HRP950149A2 - Intranasal antimigrene composition - Google Patents
Intranasal antimigrene composition Download PDFInfo
- Publication number
- HRP950149A2 HRP950149A2 HR94200998.6A HRP950149A HRP950149A2 HR P950149 A2 HRP950149 A2 HR P950149A2 HR P950149 A HRP950149 A HR P950149A HR P950149 A2 HRP950149 A2 HR P950149A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- chitosan
- composition
- composition according
- acid
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDNITZYKOOTAFK-QCUBGVIVSA-N n-[[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]-n'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1)NCCCNC1=NCCCN1 GDNITZYKOOTAFK-QCUBGVIVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl Chemical group 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- QVSXOXCYXPQXMF-UHFFFAOYSA-N alniditan Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCNC1=NCCCN1 QVSXOXCYXPQXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BIDXGEXQRVWXMY-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylpropylazanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CCC(N)N BIDXGEXQRVWXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(C(O)=O)C(O)=O SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNIBSQWAZQIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CCC(O)C(C(O)=O)C(O)=O GWNIBSQWAZQIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 2-[(Z)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C/C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-NSCUHMNNSA-N 2-[(e)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C\C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004074 benzododecinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M benzyl-[2-(4-dodecanoylphenoxy)ethyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C1OCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950007325 lauralkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GDNITZYKOOTAFK-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)-n'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCNC1=NCCCN1 GDNITZYKOOTAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na sastav koji sadrži antimigrenski spoj formule (I) i hitosan, koji je osobito prikladan za intranazalno davanje.
WO 93/17017, objavijen 2. rujna 1993., obznanjuje spojeve formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i njihove sterekemijski izomerne oblike koji imaja selektivna vazokonstriktorna svojstva.
[image]
Među spojevima formule (I), kao spojevi kojima se da je prednost bili su navedeni (-)-(R)-N-[(3,4- dihidro- 2H-1-benzopiran-2-il)metil]-N‘-(1,4,5,G-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propandiamin i njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli.
Pokusi in vitro i in vivo na životinjama pokazali su da N-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]- N‘-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propandiamin ima visoka vazokonstriktorna svojstva. Arterijski vazokonstriktor reagira podizanjem agonističke aktivacije 5-HT1-sličnih receptora. Budući da kod migrene značajnu ulogu ima prekomjerna cerebralna vazodilatacija. N-[(3,4-dihidro- 2H-1-benzopiran-2-il)metil]-N‘-(1,4,5,6-tetrahidro- 2-pirimidinil)-1,3-propandiamina vrlo je učinkovit kod migrene svojim vazokonstriktornim djelovanjem na cerebralne arterije.
Pod farmaceutski prihvatljivim kiselinskim adicijskim solima, kao sto je gore spomenuto, misli se na sadržaj terapeutski učinkovitih netoksičkih oblika kiselinskih adicijskih soli koje mogu tvoriti spojevi formule (I)- One se mogu prikladno dobiti reakcijom baznog oblika s odgovarajućim kiselinama kao što su anorganske kiseline, na primjer, halogenovodične kiseline, npr. klorovodična, bromovodična i slično; sumporna kiselina; dusična kiselina; fosforna kiselina i slično; ili organske kiseline, na primjer, octena, propionska, hidroksioctena, 2-hidroksipropionska kiselina, 2-oksopropionska kiselina, oksaina kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, (Z)-2-buten-dikarboksilna kiselina, (E)-2-buten-dikarboksilna kiselina, 2-hidroksibutan-dikarboksilna kiselina, 2,3-dihidroksi-butan-dikarboksilna kiselina, 2-hidroksi-1,2,3-propan-trikarboksilna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-metilbenzensulfonska kiselina, cikloheksansulfaminska kiselina, 2-hidroksibenzojeva kiselina, 4-amino- 2-hidroksibenzojeva kiselina i slične kiseline. Obrnuto, sol se može pretvoriti u slobodni bazni oblik reakcijom s alkalijom. Pojam adicijska sol također uključuje hidrata i adicijske oblike otapala koje mogu oblikovati spojevi formule (I). Primjeri takovih spojeva su npr. hidrati, alkoholati i slično.
Kiselinska adicijska sol kojoj se daje prednost je hidroklorid, osobito dihidroklorid.
