JP2002538118A - 組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一般医が用いるのに好適な安定製剤の形で低容量のレミフェンタニルを提供する。特に本発明は、レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含んでなる、凍結乾燥のために製造された水性組成物を提供する。本発明はさらに、レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物を提供する。本発明はさらにまた、レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを含んでなる、静脈投与に好適な溶液で再構成される凍結乾燥固形組成物を提供する。
Description
【０００１】 本発明は、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミドを含有する組成物
に関する。詳しくは本発明は、３−［４−メトキシカルボニル］−４−［（１−
オキソプロピル）フェニルアミノ］−１−ピペリジン］プロパン酸、メチルエス
テル（レミフェンタニル：remifentanil）を含有する組成物に関する。
に関する。詳しくは本発明は、３−［４−メトキシカルボニル］−４−［（１−
オキソプロピル）フェニルアミノ］−１−ピペリジン］プロパン酸、メチルエス
テル（レミフェンタニル：remifentanil）を含有する組成物に関する。
【０００２】 レミフェンタニルの塩酸塩は、注射用の商品名ＵＬＴＩＶＡ（登録商標）（レ
ミフェンタニル塩酸塩）としてGlaxo Wellcome Inc.から市販されている。米国
特許第５，８６６，５９１号はグリシンを含有する種々の注射用ＵＬＴＩＶＡ（
登録商標）製剤に及び、米国特許第５，５９９，９３８号はレミフェンタニルの
中間体の合成方法に及んでいる。なおこれらは双方とも引用することにより本明
細書の一部とされる。鎮痛をもたらすためにレミフェンタニルを使用することは
、米国特許第５，０１９，５８３号、およびFeldman PL, James MK, Brackeen M
F, Bilotta JM, Schuster SV, Lahey AP, Lutz MW, Johnson MR, Leighton HJ
”Design, Synthesis and Pharmacological Evaluation of Ultrashort to Long
-Acting Opioid Analgesics” J Med Chem 34:2202-2208 (1991)に記載されてお
り、これらは引用することにより本明細書の一部とされる。麻酔をもたらして意
識鎮静を誘導するためにレミフェンタニルを使用することは、米国特許第５，４
６６，７００号に記載されており、これも引用することにより本明細書の一部と
される。
ミフェンタニル塩酸塩）としてGlaxo Wellcome Inc.から市販されている。米国
特許第５，８６６，５９１号はグリシンを含有する種々の注射用ＵＬＴＩＶＡ（
登録商標）製剤に及び、米国特許第５，５９９，９３８号はレミフェンタニルの
中間体の合成方法に及んでいる。なおこれらは双方とも引用することにより本明
細書の一部とされる。鎮痛をもたらすためにレミフェンタニルを使用することは
、米国特許第５，０１９，５８３号、およびFeldman PL, James MK, Brackeen M
F, Bilotta JM, Schuster SV, Lahey AP, Lutz MW, Johnson MR, Leighton HJ
”Design, Synthesis and Pharmacological Evaluation of Ultrashort to Long
-Acting Opioid Analgesics” J Med Chem 34:2202-2208 (1991)に記載されてお
り、これらは引用することにより本明細書の一部とされる。麻酔をもたらして意
識鎮静を誘導するためにレミフェンタニルを使用することは、米国特許第５，４
６６，７００号に記載されており、これも引用することにより本明細書の一部と
される。
【０００３】 ＵＬＴＩＶＡ（登録商標）は、（１）入院患者および外来患者の処置用の全身
麻酔を誘導および維持する際に用いる鎮痛剤として、（２）術後の麻酔管理装置
または集中治療状態において麻酔医の直接介入下で手術直後の期間に継続させる
鎮痛剤として、また（３）麻酔管理をモニタリングする鎮痛成分として、静脈投
与に必要とされるμ−オピオイドアゴニストである。ＵＬＴＩＶＡ（登録商標）
は化学的には、３−［４−メトキシカルボニル］−４−［（１−オキソプロピル
）フェニルアミノ］−１−ピペリジン］プロパン酸メチルエステル、塩酸塩、Ｃ 20 Ｈ28Ｎ2Ｏ5−ＨＣｌとして表され、分子量は４１２．９１であり、以下の化学
構造：
麻酔を誘導および維持する際に用いる鎮痛剤として、（２）術後の麻酔管理装置
または集中治療状態において麻酔医の直接介入下で手術直後の期間に継続させる
鎮痛剤として、また（３）麻酔管理をモニタリングする鎮痛成分として、静脈投
与に必要とされるμ−オピオイドアゴニストである。ＵＬＴＩＶＡ（登録商標）
は化学的には、３−［４−メトキシカルボニル］−４−［（１−オキソプロピル
）フェニルアミノ］−１−ピペリジン］プロパン酸メチルエステル、塩酸塩、Ｃ 20 Ｈ28Ｎ2Ｏ5−ＨＣｌとして表され、分子量は４１２．９１であり、以下の化学
構造：
【化１】 を有する。
【０００４】 ＵＬＴＩＶＡ（登録商標）は、再構成および希釈後に静脈内（ＩＶ）投与用に
、滅菌した、非発熱性、防腐剤を含まない、白から灰白色の凍結乾燥粉末として
処方する。１、２、または５ｍｇの塩酸塩の形態のレミフェンタニル塩基、１５
ｍｇのグリシン、および再構成後に見かけのｐＨが３となるように溶液を緩衝さ
