CZ286610B6 - Intranasální kompozice proti migréně - Google Patents
Intranasální kompozice proti migréně Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286610B6 CZ286610B6 CZ19962920A CZ292096A CZ286610B6 CZ 286610 B6 CZ286610 B6 CZ 286610B6 CZ 19962920 A CZ19962920 A CZ 19962920A CZ 292096 A CZ292096 A CZ 292096A CZ 286610 B6 CZ286610 B6 CZ 286610B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chitosan
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- composition
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 6
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 5
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- OZVQTFDFYIPCEA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC(N)C1=NCCCN1 OZVQTFDFYIPCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 47
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- QVSXOXCYXPQXMF-UHFFFAOYSA-N alniditan Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCNC1=NCCCN1 QVSXOXCYXPQXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- HYOCSVGEQMCOGE-UHFFFAOYSA-N hydron;propane-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCN HYOCSVGEQMCOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GDNITZYKOOTAFK-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)-n'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCNC1=NCCCN1 GDNITZYKOOTAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDNITZYKOOTAFK-QCUBGVIVSA-N n-[[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]-n'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1)NCCCNC1=NCCCN1 GDNITZYKOOTAFK-QCUBGVIVSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice pro intranasální podávání, která obsahuje sloučeninu vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomerní formu, chitosan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a jiné farmaceuticky přijatelné excipienty. Tato kompozice je vhodná zejména pro léčení migrény.ŕ
Description
Farmaceutická kompozice pro intranasální podávání
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice pro intranasální podávání. Tato kompozice se hodí zejména pro léčení migrény.
Dosavadní stav techniky
WO 93/17017 publikovaná 2. září 1993 popisuje sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a stereochemické a izomerické formy, které mají selektivní vasokonstrikční vlastnosti.
Ze sloučenin vzorce (I) jsou zde jako přednostní sloučeniny uvedeny (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro2H“l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
In vitro a in vivo experimenty na zvířatech ukázaly, že N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2yl)methyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamin má vysoce vasokonstrikční vlastnosti. Arteriální vasokonstrikční odpověď vzniká díky agonistické aktivaci receptorů typu 5-HT1. Protože při migréně hraje roli nadměrná cerebrální vasodilatace, N-[(3,4-dihydro2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamin přímo působí na migrénu prostřednictvím svých vasokonstrikčních účinků na cerebrální arterie.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami uvedené výše zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopny tvořit. Tyto soli se účelně získávají tak, že se na bazickou formu působí vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a podobně, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně, nebo organické kyseliny, například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l ,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4—amino-2-hydroxybenzoová atd. Naopak soli mohou být převedeny působením alkálií na volné báze. Pojem adiční soli také zahrnuje hydráty a solváty adičních forem, které jsou schopny tvořit sloučeniny vzorce (I). Jako příklady lze uvést hydráty, alkoholáty a podobně.
Přednostní formou adičních solí je hydrochlorid, zvláště dihydrochlorid.
Ačkoli je orální podávání léků obvykle považováno za nejvhodnější, tato cesta klade určité překážky při podávání léků pacientům, kteří jsou postiženi záchvatem migrény. Takoví pacienti často pociťují nevolnost, která někdy končí prudkým zvracením. Úspěšné orální podání některých antimigrénových látek může být také znemožněno jejich citlivostí k degradaci kyselým
-1 CZ 286610 B6 prostředím žaludku a trávicím účinkem několika enzymů v gastrointestinálním traktu. Další nevýhodou orálního podávání je často slabá absorpce způsobená gastroparesou a rozsáhlou eliminací při jediném průchodu játry. Přitom je sloučenina transformována v játrech na metabolit, který je více náchylnější k vyloučení. Spolu s vhodným podáváním je pro efektivní léčbu migrény nezbytné, aby po podání lék působil okamžitě nebo alespoň velmi rychle. Proto by bylo vhodnější přímé podávání léku do krevního oběhu. Zřejmým způsobem, jak toho dosáhnout, by bylo podávání léku ve formě injekčního roztoku intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně. Bolest spojená s takovým podáváním, riziko infekce, složité postupy autoaplikace a potenciální nízká kompliance pacienta činí takové parenterální podávání nežádoucím.
