CZ247299A3

CZ247299A3 - Použití farmaceutické směsi pro ústní podání

Info

Publication number: CZ247299A3
Application number: CZ19992472A
Authority: CZ
Inventors: Edward Stewart Johnson; Anthony Clarke; Richard David Green
Original assignee: R. P. Scherer Limited
Priority date: 1998-01-16
Filing date: 1998-01-16
Publication date: 2000-01-12

Abstract

Použití íármaceutické směsi pro ústní podání akvýrobě léku pro léčbu mužské poruchy erekce obsahující nosič a aktivní složku, kteráje vybraná z dopaminového antagonisty, testosteronu ajejich směsí. Směsje ve formě tychle se rozptylující dávkové formy, kteráje navrženak tychlému uvolnění aktivní složky v ústní dutině.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se zabývá dávkovými formami a způsoby pro zlepšení erektivní poruchy u mužských pacientů. Obzvláště se tento vynález vztahuje k použití rychle se rozptylujících forem podávání léčiv pro zlepšení erektivní poruchy u mužských pacientů.

Dosavadní stav techniky

Normální erekce je výsledek koordinovaných cévních jevů v penisu. To je obvykle nervově zapříčiněno a sestává z vasodilatace a jemné svalové relaxace v penisu a jeho zásobováním tepnami. Tepenný přítok způsobuje zvětšení obsahu corpory cavemosa. Žilní odtok je uzavřen tímto zvětšením, umožňující trvalý tlak krve v penisu, který je dostatečný ke způsobení pevnosti. Svaly vperineu se také podílejí na tvorbě a udržení pevnosti penisu. Erekce může být vyvolána centrálně v nervovém systému sexuálními myšlenkami nebo fantasií a je obvykle lokálně posílena reflexními mechanismy.

Mužská poruchy erekce (MED) je definována jako neschopnost dosáhnout a udržet erekci dostatečnou pro pohlavní styk. Ve všech daných případech to může být výsledkem psychologických poruch (psychické), fyziologických abnormalit obecně (organické), neurologických poruch (neurogenní), nedostatkem hormonů (endokrinní) nebo kombinací předcházejících.

Byl studován efekt apomorfinu na otok penisu u mužských pacientů. Tyto studie ukazují, že i když může apomorfin opravdu způsobit erekci u psychického mužského pacienta, potřebná dávka apomorfinu k dosažení významné erektivní reakce je obvykle doprovázena nevolností nebo jinými vážnými nežádoucími vedlejšími efekty jako hypertenzí, neklidem a pocením. Specifické mechanismy, kterými apomorfin dosahuje erektivního účinku u lidských pacientů není však ještě kompletně prostudován.

A co více, bylo dokázáno, že apomorfin má velmi slabou ústní biologickou přístupnost. Toto je například možno najít v Baldessarini a kol., v Gessa a kol., eds., Apomorfin a jiná dopaminominetika, Basic Pharmacology, svazek 1, Raven Press, N.Y. (1981), stránky 219-228.

• · • · • · · · · · * · · · · · ···· · · · · · · · · • · · · · · · ···· ··· ···

O ·♦····· · · ^ζ'~ · · ·· ·· · · ·· ··

WO95/28930 zveřejňuje podjazykové formy dávky apomorfinu, obvykle obsahující 2,5 až 10 miligramů apomorfinu a rozpouštějící se ve vodě během časové doby alespoň dvou minut, ale méně než deset minut, nejlépe tři až pět minut, které byly zjištěny efektivní u mužských pacientů, kteří trpí psychickou poruchou erekce a vyvolaly a udržely erekci postačující pro pohlavní styk (tj. průnik do pochvy) bez nevolností nebo jiných nežádoucích vedlejších účinků. Apomorfin je podáván pod jazyk, nejlépe v rozmezí 15 až 20 minut před sexuálními aktivitami, a tak aby udržel předurčenou hladinu cirkulujícího séra a střední hodnotu apomorfinu v mozkové tkáni po dobu sexuální aktivity.

Předcházející podjazykové formy dávky apomorfinu jsou také vhodné pro sledování pacientů, kteří si stěžují na poruchy erekce, aby označili pacienty s psychickou etiologií.

PCT/GB96/02020 zveřejňuje farmaceutickou směs pro ústní podání, která zahrnuje nosič a aktivní složku, která je dopaminový agonista, a kde je směs ve formě rychle se rozptylující dávkové formy, která je navržena k rychlému uvolnění aktivní složky v ústní dutině.

Bylo objeveno, že takové rychle se rozptylující dávkové formy podporují předžaludeční absorpci aktivní složky, to jest, absorpci aktivní složky z té části zažívacího traktu, předcházející žaludku. Termín „před-žaludeční absorpce“ tedy zahrnuje ústní, podjazykovou, hltanovou a jícnovou absorpci. Agonisté dopaminu absorbované takovou před-žaludeční absorpcí přecházejí přímo do systémové oběhové soustavy, čímž unikají tomu, aby nejdříve prošly metabolismem v játrech. Proto může být biologická dostupnost agonistů dopaminu zvýšena také tímto způsobem. To znamená, že dávka takových agonistů dopaminu může být snížena i když stále přináší požadované prospěšné účinky a toto snížení dávky se bude projevovat v odpovídajícím snížení nežádoucích vedlejších účinků.

