JP2005531573A - クロベネチンの非経口的用途用の新規製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、非経口的用途のクロベネチン又はそれらの薬理学的に許容される塩の一種を含む新規製剤に関する。
Description
本発明は、(-)-(1R,2”S)-2-(2”-ベンジルオキシ)プロピル-4’-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-(1R,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan)(BIII 890)の新規製剤またはそれらの薬理学的に許容される塩の一種、特に、それらの塩酸塩であって、非経口的、特に、静脈内投与のためのもの、並びにそれらの調製及び使用に関する。
「BIII 890」及び「活性物質」の語は、常に以下式の化合物(-)-(1R,2”S)-2-(2”-ベンジルオキシ)プロピル-4’-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファンを言及する。
これは、WO99/14199で知られ、遊離塩基又は薬理学的に許容される酸を有する関連する酸付加塩の形態であり、特に、塩酸塩の形態である。BIII 890の他の名前は、クロベネチン(crobenetine)及び[2R-[2,3(S*),6]]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-3-[2-(フェニルメトキシ)プロピル]-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール([2R-[2,3(S*),6]]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-3-[2-(phenylmethoxy)propyl]-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol)である。BIII 890は、神経保護特性を有するナトリウムチャネルブロッカーであり、その使用の主な効能は、血栓塞栓性脳卒中、脳外傷及び痛みである。
「BIII 890」及び「活性物質」の語は、常に以下式の化合物(-)-(1R,2”S)-2-(2”-ベンジルオキシ)プロピル-4’-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファンを言及する。
これは、WO99/14199で知られ、遊離塩基又は薬理学的に許容される酸を有する関連する酸付加塩の形態であり、特に、塩酸塩の形態である。BIII 890の他の名前は、クロベネチン(crobenetine)及び[2R-[2,3(S*),6]]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-3-[2-(フェニルメトキシ)プロピル]-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール([2R-[2,3(S*),6]]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-3-[2-(phenylmethoxy)propyl]-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol)である。BIII 890は、神経保護特性を有するナトリウムチャネルブロッカーであり、その使用の主な効能は、血栓塞栓性脳卒中、脳外傷及び痛みである。
本発明の目的は、活性物質BIII 890、特に、その塩酸塩の新規製剤を提供することである。
本発明は、活性物質BIII 890またはそれらの薬理学的に許容される塩の一種、特に、それらの塩酸塩と、賦形剤としてのマンニトールとを含む。マンニトールの量は、好ましくは、等張液を生成するために設計される。
本発明の医薬組成物は、任意に、他の通常の賦形剤及び担体、例えば、酢酸と酢酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム・三水和物とからなる酢酸/酢酸塩緩衝液、または、例えばクエン酸とリン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウム-二水和物からなるクエン酸/リン酸塩緩衝液を更に含んでもよい。通常、緩衝液成分の量は、一定のpH値及び一定の緩衝能を生じるように選択される。使用する溶媒は、通常、注射用水である。
本発明は、活性物質BIII 890またはそれらの薬理学的に許容される塩の一種、特に、それらの塩酸塩と、賦形剤としてのマンニトールとを含む。マンニトールの量は、好ましくは、等張液を生成するために設計される。
本発明の医薬組成物は、任意に、他の通常の賦形剤及び担体、例えば、酢酸と酢酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム・三水和物とからなる酢酸/酢酸塩緩衝液、または、例えばクエン酸とリン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウム-二水和物からなるクエン酸/リン酸塩緩衝液を更に含んでもよい。通常、緩衝液成分の量は、一定のpH値及び一定の緩衝能を生じるように選択される。使用する溶媒は、通常、注射用水である。
好ましくは、この医薬組成物は、酢酸/酢酸塩緩衝液に加え、等張剤マンニトールを含む。0.005〜0.05モル、好ましくは、0.005〜0.02モルの酢酸/酢酸塩緩衝液で、pH3.8〜5がより好ましく、さらに、pH4の0.01モル酢酸/酢酸塩緩衝液が最も特に好ましい。特定した濃度は、酢酸及び酢酸塩の一緒の全濃度に関連し、酢酸と酢酸塩の比は、所望のpH値に起因する。特定したpHは、純粋な緩衝溶液中、並びに注射または注入用の完成溶液中でも測定される。
以下の表は、特定のpH値に対する0.005、0.01及び0.05モル酢酸/酢酸塩緩衝液の正確な組成物の例を提供する。濃度はそれぞれmg/mlで与えられ、99%酢酸(“HOAc”)及び酢酸ナトリウム・三水和物(“NaOAc”)に基づく。
以下の表は、特定のpH値に対する0.005、0.01及び0.05モル酢酸/酢酸塩緩衝液の正確な組成物の例を提供する。濃度はそれぞれmg/mlで与えられ、99%酢酸(“HOAc”)及び酢酸ナトリウム・三水和物(“NaOAc”)に基づく。