Antimigrénové sloučeniny vzorce I jsou slabě absorbovány a jsou náchylné k degradaci při jediném průchodu játry.
Intranasální podávání se zdá být atraktivní alternativou, protože se vyhýbá gastrointestinální degradaci a degradaci při jediném průchodu játry, a to umožňuje vhodnou a jednoduchou samoaplikaci. Odborník v oboru technologie farmaceutických přípravků je však postaven před problém přípravy kompozice, která by umožňovala intranasální podávání sloučeniny vzorce I při zachování účinnosti účinné složky. Kromě vysoké biodostupnosti a rychlého nástupu účinku se také od této kompozice očekává absence vedlejších účinků vyplývajících z intranasálního podávání.
Bylo zjištěno, že kompozice podle tohoto vynálezu obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I a chitosan nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli řeší tyto problémy.
V US 4 946 870 je popsán systém pro dodávku léčiva obsahující chitosoniové polymery a kovalentní deriváty chitosanu poskytující nedráždivý film v podstatě prostupný pro plyn, který topicky dodává účinnou složku. Přihláška WO 90/09780, publikovaná 7.9.1990, popisuje použití polykationických látek, jako je chitosan, pro zvýšení absorpce látek s velkou molekulární hmotností, jako jsou proteiny a peptidy, přes povrch sliznice, například sliznice vagíny, tlustého střeva nebo nosní dutiny. Přihláška WO 93/15737 zveřejněná 19. srpna 1993 popisuje kompozice pro nasální podávání řady specifických polárních metabolitů opioidních analgetik obsahujících činidla zvyšující absorpci, jako je chitosan.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice pro intranasální podávání, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu vzorce I,
nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí formu, chitosan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a jiné farmaceuticky přijatelné excipienty.
Kompozice podle tohoto vynálezu se liší od dosavadního stavu techniky tím, že antimigrénová sloučenina (která není proteinem nebo peptidem) se dodává systematicky a má takový uvolňovací profil, že představuje vhodný prostředek úlevy pro migrénou trpící pacienty.
-2CZ 286610 B6
Chitosan je částečně deacetylovaný chitin nebo poly-N-acetyl-D-glukosamin. Zdrojem chitinu jsou obvykle krabí krunýře nebo schránky garnátů. Chitosan má obecný vzorec (CďHhOíN),,. Farmaceuticky přijatelné a zajímavé soli chitosanu jsou hydrochlorid, laktát, glutamát, maleát, acetát, formiát, propionát, malát, malonát, adipát, sukcinát a nitrát. Výhodné přijatelné soli chitosanu jsou hydrochlorid, laktát, glutamát, maleát a acetát.
Různé typy chitosanu se od sebe liší deacetylačním stupněm. Deacetylační stupeň chitosanu může být v rozmezí 40 % až 90 %. V případě tohoto vynálezu je stupeň chitosanu zejména vyšší než 70 % a s výhodou vyšší než 80 %.
Dalším důležitým parametrem chitosanu je jeho molekulová hmotnost. Měřítkem jeho molekulové hmotnosti je viskozitajeho 1% roztoku v 1% kyselině octové ve vodě. Výhodná molekulová hmotnost podle tohoto vynálezu odpovídá viskozitě v rozmezí od 10 do 300 mPa.s, zejména od 20 do 200 mPa.s a přednostně od 50 do 100 mPa.s. Použití chitosanu s molekulovou hmotností odpovídající nižší viskozitě 1% roztoku v 1% kyselině octové, než je 10 mPa.s, má za následek, že účinek chitosanu na zvyšování absorpce bude silně redukován. Použití chitosanu s molekulovou hmotností odpovídající vyšší viskozitě 1% roztoku v 1% kyselině octové ve vodě, než je 200 mPa.s, bude mít za následek, že výsledná sloučenina se stane nerozprašovatelnou pomocí běžných rozprašovačů.
Množství chitosanu nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí v kompozici podle vynálezu je v rozmezí od 0,1 % do 5 %, přednostně od 0,1 % do 2 %, zvláště výhodně od 0,3 % do 0,7 % hmotnostních a vůbec nej výhodnější množství je asi 0,6 % hmotnostního.