せる塩酸を含んだものをバイアルに充填する。指定通りに再構成した場合、ＵＬ
ＴＩＶＡ（登録商標）の溶液は無色透明であり、１ｍｇ／ｍＬのレミフェンタニ
ル塩基に相当するレミフェンタニル塩酸塩（ＨＣｌ）を含有する。再構成したＵ
ＬＴＩＶＡ（登録商標）溶液のｐＨは、２．５〜３．５の範囲にある。 レミフェンタニルは２種類のアルキルエステルを含有しており、一方は立体障
害があるが、他方は立体障害がないものである。立体障害のないエステルは、水
による加水分解ならびに血液および組織中のエステラーゼによる加水分解を受け
やすいと考えられている。加水分解の主生成物はレミフェンタニルより著しく効
力が劣るモノカルボン酸である。従って、レミフェンタニルの速やかな不活性化
は、立体障害のないエステルの加水分解によるものである。速やかな不活性化は
、麻酔剤／鎮痛剤の適用にレミフェンタニルを用いる際に、（１）作用が超短時
間であること、（２）肝機能に差があったとしても回復速度の違いが少ないこと
、（３）ボーラス投与または点滴を繰り返しても薬剤が蓄積しないこと、および
（４）回復がさらに速いことといった利点を与える。
、滅菌した、非発熱性、防腐剤を含まない、白から灰白色の凍結乾燥粉末として
処方する。１、２、または５ｍｇの塩酸塩の形態のレミフェンタニル塩基、１５
ｍｇのグリシン、および再構成後に見かけのｐＨが３となるように溶液を緩衝さ
せる塩酸を含んだものをバイアルに充填する。指定通りに再構成した場合、ＵＬ
ＴＩＶＡ（登録商標）の溶液は無色透明であり、１ｍｇ／ｍＬのレミフェンタニ
ル塩基に相当するレミフェンタニル塩酸塩（ＨＣｌ）を含有する。再構成したＵ
ＬＴＩＶＡ（登録商標）溶液のｐＨは、２．５〜３．５の範囲にある。 レミフェンタニルは２種類のアルキルエステルを含有しており、一方は立体障
害があるが、他方は立体障害がないものである。立体障害のないエステルは、水
による加水分解ならびに血液および組織中のエステラーゼによる加水分解を受け
やすいと考えられている。加水分解の主生成物はレミフェンタニルより著しく効
力が劣るモノカルボン酸である。従って、レミフェンタニルの速やかな不活性化
は、立体障害のないエステルの加水分解によるものである。速やかな不活性化は
、麻酔剤／鎮痛剤の適用にレミフェンタニルを用いる際に、（１）作用が超短時
間であること、（２）肝機能に差があったとしても回復速度の違いが少ないこと
、（３）ボーラス投与または点滴を繰り返しても薬剤が蓄積しないこと、および
（４）回復がさらに速いことといった利点を与える。
【０００５】 この有利なプロフィールにもかかわらず、一般医（麻酔に対して）は、外来患
者を基準とする痛みの短い処置にさらに好適な麻酔剤を必要としている。レミフ
ェンタニルの作用の兆候が速いため、副作用を避けるには、正確な投与および管
理をモニタリングすることが重要である。これは一般医によって行われる外来患
者の処置に必ずしも適しているとは言えない。外来患者を基準とする痛みの短い
処置にレミフェンタニルを投与するためには、現在市販されているものよりも低
用量の製剤が必要である。しかしながら、現在入手できる製剤の強度を単に下げ
るだけでは製品の所望の安定性は得られない。さらに、レミフェンタニルが迅速
に加水分解を受けやすいことによってその利点の多くがもたらされるという一方
で、そのことはまた安定化した製剤に到達することを非常に難しくしている。低
用量製剤は、現在市販されている製剤よりもさらに加水分解を受けやすいであろ
う。
者を基準とする痛みの短い処置にさらに好適な麻酔剤を必要としている。レミフ
ェンタニルの作用の兆候が速いため、副作用を避けるには、正確な投与および管
理をモニタリングすることが重要である。これは一般医によって行われる外来患
者の処置に必ずしも適しているとは言えない。外来患者を基準とする痛みの短い
処置にレミフェンタニルを投与するためには、現在市販されているものよりも低
用量の製剤が必要である。しかしながら、現在入手できる製剤の強度を単に下げ
るだけでは製品の所望の安定性は得られない。さらに、レミフェンタニルが迅速
に加水分解を受けやすいことによってその利点の多くがもたらされるという一方
で、そのことはまた安定化した製剤に到達することを非常に難しくしている。低
用量製剤は、現在市販されている製剤よりもさらに加水分解を受けやすいであろ
う。
【０００６】 本発明は、一般医が用いるのに好適な安定な製剤に形で低用量のレミフェンタ
ニルを提供する。特に、本発明は、レミフェンタニル（またはその医薬上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含んでなる、凍結乾燥
のために調製される水性組成物を提供する。本発明はさらに、レミフェンタニル
（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを含
んでなる凍結乾燥固形組成物を提供する。本発明はさらにまた、レミフェンタニ
ル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを
含んでなり、静脈投与に好適な溶液で再構成される凍結乾燥固形組成物を提供す
る。
ニルを提供する。特に、本発明は、レミフェンタニル（またはその医薬上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含んでなる、凍結乾燥
のために調製される水性組成物を提供する。本発明はさらに、レミフェンタニル
（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを含
んでなる凍結乾燥固形組成物を提供する。本発明はさらにまた、レミフェンタニ
ル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを
含んでなり、静脈投与に好適な溶液で再構成される凍結乾燥固形組成物を提供す
