 60 mg (0.031 mmol)을 대략 3 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 22 μl (0.16 mmol) 트리에틸아민, 6 μl (0.16 mmol) 포름산 및 4 mg (0.003 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 5 ml 물로 희석하고, 대략 5 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 생성물 26 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 8
N-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[(4-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-카르복시에틸}페녹시)카르보닐]아미노}부타노일]글리실-S-트리틸-L-시스테인아미드
Figure pct00104
실시예 19A로부터의 화합물 860 mg (0.89 mmol)을 대략 20 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 620 μl (4.45 mmol) 트리에틸아민, 168 μl (4.45 mmol) 포름산 및 103 mg (0.089 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 50 ml 물로 희석하고, 대략 50 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 생성물 329 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 9
O-({(3S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]아미노}-6-옥소헥실)아미노]-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소부틸}카르바모일)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로신
Figure pct00106
실시예 22A로부터의 화합물 250 mg (0.24 mmol)을 대략 5 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 170 μl (1.22 mmol) 트리에틸아민, 48 μl (1.22 mmol) 포름산 및 28 mg (0.024 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 20 ml 물로 희석하고, 대략 20 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 생성물 167 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 10
O-({(14S)-1-아지도-14-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-13-옥소-3,6,9-트리옥사-12-아자헥사데칸-16-일}카르바모일)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로신
Figure pct00108
실시예 23A로부터의 화합물 276 mg (0.344 mmol)을 대략 15 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 235 μl (1.68 mmol) 트리에틸아민, 63 μl (1.68 mmol) 포름산 및 39 mg (0.034 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 20 ml 물로 희석하고, 대략 20 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 생성물 167 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 11
3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-N-[(4-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-카르복시에틸}-페녹시)카르보닐]-L-알라닐-S-트리틸-L-시스테인아미드
Figure pct00110
실시예 25A로부터의 화합물 2.38 g (2.03 mmol)을 대략 35 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 1.42 ml (10 mmol) 트리에틸아민, 0.38 ml (10 mmol) 포름산 및 0.24 g (0.20 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 20 ml 물로 희석하고, 대략 30 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 대략 70 ml 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용된 용매는 디클로로메탄/메탄올 10/1에서 디클로로메탄/메탄올 1/1이었다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켜 생성물 0.72 g (이론치의 41%)을 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 12
O-({(3S)-4-{[(2R)-1-아닐리노-1-옥소-3-(트리틸술파닐)프로판-2-일]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-4-옥소부틸}카르바모일)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로신
