SK129896A3

SK129896A3 - Intranasal antimigraine composition

Info

Publication number: SK129896A3
Application number: SK1298-96A
Authority: SK
Inventors: Marc K J Francois; Roger C A Embrechts; Lisbeth Illum
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-04-13
Filing date: 1995-04-10
Publication date: 1997-05-07
Also published as: ATE194915T1; CZ292096A3; HU9602806D0; AU2305495A; KR100219952B1; JP2921988B2; CN1146151A; HU219495B; IL113341A0; RO115414B1; FI964095A; BG62197B1; FI118295B; HRP950149A2; HUT75939A; NZ284454A; EP0755253B1; BR9507369A; DE69518149D1; CZ286610B6

Description

Intranazálna kompozícia proti migréne

Oblasé techniky

Prezentovaný vynález popisuje kompozíciu obsahujúcu antimigrénnu zlúčeninu so vzorcom (I) a chitozan, ktorý je osobitne vhodný na intranazálne podávanie.

Doterajší stav techniky

WO 93/17017 publikovaná 2. septembra 1993, popisuje zlúčeninu so vzorcom (I) a jej z farmaceutického hľadiska prijateľné adičné soli kyselín a stereochemické a izomérne formy, ktoré majú selektívne vazokonstrikčné vlastnosti.

CH₂—NH-CH₂—CH₂—CH₂—NH

H

©

Medzi zlúčeniny so vzorcom (I) patrí (-)-(R)-N-((3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl) -N' -(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín a jeho z farmaceutického hľadiska prijateľné adičné soli kyselín, ktoré boli indikované ako výhodné zlúčeniny.

In vitro a in vivo experimenty na zvieratách ukázali, že N- ((3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl) -N' - (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-1,3-propándiamín má vysoko vazokonstrikčné vlastnosti. Arteriálna vazokonstrikčná odpoveď vzrastá vďaka agonistickej aktivácii 5-HTI-podobným receptorom. Pretože prílišná cerebrálna vazodilatácia hrajú úlohu v migréne, N-{(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl)-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín priamo ovplyvňuje vplyv vazokonstrikčných účinkov na cerebrálne artérie.

Farmaceutický akceptovateľné už vyššie uvedené adičné soli kyselín, ktoré zahrnujú terapeuticky aktívne formy netoxických adičných solí kyselín, sú zlúčeniny so vzorcom (I) . Uvedená zlúčenina je obyčajne získaná zlúčením s vhodnými kyselinami, ako sú anorganické kyseliny, napr. halovodíkové kyseliny, kyselina chlorovodíková, bromovodík a im podobné; kyselina sírová; kyselina uhličitá; kyselina fosforečná atď., alebo organické kyseliny, napr. kyselina octová, propánová, hydroxyoctová,

2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-2-buténdiová, (E)-2-buténdiová, 2-hydroxybutándiová, 2,3-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánsulfámová,

2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová atď. Naopak, soli môžu byť zmenené zlúčením s alkáliou na voľné bázy. Pojem adičné soli tiež zahrnuje hydráty a solváty (adičné formy), ktoré sú schopné schopné tvoriť zlúčeniny so vzorcom (I), napr. hydráty, alkoholáty a podobné.

Výhodná forma adičných solí je hydrochlorid, najmä dihydrochlorid.

Aj keď je orálne podávanie liekov obvykle považované za najvhodnejšie, tento postup kladie určité prekážky pri užívaní liekov pre pacientov, ktorí trpia migrénou. Pacienti často pociťujú nevoľnosť, ktorá niekedy končí ťažkým zvracaním. To je nevýhoda orálneho podávania tohto lieku. Úspešné orálne podania niektorých antimigrénnych substancií môže byť znemožnené ich citlivosťou na degradáciu kyslým prostredím žalúdka a tráviacim účinkom mnohých enzýmov gastrointestinálneho traktu. Ďalšou nevýhodou orálneho podávania je často slabá absorpcia spôsobená gastroparézou a zvýšenou biotransformáciou v pečeni (the hepatic first passeffect), ktorou je zlúčenina transformovaná na metabolit viac náchylný na exkréciu. Počas vhodného podávania je nevyhnutné, aby bola liečba migrény efektívna, aby začiatok účinku lieku bol okamžitý alebo aspoň veľmi rýchly. Preto je vhodnejšie priame podávanie lieku do krvného obehu. Najlepším spôsobom podávania lieku je injektovanie roztoku liečiva intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Aj keď je samoaplikácia pacientom riziková, či už ide o riziko infekcie či bolesť, jednako len je parenterálne podávanie nežiadúce.