Farmaceutické směsi zveřejněné v PCT/GB96/02020 byly rozvinuty pro léčbu a/nebo určení Parkinsonovy choroby.

US-A-5135752 zveřejňuje matrici pro ústní dávkovou formu, která se rozpustí v ústní dutině při tělní teplotě, ale nebude se samovolně deformovat při vyšších teplotách kvůli srážkám v dodávce a skladování zahrnující 75 až 90 % nízkomolekulámího MW polyetylenglykolu, 0 až 4 % středně až vysokomolekulámího MW polyetylenglykolu, 0 až 4 % karboxylové kyseliny s nasyceným řetězcem, 0,1 až 4 % polyetylenoxidu (MW 100 000 až 5 000 000) a 10 až 20 % koloidního oxidu křemičitého. Příklad 2 a 3 zveřejňuje

99 9·

9 « 9 9

-39 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99

9 9 9 9

999 · 999 999

9 9 •9 99 99 ústní tablety obsahující metyltestosteron, který se rozpouští v ústním prostoru dobrovolníků v časové době 3 až 12 minut.

US-A-4877774 zveřejňuje tablety, které mohou být podávány kontaktem se slinami obsahují krystalický komplex steroidních hormonů s gamacyklodextrinem. Pokud jsou podány podjazykově, úplné rozpuštění tablet proběhne v době 10 až 15 minut.

Podstata vynálezu

Nyní bylo objeveno, že rychle se rozptylující dávkové formy obsahující dopaminové agonisty, jako apomorfin, mohou být použity k léčbě mužské poruchy erekce.

Podle předkládaného vynálezu je získáno použití farmaceutické směsi pro ústní podávání, která obsahuje nosič a aktivní přísadu, která je vybraná z dopaminového agonisty, testosteronu a jejich směsi, směsi které jsou ve formě pevné rychle se rozpouštějící dávkové formy, která se rozkládá za 1 až 60 sekund od umístění do ústní dutiny pro výrobu léku k léčbě mužské poruchy erekce.

Použití pevné rychle se rozptylující dávkové formy má mnoho výhod před použitím obvyklých podjazykových tablet.

Účinnost rychle se rozptylující dávkové formy dovoluje nízké dávky, které mají být použity, čímž snižují nežádoucí vedlejší účinky, především žaludeční nevolnost a zvracení.

Dávková formy účinkuje rychleji než podjazykově tablety, což dovoluje podání dávky když se to požaduje, než značnou dobu před sexuálními aktivitami. Cucání tablety před sexuálními aktivitami je výhodné z hlediska psychologického i společenského.

Existuje rychlejší odeznění účinku, protože aktivní složka je rychleji absorbována než když je absorbována po delší časovou dobu. Rychlejší odeznění zabrání bolestivé trvalé erekci.

Prudký začátek a odeznění účinku je méně vhodné vzhledem k vyvolání návyku na dopaminového agonistu.

Jeden příklad rychle se rozptylující dávkové formy je popsán v U.S. Patent No. 4855326, ve kterém je rozpustný zvlákňovací nosič, jako je cukr, kombinován s aktivní složkou a výsledná směs je navinutá do podoby „cukrové vaty“. Navinutý produkt ve formě „cukrové vaty“ je potom stlačen do rychle se dispergující, vysoce porézní pevné dávkovači formy.

• · ·· > 4 ··

-4U.S Patent No. 5120549 zveřejňuje rychle se rozptylující formu matrice, která je připravena nejdříve ztuhnutím formy, která vytváří matrici a je rozpuštěna v prvním rozpouštědle a následně kontaktující ztuhnutou matrici s druhým rozpouštědlem, které je dobře mísitelné s prvním rozpouštědlem při teplotě nižší než je bod tuhnutí prvního rozpouštědla, se složkami které tvoří matrici a s aktivní přísadou, která je převážně nerozpustná v druhém rozpouštědle, kde je první rozpouštědlo převážně odstraněno, což vede k rychle se rozptylující matrici.

U.S Patent No. 5079018 zveřejňuje rychle se rozptylující dávkovou formu, kterou tvoří porézní skeletová struktura gelu nebo pěny, která je rozpustná ve vodě a dá se hydratovat a tvoří materiál, který byl hydratován vodou a ztuhnul v hydratovaném stavu seztužovacím činidlem a byl dehydratován kapalným organickým rozpouštědlem při teplotě 0 °C nebo menší, aby opustil místa v prostoru hydratační kapaliny.

Publikovaná mezinárodní žádost No. WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) popisuje rychle se rozkládající dávkové formy o velmi malé hustotě, která je utvořena gelováním agarem, vodnou soustavou, která obsahuje části, které tvoří matrici a aktivní přísadu a potom vodu z nuceného větrání a vakuového sušení.

U.S. Patent No. 5298261 zveřejňuje rychle se rozptylující dávkové formy, které tvoří zčásti rozepnutá síť, která byla vakuově vysušená nad teplotou kolapsu matrice. Nicméně se požaduje, aby byla matrice alespoň částečně vysušena pod teplotou rovnovážného bodu zmrazení matrice.

Publikovaná mezinárodní žádost No. WO 91/04757(PCT/US90/05206) zveřejňuje rychle se rozptylující dávkové formy, které obsahují pěnící drobné činidlo, které je navrženo tak, aby pěnilo při kontaktu se slinami a aby umožňovalo rychlé rozptýlení dávkové formy a rozpuštění aktivní složky v ústní dutině.

U.S Patent No. 5,595,761 zveřejňuje rozkouskovanou nosnou matrici pro použití při přípravě rychle se rozpouštějících tablet, zahrnujících:

první polypeptidovou složku, která má za úkol tvořit síť, pokud je v roztoku, např. nehydrolyzovaná želatina;

druhou polypeptidovou složku, která má za úkol tvořit síť stejného charakteru jako síť první polypeptidové složky, pokud je v roztoku, např. hydrolyzovaná želatina a a objemové činidlo, kde první a druhá polypeptidová složka tvoří společně 2 až 20 % hmotnosti rozkouskované nosné matrice a kde objemové činidlo tvoří 60 až 96 % hmotnosti rozkouskované nosné matrice; a • 9 99 99 99 99 99

99 9 9 99 9 9 99 9

99 9999 9999

99 999 9 999 9 999 999

C «999999 99 “U” ·9 ·· ·9 99 99 kde má druhá polypeptidová složka větší rozpustnost ve vodném roztoku než první polypeptidová složka a kde je poměr hmota/hmota první polypeptidové složky ku druhé polypeptidové složce od 1 : 1/2 do 1 :14 a kde, pokud je nosná matrice přidána k vodnému prostředí, potom je nosná matrice rozložitelná za méně než 20 sekund.

Termín „rychle se rozptylující dávková forma“ zde zahrnuje všechny typy dávkových forem, které jsou popsány v předcházejících odstavcích. Zvláště se však upřednostňuje, že rychle se rozptylující dávková forma je typu popsaného v U.K. Patent No. 1548022, to znamená, pevná rychle se rozptylující dávková forma, kterou tvoří síť aktivní přísady a ve vodě rozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosič, který je inertní vzhledem k aktivní přísadě, síť která byla získána sublimováním rozpouštědla ze směsi v pevném stavu, směs tvoří aktivní přísada a roztok nosiče v rozpouštědle.

Směs vynálezu se rozkládá do 1 až 60 sekund, lépe však 1 až 30 sekund, obzvláště 1 až 10 sekund a 2 až 8 sekund od umístnění do ústní dutiny.

V případě upřednostňovaného typu rychle se rozptylující dávkové formy, která je popsána výše, směs bude nejlépe obsahovat kromě aktivní přísady také činidla, která formují matrici a vedlejší složky. Činidla vhodná k použití, která formují matrici, zahrnují v předkládaném vynálezu látky, odvozené od zvířecích nebo rostlinných proteinů, jako želatiny, dextriny a sóju, pšeničné a psyliální semenné proteiny; gumy jako arabská guma, guar, agar a xanthan; polysacharidy; alginaty; karboxymetylcelulózu, karagény; dextrany; pektiny; syntetické polymery jako polyvinylpyrrolidon a polypeptidové/proteinové nebo polysacharidové komplexy jako želatino-akáciové kompexy.

Další činidla vhodná k použití, která formují matrici, zahrnují v předkládaném vynálezu cukry jako manitol, dextrózu, laktózu, galaktózu a trehalózu; cyklické cukry jako cyklodextrin; anorganické soli jako fosforečnan sodný, chlorid sodný a alumosilikáty; a aminokyseliny, které mají 2 až 12 atomů uhlíku jako glycin, L-alanin, L-aspartamová kyselina, L-glutamová kyselina, L-hydroxyprolin, L-isoleucin, L-leucin a L-fenylalanin.

Jedno nebo více činidel tvořících matrici může být zahrnuto do roztoku nebo suspenze před ztvrzením. Činidlo, které formuje matrici, může být přítomno vedle tenzidu nebo vyloučení tenzidu. Kromě formování matrice, může být činidlo formující matrici prostředkem při údržbě disperze jakýchkoliv aktivních přísad v roztoku suspenze. To je hlavně užitečné v případě aktivních činidel, která nejsou dostatečně rozpustná ve vodě a proto musí být suspendována spíše než rozpuštěna.

• · ·· ·· ·« ·· ·· ··«···♦···♦· ···········* • · ··· · ··· · ··· 999

6««···· · · · ···« · · · · ····

Do směsi mohou být také začleněny sekundární látky jako ochranné látky, antioxydanty, tenzidy, zvyšovače viskozity, obarvující látky, ochucovací látky, modifikátory pH, oslazovadla nebo látky maskující chuť. Vhodná obarvující činidla zahrnují červené, černé nebo žluté oxidy železa a FD & C barviva jako FD & C modrá číslo 2 a FD & C červená číslo 40 k dispozici od Ellis & Everard. Vhodná ochucovací činidla zahrnují příchutě máty, malin, lékořice, pomeranče, citrónu, grapefruitu, karamelu, vanilky, višně a vína a jejich kombinace. Vhodné modifikátory pH zahrnují kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu orthofosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu maleinovou. Vhodné oslazovaci látky jsou aspartam, acesulfam Ka taumatin. Vhodné látky maskující chuť jsou hydrogenuhličitan sodný, iontoměničové pryskyřice, látky obsahující cyklodextrin, adsorbáty nebo mikrouzavřené aktivní látky.

Je upřednostňováno, aby byl dopaminový agonista vybrán ze solí nebo solí směsí 5,6,6a,7-tetrahydro-6-metyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,ll-diol(apomorfm), 5,6,6a,7tetrahydro-6-propyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,ll-diol(N-propylnoraporfin), (5’cc)-2bromo-12’ -hydroxy-hydroxy-2’ -(1 -methylethy)-5’-(2-metylpropyl)ergotaman-3 ’ ,6 ’, 18trion(bromocriptin), l-[(6-allylergolin-8P-yl)karbonyl]-l-[3-(dimetylamino)propyl]-3ety lmočovina(karbergolin), Ν’ - [(8α)-9,10-didehydro-6-metylergolin-8-yl] -N,Ndietylmočovina(lisurid), [[(83)-l,6-dimetylergolin-8-yl]metyl]-fenylmetylkarbamát (metergolin), (4aR)-trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-4-propyl-2H-nafto[l,2-b]-l,4-oxazin9-ol (naxagolid), 8-[(methylthio)metyl]-6-propylgolin (pergolid), 2-[4-(l,3-benzodioxol-5ylmetyl)-1 -piperazinyljpyrimidin (piribedil), 4-[2-(dipropylamino)etyl]indolin-2-on (ropinirol), N, N-dietyl-N’-[(8a)-6-metylergolin-8-yl]močovina (tergurid) a (±)-N, Ndietyl-N’-[(3R, 4aR*, 1 OaS*)-1,2,3,4,4a,5,10,1 Oa-oktahydro-6-hydroxy-1 propylbenzo[g]chinolin-3-yl]sulfamid (chinagolid). Ještě lepší dopaminový agonisté jsou apomorfin a sůl, především sůl s přísadou kyseliny, zvláště kyselina chlorovodíková.

Rovněž se upřednostňuje, aby byl agonista dopaminu přítomen ve směsi v množství 0,05 až 10 mg, lépe 0,05 až 5mg.

Schopnost dopaminových receptorových agonistů způsobit erekci penisu u krys byla publikována v přehledu od Lal (Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1988, svazek 12, str. 117-164). Dávka a podle všeho také koncentrace plazmy je prý rozhodující s nízkými dávkami apomorfinu nebo bromocriptinu a je účinnější než vyšší dávky. Předpokládalo se, že fyziologická odpověď je vyvolána aktivací centrálních D2 receptorů, protože bylo dokázáno, že domperidon, periferní dopaminový antagonista,

-7·· ·· ·· ·· • · · · 9 9 · • · 9 9 9 9 9

999 9 9·9 999 ·· ·· » · ·· > · · · · > · · · · · ·· ·· ·· ·· nezasahuje do této odezvy. Takže se věří tomu, že plasmová úroveň apomorfinu, který způsobuje stimulaci dopaminového receptoru u pacientů trpících Parkinsonovou nemocí, by měla být také efektivní při léčbě mužské poruchy erekce. Avšak nepříznivé vedlejší účinky, pozorované u apomorfinu, nevolnosti, hypotenze a útlum by měli být minimalizovány použitím tak malých dávek jak jen je možné.

Heaton a kol. (1995), Urology, 45 : 200-206 podal zprávu o pacientech sMED, kterým byl podán apomorfin pod jazyk ve formě kapaliny (dávky 10 až 20 mg), pod jazyk ve formě tablet (5 mg) nebo pomalu se rozpouštějících se tablet pod jazyk (3 až 4 mg). Plazmové hodnoty nebyly zaznamenány, ale všechny dávky a dávkové formy byly aktivní, ačkoliv byly vedlejší účinky problémem u některých skupin.

Van Laar a kol. 1996, Movement Disorders, 11: 634-638 podal zprávu o maximech plazmových hodnot po podání amomorfinových tablet pod jazyk (10 mg). Tato maxima plazmových hodnot (ng/ml) byla 7,0 ± 0,8 v jednom experimentu a 7,4 ± 1,0 v dalším. Ve třetím experimentu byly podjazykové tablety okyseleny askorbovou kyselinou - plazmová hodnota se mírně snížila na 4,3 ±1,5.

Protože byl pozorován účinek menších dávek než 3 mg v článku od Heaton a kol., potom by mělo být maximum plazmové hodnoty (založeno na dávkových opravených datech v článku od van Laar) kolem 1,3 až 2,2 ng/ml.

Studium terapeutického okna apomorfinu ve třech skupinách pacientů s Parkinsonovou nemocí, použitím postupného podávání apomorfinu intravenosní iníuzí ukázalo, že je možné oddělit počátek farmakologické aktivity a vedlejších účinků. Klinická účinnost při léčbě symptomů Parkinsonovy nemoci byla pozorována při středních hodnotách séra apomorfinu nad 3,8 až 5,0 ng/ml, zatímco nežádoucí účinky byly pozorovány při středních hodnotách séra apomorfinu nad 12,2 až 18,5 ng/ml.

Tyto zprávy by naznačovali, že by se měla obecně léčba MED pomocí apomorfinu zaměřit na hodnoty plazmy alespoň 1 až 5 ng/ml a nemělo by být dovoleno překročit hodnotu 10 ng/ml.

Přesné množství aktivní přísady bude záviset na výběru dopaminového agonisty. Typické dávkové hodnoty pro dopaminové agonisty zmíněné výše jsou následující :Apomorfin

N-propylnoraporfin

Bromocriptin

Cabergolin až 20 mg, nejlépe 1 až 10 mg 1 až 20 mg, nejlépe 1 až 10 mg 0,5 až 10 mg, nejlépe 0,5 až 5 mg 0,05 až 2 mg, nejlépe 0,05 až 0,5 mg • 9 99 99 99 99 99 · 9 9 9 99 9 9 99 9

9 99 9 9 9 9 9999

99 999 9 999 9 999 ···

999999 9 · 9

99 99 99 99 99

Lisurid	0,5 až 2 mg, nejlépe 0,5 až 0,4 mg
Metergolin	4 až 20 mg, nejlépe 4 až 8 mg
Naxagolid	0,1 až 10 mg, nejlépe 0,1 až 5 mg
Pergolid	0,05 až 1 mg, nejlépe 0,05 až 0,5 mg
Piribedil	1 až 20 mg, nejlépe 1 až 10 mg
Ropinirol	0,25 až 20 mg, nejlépe 0,25 až 5 mg
Tergurid	1 až 10 mg, nejlépe 1 až 5 mg
Quinagolid	0,1 až 5 mg, nejlépe 0,1 až 1 mg

Dopaminový agonisté mohou vyvolávat vedlejší reakce jako nevolnost a zvracení. Směs užitá v tomto vynálezu může být podávána ve spojení s antiemetiky. Antiemetikum může být podáno obvyklým způsobem ve stejné směsi jako dopaminový agonista.

Alternativně mohou být antiemetika podána odděleně od dopaminového agonisty jakoukoliv obvyklou ústní nebo parenterální cestou podání, například tabletami, kapslemi, suspenzí,čípky, infuzí, injekcí atd., ve vhodný čas, který může být před, po nebo současně s podáváním dopaminového antagonisty. Obzvláště je výhodné, když jsou antiemetika v rychle se rozptylující dávkové formě typu popsaného výše, protože se počítá s tím, že taková rychle se rozptylující dávková forma antiemetika by měla mnoho výhod spojených s touto podobou, jako zvýšenou biologickou přístupnost, snížení dávky, snadnost podání atd. jak je popsáno výše, ačkoliv přesné pozorované výhody budou závislé na povaze vybraných antiemetik.

Výhodné je, když je antiemetikum přítomné ve směsi v množství 1 až 60 mg. Avšak přesné množství antiemetika, které má být podáno pacientovi, bude záviset na antiemetiku, které je vybrané. Vhodná antiemetika zahrnují antihistaminika, jako trimetobenzamid; periferní dopaminové antagonisty, jako 5-chloro-l-[l-[3-(2,3-dihydro-2oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl)propyl]-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (domperidon) a jejich soli,a serotonin (5-HT3) receptorové antagonisty, jako endo-l-metylN-(9-metyl-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamid (granisetron), 1,2,3,9tetrahydro-9-metyl-3 - [(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-on (ondansetron) a laH, 5ocH-tropan-3a-yl indol-3-karboxylát (tropisetron) a jejich soli. Z těchto látek je preferovaný domperidon.

Typická dávková rozmezí pro antiemetika výše zmíněná jsou následující: Domperidon 20 až 120 mg, nejlépe 30 až 60 mg

Granisetron 1 až 10 mg, nejlépe 1 až 3 mg

-9·· ·· • · · · • · ·· « · · · · « · · · ·· ·· ·· ·* · · ♦ 9 • · · * • 9 999

9 · ·« ·· ·· ·· • 9 9 » • · 9 9 • · · · · · · • · ·· ··

Ondansetron 4 až 32 mg, nejlépe 4 až 8 mg

Tropisetron 1 až 10 mg, nejlépe 1 až 5 mg

N-[p[2-(dimethylamino)- 750 až 1000 mg etoxy]benzyl]-3,4,5, trimetoxybenzamid

Apomorfin je opiový alkaloid. Takže, jak je zmíněno výše, pokud je apomorfín nebo jiný opiový alkaloid nebo syntetický derivát vybraný jako dopaminový agonista, mohou být vyvolány další vedlejší reakce, jako zklidnění, dýchací obtíže, hypotenze, zpomalení činnosti srdce, pocení a otupělost. Bylo však zjištěno, že všechny tyto vedlejší reakce mohou být léčeny podáním opiového antagonisty ve spojení s opiovým dopaminovým agonistou. Opiový antagonista může být vhodně podán ve stejné směsi jako dopaminový agonista. Takže takové směsi mohou také obsahovat antiemetika a ještě dopaminového agonistu a opiového antagonistu, ačkoliv to není nezbytně nutné, protože opiový antagonista také působí proti některým emetickým účinkům dopaminového agonisty. Nebo jinak může být opiový antagonista podán odděleně od dopaminového agonisty jakýmikoliv obvyklými ústními nebo parenterálními cestami podání ve vhodný čas, který může být před, po nebo současně s podáním dopaminového agonisty. Obzvláště je vhodné, když je opiový antagonista ve formě rychle se rozptylující dávkové formy typu popsaného výše, protože se předpokládá, že by taková rychle se rozptylující dávková forma opiového antagonisty měla mnoho výhod spojených s takovými formami, jako zvýšená biologická dostupnost, snížení dávky, snadnost podání atd. jak je popsáno výše, ačkoliv přesné pozorované výhody budou záviset na povaze vybraného opiového antagonisty.

Preferuje se, aby byl opiový antagonista přítomen ve směsi v množství od 0,5 do 100 mg, nejlépe 0,5 až 50 mg. Avšak přesné množství opiového antagonisty které má být podáno pacientovi bude záviset na opiovém antagonistu, který je vybraný. Vhodné opiové antagonisty jsou 4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morfman-6-on (naloxon) a 17(cyklopropylmetyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorfinan-6-on (naltrexon) a soli, především soli s přidanou kyselinou a hlavně hydrochlorid. Typické dávkové rozmezí pro naloxon je 0,25 až 10 mg a pro naltrexon 10 až 100 mg.

Změna v endokrinních funkcích představuje asi jednu třetinu všech organických příčin mužské poruchy erekce jak se oznamuje v Aversa a kol, 1995, Mol Androl 7, 3 až 4. Podávání testosteronu v rychle se rozptylujících se dávkových formách pomáhá při

X

• 9

9· 99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9

9999 999 999

9 9 9 9

99 ·· 99 zlepšení těchto podmínek. Typická dávková forma pro ústní podání testosteronu je 10 až 100 mg, lépe však 10 až 50 mg. Směs může obsahovat samotný testosteron nebo v kombinaci s dopaminovým antagonistou.

Vynález je dále ilustrován na následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Příprava rychle se rozptylující dávkové formy apomorfinu

a) Příprava 2,0 % disperze apomorfinhydrochloridu

Želatina (729 g) a manitol (594 g) byly dispergovány v kádině vakuového mixéru důkladným rozmícháním v části destilované vody (16 kg). Směs byla potom zahřáta na 40 ± 2 °C a homogenizována deset minut. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu (20 až 24 °C). Když byla směs ochlazena, byl přidán apomorfinhydrochlorid (360 g). Směs byla homogenizována, aby se zajistilo rozpuštění látek. Postupně byla přidána kyselina citrónová (166,32 g) za stálého míchání, aby bylo dosaženo pH roztoku 3,0. Zbývající voda (87,68 g) byla přidána do mixéru a veškerá směs homogenizována, aby se zajistilo úplné rozpuštění.

b) Příprava dílů apomorfinhydrochloridu o hmotnosti 10 mg

500 mg 2,0 % disperze apomorfinhydrochloridu utvořeného podle výše popsaného bodu (a) bylo dávkováno do každého z řady předtvarovaných dutých čoček, které měli průměr dutinek 16 mm. Dutý laminát tvořilo 200 gm PVC potažených 40 g PVdC na čtvereční metr. Produkt byl okamžitě zmražen v mrazícím tunelu s kapalným dusíkem. Zmražený produkt byl poté uchován pod - 20 °C nejméně 12 hodin před zmrzlým sušením v mrazící sušárně při teplotě sušení + 10 °C a tlaku v nádobě 0,5 mbaru (50 Pa). Zmražené vysušené díly byly potom zkoumány, aby se zjistilo, zda obsahují závažné poruchy a zbytek vsádky byl zatavený krycí fólií, kterou tvořily papírový/foliový vrstvový matriál (20 gm hliník). Každá čočka byla potom označena kódem se vsádkovým číslem a přebalena v šachtě tak, že se čočka umístila do šachty a úplně se zapečetil otevřený konec šachty. Každá šachta byla poté označena štítkem se názvem produktu, vsádkovým číslem, datumem výroby a jménem dodavatele.

-11·« ·« ·« ·· ·* ·· ···· · ··· · * · · • · «· · · · ♦ · · * · • ·« · · · · ··· · ··· ··· ·»···· · · · • · ·· ·· ·· ·· ··

Každá dávková jednotka měla následující složení:

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	446,880	89,4
Apomorfin HCl BP/EP	10,000	2,0
Želatina EP/USNF	22,000	4,4
Mannitol EP/USP	16,500	3,3
Kyselina citrónová	4,620	0,9
Celkem	500	100,0

*Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

Příklad 2:

Následující preparát byl připraven podle způsobu popsaného v příkladu 1.

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	433,000	86,60
Apomorfin HCl BP/EP	10,000	2,0
Želatina EP/USNF	25,000	5,0
Mannitol EP/USP	20,000	4,0
Glycin USP	10,000	2,0
Kyselina citrónová	2,000	0,40
Celkem	500,000	100,00

*Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

Příklad 3: Srovnávací farmakokinetická studie

Účelem této studie bylo porovnat biologickou dostupnost rozdílných rychle se rozptylujících preparátů apomorfinhydrochloridu, připravených podle způsobu příkladu 1, následným podáním šesti zdravým dobrovolníkům.

Kvůli emetickým vlastnostem apomorfinu, byly osoby před podáním léčeny antiemetickým domperidonem. Následující dva dny léčby pomocí domperidonu byly osoby náhodně vybrány, aby jim mohli být poskytnuty následující léčby.

mg apomorfinu HCl (jedna jednotka příkladu 1) mg apomorfinu HCl (jedna jednotka příkladu 2) • 4

-1244 44 ·· « 4 4 «4*4 4*4*

4 4« 4 4 4 4 4 4 4 4 • ♦ · 4 4 · 4 4 4 4 4 444 4 4 4

444444 4 4 4

44 44 44 44 44

Vzorky krve pro farmakokinetickou analýzu byly brány před aplikací dávky a v intervalech šesti hodin po každé dávce apomorfinu. Výsledky jsou v grafu 1 z přiřazených obrázků. Je vidět, že apomorfin je rychle absorbován z obou preparátů rychle se rozptylující dávkové formy a dosahuje maximální koncentrace v plazmě po asi 30 minutách.

Následující příklady dále popisují preparáty, které mohou být připraveny způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 4:

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	438,500	87,70
Apomorfin HCl BP/EP	10,000	2,0
Želatina EP/USNF	25,000	5,00
Mannitol EP/USP	20,000	4,00
Kyselina citrónová	1,500	0,30
Aspartám EP/USNF	2,500	0,50
Příchuť máty peprné	2,500	0,50
Celkem	500	100,0

*Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

-13Příklad 5:

44 ·· 44 *· ·*

4444 4444 4444

44 4444 4444 • 4 4 4 4 · 4 444 4 ··· ·Μ

444444 4 4 4 *4 44 44 »4 44 44

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	215,000	86,00
Apomorfin HCl BP/EP	10,000	4,00
Želatina EP/USNF	11,500	4,60
Mannitol EP/USP	10,000	4,00
Kyselina citrónová	1,500	0,60
Aspartám EP/USNF	2,000	0,80
Celkem	250,000	100,00

*Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

Příklad 6:

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	441,000	88,20
Apomorfin HCl BP/EP	10,000	2,00
Želatina EP/USNF	25,000	5,00
Mannitol EP/USP	20,000	4,00
Kyselina citrónová	1,500	0,30
Aspartám EP/USNF	2,500	0,50
Celkem	500,000	100,00

* Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

-14Příklad 7:

• 4 99 »9 ·« 90 «0

4*·· 9 0 4 9 0 9*0

9 9« 9999 4 19 9 • 99 0 0 9 4 949 9 000 900

900999 B · ·

9« 99 09 09 00 90

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	425,000	85,00
Apomorfin HC1BP/EP	10,000	2,00
Domperidon	20,000	4,00
Želatina EP/USNF	20,000	4,00
Mannitol EP/USP	15,000	3,00
Glycin	5,000	1,00
Aspartám EP/USNF	2,500	0,50
Chuť máty pepmé	2,500	0,50
Celkem	500,000	100,00

* Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

Příklad 8:

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	138,2500	92,1667
Lisurid Maleát	0,2000	0,1333
Želatina EP/USNF	6,0000	4,0000
Mannitol EP/USP	4,5000	3,0000
Aspartám EP/USNF	0,3000	0,2000
Višňová chuť	0,7500	0,5000
Celkem	150,000	100,0000

*Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

-15Příklad 9:

·· ·· ·· ·♦ ·» *· ···· · · · · · ·· · • · ·· ···· « · * · • · · * · · · ··· » ··· ··· ······ · · ·

99 99 99 9· 99

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	138,9500	92,6333
Pergolid Mesylát	0,2500	0,1667
Želatina EP/USNF	6,0000	4,0000
Mannitol EP/USP	4,50000	3,0000
Aspartám EP/USNF	0,3000	0,2000
Celkem	150,0000	100,0000

* Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

Příklad 10:

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	226,250	90,50
Bromocriptin Mesylát	2,500	1,00
Želatina EP/USNF	10,000	4,00
Mannitol EP/USP	7,500	3,00
Aspartám EP/USNF	1,250	0,50
Višňová chuť	1,250	0,50
Chuť máty pepmé	1,250	0,50
Celkem	250,000	100,00

*Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

-16Příklad 11:

> ·· • · · • ·· • · · · ··· ···

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	137,750	91,8333
Ropinirol	1,000	0,6667
Želatina EP/USNF	6,000	4,0000
Mannitol EP/USP	4,500	3,0000
Aspartám EP/USNF	0,750	0,5000
Celkem	150,000	100,0000

*Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

Příklad 12:

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	431,500	86,30
Apomorfin HC1BP/EP	10,000	2,00
Naxolon HC1 BP/EP	10,000	2,00
Želatina EP/USNF	20,500	4,10
Mannitol EP/USP	15,000	3,00
Kyselina citrónová	1,500	0,30
Aspartám EP/USNF	3,000	0,60
Grapefruitová chuť	1,000	0,20
Glycin USP	7,500	1,50
Celkem	500,000	100,00

* Většina odstraněna během lyofilizačního procesu • · • ·

-17Příklad 13:

I • · · ··· ··· • · ·· ··

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	413,000	82,60
ApomorfinHCl BP/EP	10,000	2,00
Naltrexon HC1 BP/EP	25,000	5,00
Želatina EP/USNF	22,500	4,50
Mannitol EP/USP	15,000	3,00
Kyselina citrónová	2,500	0,50
Aspartám EP/USNF	5,000	1,00
Malinová chuť	2,000	0,40
Glycin USP	5,000	1,00
Celkem	500,000	100,00

*Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

Příklad 14:

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	397,250	79,45
Apomorfin HC1 BP/EP	20,000	4,00
Naxolon HC1 BP/EP	10,000	2,00
Domperidon	20,000	4,00
Želatina EP/USNF	22,500	4,50
Mannitol EP/USP	17,500	3,50
Kyselina citrónová	1,500	0,30
Chuť plodu citronu	2,500	0,50
Glycin USP	5,000	1,00
Aspartam EP/USNF	3,750	0,75
Celkem	500,000	100,00

* Většina odstraněna během lyofilizačního procesu • ·

-18Příklad 15:

• · · « • · ·· • · · «

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	219,008	87,60
ApomorfinHCl BP/EP	5,000	2,00
Granisetron HC1	1,117	0,45
Želatina EP/USNF	10,625	4,25
Mannitol EP/USP	7,500	3,00
Kyselina citrónová	1,500	0,60
Chuť máty pepmé	1,500	0,60
Glycin USP	1,250	0,50
Aspartam EP/USNF	2,500	1,00
Celkem	250,000	100,00

*Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

Příklad 16:

Přísada	Váha	% hmotnosti směsi
Destilovaná voda USP/EP*	416,0	83,2
Želatina	18,0	3,6
Mannitol	13,5	2,7
Testosteron undekan	50,0	10,0
Aspartam	2,5	0,5
Celkem	500,000	100,00

* Většina odstraněna během lyofilizačního procesu

Claims

Použití farmaceutické směsi pro ústní podání, přičemž směs tvoří nosič a aktivní přísada vybraná z dopaminového agonisty, testosteronu a jejich směsi, směs je ve formě pevné rychle se rozptylující dávkové formy, která se rozkládá během 1 až 60 sekund od umístění do ústní dutiny, pro výrobu léku k léčbě mužské poruchy erekce. Použití podle nároku 1, přičemž směs je ve formě pevné rychle se rozptylující dávkové formy a obsahuje síť aktivní přísady a vodou rozpustný nebo vodou dispergovatelný nosič, který je inertní vzhledem k aktivní přísadě, síť která byla získána sublimací rozpouštědla ze směsi v pevném stavu, aby směs obsahovala aktivní přísadu a roztok nosiče v rozpouštědle.

Použití podle nároku 1, přičemž směs obsahuje dopaminového agonistu v množství 0,05 až 5 mg.

Použití podle jakéhokoliv předcházejícího nároku, přičemž dopaminový agonista je apomorfin nebo jeho sůl.

Použití podle jakéhokoliv předcházejícího nároku, přičemž směs obsahuje dopaminového agonistu a dále zahrnuje antiemetikum.

Použití podle nároku 5, přičemž antiemetikum je přítomné v množství 1 až 120 mg. Použití podle nároku 6, přičemž antiemetikum je domperidon.

Použití podle jakéhokoliv z nároků 4 až 7, přičemž dále obsahuje opiového antagonistů.

Použití podle nároku 8, přičemž opiový antagonista je přítomen v množství 0,5 až 100 mg.

Použití podle nároku 1, přičemž aktivní přísada obsahuje testosteron.

Použití podle nároku 10, přičemž testosteron je přítomen v množství 10 až 100 mg. Způsob léčby mužské poruchy erekce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání dopaminového agonisty a/nebo testosteronu do ústní dutiny pacienta v pevné rychle se rozptylující dávkové formě, která se rozkládá během 1 až 60 sekund od podání do ústní dutiny.

Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické směsi, jak je definováno v jakémkoliv z nároků 2 až 10.