る。
【０００７】 本発明の第１の態様は、レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩も
しくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含んでなる、凍結乾燥のために
調製された水性組成物である。
しくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含んでなる、凍結乾燥のために
調製された水性組成物である。
【０００８】 本発明の第１の態様の特定の具体例は、レミフェンタニル（またはその医薬上
許容される塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含んでなる、凍
結乾燥のために調製された水性組成物であり、ここで該組成物は約１〜５のｐＨ
を有する。
許容される塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含んでなる、凍
結乾燥のために調製された水性組成物であり、ここで該組成物は約１〜５のｐＨ
を有する。
【０００９】 本発明の第１の態様の別の特定の具体例は、レミフェンタニル（またはその医
薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含んでなる
、凍結乾燥のために調製された水性組成物であり、ここで該組成物は約２〜４の
ｐＨを有する。
薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含んでなる
、凍結乾燥のために調製された水性組成物であり、ここで該組成物は約２〜４の
ｐＨを有する。
【００１０】 本発明の第１の態様のもう１つの特定の具体例は、レミフェンタニル（または
その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含ん
でなる、凍結乾燥のために調製された水性組成物であり、ここで該組成物は約２
．７５〜３．２５のｐＨを有する。
その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を含ん
でなる、凍結乾燥のために調製された水性組成物であり、ここで該組成物は約２
．７５〜３．２５のｐＨを有する。
【００１１】 本発明の第１の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜０
．５ｍｇ／ｍｌのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物）、約９ｍｇ／ｍｌ〜８１ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムおよび約０．００
０１〜０．０１Ｎの塩酸を含んでなる、凍結乾燥のために調製された水性組成物
である（ｐＨ２〜４）。
．５ｍｇ／ｍｌのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物）、約９ｍｇ／ｍｌ〜８１ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムおよび約０．００
０１〜０．０１Ｎの塩酸を含んでなる、凍結乾燥のために調製された水性組成物
である（ｐＨ２〜４）。
【００１２】 本発明の第１の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．０２５ｍｇ／ｍｌ〜
０．２ｍｇ／ｍｌのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは
溶媒和物）、ならびに約３６ｍｇ／ｍｌ〜７２ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムおよ
び約０．００１〜０．０１Ｎの塩酸を含んでなる、凍結乾燥のために調製された
水性組成物である（ｐＨ２〜３）。
０．２ｍｇ／ｍｌのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは
溶媒和物）、ならびに約３６ｍｇ／ｍｌ〜７２ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムおよ
び約０．００１〜０．０１Ｎの塩酸を含んでなる、凍結乾燥のために調製された
水性組成物である（ｐＨ２〜３）。
【００１３】 本発明の第１の態様のもう１つの特定の具体例は、０．１ｍｇ／ｍｌのレミフ
ェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、ならびに７２
ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムおよび０．００１Ｎの塩酸を含んでなる、凍結乾燥
のために調製された水性組成物である（ｐＨ３）。
ェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、ならびに７２
ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムおよび０．００１Ｎの塩酸を含んでなる、凍結乾燥
のために調製された水性組成物である（ｐＨ３）。
【００１４】 本発明の第２の態様は、レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩も
しくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物であ
る。本発明の第２の態様の以下の具体例において、塩酸の濃度を痕跡量まで減ら
す。痕跡量とは、本発明の第１の態様の対応する具体例（レミフェンタニル（ま
たはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を