Iako se općenito oraino davanje lijeka smatra najprikladnijim, taj put ima osobite teškoće kad se lijek daje, još određenije antimigrenski lijek, pacijentu koji pati od napada migrene. Pacijenti s migrenom često osjećaju mučninu, čija posljedica je ponekad silovito povraćanje sprečavajući tako oralno davanje antimigrenskog lijeka. Uspješno oralno predavanje nekih antimigrenskih tvari može također biti ometeno njegovom osjetljivošću prema degradaciji kiselom sredinom želuca i digestvnim djelovanjem nekih enzima u gastrointestinalnom traktu. Ostali nedostaci oralnog puta mogu biti često slaba apsorpcija zbog gastropareze i ekstenzivne eliminacije prvog prolaza u jetri (hepatički učinak prvog prolaza), čime se spoj u jetri transformira u metabolit skloniji izlučivanju. Osim prikladnog davanja, za učinkovito liječenje napada migrene bitno je potaknuti djelovanje lijeka odmah ili barem vrlo brzo nakon davanja. Stoga bi izravno unošenje lijeka i krvotok bio prikladan način davanja antimigrenskog lijeka.
Ocigledan način takovog davanja je pomoću ubrizgavanja otopine lijeka bilo intravenozno, intramuskularno ili subkutane. Medutim, to ima za posljedicu bol, rizik injekcije, složen postupak samodavanja i mogućnost male suglasnosti pacijenta čini takovo parenteraino davanje nepoželjnim.
Antimigrenski spojevi formule (I) sporo se apsorbiraju i skloni su učinku hepatičkog prvog prolaza.
Čini se da je intranazalno davanje privlačan izbor, jer se izbjegava gastrointestinalnu degradaciju i učinak hepatičkog prvog prolaza, a dopušta prikladno i jednostavno samodavanje. Međutim, stručnjaci za farmaceutske formulacije suočavaju se s problemom pripremanja sastava koji dopušta intranazalno davanje spoja formule (I) tijekom održavanja učinkovitosti aktivnog sastojka. Čak stoviše, za rečeni sastav, zbog intranazalnog davanja, traži se visoka biološka dostupnost, brzo djelovanje, i nepostojanje suprotnih sporednih učinaka.
Pronađeno je da sastav prema ovom izumu, koji uključuje terapeutski učinkovitu količinu spoja formule (I) i hitosan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu, sol rješava te teškoće.
US 4,946,870 pokazuje sisteme predavanja koji uključuju hitosonijeve polimere i kovalentne derivate hitosana, a osiguranjem s filmom koji ne propusta jak irititajući plin, predaje aktivan sastojak topički. WO 90/09780, objavijen 7. rujna 1990., pokazuje upotrebu polikationske tvari, kao što je hitosan, za povećanje apsorpcije materijala velike molekulske mase, kao što su proteini i peptidi, kroz površine sluznica, kao što je vagina, debelo crijevo ili nosna šupljina. WO 93/15737, objavijen 10. kolovoza 1993., obznanjuje sastave za nazalno davanje više specifičnih polarnih metabolita oploidnih analgetika, ukijučiv sredstva koja potiču apsorpciju kao što je hitosan.
Predmet sastava ovog izuma razlikuje se od ranije vrste time što se antimigrenski spoj (koji nije protein ili peptid) predaje na sistematičan način s profilom oslobađanja koji je prikladan za pridonošenje brzom olakšanju pacijentima koji boluju od migrene.
Hitosan je djelomično deacetilirani hitin, ili poli-N-acetil-D-glukozamin. Izvor hitina su obično ljuske rakova ili ljuske morskih račića. Opća formula hitosana je (C6H11O4N)n. Zanimljive, farmaceutski prihvatljive soli hitosana su hidrokloridi, laktani, glutamati, maleati, acetati, formijati, propionati, maleati, malonati, adipati, sukcinati i nitratni oblici soli. Prihvatljivi oblici soli hitosana, a kojima se daje prednost, su hidrokloridi, laktati, glutamati, maleati i acetatni oblici soli.
Različiti stupnjevi hitosana mogu se razlikovati ovisno o stupnju deacetilacije. Rečeni stupanj deacetilacije hitosana može biti u rasponu od 40% do 90%. Stupanj deacetilacije hitosana prema ovom izumu je osobito više od otprilike 70%, a ponajprije više od 80%.
