PL179761B1 - Donosowa kompozycja przeciwmigrenowai sposób wytwarzania donosowej kompozycji przeciwmigrenowej PL PL - Google Patents

Abstract

1. Donosowa kompozycja przeciwmigrenowa zawierajaca substancje czynna 1 far- maceutycznie dopuszczalne srodki pomocnicze, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc zawiazku o wzorze (I), dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna postac izome- ryczna tego zwiazku i chitozan lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego zwiazku z kwasem. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest p-pecimmigrenowα kompozycja donosowa i sposób wytwarzania donosowej kompozycji przeciwmlg-enawej.

Publikacja międzynarodowego zgłoszenia WO 93/17017, opublikowana w dniu 2 września 1993 r. ujawnia związki o wzorze (1), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych

179 761 związków z kwasami i ich stereochemiczne postacie izomeryczne, które wykazują właściwości naczyniozwężające.

CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH©

N

Spośród związków o wzorze (I) korzystnym jest związek o nazwie (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiamina i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tego związku z kwasami.

Przeprowadzone in vitro i in vivo doświadczenia na zwierzętach wykazały, że N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiamina wykazuje właściwości wysokiego zwężania naczyń. Odpowiedź tętniczego zwężania naczyń wzrasta przez agonistyczną aktywację receptorów 5-HT_rpodobnych Ponieważ nadmierne rozszerzenie naczyń odgrywa rolę w migrenie, N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiamma wywołuje ostre oddziaływanie na migrenę poprzez jej silne oddziaływanie na tętnice mózgowe

Wyżej wspomniane farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują terapeutycznie czynne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, które związki o wzorze (I) są w stanie tworzyć. Związki te można dogodnie otrzymywać poddając zasadę działaniu odpowiednich kwasów, takich jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, itp., kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy itp., lub kwasy organiczne, np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-ketopropiońowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarow y, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfamowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, itp. kwasy. Odwrotnie, poddając sól addycyjną działaniu alkali można je przekształcać w wolną zasadę. Określenie sól addycyjna obejmuje również hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze (I) są w stanie tworzyć. Przykładami takich postaci są, np. hydraty, alkoholany, itp.

Korzystną solą addycyjną jest chlorowodorek, zwłaszcza dichlorowodorek.

Chociaż na ogół podawanie doustne leku uważane jest za najbardziej dogodne, sposób ten powoduje określone problemy podczas podawanie leku, zwłaszcza leku przeciwmigrenowego pacjentom cierpiącym na atak migreny. Pacjenci cierpiący na migrenę często mająnudności, powodujące czasami gwałtowne mdłości, utrudniające doustne podawanie leku przeciwmigrenowego. Skuteczne podawanie pewnych substancji przeciwmigrenowych może być również utrudnione przez ich podatność na rozkład w kwasowym środowisku żołądka oraz trawienne działanie kilku enzymów w przewodzie pokarmowym. Do innych wad podawania doustnego można zaliczyć często złą absorpcję spowodowanąporażeniem żołądka i rozległą eliminację pierwszego przejścia w wątrobie (efekt pierwszego przejścia wątrobowego), po czym związek przekształcany jest w wątrobie do metabolitu bardziej podatnego do wydalania. Razem z dogodnym podawaniem, istotne dla skutecznego leczenia jest to aby działanie leku rozpoczynało się natychmiast, względnie co najmniej bardzo szybko po podaniu. Skutkiem tego, odpowiednie byłoby wprowadzanie kompozycji przeciwmigrenowych bezpośrednio do strumienia krwi. Oczywistą drogą wykonania tego jest wstrzykiwanie roztworu leku dożylnie, domięśniowo lub podskórnie Jednakże, następujący ból, ryzyko zakażenia, złożone procedury samoleczenia i potencjalnie skomplikowane dla zwykłego pacjenta wykonanie takiego pozajelitowego zabiegu jest niepożądane

Przeciwmigrenowe związki o wzorze (I) są słabo absorbowane i podatne na efekt pierwszego przejścia wątrobowego.