Je-li to žádoucí, mohou kompozice podle vynálezu obsahovat též jiné zesilovače, jako jsou například fosfolipidy, například fosfatidylglycerol nebo fosfatidylcholiny, nebo lysofosfatidylové deriváty, například lysolecitin, lysofosfatidylethanolamin, lysofosfatidylcholin, lysofosfatidylglycerol, lysofosfatidylserin a lysofosfatidová kyselina. Dále mohou být přidána gelační činidla nebo látky zvyšující viskozitu. Chitosan může být zpracován na mikrokuličky s albuminem nebo bez albuminu.
Množství účinné látky může být v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních. Zajímavé kompozice obsahují 0,1 % až 8 % a zvláště pak 0,5 % až 4 % hmotnostní účinné látky. Přednostní kompozice obsahují 0,5 % až 2,5 % hmotnostního účinné látky a zvláště výhodné kompozice obsahují asi 1,25 % hmotnostního účinné látky.
Kompozice podle vynálezu může také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel vybraných z kvartémích amoniových solí jako jsou laurylkoniumchlorid, benzalkoniumchlorid, benzododeceniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, cetrimid a domifenbromid; alkoholů a fenolů jako jsou benzylalkohol, chlorbutanol, o-kresol, fenylethanol; organických kyselin nebo jejich solí, jako je kyselina benzoová, benzoát sodný, sorbát draselný, parabeny; nebo komplexotvomých činidel, například EDTA.
Množství konzervačních činidel je v rozmezí od 0,001 % do 0,1 % hmotnostního. Výhodné kompozice obsahují asi 0,01 % hmotnostního jednoho nebo více konzervačních činidel. Kompozice může dále obsahovat vhodnou kyselinu, vybranou ze skupiny, která se skládá z kyseliny chlorovodíkové, mléčné, glutamové, maleinové, octové, mravenčí, propionové, jablečné, malonové, adipové, jantarové nebo dusičné pro tvorbu zajímavé adiční soli chitosanu s kyselinou.
Přednostní kyselinou je kyselina glutamová, která tedy tvoří glutamát chitosanu. Bylo zjištěno, že kompozice obsahující glutamát chitosanu je výhodná z hlediska tolerovatelnosti.
-3 CZ 286610 B6
Tolerovatelnost je parametr, kterého se používá pro vyjádření skutečnosti, že kompozice nemá vedlejší nepříznivé účinky, jako je dráždivost, špatná chuť apod.
Množství uvedené kyseliny je v rozmezí od 0,01 % do 4 % hmotnostních. Výhodné provedení kompozice obsahuje asi 0,4 % hmotnostní zmiňované kyseliny.
Do kompozice mohou být také přidána činidla regulující tonicitu. Mezi tato činidla patří chlorid sodný, glukóza, dextróza, mannitol, sorbitol, laktóza a další jim podobné látky. Jejich množství závisí na koncentraci dalších excipientů. Tonicita kompozice by měla být přibližně stejná jako tonicita krve.
Převážná část kompozice je tvořena vodou, přednostně demineralizovanou vodou.
Rozmezí pH, ve kterém jsou chitosan nebo jeho soli rozpustné, závisí na deacetylačním stupni chitosanu. Čím nižší je deacetylační stupeň chitosanu, tím může být vyšší pH, při kterém zůstává chitosan rozpustný.
Hodnota pH kompozice podle tohoto vynálezu může být v rozmezí 3,0 až 10. Hodnota pH kompozice, která obsahuje výhodou formu chitosanu, může být v rozmezí 3,0 až 7,0. Zajímavější rozmezí pH této kompozice je 4,0 - 6,0 a výhodné rozmezí pH je 4,0 až 5,5. Když je pH příliš vysoké, tj., když je pH vyšší než asi 7,0, tak se kompozice obsahující výhodou formu chitosanu zakalí. V alkalickém prostředí se chitosan, zvláště jeho výhodná forma, stane nerozpustným. Hodnota pH nižší než 3,0 může způsobovat nasální podráždění.
Kompozice podle vynálezu se mohou připravovat smícháním účinné přísady chitosanu a dalších excipientů ve vodě.