Drugi važan parametar hitosana je molekulska masa. Kao mjera za molekulsku masu koristi se viskoznost 1%-tne otopine u 1%-tnoj octenoj kiselini u vodi. Molekulska masa, kojoj se daje prednost, prema ovom izumu, ima za posljedicu viskoznost u rasponu od 10 do 300 mPa.s, osobito od 20 do 200 mPa.s, a još bolje od 50 mPa. s do 100 mPa.s. Kad se upotrebljava hitosan molekulske mase, koja ima za posljedicu viskoznost 1%-tne otopine u 1%-tnoj vodenoj octenoj kiselini manju od 10 mPa.s, smatra se da je učinak pojačanja apsorpcije jako smanjen. Kad se upotrebljava hitosan molekulske mase, koja ima za posljedicu viskoznost 1%-tne otopine 1%-tnoj u vodenoj octenoj kiselini veću od 200 mPa.s, konačno dobiveni sastav postaje nesposoban za sprejiranje s konvencionalnim uređajem za sprejiranje.
Količina hitosana ili njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli u sastavu kreće se od 0,1% do 5% (masa/masa), naročito od 0,1% do 2% (masa/masa), ponajprije od 0,3% do 0,7% (masa/masa), a ponajprije je otprilike 0,6% (masa/masa).
Ako se želi, u sastave prema izumu mogu se uključiti i druga sredstva za pojačavanje, kao što su na primjer fosfolipidi, npr. fosfatidilglicerol ili fosfatidilholini; ili derivati lizofosfatidila, npr. lizolecitin, lizofosfatidil-etanolamin, lizofosfatidilholin, lizofosfatidilglicerol, lizofosfatidilserin, lizofosfatidna kiselina. Mogu se dodati sredstva za želiranje ili tvari za povećanje viskoznosti. Hitosan se može formulirati kao mikrosfere sa ili bez albumina.
Količina aktivnog sastojka može se kretati od 0,1% do 10% (masa/masa), zanimljivi sastavi uključuju od 0,1% do 8% (masa/masa), jos zanimljviji sastavi uključuju od 0,5% do 4% (masa/masa) aktivnog sastojka, osobiti sastavi uključuju od 0,5% do 2,5% (masa/masa) aktivnog sastojka, a ponajprije sastavi uključuju otprilike 1,25% (masa/masa) aktivnog sastojka.
Ovaj sastav može također sadržavati jedan ili vise zaštitnih sredstava odabranih između kvaternih amonijevih soli kao sto su lauralkonij-klorid, benzalkonij-klorid, benzododecinij-klorid, cetil piridij-klorid, cetrimid, domifen bromid; alkohola kao sto su benzil alkohol, klorbutanol, o-krezol, fenil etil alkohol; organskih kiselina ili njihovih soli kao što su benzojeva kiselina, natrij benzoat, kalij sorbat, parabenz; ili sredstvo koje oblikuje komplekse kao što je EDTA.
Količina zaštitnih sredstava može se kretati u rasponu od 0,001% do 0,1% (masa/masa). Ponajprije sastavi uključuju otprilike 0,01% (masa/masa) jednog ili vise zaštitnih sredstava.
Sastav nadalje može ukljuciti prikladnu kiselinu odabranu iz skupine koja se sastoji od klorovodične kiseline, mliječne kiseline, glutaminske kiseline, maleinske kiseline, octene kiseline, mravlje kiseline, propionske kiseline, jabučne kiseline, malonske kiseline, adipinske kiseline, sukcinske kiseline ili dušična kiselina da se stvori zanimljiv oblik kiselinske adicijske soli hitosana.
Kiselina kojoj se da je prednost je glutaminska kiselina, i stoga dakle tvorba hitosan glutamata- Bilo je pronađeno, da je sastav koji uključuje hitosan glutaminat imao prednost sa stajališta podnošljivosti. Podnošljivost je parametar koji pokazuje nedostatak sporednih suprotnih učinaka, kao sto su iritacija, loš okus i slično.
Količina rečene soli može se kretati u rasponu od 0,01% do 4% (masa/masa). Ponajprije sastavi sadrže otprilike 0,4% (masa/masa) rečene soli.
Također se mogu dodati sredstva za podešavanje toničnosti, kao sto su natrij klorid, glukoza, dekstroza, manitol, sorbitol, laktoza i slično. Njihova količina ovisi o koncentraciji drugih ekscipijenata. Toničnost sastava može biti približno jednaka toničnosti krvi.