上述した効能に対し、投与量を容易に調節して定常状態血漿レベルを安全に維持することを確保することが重要である。本発明のBIII 890の非経口的製剤は、これらの要求を満たす。
BIII 890またはそれらの薬学的に許容される塩の一種、例えば、塩酸塩の本発明の非経口的製剤の一つの態様は、1日当たり、1mg/体重kg〜30mg/体重kg、好ましくは、3〜15mg/体重kgの範囲の投与量の活性物質を含む。この特定した量、濃度及び投与量は、BIII 890が「塩基」(=第1頁に示した式の化合物)の形態で使用されているか、またはそれらの薬学的に許容される塩の一種の形態として使用されているかにかかわらず、各場合において活性物質塩基に関連する。
BIII 890またはそれらの薬学的に許容される塩の一種、例えば、塩酸塩の本発明の非経口的製剤の一つの態様は、1日当たり、1mg/体重kg〜30mg/体重kg、好ましくは、3〜15mg/体重kgの範囲の投与量の活性物質を含む。この特定した量、濃度及び投与量は、BIII 890が「塩基」(=第1頁に示した式の化合物)の形態で使用されているか、またはそれらの薬学的に許容される塩の一種の形態として使用されているかにかかわらず、各場合において活性物質塩基に関連する。
調製は、好ましくは、連続注入によって24時間または任意に数日にわたって投与され、定常状態血漿レベルに維持される。投与される容量は、100〜150mlの範囲であり、即ち、活性物質の投与に対する濃度は、50mg/500ml=0.1mg/ml(0.01%)〜1500mg/500ml=3mg/ml(0.3%)の範囲である。0.03%(g/v)〜0.2%(g/v)の濃度が好ましく、0.03%(g/v)〜0.07%(g/v)の濃度が特に好ましい。
投与した活性物質の量は、上述した注射または注入のための溶液の一種の特定の容量の投与によって調節され得る。例えば、実施例3の溶液の250mlの投与は、1日当たり175mgのBIII 890の投与に相当する。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することを意図する。
投与した活性物質の量は、上述した注射または注入のための溶液の一種の特定の容量の投与によって調節され得る。例えば、実施例3の溶液の250mlの投与は、1日当たり175mgのBIII 890の投与に相当する。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することを意図する。
Claims (19)
- マンニトール及びBIII 890又はそれらの薬理学的に許容される塩の一種を含む医薬組成物。
- BIII 890の塩酸塩を、活性物質として使用する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 組成物が、緩衝液を付加的に含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 酢酸/酢酸塩緩衝液である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 酢酸/酢酸塩緩衝液が、0.005〜0.05のモル濃度及び3.8〜5のpHを有する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 非経口的投与のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 活性物質濃度が0.1mg/ml〜3mg/mlである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 脳卒中の治療のための、BIII 890又はそれらの薬理学的に許容される塩の一種、特に、塩酸塩を含む医薬組成物の調製のためのマンニトールの使用。
- 医薬組成物が、緩衝液を付加的に含む、請求項9に記載の使用。
- 酢酸/酢酸塩緩衝液である、請求項10に記載の使用。
- 酢酸/酢酸塩緩衝液が、0.005〜0.05のモル濃度及び3.8〜5のpHを有する、請求項11に記載の使用。
- 医薬組成物が、静脈内投与を意図する、請求項9〜12のいずれか1項に記載の使用。
- 活性物質の濃度が、0.1mg/ml〜3mg/mlである、請求項9〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物を使用する、急性脳卒中の治療方法。
- BIII 890又はそれらの薬理学的に許容される塩の一種を含む脳卒中の治療のための非経口的投与用医薬組成物の調製方法であって、マンニトールが等張剤として使用されることを特徴とする方法。
- 組成物が、緩衝液を付加的に含む、請求項16に記載の方法。
- 酢酸/酢酸塩緩衝液である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 酢酸/酢酸塩緩衝液が、0.005〜0.05のモル濃度及び3.8〜5のpHを有する、請求項18に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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JP2005527615A (ja) * | 2002-05-29 | 2005-09-15 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | ナトリウムチャンネルブロッカーの非経口適用のための新規な製剤 |
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- 2002-05-29 DE DE10223784A patent/DE10223784A1/de not_active Withdrawn
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JP2005527615A (ja) * | 2002-05-29 | 2005-09-15 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | ナトリウムチャンネルブロッカーの非経口適用のための新規な製剤 |
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