Důležitým znakem intranasální kompozice podle vynálezu je její rozprašovatelnost, tj. schopnost vytvářet aerosol. Tato schopnost závisí hlavně na viskozitě kompozice. Když je kompozice příliš viskózní, tak ji nebude možno převést na sprej. Při aplikaci pomocí rozprašovacího zařízení bude kompozice tvořit velké kapky nebo proud, což bude mít za následek vysokou koncentraci účinné složky na malé ploše nosní dutiny. Taková vysoká lokální koncentrace způsobu obvykle podráždění. Dalším znakem vynálezu je, že kompozice má správnou viskozitu. Je možno ji rozprašovat, a přesto kapičky setrvají dostatečně dlouhou dobu v nosní dutině, což zajišťuje dobrou dostupnost. Viskozita roztoku může být až 50 mPa.s.
Kompozice může přilnout ke sliznici alespoň v určitém rozsahu, což napomáhá retenci kompozice na sliznici a/nebo zvyšuje absorpci účinné složky.
Kompozice mohou být podávány do nosu pomocí aplikátoru nosního spreje, tlakové aerosolové nádoby nebo klasickým způsobem pomocí kapátka. Z hygienických důvodů, a také proto, že je možno se vyvarovat předávkování, je výhodný aplikátor nosního spreje poskytující jednotkovou dávku kompozice.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití výše uvedené kompozice jaké léčiva a zvláště její použití k výrobě léčiv pro léčení pacientů trpících migrénou.
-4CZ 286610 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
160 mg chitosanu bylo rozpuštěno v demineralizované vodě, 80 mg kyseliny mléčné bylo přidáno za stálého míchání, dokud se nevytvořil čirý roztok. Poté byl také přidán do roztoku benzalkoniumchlorid (2 mg). Hodnota pH roztoku byla upravena na 5,5 přidáním 0,01 M roztoku hydroxidu sodného. Účinná složka, N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamindihydrochlorid byla za míchání rozpuštěna v tomto roztoku. Poté byla přidána demineralizovaná voda do konečného objemu roztoku 20 ml. Do roztoku bylo přidáno dostatečné množství chloridu sodného za účelem jeho isotonizace s krví.
Roztok byl uchováván v malých ampulkách o objemu asi 125 μΐ. Tyto ampulky byly upraveny tak, aby se jich mohlo použít v aplikátoru nosního spreje pro poskytnutí jednotkové dávky asi 100 μΐ roztoku.
V níže uvedených příkladech „účinná složka“ znamená (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l ,3-propandiamindihydrochlorid.
Příklad 2
Zkušební kompozice mající následující složení byla připravena podobně jako podle příkladu 1.
Kompozice 1 množství v mg% hmotnostní
| účinná látka | 12,414 | 1,24 |
| hydroxid sodný | q.s. ad pH 5,5 | q.s. ad pH 5,5 |
| chitosan | 6 | 0,6 |
| benzalkoniumchlorid | 0,1 | 0,01 |
| kyselina mléčná | 4 | 0,4 |
| chlorid sodný | 5 | 0,5 |
| demineralizovaná voda | q.s. ad 1000 μΐ | q.s. ad 100 % |
Hodnota pH výše uvedeného roztoku je 5,5 ± 0,5.
Příklad 3
Byl uspořádán nahodilý křížový test se dvěma slepými pokusy na zdravých dobrovolnících, kteří byli léčeni během čtyř následujících dní. Všichni dobrovolníci (n=8) se podíleli na čtyřech sezeních, při nichž jim byla podávána výše uvedená zkušební kompozice.
Každý den tito dobrovolníci obdrželi jednu intranasální dávku 1 mg kompozice obsahující (-)(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)1,3-propandiamindihydrochloridu popsané v příkladu 1. Pro aplikaci bylo použito nasálních rozprašovačů pro aplikaci jednotkové dávky nasálního spreje o koncentraci 10 mg/ml. Jednotková dávka spreje byla 100 μΐ. Kompozice byla podávána dobrovolníkům při jednom spuštění aplikátoru do jedné nosní dírky.