Figure pct00112
실시예 26A로부터의 화합물 405 mg (0.41 mmol)을 10 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 0.29 ml (2.05 mmol) 트리에틸아민, 78 μl (2.05 mmol) 포름산 및 47 mg (0.04 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 대략 10 ml 물로 희석하고, 대략 10 ml 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 C18 칼럼 상의 정제용 RP-HPLC에 의해 물/메탄올 구배를 사용하여 정제하여 생성물 306 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
Figure pct00113
B. 담체 링커 활성의 평가
담체 링커로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 적합성은 하기 검정 시스템을 사용하여 증명될 수 있다. 다양한 링커의 다양한 동역학을 예시하기 위해, 티로신 기재의 분자의 단순 유도체를 합성하고, pH 4 및 pH 7.4에서 완충제 중 다양한 시점에서의 절단을 모니터링하였다. 티로신 기재의 링커 구조의 정확한 조성을 기준으로 하여 유리 티로신 OH 기의 방출과 병행하는 시클릭 우레아의 형성은 다양한 절단 동역학을 갖는다. 이들은 용이하게 시험관내 측정될 수 있고, 생체내 동역학에 대한 예측자로서 사용될 수 있다. 반응식 3은 티로신을 함유하는 펩티드 및 부착된 개질제를 갖는 이전 링커를 기재로 하는 시클릭 우레아 유도체를 방출하는, 전구약물의 전형적 분해를 나타낸다.
<반응식 3>
Figure pct00114
실시예 1C, O-{[(3S)-3-아미노-4-({(2R)-1-아미노-3-[(1-벤질-2,5-디옥소피롤리딘-3-일)술파닐]-1-옥소프로판-2-일}아미노)-4-옥소부틸로]카르바모일}-N-페닐-L-티로신아미드의 경우에, 절단 반응은 다음과 같다.
<반응식 4>
Figure pct00115
1) 시험 설명 (시험관내)
다양한 링커의 안정성에 관한 동역학적 연구를 위해, 건조 시험 화합물 0.3 mg을 0.5 ml 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 보다 우수한 희석을 위해 샘플을 약 10초 동안 초음파처리하였다. 이어서, 완충 용액 1.0 ml를 첨가하고, 샘플을 다시 초음파처리하였다.
사용된 용액/완충제의 화학적 조성:
pH 4: 탈이온수 1 리터는 1N 염산을 사용하여 pH 4로 조정하였다.
pH 7.4: 90 g 염화나트륨, 13.61 g 인산이수소칼륨 및 83.35 g 1 M 수산화나트륨 용액을 탈이온수 1 리터 중에 용해시켰다. 이 용액을 1:10의 비율로 물로 희석하였다.
시험 화합물 농도는 실온에서 24시간 동안 매 시간마다 HPLC에 의해 분석하였다. 시험 화합물의 양은 피크 영역에 의해 결정된다.
HPLC 방법: DAD (G1315B), 이원 펌프 (g1312A), 오토샘플러 (G1329A), 칼럼 온도조절기 (G1330B)가 장착된 애질런트 1100, 칼럼: 크로마실(Kromasil) 100 C18 / 250 mm x 4 mm / 5 μm, 칼럼 온도: 30℃, 용리액 A: 물 + 5 ml 과염소산/l, 용리액 B: 아세토니트릴, 구배: 0-1.0분 90% A, 10% B; 1.0-20.0분 10% A, 90% B; 20.0-21.0분 10% A, 90% B; 21.0-23.0분 90% A, 10% B; 23.0-25.0분 90% A, 10% B; 유량: 1.5 ml/분, 검출: 210 nm, 주입 부피: 10 μl.
시험 화합물의 절단의 결과는 표 1에 나타내었다.
<표 1>
Figure pct00116
데이터는 실시예 11C가 pH 4에서도 매우 신속하게 절단된다는 것을 나타내었다. 실시예 4C, 실시예 5C 및 실시예 12C는 신속하게 절단되는 반면, 실시예 3C 및 실시예 10Cb는 천천히 절단된다. 다른 모든 것은 중간의 절단 동역학을 갖는다.
C. 제약 조성물의 예시적 실시양태
본 발명에 따른 화합물은 다음의 방법으로 제약 제제로 전환될 수 있다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물은 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 pH 4 내지 pH 7의 완충제, 등장성 염화나트륨 용액, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%) 중에서 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기에 채웠다.
s.c. 용액:
본 발명에 따른 화합물은 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 pH 4 내지 pH 7의 완충제, 등장성 염화나트륨 용액, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%) 중에서 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기에 채웠다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나.
    <화학식 I>
    Figure pct00117