Äntimigrénne zlúčeniny so vzorcom (I) sú slabo absorbované a sú náchylné na degradáciu v žalúdku a biotransformáciu v pečeni.

Intranazálne podávanie sa zdá byť ako atraktívna alternatíva, pretože sa vyhýba gastrointestinálnej degradácii a hepatic first-pass efektu a to umožňuje vhodnú a jendoduchú samoaplikáciu. Aj keď je osoba zručná v technike farmaceutických formulácií, je postavená pred problém prípravy zlúčeniny, ktorá umožňuje intranazálne podávanie zlúčeniny so vzorcom (I), čo znamená uspôsobenie účinnej zložky. Okrem vysokej biologickej použiteľnosti a rýchleho nástupu účinku, sa tiež od tejto zlúčeniny očakáva malé množstvo vedľajších účinkov, vyplývajúcich z intranazálneho podávania uvedenej zlúčeniny.

Bolo zistené, že kompozícia podľa prezentovaného vynálezu obsahujúca terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny so vzorcom (I) a chitozan alebo jeho farmaceutický prijateľné soli rieši tieto problémy.

US 4 946 870 ukazuje systém, ktorý zahrnuje podávanie chitozóniových polymérov a kovalentných derivátov chitozanu a umožňuje nedráždivému plynu prestupovanie cez film, ktorý poskytuje hlavné aktívne zložky. WO 90/09780 publikovaný 7.9.1990 ukazuje použitie polykationických látok, takých ako je chitozan, na zvýšenie absorpcie látok s veľkou molekulovou hmotnosťou, ako sú proteíny a peptidy cez povrch sliznice takej, aká je napr. vo vagíne, hrubom čreve alebo v nosnej dutine. WO 93/15737 zverejnený 19. augusta 1993 odhaľuje zloženie pre nazálne podávanie z množstva špecifických polárnych metabolitov, z opioidných analgetík obsahujúcich absorpciu podporujúceho činidla, podobného chitozanu.

Podstata vynálezu

Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa líši od doterajšieho stavu techniky tým, že táto antimigrénna zlúčenina (nie je protein alebo peptid), je podávaná systematickým spôsobom pri uvoľňovaní profilu, ktorý je vhodným prostriedkom úľavy pre migrénou trpiacich pacientov.

Chitozan je čiastočne deacetylovaný chitín, alebo poly-N-acetyl-D-glukoamín. Zdrojom chitínu sú obvykle krabie mušle alebo mušle morských krabov. Všeobecným vzorcom chitozanu je (C H 0 N) . Farmaceutický prijateľné soli a zaujímavé formy solí chitozanu sú: hydrochlorid, laktát, glutamát, maleát, acetát, formát, propionát, malát, malonát, adipát, sukcinát a nitrátové formy solí. Výhodné prijateľné formy solí chitozanu sú: hydrochlorid, laktát, glutamát, maleát a formy acetátovej soli.

Rôzne stupne chitozanu môžu byť rozlíšené v závislosti od deacylačného stupňa. Uvedený deacylačný stupeň chitozanu môže byť v rozmedzí 40 až 90 %. Deacylačný stupeň chitozanu, podľa tohto vynálezu, je väčší ako 70 % a s výhodou väčší ako 80 %.

Ďalším dôležitým parametrom chitozanu je jeho molekulová hmotnosť. Na meranie viskozity a molekulovej hmotnosti sa používa 1 % roztoku v 1 % kyseline octovej vo vode. Výhodná molekulová hmotnosť podľa tohto vynálezu má za následok viskozitu v rozmedzí od 10 do 300 mPa.s, výhodnejšie od 20 do 200 mPa.s, osobitne výhodne od 50 do 100 mPa.s Použitie chitozanu s molekulovou hmotnosťou má za následok nižšiu viskozitu 1 % roztoku 1 % kyseliny octovej a vody ako 10 mPa.s a to má za následok, že absorpcia zvyšujúca účinok chitozanu bude silno redukovaná. Použitie chitozanu s molekulovou hmotnosťou ma zá následok vyššiu viskozitu 1 % roztoku 1 . % kyseliny octovej a vody. Táto viskozita je vyššia ako 200 mPa.s. Z toho vyplýva, že výsledná zlúčenina sa stáva nerozprašovateľnou pomocou bežných sprej ov.