Najveći dio mase sastava je voda, ponajprije demineralizirana voda.
pH područje u kojem je topiv hitosan ili njegove soli ovisi o stupnju deacetilacije hitosana. Što je stupanj deacetilacije manji, to viši može biti pH kod kojeg hitosan ostaje topiv.
pH sastava prema ovom izumu može se kretati u rasponu od 3,0 do 10, a pH sastava koji uključuje ponajprije oblik hitosana može se kretati u području od 3,0 do 7,0. Najzanimljivije pH područje sastava je od 4,0 do 6,0. Područje pH vrijednosti kojem se daje prednost je između 4,0 i 5,5. Kad je pH previsok, tj. kad je pH viši od 7,0, sastav koji uključuje preferirani oblik hitosana postaje mutan. U alkalnom sredstvu hitosan, osobito preferirani oblik hitosana, postaje netopiv. pH ispod 3 može uzrokovati nazalnu iritaciju.
Ovi sastavi mogu se pripremiti miješanjem aktivnog sastojka, hitosana i drugih ekscipijenata u vodi.
Važna značajka ovog intranazalnog sastava je sposobnost sprejiranja, tj. sposobnost sastava u obliku aerosola. Ta sposobnost uglavnom ovisi o viskoznosti sastava. Kad je sastav previše viskozan, sastav neće dopustiti oblikovanje spreja. Sastav će oblikovati velike kapi ili sastav može oblikovati mlaz kad se primjenjuje uređaj za sprejiranje, tako da će posljedica toga biti visoka koncentracija aktivnog sastojka na maloj površini nosne šupljine.
Takova visoka lokalna koncentracija obično uzrokuje iritaciju. Drugi aspekt ovog izuma je taj da sastav ovog izuma ima pravu viskoznost. On se može sprejirati, a ipak kapljice se nalaze dovoljno dugo u nosnoj šupljini da se omogući dobro iskorištenje. Viskoznost otopine može biti sve do 50 mPa.s.
Sastavi se mogu hvatati na sluznice, barem na neke produžene, i to može olakšati zadržavanje sastava na sluznici i/ili olakšati apsorpciju aktivnog sastojka.
Sastavi se mogu davati nazalnim putem upotrebom nazalnog uređaja za sprejiranje, limenke komprimiranog aerosola ili na jednostavan način kapanjem. Da se izbjegne prekomjerno doziranje i iz higijenskih razloga prednost se daje uređaju za sprejiranje jednostruke nazalne doze.
Dalji aspekt izuma osigurava upotrebu gornjeg sastava kao lijeka, osobito upotrebu za proizvodnju lijeka za liječenje pacijenata koji pate od migrene. Stoga je osigurana metoda liječenja pacijenata koji pate od migrene davanjem intranazalnog sastava.
Eksperimentaini dio
Primjer 1
Hitosan (160 mg) suspendiran je u demineraliziranoj vodi. Mliječna kiselina (80 mg) dodavana je tijekom miješanja sve dok se je dobila bistra otopina. Također je dodan benzalkonij klorid (2 mg). pH-vrijednost otopine bila je namještena na 5,5 dodatkom 0,01 N otopine natrij hidroksida. Aktivni sastojak, tj. N-[(3,4-dihidro-2H-1- benzopiran-2-il)metil]-N‘-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propandiamin dihidroklorid bio je otopljen u otopini uz miješanje. Demineralizirana voda bila je dodana da se dobije krajnji volumen od 20 ml. Natrij klorid bio je dodan da otopina postane izotonična s krvlju.
Otopina je pohranjena u male fijale od otprilike 125 pl. Te fijale bile su stavijene tijesno u 1 uređaj za sprejiranje jedne doze koji isporučuje otprilike 100 μl otopine.
U slijedećim primjerima "aktivan sastojak" znači
(-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-N‘-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propandiamin dihidroklorid.
Primjer 2
Ispitna formulacija koja je imala slijedeći sastav bila je pripremljena u skladu s analognom metodom pripremanja kao što je opisano u primjeru l.