含んでなる、凍結乾燥で製造された水性組成物）の塩酸濃度が約１％以下である
ことである。
しくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物であ
る。本発明の第２の態様の以下の具体例において、塩酸の濃度を痕跡量まで減ら
す。痕跡量とは、本発明の第１の態様の対応する具体例（レミフェンタニル（ま
たはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、塩化ナトリウムおよび塩酸を
含んでなる、凍結乾燥で製造された水性組成物）の塩酸濃度が約１％以下である
ことである。
【００１５】 本発明の第２の態様の特定の具体例は、約０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇのレミフ
ェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナト
リウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物である。
ェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナト
リウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物である。
【００１６】 本発明の第２の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．０２５ｍｇ〜０．２
ｍｇのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）お
よび塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物である。
ｍｇのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）お
よび塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物である。
【００１７】 本発明の第２の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．１ｍｇのレミフェン
タニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナトリウ
ムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物である。
タニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナトリウ
ムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物である。
【００１８】 本発明の第２の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．０１ｍｇ〜０．５ｍ
ｇのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）およ
び約９ｍｇ〜８１ｍｇの塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物であ
る。
ｇのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）およ
び約９ｍｇ〜８１ｍｇの塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物であ
る。
【００１９】 本発明の第２の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．０２５ｍｇ〜０．２
ｍｇのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）お
よび約３６ｍｇ〜７２ｍｇの塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物
である。
ｍｇのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）お
よび約３６ｍｇ〜７２ｍｇの塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物
である。
【００２０】 本発明の第２の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．１ｍｇのレミフェン
タニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約７２ｍｇの
塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物である。
タニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約７２ｍｇの
塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物である。
【００２１】 本発明の第２の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．１ｍｇのレミフェン
タニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約７２ｍｇの
塩化ナトリウムを含んでなり、２５℃以下で１８ヶ月にわたって分解約１０％以
下の貯蔵期間安定性を有する、凍結乾燥固形組成物である。
タニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約７２ｍｇの
塩化ナトリウムを含んでなり、２５℃以下で１８ヶ月にわたって分解約１０％以
下の貯蔵期間安定性を有する、凍結乾燥固形組成物である。
【００２２】 本発明の第２の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．１ｍｇのレミフェン
タニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約７２ｍｇの
塩化ナトリウムを含んでなり、２５℃以下で２年にわたって分解約１０％以下の
貯蔵期間安定性を有する、凍結乾燥固形組成物である。
タニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約７２ｍｇの
塩化ナトリウムを含んでなり、２５℃以下で２年にわたって分解約１０％以下の
貯蔵期間安定性を有する、凍結乾燥固形組成物である。
【００２３】 本発明の第３の態様は、レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩も
しくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを含んでなり、静脈投与に好適な溶液で
再構成された凍結乾燥固形組成物である。
しくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを含んでなり、静脈投与に好適な溶液で
再構成された凍結乾燥固形組成物である。
【００２４】 本発明の凍結乾燥組成物は、静脈投与に先立って以下の流体（希釈剤）で再構
成してレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）の
所望濃度を達成してもよい。注射用滅菌水(USP)、５％デキストロース・インジ
ェクション(USP)、５％デキストロンおよび０．９％塩化ナトリウム・インジェ
クション(USP)、０．９％塩化ナトリウム・インジェクション(USP)または０．４
５％塩化ナトリウム・インジェクション(USP)。希釈剤の容量は変更してもよい
。
成してレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）の
所望濃度を達成してもよい。注射用滅菌水(USP)、５％デキストロース・インジ
ェクション(USP)、５％デキストロンおよび０．９％塩化ナトリウム・インジェ
クション(USP)、０．９％塩化ナトリウム・インジェクション(USP)または０．４
５％塩化ナトリウム・インジェクション(USP)。希釈剤の容量は変更してもよい
。
【００２５】 静脈投与に好適な溶液で再構成された凍結乾燥固形組成物は、迅速な静脈ボー
ラスを用いて約２秒のオーダーで投与してもよい。
ラスを用いて約２秒のオーダーで投与してもよい。
【００２６】 本発明の第３番の態様の特定の具体例は、約０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇの量の
レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約
９ｍｇ〜８１ｍｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、静脈投与に好適な溶液で
再構成された凍結乾燥固形組成物である。
レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約
９ｍｇ〜８１ｍｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、静脈投与に好適な溶液で
再構成された凍結乾燥固形組成物である。
【００２７】 本発明の第３の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．０２５ｍｇ〜０．２
ｍｇの量のレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
）および約３６ｍｇ〜７２ｍｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、静脈投与に
好適な溶液で再構成された凍結乾燥固形組成物である。
ｍｇの量のレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
）および約３６ｍｇ〜７２ｍｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、静脈投与に
好適な溶液で再構成された凍結乾燥固形組成物である。
【００２８】 本発明の第３の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．１ｍｇの量のレミフ
ェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約７２ｍ
ｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、静脈投与に好適な溶液で再構成された凍
結乾燥固形組成物である。
ェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約７２ｍ
ｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、静脈投与に好適な溶液で再構成された凍
結乾燥固形組成物である。
【００２９】 本発明の第３の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．０１ｍｇ〜０．５ｍ
ｇの量のレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）
および約９ｍｇ〜８１ｍｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、約１ｍｌ〜９ｍ
ｌの注射用滅菌水で再構成された凍結乾燥固形組成物である。
ｇの量のレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）
および約９ｍｇ〜８１ｍｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、約１ｍｌ〜９ｍ
ｌの注射用滅菌水で再構成された凍結乾燥固形組成物である。
【００３０】 本発明の第３の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．０２５ｍｇ〜０．２
ｍｇの量のレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
）および約３６ｍｇ〜７２ｍｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、約４ｍｌ〜
８ｍｌの注射用滅菌水で再構成された凍結乾燥固形組成物である。
ｍｇの量のレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
）および約３６ｍｇ〜７２ｍｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、約４ｍｌ〜
８ｍｌの注射用滅菌水で再構成された凍結乾燥固形組成物である。
【００３１】 本発明の第３の態様のもう１つの特定の具体例は、約０．１ｍｇの量のレミフ
ェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約７２ｍ
ｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、約８ｍｌの注射用滅菌水で再構成された
凍結乾燥固形組成物である。
ェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および約７２ｍ
ｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、約８ｍｌの注射用滅菌水で再構成された
凍結乾燥固形組成物である。
【００３２】 本発明の第３の態様のもう１つの特定の具体例は、第３の態様の上記具体例の
いずれかに記載され、該溶液のｐＨが約４〜６である、静脈投与に好適な溶液で
再構成された凍結乾燥固形組成物である。
いずれかに記載され、該溶液のｐＨが約４〜６である、静脈投与に好適な溶液で
再構成された凍結乾燥固形組成物である。
【００３３】 本発明の第３の態様のもぅ１つの特定の具体例は、第３の態様の上記具体例の
いずれかに記載され、該溶液のｐＨが約５である、静脈投与に好適な溶液で再構
成された凍結乾燥固形組成物である。
いずれかに記載され、該溶液のｐＨが約５である、静脈投与に好適な溶液で再構
成された凍結乾燥固形組成物である。
【００３４】 本発明の第４の態様は、以下の具体例を独立でまたは共同で用いる最初の３つ
の態様に記載された製剤を含んでなる。
の態様に記載された製剤を含んでなる。
【００３５】 本発明の第４の態様の最初の特定の具体例は、該製剤が実質的にグリシンを含
まない、最初の３つの態様に記載された製剤を含んでなる。
まない、最初の３つの態様に記載された製剤を含んでなる。
【００３６】 本発明の第４の態様のもう１つの特定の具体例は、該製剤が実質的にリン酸を
含まない、最初の３つの態様に記載された製剤を含んでなる。
含まない、最初の３つの態様に記載された製剤を含んでなる。
【００３７】 上記において「実質的に含まない」とは、５％未満、好ましくは１％未満であ
ることを意味する。
ることを意味する。
【００３８】 本発明の第４の態様のもう１つの特定の具体例は、レミフェンタニルがその塩
酸塩として与えられる、最初の３つの態様に記載された製剤からなる。
酸塩として与えられる、最初の３つの態様に記載された製剤からなる。
【００３９】 本発明の第５の態様は、鎮痛には有効であるが麻酔を誘導するには十分でない
量で、静脈投与に好適な溶液で再構成させる、レミフェンタニル（またはその医
薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを含んでなる凍結乾
燥固形組成物を用いて鎮痛をもたらす方法を含んでなる。当業者ならば、その他
の鎮痛誘導薬をそれらの臨床適用の過程で本発明の化合物と同時に投与してもよ
いことが分かる。従って、「鎮痛には有効であるが麻酔を誘導するには十分でな
い量」とは、麻酔を誘導し得る他の薬剤の不在下で投与した場合に、鎮痛には有
効であるが麻酔を誘導するには十分でないレミフェンタニル（またはその医薬上
許容される塩もしくは溶媒和物）の量をいう。
量で、静脈投与に好適な溶液で再構成させる、レミフェンタニル（またはその医
薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および塩化ナトリウムを含んでなる凍結乾
燥固形組成物を用いて鎮痛をもたらす方法を含んでなる。当業者ならば、その他
の鎮痛誘導薬をそれらの臨床適用の過程で本発明の化合物と同時に投与してもよ
いことが分かる。従って、「鎮痛には有効であるが麻酔を誘導するには十分でな
い量」とは、麻酔を誘導し得る他の薬剤の不在下で投与した場合に、鎮痛には有
効であるが麻酔を誘導するには十分でないレミフェンタニル（またはその医薬上
許容される塩もしくは溶媒和物）の量をいう。
【００４０】 鎮痛には有効であるが麻酔を誘導するには十分でないレミフェンタニル（また
はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）の量は、約０．０１ｍｇ〜０．５
ｍｇ、好ましくは約０．０２５ｍｇ〜０．２ｍｇ、さらに特には約０．１ｍｇの
範囲にある。
はその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）の量は、約０．０１ｍｇ〜０．５
ｍｇ、好ましくは約０．０２５ｍｇ〜０．２ｍｇ、さらに特には約０．１ｍｇの
範囲にある。
【００４１】 静脈投与に好適な溶液で再構成される凍結乾燥固形組成物は、迅速な静脈ボー
ラスを用いて約２秒のオーダーで投与してもよい。
ラスを用いて約２秒のオーダーで投与してもよい。
【００４２】 本明細書でいうレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物）の量または濃度は、レミフェンタニル遊離塩基の分子量に基づいて計算
される。
媒和物）の量または濃度は、レミフェンタニル遊離塩基の分子量に基づいて計算
される。
【００４３】実施例 希塩酸USPで適当に希釈することで、０．００１Ｎ塩酸（ｐＨ３）を調製する
。適当な容積の０．００１Ｎ塩酸で製造容器をある程度満たす（最終容積の約２
／３）。塩化ナトリウムを７２ｍｇ秤量して溶かす。１００ｍｇのレミフェンタ
ニル遊離塩基に相当するレミフェンタニル塩酸塩を秤量して溶かす。０．００１
Ｎ塩酸で１．０００ｍｌの容量または重量に希釈する。ミリポアの．２２ミクロ
ンフィルターでバルク溶液を濾過する。各バイアルを１ｍＬの溶液で満たし、あ
る程度の栓をする。各バイアル中の製剤は０．１ｍｇのレミフェンタニル、７２
ｍｇの塩化ナトリウムを含有し、適当な容積の０．００１Ｎ塩酸（ｐＨ３）を加
えて最終容積を１ｍＬとする。
。適当な容積の０．００１Ｎ塩酸で製造容器をある程度満たす（最終容積の約２
／３）。塩化ナトリウムを７２ｍｇ秤量して溶かす。１００ｍｇのレミフェンタ
ニル遊離塩基に相当するレミフェンタニル塩酸塩を秤量して溶かす。０．００１
Ｎ塩酸で１．０００ｍｌの容量または重量に希釈する。ミリポアの．２２ミクロ
ンフィルターでバルク溶液を濾過する。各バイアルを１ｍＬの溶液で満たし、あ
る程度の栓をする。各バイアル中の製剤は０．１ｍｇのレミフェンタニル、７２
ｍｇの塩化ナトリウムを含有し、適当な容積の０．００１Ｎ塩酸（ｐＨ３）を加
えて最終容積を１ｍＬとする。
【００４４】 以下は、用いる凍結乾燥方法の概略の説明である。本発明の組成物を製造する
のはいくつかの凍結乾燥機が使用できる(ＦＴＳシステム(チャンバー／マイクロ
プロセッサー#0052449、コンデンサー#0052450)フリーズドライヤーまたはBiola
fitte (#92636)フリーズドライヤー)。凍結乾燥棚を５℃に冷却する。上記の１
ｍｌバイアルを棚に置き、次いで約−４５℃に冷却する。約１．５時間棚を−４
５℃に保つ。チャンバーは１２５ミクロンに減圧する。約１時間で棚を−１０℃
に温める。約６時間棚を−１０℃に維持する。約１．５時間で棚を２５℃に温め
る。約４時間棚の温度を２５℃に保つ。チャンバーを窒素で排気して常圧にする
。バイアルに栓をする。貯蔵期間安定性のために製剤は凍結乾燥形態で提供する
。この凍結乾燥製剤は６０℃で１ヶ月安定である（例えば、分解１０％未満）こ
とが分かった。６０℃で１ヶ月の安定性は２５℃で２４ヶ月の安定性であること
が推定できる。
のはいくつかの凍結乾燥機が使用できる(ＦＴＳシステム(チャンバー／マイクロ
プロセッサー#0052449、コンデンサー#0052450)フリーズドライヤーまたはBiola
fitte (#92636)フリーズドライヤー)。凍結乾燥棚を５℃に冷却する。上記の１
ｍｌバイアルを棚に置き、次いで約−４５℃に冷却する。約１．５時間棚を−４
５℃に保つ。チャンバーは１２５ミクロンに減圧する。約１時間で棚を−１０℃
に温める。約６時間棚を−１０℃に維持する。約１．５時間で棚を２５℃に温め
る。約４時間棚の温度を２５℃に保つ。チャンバーを窒素で排気して常圧にする
。バイアルに栓をする。貯蔵期間安定性のために製剤は凍結乾燥形態で提供する
。この凍結乾燥製剤は６０℃で１ヶ月安定である（例えば、分解１０％未満）こ
とが分かった。６０℃で１ヶ月の安定性は２５℃で２４ヶ月の安定性であること
が推定できる。
【００４５】
【表１】
【００４６】 ８ｍＬの注射水で再構成すると、静脈投与に好適な０．０１２５ｍｇ／ｍＬの
レミフェンタニルを含む等張溶液（０．９％塩化ナトリウム）が得られる。
レミフェンタニルを含む等張溶液（０．９％塩化ナトリウム）が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 レオナード、ジョン、ギャラント アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 (72)発明者 シャーリー、アン、ハイマン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 (72)発明者 デイビッド、エイチ．アイゴー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 (72)発明者 ニャク‐アン、ティー．ヌイエン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 BB13 CC01 DD22Q DD23Q FF36 FF63 GG47 4C086 AA01 AA02 BC21 MA03 MA05 MA44 MA66 ZA08
Claims (25)
- 【請求項１】 レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、塩化
ナトリウムおよび塩酸を含んでなる、凍結乾燥用に調製された水性組成物であっ
て、実質的にグリシンを含まない水性組成物。 - 【請求項２】 約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌのレミフェンタニル（またはその医
薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、約９ｍｇ／ｍｌ〜８１ｍｇ／ｍｌの塩化
ナトリウムおよび約０．０００１〜０．０１Ｎの塩酸を含んでなる、凍結乾燥用
に調製された水性組成物。 - 【請求項３】 約０．０２５ｍｇ／ｍｌ〜０．２ｍｇ／ｍｌのレミフェンタニル（またはその