Množstvo chitozanu alebo jeho farmaceutický prijateľných adičných solí v tejto zlúčenine je v rozmedzí od 0,1 do 5 % (w/w), lepšie od 0,1 do 2 % (w/w), osobitne výhodne od 0,3 do 0,7 % (w/w) a najvýhodnejšie okolo 0,6 % (w/w).

Ak je požadované ďalšie zvýšenie množstva vyššie uvedenej kompozície, ktorá môže byt obsiahnutá v zlúčenine podľa tohto vynálezu, môžu byt použité ďalšie zlúčeniny, napr. fosfolipidy, napr. fosfatidylglycerol alebo fosfatidylcholíny; alebo lyzofosfatidylové deriváty, napr. lyzolecitín, lyzofosfatidýl-etanolamín, lyzofosfatidylcholín, lyzofosfatidylglycerol, lyzofosfatidylserín, lyzofosfatidová kyselina. Ďalej môžu byt pridané gelačné činidlá alebo viskozitu zvyšujúce látky. Chitozan môže byt formulovaný ako mikrosféra s albumínom alebo bez albumínu.

Množstvo aktívnych prísad je v rozmedzí od 0,1 % do 10 %. Zaujímavé zlúčeniny obsahujú 0,1 %- 0,8 % (w/w), zaujímavejšie zlúčeniny obsahujú 0,5 - 4 % (w/w) aktívnych prísad. Jednotlivé zlúčeniny obsahujú 0,5-2,5 % (w/w) aktívnych prísad, výhodné zlúčeniny okolo 1,25 (w/w) aktívnych prísad.

Zlúčenina podľa vynálezu môže tiež obsahovat jednu alebo viac konzervačných látok vybraných z kvartérnych amónnych solí, ako je napríklad lauralkóniumchlorid, benzalkóniumchlorid, benzododecíniumchlorid, cetylpyridiumchlorid, cetrimid, domifén, bromid; alkoholov, ako je napríklad benzylalkohol, chlorobutanol, o-krezol, fenyletylalkohol; z organických kyselín alebo solí, ako je napríklad kyselina benzoová, benzoát a sodný, sorbát draselný, parabenty; alebo komplexy tvoriace činidlá, napr. EDTA.

Množstvo konzervačných prostriedkov je v rozmedzí od 0,001 do 0,1 i (w/w). Výhodné zlúčeniny obsahujú asi 0,01 % (w/w) jeden alebo viac konzervačných prostriedkov. Zlúčenina môže ďalej obsahovat vhodnú kyselinu, vybranú zo skupinu, ktorá sa skladá z kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny mliečnej, glutámovej, maleínovej, octovej, mravčej, propiónovej, jablčnej, melónovej, adipovej, sukcínovej alebo kyseliny dusičné, ktoré sú použité s cieľom tvorby zaujímavých adičných solí kyselín chitozanu.

Výhodnou kyselinou je kyselina glutámová, tvoriaca glutamát chitozanu. Bolo zistené, že zlúčenina obsahujúca glutamát chitozanu bola preferovaná podľa dominanty znesiteľnosti. Znesiteľnosť je parameter používaný na indikáciu vedľajších nepriaznivých účinkov, takých, ako je dráždivosť, nechutenstvo atď.

Množstvo už uvedenej kyseliny je v rozmedzí od 0,01 % do 4 % (w/w). Výhodná realizácia zlúčeniny obsahuje asi 0,4 % uvedenej kyseliny.

Do zlúčeniny môžu byť tiež pridané činidlá regulujúce normálne svalové napätie. Medzi tieto činidlá patrí chlorid sodný, glukóza, dextróza, mannitol, sorbitol, laktóza a ďalšie im podobné. Ich množstvo závisí od koncentrácie ďalších excipientov. Napätie v zlúčenine by malo byť približne rovnaké ako v krvi.

Prevažná časť roztoku je tvorená vodou, najmä demineralizovanou vodu.

Rozmedzie pH, v ktorom je chitozan alebo jeho soli rozpustný, závisí od deacetylačného stupňa chitozanu. Horší druhotný deacetylačný stupeň chitozanu nastáva pri vyššom pH, pri ktorom zostáva chitozan rozpustný.

pH zlúčeniny podľa tohto vynálezu je v rozmedzí 3 až 10, pH zlúčeniny, ktorá obsahuje výhodnú formu chitozanu, je v rozmedzí 3 až 7. Lepšie rozmedzie pH tejto zlúčeniny je 4-6. Výhodné rozmedzie pH je medzi 4,0 - 5,5. Ak je pH príliš vysoké, napr. ak je pH vyšší ako 7,0, tak sa zlúčenina obsahujúca výhodnú formu chitozanu zakalí. V alkalickom prostredí sa chitozan, najmä jeho výhodná forma, stane nerozpustným. pH, ktoré klesne pod 3, môže spôsobovať nazálnu dráždivosť.