179 761

Podawanie donosowe wydaje się być bardzo atrakcyjną alternatywą ponieważ unika się żołądkowo-jelitowego rozkładu oraz efektu pierwszego przejścia wątrobowego i pozwala na dogodne i proste samoleczenie. Jednakże, specjalista w dziedzinie środków farmaceutycznych napotyka na problem związany z wytwarzaniem kompozycji, która pozwala na podawanie wewnątrznosowe związku o wzorze (I), z utrzymaniem aktywności składnika czynnego. Ponadto, od takiej kompozycji do podawania donosowego wymaga się wysokiej biodostępności, natychmiastowego działania i braku działań ubocznych.

Stwierdzono, że problemy takie rozwiązuje kompozycja według wynalazku zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze, która jako substancja czynna zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I),

dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku i chitozan lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.

Kompozycja według wynalazku korzystnie jako związek o wzorze (I) zawiera dichlorowodorek (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro- 2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy.

Kompozycja według wynalazku zawiera chitozan w ilości 0,1-5% wagowo/wagowych.

Kompozycja według wynalazku wykazuje pH w zakresie 3,0-7,0.

Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera chitozan, którego stopień deacetylacji wynosi powyżej 70%.

Kompozycja według wynalazku jako dopuszczaną farmaceutycznie sól addycyjną chitozanu z kwasem zawiera chlorowodorek, mleczan, glutaminian, malemian, octan, mrówczan, propionian, jabłczan, malonian, adypinian, bursztynian lub azotan, a glutaminian chitozanu

Kompozycja według wynalazku korzystnie jest w postaci aerozolu.

Sposób wytwarzania donosowej kompozycji przeciwmigrenowej polegający na dokładnym mieszaniu substancji czynnych ze środkami pomocniczymi, według wynalazku polega na tym, że jako substancje czynne, stosuje się terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku i chitozan lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4946870 przedstawiono układy zawierające polimery chitozoniowe oraz kowalencyjne pochodne chitozanu i zapewniające niepodrażniającą, przepuszczającą gaz rzeczywisty powłokę, która miejscowo doprowadza substancję czynną. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 90/09780, która ukazała się w dniu 7 września 1990 r., przedstawiono zastosowanie substancji polikationowej, takiej jak chitozan, do wzmocnienia absorpcji substancji o wysokim ciężarze cząsteczkowym, takich jak białka i peptydy na powierzchnie śluzówkowe, takiejak pochwa, okrężnica i jama nosowa. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 93/15737, która ukazała się 19 sierpnia 1993 r ujawniono kompozycje do podawania donosowego szeregu specyficznych metabolitów polarnych opioidowych leków przeciwbólowych zawierające środki wspomagające absorbcję, takie jak chitozan.

Kompozycja według wynalazku różni się od stanu techniki tym, ze przeciwmigrenowy związek (nie będący białkiem lub peptydem) jest podawany w sposób układowy i z takim profilem uwalniania, który jest odpowiedni do przynoszenia stosownej ulgi pacjentom z migreną.

Chitozan jest częściowo deacetylowaną chityną, albo poliacetylo-N-glukozaminą. Źródłem chityny są zazwyczaj skorupki krabów lub skorupki krewetek. Ogólnym wzorem chito179 761 zanjest (C₆H₍₁O4N)_n. Chlorowodorek, mleczan, glutaminian, maleiman, octan, mrówczan, propionian, jabłczan, malonian, adypinian, bursztynian i azotan są interesującymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi solami chitozanu. Chlorowodorek, mleczan, glutaminian, maleinian i octan są szczególnie korzystnymi solami chitozanu.

Inne gatunki chitozanu mogą być określone w zależności od stopnia deacetylacji. Stopień deacetylacji może mieścić się w zakresie 40-90%. Stopień deacetylacji chitozanu według wynalazku korzystnie wynosi powyżej około 70%, a zwłaszcza powyżej około 80%.

Innym ważnym parametrem chitozanu jest masa cząsteczkowa. Jako miarę dla masy cząsteczkowej stosuje się lepkość 1% roztworu w 1% kwasie octowym w wodzie. Korzystna masa cząsteczkowa według wynalazku wynosi w skali lepkości 10-300 mPa.s, zwłaszcza 20-200 mPą.s, a szczególnie korzystnie 50-100 mPa.s. Gdy stosuje się chitozan o masie cząsteczkowej wyrażonej w lepkości 1% roztworu w 1% kwasie octowym w wodzie wynoszącej poniżej 100 mPa.s, uważa się za efekt wzmocnienia absorpcji chitozanu jest mocno zmniejszony. Gdy stosuje się chitozan o masie cząsteczkowej wyrażonej w lepkości 1% roztworu w 1% kwasie octowym w wodzie wynoszącej poniżej 200 mPa.s, to otrzymana kompozycja końcowa nie nadaje się do rozpylania w zwykłych urządzeniach do rozpylania.

Ilość chitozanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjne z kwasem w kompozycji wynosi 0,1-5% wagowo/wagowych, szczególnie 0,1-2% wagowo/wagowych, a zwłaszcza 0,3-0,7% wagowo/wagowych i korzystnie około 0,6% wagowo/wagowych.

Jeżeli jest to pożądane do kompozycji według wynalazku można wprowadzać inne środki pomocnicze, takie jak np. fosfolipidy, np fosfatydyloglicerol lub fosfatydylocholmy, względnie pochodne lizofosfatydylowe, np. lizolecytyna, lizofoosfatydyko-etanoloamma, lizofosfatydylocholina, lizofosfadyliglicerol, lizofosfatydyloseryna, kwas lizofosfatydylowy. Można dodawać środki żelujące lub substancje zwiększające lepkość. Chitozan może być formowany w postaci mikrosfer z lub bez albuminy.

Ilość substancji czynnej może wynosić 0,1-10% wagowo/wagowych. Korzystne kompozycje zawierają 0,1-8% wagowo/wagowych, bardziej korzystne kompozycje zawierają 0,5-4% wagowo/wagowych substancji czynnej, szczególne kompozycje zawierają 0,5-2,5% wagowo/wagowych substancji czynnej, a najkorzystniej kompozycje zawierają około 1,25% wagowo/wagowych substancji czynnej.

Niniejsza kompozycja może również zawierać jeden lub większą liczbę środków konserwujących wybranych spośród czwartorzędowych soli amoniowych, takich jak chlorek lauralkoniowy, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzododecymowy, chlorek cetylopirydyniowy, cetrymid, bromek domifenu; alkohole, takie jak alkohol benzylowy, chlorobutanol, o-krezol, alkohol fenyloetylowy; kwasy organiczne lub ich sole, takie jak kwas benzoesowy, benzoesan sodowy, sorbinian potasowy, parabeny; względnie środki kompleksujące, takie jak EDTA

Ilość środków konserwujących może wynosić 0,001 -0,1 % wagowo/wagowych. Korzystne kompozycje zawierają około 0,01% wagowo/wagowych jednego lub większej liczby środków konserwujących.

W celu utworzenia interesującej soli addycyjne chitozanu z kwasem, kompozycja może ponadto zawierać odpowiedni kwas wybrany z grupy obejmujące kwas chlorowodorowy, kwas mlekowy, kwas glutaminiowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas adypinowy, kwas bursztynowy, lub kwas azotowy.

Korzystnym kwasem jest kwas glutaminowy, który tworzy glutaminian chitozanu. Stwierdzono, kompozycja zawierająca glutaminian chitozanu jest korzystna ze względu na tolerancyjność. Tolerancyjność jest parametrem wskazującym na brak szkodliwych działań ubocznych, takich jak podrażnienie, zły smak, itp.

Ilość wspomnianego kwasu może wynosić 0,01-4% wagowo/wagowych. Korzystne kompozycje zawierają około 0,4% wagowo/wagowych wspomnianego kwasu.

179 761

Można dodawać środki dostosowujące toniczność roztworu, takie jak chlorek sodowy, glukoza, dekstroza, mannit, sorbit, laktoza, itp. Ich ilość zależy od stężenia innych środków pomocniczych. Toniczność kompozycji powinna być w przybliżeniu równa toniczności krwi.

Nośnikiem kompozycji jest woda, korzystnie zdemineralizowana woda.

Zakres pH w którym chitozan lub jego sól jest rozpuszczalna zależy od stopnia deacetylacji chitozanu. Mniejszy stopień deacetylacji chitozanu powoduje to, że przy wyższym pH chitozan pozostaje rozpuszczalny.

Wartość pH kompozycji według wynalazku może wynosić 3,0-10, a pH kompozycji zawierającej korzystną postać chitozanu może wynosić 3,0-7,0. Bardziej korzystny zakres pH kompozycji wynosi 4,0-6,0. Korzystniej zakres pH wynosi 4,0-5,0. Gdy pH jest za wysokie, tj. wynosi powyżej 7, kompozycja zawierająca korzystną postać chitozanu staje się mętna. W środowisku alkalicznym chitozan, zwłaszcza korzystna postać chitozanu, staje się nierozpuszczalny. Wartość pH poniżej 3 może spowodować podrażnienie nosa.

Niniejsze kompozycje można wytwarzać mieszając w wodzie substancję czynną, chitozan i inne substancje pomocnicze.

Ważną cechą mniejszej kompozycji donosowej jest jej zdolność do rozpylania, tj. zdolność kompozycji do tworzenia aerozolu. Zdolność ta głównie zależy od lepkości kompozycji. Gdy kompozycja jest zbyt lepka, kompozycji tej nie można formować w kompozycję do rozpylania. Kompozycja będzie formować się w duże krople, względnie może tworzyć wytrysk, który gdy stosuje się urządzenie rozpylające powoduje wysokie stężenie substancji czynnej na małej powierzchni w jamie nosowej. Innym aspektem wynalazkujest to, że niniejsza kompozycja wynalazcza ma prawidłową lepkość. Może być ona rozpylana i krople na wystarczająco długo osadzają się w jamie nosowej zapewniając dobrą dostępność. Lepkość roztworu może wynosić co najwyżej 50 Pas.

Kompozycje mogą przylegać do śluzówki, co najmniej do pewnego obszaru, i może to ułatwiać zatrzymywanie kompozycji w śluzówce i/lub wzmacniać absorpcję substancji czynnej.

Kompozycje można podawać drogądonosowąstosując urządzenie rozpylające do nosa, ciśnieniowy zbiornik do rozpylania albo proste środki do zakrapiania. W celu uniknięcia przedawkowania i z powodów higienicznych korzystne jest urządzenie w postaci jednostkowej dawki donosowej do rozpylania.

W dalszym aspekcie, wynalazek zapewnia powyższą kompozycję do stosowania w wytwarzaniu leku do leczenia pacjentów cierpiących na migrenę. Ponadto, zapewnia się sposób leczenia pacjenta cierpiącego na migrenę przez podanie donosowej kompozycji.

Część doświadczalna

Przykład I

Chitozan (160 mg) przeprowadzono w stan zawiesiny w zdemineralizowanej wodzie. Podczas mieszania, dodano kwas mlekowy (80 mg) aż uzyskano jasny roztwór Dodano również chlorek benzalkoniowy (2 mg). Dodając 0,001 N roztwór wodorotlenku sodowego pH roztworu doprowadzono do 5,5. Do roztworu poddawanego mieszaniu dodano substancję czynną, tj. dichlorowodorek N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy. Dodano zdemineralizowaną do uzyskania 20 ml objętości Dodano chlorek sodowy aż roztwór stał się izotoniczny z krwią

Roztwór przechowywano w małych około 125 pl fiolkach. Fiolki te dostosowano do wprowadzenia do jednostkowego urządzenia do rozpylania, które dostarcza około 100 pl roztworu

W dalszych przykładach „substancja czynna” oznacza dichlorowodorek (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiarnma

Przykład II

Analogicznym sposobem jaki opisano w przykładzie I wytworzono badaną kompozycję o następującym składzie

179 761

Kompozycja 1
ilość w mg	% wagowo/wagowy
substancja czynna	12,414 mg	1.24
wodorotlenek sodu	q.s. pH 5,5	q s do pH 5,5
chitozan	6 mg	0.6
chlorek benzalkomowy	0.1 mg	0,01
kwas mlekowy	4 mg	0,4
chlorek sodu	5 mg	0.5
zdemineralizowana woda	q.s. do 1000 pl	q.s 100%

Powyższy roztwór wykazywał pH powyżej 5,5±0,5.