医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）、ならびに約３６ｍｇ／ｍｌ〜７２ｍｇ
／ｍｌの塩化ナトリウムおよび約０．００１〜０．０１Ｎの塩酸を含んでなる、
凍結乾燥用に調製された水性組成物。 - 【請求項４】 ０．１ｍｇ／ｍｌのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしく
は溶媒和物）、ならびに７２ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムおよび０．００１Ｎの
塩酸を含んでなる、凍結乾燥用に調製された水性組成物。 - 【請求項５】 実質的にグリシンを含まない、請求項２に記載の組成物。
- 【請求項６】 実質的にグリシンを含まない、請求項３に記載の組成物。
- 【請求項７】 実質的にグリシンを含まない、請求項４に記載の組成物。
- 【請求項８】 医薬上許容されるレミフェンタニルの塩がレミフェンタニル塩酸塩であって、
組成物が実質的にグリシンおよびリン酸を含まない、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項９】 約０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇのレミフェンタニル（またはその医薬上許容され
る塩もしくは溶媒和物）、ならびに約９ｍｇ〜８１ｍｇの塩化ナトリウムを含ん
でなる、凍結乾燥固形組成物。 - 【請求項１０】 約０．０２５ｍｇ〜０．２ｍｇのレミフェンタニル（またはその医薬上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物）および約３６ｍｇ〜７２ｍｇの塩化ナトリウムを含ん
でなる、凍結乾燥固形組成物。 - 【請求項１１】 約０．１ｍｇのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物）および約７２ｍｇの塩化ナトリウムを含んでなる、凍結乾燥固形組成物
。 - 【請求項１２】 約０．１ｍｇのレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物）および約７２ｍｇの塩化ナトリウムを含んでなり、２５℃以下で１８ヶ
月にわたって分解約１０％以下の貯蔵期間安定性を有する、凍結乾燥固形組成物
。 - 【請求項１３】 実質的にグリシンを含まない、請求項９に記載の組成物。
- 【請求項１４】 実質的にグリシンを含まない、請求項１１に記載の組成物。
- 【請求項１５】 実質的にグリシンを含まない、請求項１２に記載の組成物。
- 【請求項１６】 約０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇの量のレミフェンタニル（またはその医薬上許容
される塩もしくは溶媒和物）および約９ｍｇ〜８１ｍｇの量の塩化ナトリウムを
含んでなり、静脈投与に好適な溶液で再構成された凍結乾燥固形組成物。 - 【請求項１７】 約０．０２５ｍｇ〜０．２ｍｇの量のレミフェンタニル（またはその医薬上許
容される塩もしくは溶媒和物）および約３６ｍｇ〜７２ｍｇの量の塩化ナトリウ
ムを含んでなり、静脈投与に好適な溶液で再構成された凍結乾燥固形組成物。 - 【請求項１８】 約０．１ｍｇの量のレミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしく
は溶媒和物）および約７２ｍｇの量の塩化ナトリウムを含んでなり、静脈投与に
好適な溶液で再構成された凍結乾燥固形組成物。 - 【請求項１９】 請求項１６に記載の組成物を用い、鎮痛には有効であるが麻酔を誘導するには
十分でない量で、静脈投与に好適な溶液で再構成された凍結乾燥固形組成物を用
いて鎮痛をもたらす方法。 - 【請求項２０】 請求項１８に記載の組成物を用い、鎮痛には有効であるが麻酔を誘導するには
十分でない量で、静脈投与に好適な溶液で再構成された凍結乾燥固形組成物を用
いて鎮痛をもたらす方法。 - 【請求項２１】 レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）および
塩化ナトリウムを含んでなり、実質的にグリシンを含まない、凍結乾燥固形組成
物。 - 【請求項２２】 レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）と塩化
ナトリウムとの比が１：１８〜１：８１００重量部の範囲内である、請求項２１
に記載の凍結乾燥固形組成物。 - 【請求項２３】 レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）と塩化
ナトリウムとの比が１：１８〜１：３０００重量部の範囲内である、請求項２２
に記載の組成物。 - 【請求項２４】 レミフェンタニル（またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）と塩化
ナトリウムとの比が約１：７２０重量部である、請求項２３に記載の組成物。 - 【請求項２５】 鎮痛には有効であるが麻酔を誘導するには十分でない量で、静脈投与に好適な
溶液で再構成される、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の凍結乾燥固形組
成物を用いて鎮痛をもたらす方法。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| GBGB9904931.4A GB9904931D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-03-04 | Compositions |
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