[image]
Primjer 3
Tijekom četiri dana liječenja dobrovoljci su bili podvrgnuti dvostrukom-slijepom, nasumičnom i unakrsnom pokusu. Svi dobrovoljci (n=8) sudjelovali su u četiri pokusa u kojima je bila ispitana gornja formulacija. Svakog dana liječenja dobrovoljci su primili intranazalno jedanput intranazalno dat 1 mg formulacije (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro- 2H-1-benzopiran-2-il)metil]-N‘-(1,4,5,6-tetrahidro-2-piriznidinil)-1,3-propandiamin dihidroklorid, kao što je opisano u primjeru 1. Korišteni su uređaji za nazalno sprejiranje jedne doze pri koncentraciji od 10 mg/ml, koji daje volumen od 100 μl po sprejiranju. Sastav je bio dat dobrovoljcima kao jedno sprejiranje u jednu nosnicu.
Za farmakokinetičke analize krv je bila uzorkovana tijekom 24 sata. Uzorci po 10 ml venske krvi za analize lijeka bili su uzeti 0,5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 240 i 360 minuta i 24 sata nakon davanja lijeka. Uzorci krvi bili su preneseni u heparinizirane cijevčice i centrifugirane 30 minuta nakon skupljanja. Odvojena plazma bila je prenesena u polistirenske cjevčice adekvatno označene s brojem pokusa, brojem osobe i inicijalima, vremenom i datumom uzorkovanja.
Koncentracije (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-N‘-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-
propandiamin dihidroklorida bile su određene radio imunološkim ispitivanjem.
Na osnovi gornjeg pokusa bila je pronađena prosječna biološka dostupnost od otprilike 35%.
(Biološka dostupnost u postocima definirana je kao količina aktivnog sastojka nađenog u krvnoj plazmi nakon intranazalnog davanja aktivnog sastojka u usporedbi s količinom aktivnog sastojka u krvnoj plazmi nakon intravenoznog davanja.)
Primjer 4
Formulacija koja uključuje lizofosfatidilholin bila je pripremljena u skladu s analognom metodom pripremanja kao što je opisana u primjeru 1.
[image]
[image]
Primjer 5
Slijedeći sastavi bili su pripremljeni također u skladu s metodom pripremanja kao što je opisano u primjeru 1
[image]
Izgleda da svi sastavi 2 do 7 pokazuju prikladan profil oslobađanja i biološku dostupnost.
Claims (10)
1. Farmaceutski sastav koji uključuje spoj formule (I),
[image]
njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol ili njegov sterokemijski izomer, hitosan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol ili druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
2. Sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da spoj je (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]- N‘-(1,4,5,6- tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propandiamin dihidroklorid.
3. Sastav prema zahtjevu l, naznačen time, da je hitosan prisutan količinom koja se kreće od 0,1% do 5% (masa/masa).
4. Sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pH-vrijednost rečenog sastava kreće u području od 3,0 do 7,0.
5. Sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da je stupanj deacetilizacije hitosana upotrijebljenog u sastavu viši od otprilike 70%.
6. Sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da farmaceutski prihvatljiv oblik kiselinske adicijske soli hitosana je hidroklorid, laktat, glutamat, maleat, acetat, formijat, propionat, maleat, malonat, adipat, sukcinat ili nitrat.
7. Sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da farmaceutski prihvatljiv oblik kiselinske adicijske soli hitosana je hitosan glutamat.
8. Postupak za pripremanje sastava prema zahtjevu 1, naznačen time, da se dobro pomiješaju aktivni sastojak, hitosan i drugi ekscipijenti.