Przykład III

Wybranych drogą losową zdrowych ochotników poddano leczeniu przez cztery dni. Wszyscy ochotnicy (n=8) uczestniczyli w czterech sesjach prób, podczas których badano powyższą kompozycję. W każdym dniu traktowania ochotnicy otrzymali donosowo pojedynczą dawkę 1 mg opisanej w przykładzie I kompozycji dichlorowodorku (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4.5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1.3-propanodiaminy. Stosowano dawki jednostkowe donosowego w postaci rozpylacza o stężeniu 10 mg/ml. który zapewniał objętość 100 pl na jeden natrysk. Kompozycję podawano ochotnikom w postaci jednego natrysku do nozdrza. Krew pobierano do farmakokinetycznej analizy przez 24 godziny. 10 ml Próbki krwi żylnej do analizy pobierano w 0. 5. 10, 20. 30, 60, 90,120. 240 i 360 minut po podaniu leku. Próbki krwi przeniesiono do probówek zawierających heparynę i odwirowano w ciągu 30 minut po zebraniu. Wyodrębnioną plazmę przeniesiono do probówek polistyrenowych odpowiednio znaczonych za pomocą numeru próby, numeru przedmiotu i danych początkowych. czasu i daty próby.

Stężenie dichlorowodorku (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4.5.6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1.3-propanodiaminy oznaczono za pomocą testu radioimmmunopróby.

Na podstawie powyższego doświadczenia stwierdzono, że średnia biodostępność wynosiła około 35%.

(Biodostępność wyrażona w procentach jest zdefiniowana jako ilość substancji czynnej stwierdzonej w plazmie krwi po donosowym podaniu substancji czynne w porównaniu z ilością substancji czynnej podanej dożylnie.

Przykład IV

Zgodnie z analogicznym sposobem do metody opisanej w przykładzie I. otrzymano kompozycję zawierającą lizofofatydylocholinę.

Kompozycja 2
% wagowo/wagowy
substancja czynna	1,24
wodorotlenek sodu	q s do pH = 5.5
lizofosfatydylocholma	0,50
chlorek sodu	0,50
chlorek benzalkoniowy	0,01
chitozan	0,6
kwas mlekowy	0,4
zdemineralizowana woda	q s. 100%
pH powyższej kompozycji wynosiła	5,5± 0,5

179 761

Przykład V

Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1 wytworzono również następujące kompozycje.

	Kompozycja nr
3	4	5	6	7
% (w/w)	% (w/w)	% (w/w)	% (w/w)	% (w/w)
substancja czynna	0,12	0,496	1,986	2,48	1,24
wodorotlenek sodu	q.s dopH=4	q.s. do pH=4	q.s do pH=4	q.s. do pH=4	q s do pH=5,5
chlorek sodu	0,9	0,8	0,5	0,4	0,6
chlorek benzalkoniowy	0,01	0,01	0,01	0,01	0,0125
glutaminian chitozanu	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
zdemineralizowana woda	q s. 100%	q.s 100%	q.s. 100%	q s 100%	qs. 100%
pH	4±0,5	4±0,5	4±0,5	4±0,5	5,5±0,5

Okazało się, że wszystkie kompozycje 2-7 wykazują odpowiedni profil uwalniania i biodostępności.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Donosowa kompozycja przeaiwmigrenowa nawa;i^jące substancję anynną i farmacautycznie dopuszczalne środki pomosnispe, znamienna tym, że jaka substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość zawiązku o wzorze (I), dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku i chitozan lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek o wzorze (I) zawiera dichlorowodorek (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-prapanodlammy.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera chrzan w ilości 0,1-5% wagowa/wagawyyh.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pH tego środka wynosi 3,0-7,0.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stopień deacetylacji chrzanu stosowanego w środku wynosi powyżej 70%.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze jako dopuszczaną Cannαcectycpnie sól addycyjną chitozanu z kwasem zawiera chlorowodorek, mleczan, glutaminian, maleiman, octan, mrówczan, propionian, jabłczan, maloman, adypinian, bursztynian lub azotan.
7. 7. Kompozycja według zastrz 1, znamienna tym, że jako dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną chitozanu z kwasem zawiera glutaminian ^Rozanu.
8. 8. Kompozycja według zastrz 1, znamienna tym, ze jest w postaci aerozolu.
9. 9. Sposób wytwarzania danakawee kompozycji przeciwmigrenowej polegający na dokładnym mieszaniu substancji czynnych ze środkami pomocniczymi, znamienny tym, że jako substancje czynne, stosuje się terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I),

   N·

   CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH-Z 'n dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku i chitozan lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.