-5CŽ 286610 B6
Krev pro farmakokinetickou analýzu byla odebírána po dobu 24 hodin. Pro analýzu na léčivo byly odebírány vzorky 10 ml žilní krve po 0, 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 240 a 360 minutách a 24 hodinách po podání léčiva. Krevní vzorky byly přeneseny do heparinizovaných zkumavek a odstřeďovány do 30 minut od odběru. Oddělená plazma byla přenesena do polystyrénových zkumavek vhodně označených číslem pokusu, osobním číslem a monogramem, časem a datem odběru vzorku. Koncentrace (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamindihydrochloridu byla stanovena radioimunologickou zkouškou.
Výše uvedenou zkouškou bylo zjištěno, že střední biodostupnost byla asi 35 %. (Biodostupnost v procentech je definována jako množství účinné složky nalezené v krevní plazmě po intranasálním podání účinné složky ve srovnání s množstvím účinné složky v krevní plazmě po intravenózním podání.)
Příklad 4
Kompozice zahrnující lysofosfatidylcholin byla připravena podobným postupem jako podle příkladu 1.
Kompozice 2 účinná složka hydroxid sodný Chitosan Benzalkoniumchlorid kyselina mléčná chlorid sodný demineralizovaná voda Lysofosfatidylcholin % hmotnostní
1,24
q.s. ad pH 5,5
0,6
0,01
0,4
0,50
q.s. ad 100 %
0,50
Hodnota pH výše uvedeného roztoku byla 5,5 ± 0,5.
Příklad 5
Následuj ící kompozice byly také připraveny způsobem přípravy podle příkladu 1.
| Kompozice č. | |||||
| 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| % hmot. | % hmot. | % hmot. | % hmot. | % hmot. | |
| účinná složka | 0,12 | 0,496 | 1,986 | 2,48 | 1,24 |
| hydroxid sodný | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| adpH4 | ad pH 4 | ad pH 4 | ad pH 4 | ad pH 5,5 | |
| chlorid sodný | 0,9 | 0,8 | 0,5 | 0,4 | 0,6 |
| benzalkoniumchlorid | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0.01 | 0,0125 |
| chitosanglutamát | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| demineralizovaná | q.s. | q.s. | q.s. | q.s | q.s. |
| voda | 100 % | 100 % | 100 % | 100% | 100% |
| PH | 4 ±0,5 | 4 ±0,5 | 4 ±0,5 | 4 ±0,5 | 5,5 ± 0,5 |
Kompozice 2 až 7 vykazují vhodný profil uvolňování a biodostupnost.
-6CZ 286610 B6
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice pro intranasální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I, (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí formu, chitosan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a jiné farmaceuticky přijatelné excipienty.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I obsahuje (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l ,3-propandiamindihydrochlorid.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje chitosan v množství v rozmezí od 0,1 do 5 % hmotnostních.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, žemápH v rozmezí od 3,0 do 7,0.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje chitosan o deacetylačním stupni vyšším než 70 % molámích nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou adiční sůl chitosanu s kyselinou obsahuje hydrochlorid, laktát, glutamát, maleát, acetát, formiát, propionát, malát, malonát, adipát, sukcinát nebo nitrát.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou adiční sůl chitosanu s kyselinou obsahuje glutamát chitosanu.