Výhodné zlúčeniny môžu byt pripravené zmiešaním aktívnych prísad chitozanu a ďalších excipientov vo vode.

Dôležitou vlastnosťou prítomnej intranazálnej zlúčeniny je jej rozprašovateľnosť. Je to napríklad schopnosť zlúčeniny byť premenená na aerosol. Táto schopnosť závisí hlavne od viskozity. Keď je zlúčenina príliš viskózna, tak ju nebude možné previesť na sprej. Zlúčenina bude tvoriť veľké kvapky alebo sa zlúčenina môže formovať pomocou dýzy pri aplikácii pomocou spreja. Výsledok plynúci z takejto aplikácie je vysoká koncentrácia aktívnych zložiek na malej ploche v nosnej dutine. Takto vysoká lokálna koncentrácia spôsobuje obvykle podráždenie. Ďalším aspektom vynálezu je to, že prezentovaná zlúčenina má správnu viskozitu. Táto zlúčenina môže byť rozprašovaná a nehybné kvapôčky sa usadia na dostatočne dlhý čas v nosnej dutine. To umožňuje dobrú použiteľnosť. Viskozita roztoku sa pohybuje v medziach nad 50 mPa.s.

Zlúčenina sa môže zadržať na sliznici aspoň v určitom rozsahu. To pomáha zadržaniu zlúčeniny na sliznici a/alebo zvyšovaniu absorbancie aktívnych zložiek.

Zlúčeniny môžu byť vstrekované do nosu pomocou nosného spreja aerosolom z natlakovanej nádobky, alebo klasickým spôsobom pomocou kvapkátka. Z hygienických dôvodov a tiež preto, že sa vyvaruje tak predávkovania, je výhodné jednotkové dávkovanie pomocou nosného spreja.

Ďalším aspektom tohto vynálezu je použitie už uvedenej zlúčeniny ako lieku. Osobitne jej použitie na výrobu medikamentov pre pacientov trpiacich migrénou. Preto je poskytnutá metóda liečby pacientov trpiacich migrénou podávaním intranazálnej zlúčeniny.

Eriklafly .realizácie yynálezú

Príklad 1

160 mg chitozanu bolo rozpustných v demineralizovanej vode. 80mg kyseliny mliečnej bolo pridaných pri stálom miešaní, dokiaľ sa nevytvoril číry roztok. Potom bol tiež pridaný do roztoku benzalkóniumchlorid (2 mg). pH roztoku bolo upravené na 5,5 pridaním 0,01 N roztoku hydroxidu sodného. Aktívna prímes, t.j. N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín dichlorid bol rozpustený v miešanom roztoku. Potom bola pridaná demineralizovaná voda a bol získaný končený roztok s objemom 20 ml. Chlorid sodný bol pridaný do roztoku s cieľom dosiahnutia rovnakého osmotického tlaku v krvi.

Roztok bol uchovávaný v malých ampulách s objemom asi 125 ul. Tento roztok bol upravený do pripravených jednotkových sprejových prostriedkov a bol pridaný do 100 ul roztoku.

V nižšie uvedených príkladoch aktívna látka znamená (-)-(R)-N- [(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N-(1,4,5,6-tetrahydroj-2-pyrimidinyl) -1,3-propándiamín dihydrochlorid. Príklad 2

Testovaná formulácia majúca nasledujúce zloženie bola pripravená podľa analogickej metódy prípravy, ako je popísané v príklade 1.

Kompozícia 1	množstvo	(w/w)
aktívna prímes	12,414 mg	1,24
hydroxid sodný	q. s. pH = 5,5	q. s. pH = 5,5
chitozan	6 mg	0,6
benzalkóniumchlorid	0,1 mg	0,01
kyselina mliečna	4 mg	0,4
chlorid sodný	5 mg	0,5ä
demineralizovaná voda	qs 1 000 ul	qs 100%

pH vyššie uvedeného roztoku je 5,5 ± 0,5

Príklad 3

Pre pokus boli vybraní dobrovoľníci, ktorí boli liečení a sledovaní počas 4 nasledujúcich dní. Všetci dobrovoľníci (n = 8), ktorí sa zúčastnili týchto testov a ktorým bola podávaná vyššie uvedená kompozícia boli testovaní. Každý deň títo dobrovoľníci obdržali jednotlivé intranazálne množstvo podávané vo forme 1 mg látky (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín dihydrochloridu, ako je to popísané v príklade 1. Jednotková dávka nazálnych sprejov v koncentrácii 10 mg/ml bola uskutočnená v množstve 100 ul na požadovaný sprej. Kompozícia bola podávaná dobrovoľníkom ako jednotlivá dávka vo forme spreja do nosnej dierky. Krv bola odoberaná po 24 hodinách s cieľom farmakokinetickej analýzy. 10 ml vzorka krvi bola cieľom analýza po 0, 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, minútach a 24 hodinách po podaní lieku. Vzorka prepravená do heparinizačných túb a odstreďovaná 30 odobraná s 240 a 360 krvi bola minút po odbere. Oddelená plazma bola prepravená do polystyrénových túb, adekvátne označených číslom pokusu, osobným číslom a monogramom, časom a dátumom uvedenej vzorky. Koncentrácia (-)-(R)-N-[ (3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)metyl]-N-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín dihydrochloridu bola určujúca pre radioimunologický test.

Priemerná biologická použiteľnosť okolo 35 % bola zistená na základe vyššie uvedeného experimentu. (Biodostupnosť v percentách je definovaná ako množstvo aktívnej látky nájdenej v krvnej plazme po intranazálnom podaní aktívnej látky v porovnaní s množstvom aktívnej látky v krvnej plazme po intravenóznom podaní).

Príklad 4

Formulácia zahrnujúca lyzofosfatidýlcholín bola pripravená analogickým spôsobom, aký je popísaný v príklade 1.

Kompozícia 2 % (w/w) aktívna prímes hydroxid sodný chitozan benz alkóniumchlorid kyselina mliečna chlorid sodný demineralizovaná voda lyzofosfatidylcholín

1,24

q.s. pH = 5,5 0,6 0,01 0,4 0,5

q.s. 100%

0,5 pH vyššie uvedeného roztoku je 5,5 + 0,5

Príklad 5

Nasledujúca kompozícia bola tiež pripravená podl'a spôsobu prípravy z príkladu 1.

	3	Kompozícia 4 5	6	7
• %	(w/w) %	(w/w) %	(w/w) %	(w/w) %	(w/w)
aktívna prímes	0,12	0,496	1,986	2,48	1,24
hydroxid sodný	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
	ad pH=4	ad pH=4	ad pH=4	ad pH=4	ad pH=5,5
chlorid sodný	0,9	0,8	0,5	0,4	0,6
benzalkóniumchlorid	0,01	0,01	0,01	0,01	0,0125
chitozan glutamát	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
demineralizovaná voda	q.s.100%	q.s.100%	q.s.100%	q.s.100%	q.s.100%
pH	4 ± 0,5	4 ± 0,5	4 ± 0,5	4 + 0,5	5,5 + 0,5
Kompozícia 2-	7 sa javia ako	vhodné	na to,	aby boli

biologicky použité.

Claims

1. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu so vzorcom I,

CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂—NH

H

G) a jej farmaceutický prijateľné soli kyselín a jej stereoizoméry, chitozan, alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín a ostatné farmaceutický prijateľné excipienty.

2. Kompozícia podľa nároku 1, kde zlúčeninou so vzorcom I je (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl] -N-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín dihydrochlorid.

3. Kompozícia podľa nároku 1, kde chitozan je prítomný v množstve zvolenom od 0,1 % do 5 % (w/w)

4. Kompozícia podľa nároku 1, kde pH tejto kompozície je v rozmedzí od 3,0 do 7,0.

5. Kompozícia podľa nároku 1, kde deacylačný stupeň chitozanu, ktorý je použitý v kompozícii, je vyšší ako okolo 70

6. Kompozícia podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín chitozanu sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej hydrochlorid, laktát, glutamát, maleát, acetát, formát, propionát, malát, malonát, adipát, sukcinát alebo hydrát.

7. Kompozícia podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľná adičná soľ kyselín chitozanu je glutamát chitozanu.

8. Spôsob prípravy kompozície podía nároku 1, kde účinnou zložkou je chitozan a ostatné excipienty sú s ním dokonale zmiešané.

9. Kompozície podľa nároku 1 na použitie v medicíne.

10. Nazálny prostriedok vo forme spreja, obsahujúci kompozíciu podľa nároku 1.