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,
    여기서 m 및 n은 함께 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 수이고,
    R1은 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
    R2는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
    R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 벤질을 나타내고,
    R4는 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure pct00118

    식 중,
    *는 질소에 대한 부착 지점이고,
    p는 1, 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고,
    R5는 수소, 아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 또는 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure pct00119

    식 중,
    #은 탄소 원자에 대한 부착 지점이고,
    o는 1, 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고,
    R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R16은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R17은 천연 α-아미노산 또는 그의 동족체 또는 이성질체의 측기를 나타내고,
    R18은 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R6은 -S-트리틸, 티올릴, 아지딜, 아세틸레닐, 히드록시카르보닐 또는 아민을 나타내고,
    R7은 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
    R8은 -S-트리틸, 티올릴, 아지딜, 아세틸레닐, 히드록시카르보닐 또는 아민을 나타내고,
    R9는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R10은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R11은 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
    R12는 -S-트리틸, 티올릴, 아지딜, 아세틸레닐, 히드록시카르보닐 또는 아민을 나타내고,
    R13은 천연 α-아미노산 또는 그의 동족체 또는 이성질체의 측기를 나타내고,
    R14는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
    m이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
    여기서 m 및 n이 함께 1, 2, 3 또는 4의 수이고,
    R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
    R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
    R3이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 벤질을 나타내고,
    R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure pct00120

    식 중,
    *가 질소에 대한 부착 지점이고,
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고,
    R5가 수소, 아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
    R6이 -S-트리틸을 나타내고,
    R7이 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
    R8이 -S-트리틸을 나타내고,
    R9가 수소를 나타내고,
    R10이 수소를 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n이 2 또는 3의 수를 나타내고,
    m이 0의 수를 나타내거나,
    또는
    n이 0의 수를 나타내고,
    m이 2 또는 3의 수를 나타내거나,
    또는
    n이 0의 수를 나타내고,
    m이 1의 수를 나타내고,
    R1이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐을 나타내고,
    R2가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고,
    R3이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 벤질을 나타내고,
    R4가 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure pct00121

    식 중,
    *가 질소에 대한 부착 지점이고,
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고,
    R5가 수소, 아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 또는 -(C=O)NHCH2(C=O)NH2를 나타내고,
    R6이 -S-트리틸을 나타내고,
    R7이 수소 또는 아미노카르보닐을 나타내고,
    R8이 -S-트리틸을 나타내고,
    R9가 수소를 나타내고,
    R10이 수소를 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  4. 하기 화학식 II의 화합물을 팔라듐(0) 공급원 및 환원제와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나를 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00122

    상기 식에서,
    n, m, R1, R2, R3 및 R4는 각각 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 전구약물의 제조를 위한 화합물.
  6. 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물로 제조된 전구약물의 용도.
  7. 심혈관성, 부종성 및/또는 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물로 제조된 전구약물의 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물로 제조된 전구약물을 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물로 제조된 전구약물을 추가의 활성 성분과 조합하여 포함하는 의약.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 심혈관성, 부종성 및/또는 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  11. 심부전, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 및/또는 출혈성 졸중, 고혈압, 폐고혈압, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 전자간증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 급성 및/또는 만성 폐 부종, 흡입된 유기 분진, 및 진균, 방선균 또는 다른 기원의 입자로 인한 알레르기성 폐포염 및/또는 폐실질염, 및/또는 급성 화학물질 기관지염, 급성 및/또는 만성 화학물질 폐 부종, 신경성 폐 부종, 조사로 인한 급성 및/또는 만성 폐 징후, 급성 및/또는 만성 간질성 폐 장애, 성인 또는 신생아를 비롯한 소아에서의 급성 폐 손상/급성 호흡 곤란 증후군 (ALI/ARDS), 폐렴 및 폐혈증에 속발성인 ALI/ARDS, 흡인에 속발성인 흡인성 폐렴 및 ALI/ARDS, 연기 기체 흡인에 속발성인 ALI/ARDS, 수혈-관련 급성 폐 손상 (TRALI), 수술, 외상 및/또는 화상 후 ALI/ARDS 및/또는 급성 폐 기능부전, 및/또는 인공호흡기 유발 폐 손상 (VILI), 태변 흡인 후 폐 손상, 폐 섬유증, 고산병, 만성 신장 질환, 사구체신염, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 림프부종, 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 비-감염성 기원의 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 아나필락시스성 쇼크 및/또는 두드러기의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물로 제조된 전구약물의 용도.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관성, 부종성 및/또는 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화합물.
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