- 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě nasálního spreje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94200998 | 1994-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ292096A3 CZ292096A3 (en) | 1997-02-12 |
| CZ286610B6 true CZ286610B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=8216793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962920A CZ286610B6 (cs) | 1994-04-13 | 1995-04-10 | Intranasální kompozice proti migréně |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0755253B1 (cs) |
| JP (1) | JP2921988B2 (cs) |
| KR (1) | KR100219952B1 (cs) |
| CN (1) | CN1146151A (cs) |
| AT (1) | ATE194915T1 (cs) |
| AU (1) | AU684360B2 (cs) |
| BG (1) | BG62197B1 (cs) |
| BR (1) | BR9507369A (cs) |
| CA (1) | CA2184822C (cs) |
| CZ (1) | CZ286610B6 (cs) |
| DE (1) | DE69518149T2 (cs) |
| FI (1) | FI118295B (cs) |
| HR (1) | HRP950149A2 (cs) |
| HU (1) | HU219495B (cs) |
| IL (1) | IL113341A (cs) |
| NO (1) | NO310276B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ284454A (cs) |
| PL (1) | PL179761B1 (cs) |
| RO (1) | RO115414B1 (cs) |
| SI (1) | SI9500121A (cs) |
| SK (1) | SK129896A3 (cs) |
| WO (1) | WO1995028158A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA953038B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299107B6 (cs) * | 1997-11-17 | 2008-04-23 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Depotní farmaceutický prostredek na bázi esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny a jeho použití |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9403905D0 (sv) * | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Astra Ab | New formulations |
| KR970032844A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 지속성 경비투여제제 |
| GB2378383A (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-12 | Gursharan Moonga | Nasal delivery of pharmaceutical compositions in powder form |
| GB0328186D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Intranasal compositions |
| US7968122B2 (en) | 2003-12-10 | 2011-06-28 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
| GB8904370D0 (en) * | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
| SI9300097B (en) * | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| JPH0656675A (ja) * | 1992-08-07 | 1994-03-01 | Nippon Soda Co Ltd | 家畜の乳房炎予防剤 |
-
1995
- 1995-03-27 HR HR94200998.6A patent/HRP950149A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-10 CN CN95192535A patent/CN1146151A/zh active Pending
- 1995-04-10 HU HU9602806A patent/HU219495B/hu unknown
- 1995-04-10 KR KR1019960705599A patent/KR100219952B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 JP JP7526682A patent/JP2921988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 CA CA002184822A patent/CA2184822C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 AU AU23054/95A patent/AU684360B2/en not_active Expired
- 1995-04-10 EP EP95916618A patent/EP0755253B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 BR BR9507369A patent/BR9507369A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-10 RO RO96-01974A patent/RO115414B1/ro unknown
- 1995-04-10 WO PCT/EP1995/001302 patent/WO1995028158A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-10 AT AT95916618T patent/ATE194915T1/de active
- 1995-04-10 DE DE69518149T patent/DE69518149T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 CZ CZ19962920A patent/CZ286610B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 NZ NZ284454A patent/NZ284454A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 SK SK1298-96A patent/SK129896A3/sk unknown
- 1995-04-10 PL PL95316756A patent/PL179761B1/pl unknown
- 1995-04-12 IL IL11334195A patent/IL113341A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 SI SI9500121A patent/SI9500121A/sl unknown
- 1995-04-12 ZA ZA953038A patent/ZA953038B/xx unknown
-
1996
- 1996-10-08 BG BG100889A patent/BG62197B1/bg unknown
- 1996-10-11 FI FI964095A patent/FI118295B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 NO NO19964333A patent/NO310276B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299107B6 (cs) * | 1997-11-17 | 2008-04-23 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Depotní farmaceutický prostredek na bázi esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny a jeho použití |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10736841B2 (en) | Bepotastine compositions | |
| US8772309B2 (en) | Pharmaceutical formulation of apomorphine for buccal administration | |
| JP2003501468A (ja) | アポモルヒネの経鼻送達 | |
| US11478456B2 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising Zonisamide and process of preparation thereof | |
| JP2003501467A (ja) | 鼻内モルヒネを含む医薬用製剤および方法 | |
| US9889088B2 (en) | Alpha-2 adrenergic agonist having long duration of intraocular pressure-lowering effect | |
| US20030044356A1 (en) | Composition for nasal solution sprays having effective component of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one) | |
| US20080152712A1 (en) | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist | |
| US6054462A (en) | Intranasal antimigraine compositions | |
| CZ286610B6 (cs) | Intranasální kompozice proti migréně | |
| US20020002175A1 (en) | Nasal delivery of apomorphine in combination with glycol derivatives | |
| US20120329849A1 (en) | Unit dose formulations of ketorolac for intranasal administration | |
| BG65792B1 (bg) | Разтвор за перорално приложение, съдържащ галантамин и подсладител | |
| CZ20022245A3 (cs) | Orální mukózní dávkovací formy apomorfinu | |
| CN1726915B (zh) | 盐酸纳洛酮鼻腔给药系统或组合物及其制备方法 | |
| CZ247299A3 (cs) | Použití farmaceutické směsi pro ústní podání |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150410 |