9. Upotreba sastava prema zahtjevu 1 kao lijeka.
10. Nazalni uređaj za sprejiranje koji sadrži sastav prema zahtjevu 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94200998 | 1994-04-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP950149A2 true HRP950149A2 (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=8216793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR94200998.6A HRP950149A2 (en) | 1994-04-13 | 1995-03-27 | Intranasal antimigrene composition |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0755253B1 (hr) |
| JP (1) | JP2921988B2 (hr) |
| KR (1) | KR100219952B1 (hr) |
| CN (1) | CN1146151A (hr) |
| AT (1) | ATE194915T1 (hr) |
| AU (1) | AU684360B2 (hr) |
| BG (1) | BG62197B1 (hr) |
| BR (1) | BR9507369A (hr) |
| CA (1) | CA2184822C (hr) |
| CZ (1) | CZ286610B6 (hr) |
| DE (1) | DE69518149T2 (hr) |
| FI (1) | FI118295B (hr) |
| HR (1) | HRP950149A2 (hr) |
| HU (1) | HU219495B (hr) |
| IL (1) | IL113341A (hr) |
| NO (1) | NO310276B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ284454A (hr) |
| PL (1) | PL179761B1 (hr) |
| RO (1) | RO115414B1 (hr) |
| SI (1) | SI9500121A (hr) |
| SK (1) | SK129896A3 (hr) |
| WO (1) | WO1995028158A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA953038B (hr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR970032844A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 지속성 경비투여제제 |
| UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| GB2378383A (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-12 | Gursharan Moonga | Nasal delivery of pharmaceutical compositions in powder form |
| GB0328186D0 (en) * | 2003-12-05 | 2004-01-07 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Intranasal compositions |
| US7968122B2 (en) | 2003-12-10 | 2011-06-28 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
| GB8904370D0 (en) * | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
| SI9300097B (en) * | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| JPH0656675A (ja) * | 1992-08-07 | 1994-03-01 | Nippon Soda Co Ltd | 家畜の乳房炎予防剤 |
-
1995
- 1995-03-27 HR HR94200998.6A patent/HRP950149A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-10 AT AT95916618T patent/ATE194915T1/de active
- 1995-04-10 EP EP95916618A patent/EP0755253B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 HU HU9602806A patent/HU219495B/hu unknown
- 1995-04-10 JP JP7526682A patent/JP2921988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 PL PL95316756A patent/PL179761B1/pl unknown
- 1995-04-10 WO PCT/EP1995/001302 patent/WO1995028158A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-10 KR KR1019960705599A patent/KR100219952B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 CZ CZ19962920A patent/CZ286610B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 RO RO96-01974A patent/RO115414B1/ro unknown
- 1995-04-10 AU AU23054/95A patent/AU684360B2/en not_active Expired
- 1995-04-10 NZ NZ284454A patent/NZ284454A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 CA CA002184822A patent/CA2184822C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 SK SK1298-96A patent/SK129896A3/sk unknown
- 1995-04-10 DE DE69518149T patent/DE69518149T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 CN CN95192535A patent/CN1146151A/zh active Pending
- 1995-04-10 BR BR9507369A patent/BR9507369A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-12 IL IL11334195A patent/IL113341A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 SI SI9500121A patent/SI9500121A/sl unknown
- 1995-04-12 ZA ZA953038A patent/ZA953038B/xx unknown
-
1996
- 1996-10-08 BG BG100889A patent/BG62197B1/bg unknown
- 1996-10-11 NO NO19964333A patent/NO310276B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 FI FI964095A patent/FI118295B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3278192B2 (ja) | 徐放性液剤 | |
| EP0524587B1 (en) | Therapeutic compositions for intranasal administration which include ketorolac TM | |
| JP3350061B2 (ja) | エレトリプタンヘミスルフェートおよびカフェインを含有する医薬組成物 | |
| CA2374877C (en) | Pharmaceutical formulations and methods comprising intranasal morphine | |
| JP2002523453A (ja) | 鼻膜へ亜鉛送達するための方法及び組成物 | |
| JP2003501468A (ja) | アポモルヒネの経鼻送達 | |
| US4876283A (en) | Antisnoring agent | |
| US6387917B1 (en) | Salts of opioid analgesics, particularly morphine, and methods of using same | |
| BRPI0311511B1 (pt) | "preparações farmacêuticas líquidas, e sua aplicação". | |
| EP2741750A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime | |
| JP2001518923A (ja) | 鼻腔用メラトニン組成物 | |
| US6054462A (en) | Intranasal antimigraine compositions | |
| HRP950149A2 (en) | Intranasal antimigrene composition | |
| WO2001035926A2 (en) | An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction | |
| JPH01160916A (ja) | ドーパミン経鼻投与製剤 | |
| EP1581192B1 (en) | Improved formulations containing substituted imidazole derivatives | |
| JPH0480008B2 (hr) | ||
| JP2002536401A (ja) | メタミゾール含有起泡性医薬組成物 | |
| EP0323762B1 (fr) | Nouvelles compositions anti-tussives et leur procédé d'obtention | |
| JPH10259124A (ja) | 咽頭疾患用組成物 | |
| IE60761B1 (en) | Novel galenical formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |