CN1146151A - 鼻内抗偏头痛组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包括通式(I)的抗偏头痛化合物和脱乙酰壳多糖的组合物，该组合物特别适于鼻内给药。制备所说的组合物的过程，它的作为药剂的用途及鼻用喷雾装置，特别是含有所说组合物的单剂量鼻用喷雾装置。

Description

鼻内抗偏头痛组合物

本发明涉及一种包括通式(I)的抗偏头痛化合物和脱乙酰壳多糖的组合物，该组合物特别适于鼻内用药。

1993年9月2日公开的WO93/17017公开了具有选择性血管收缩特性的通式(I)的化合物，它的药用酸加成盐以及立体化学异构体形式。

在通式(I)的化合物中，(-)-(R)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺及其药用酸加成盐被指明是优选的化合物。

在体外和体内的动物实验中已证明N′-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-吡啶基)-1，3-丙二胺具有强血管收缩特性。动脉血管收缩反应通过对5-HT₁类受体的激活而升高。既然过度的大脑血管舒张是偏头痛的病因之一，N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺可凭借它对大脑动脉的血管收缩作用而对偏头痛起有效作用。

本文上面所提到的药用酸加成盐指包括通式(I)的化合物能形成的有药理活性的非毒性的酸加成盐。后者可通过将其碱性形式与合适的酸反应而很方便的得到，例如，与无机酸如氢卤酸，例如盐酸，氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁烯二酸，2，3-二羟基丁烯二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸反应。相反地，通过碱处理盐可以转化成自由碱形式。术语酸加成盐包括通式(I)化合物能形成的水合物和溶剂加合形式。这些形式的例子有如水合物，乙醇化物等。

优选的酸加成盐形式是氢氯化物，特别是二氢氯化物。

尽管一般说来，口服给药被认为是最方便的，但当给药时，更具体地说是给一个患有偏头痛的患者施用一种抗偏头痛的药物时，这条给药途径就存在具体的问题。偏头痛患者常常感到恶心，有时导致剧烈呕吐，因此这就妨碍了抗偏头痛药的口服给药。一些抗偏头痛物质的成功的口服用药途径也会由于该物质对胃酸性环境的降解及对胃肠道几种酶消化活性的敏感性而受到阻碍。该口服途径的其它缺点可能是由于胃轻瘫和肝脏中强烈的首过消除作用(肝脏首过效应)而产生的经常性的吸收较差，在肝脏首过效应中一种化合物被肝脏转化为一种易于排泄的代谢物。要给药方便，但又要使偏头痛得到有效治疗即药物的活性在给药后要马上起作用，或者至少非常快。因此一种直接将药物导入血流中的方式对一种抗偏头痛药物的给药来说将是合适的。这样做的明显的方式是静脉内，肌内或皮下注射这种药的溶液。但随后的疼痛，感染的危险性，自我给药的复杂程序以及潜在的患者的低忍耐性使这种非肠道给药不受欢迎。

通式(I)的抗偏头痛化合物吸收差，对肝脏首过效应敏感。

鼻内用药看来是一种有吸引力的替代方式，因为它避免了胃肠道的降解和肝脏首过效应并且充允方便和简单的自我给药。但是药物制剂领域的技术人员面临着一个制造一种能将通式(I)的化合物通过鼻内给药又同时保持活性成分的活性的组合物的难题。所说的组合物，进一步还要求高的生物利用度，快速生效及减少鼻内给药而产生的不良的副作用。

现已发现含有药学上有效量的通式(I)的化合物和脱乙酰壳多糖或一种它的药用的盐，本发明的组合物解决了这些问题。

US4,946,870公开了一种包括脱乙酰壳多糖鎓(chitosonium)聚和物和共价的脱乙酰壳多糖衍生物并提供了无刺激性的气体可通透的膜的给药系统，它用于活性成分的局部给药。1990年9月7日公开的WO90/09780公开了用多聚阳离子物质如脱乙酰壳多糖以增强高分子量物质如蛋白质和肽通过粘膜表面如阴道，结肠或鼻腔的吸收。1993，8.19，WO93/15737公开了用于阿片样物质止痛药的几种特定极性代谢物鼻内给药的组合物，它含有吸收促进剂如脱乙酰壳多糖。

本发明的组合物与现有技术不同在于该抗偏头痛化合物(非蛋白质或肽)是以系统方式并以给抗偏头痛病人带来快速缓解的适当的释放特性给药。

脱乙酰壳多糖是部分脱乙酰化的壳多糖，或聚-N-乙酰-D-葡糖胺。壳多糖的来源一般是蟹壳或虾壳。脱乙酰壳多糖的通式是(C₆H₁₁O₄N)_n。令人感兴趣的脱乙酰壳多糖的药用盐的形式有盐酸，乳酸，谷氨酸，马来酸，乙酸，甲酸，丙酸，苹果酸，丙二酸，己二酸，琥珀酸和硝酸盐形式。优选的脱乙酰壳多糖的药用盐形式有盐酸，乳酸，谷氨酸，马来酸及乙酸盐形式。

不同等级的脱乙酰壳多糖可依它们的脱乙酰化程度而被区分。所说的脱乙酰壳多糖的脱乙酰程度是从40％到90％。本发明的脱乙酰壳多糖的脱乙酰化程度特别是大于约70％，优选大于约80％。

脱乙酰壳多糖的另一个重要参数是它的分子量。通过1％的溶液在1％醋酸水溶液的粘度测定其分子量。本发明的优选的分子量按粘度计是从10到300mPa.s，特别是20到200mPa.s，更特别是从50mPa.s到100mPa.s。当使用按粘度计分子量，其1％溶液在1％醋酸水溶液中的粘度小于10mPa.s的脱乙酰壳多糖时，可以认为它的吸收增强作用被大大减弱了。当用粘度计分子量，其1％溶液在1％醋酸水溶液的粘度大于200mPa.s时，所得到的最后的组合物已变得不能使用常规的喷雾设备喷雾了。

该组合物中脱乙酰壳多糖或其药用加成盐的量是0.1％-5％(w/w)，特别是0.1％-2％(w/w)，尤其是0.3％-0.7％(w/w)，并优选大约0.6％(w/w)。

如果需要，在本发明的组合物中可以包含其它的增强剂例如，磷脂如磷脂酰甘油或磷脂酰胆碱；或溶血磷脂酰的衍生物如溶血卵磷脂，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰甘油，溶血磷脂酰丝氨酸，溶血磷脂酸。可加入胶体试剂或粘度增加物质。脱乙酰壳多糖可制成含或不含白蛋白的微球。

活性成份的量是0.1％-10％(w/w)，感兴趣的组合物包含0.1％-8％(w/w)，更感兴趣的组合物包含0.5-4％(w/w)的活性成份，特别的组合物包含0.5％-2.5％的活性成份，优选的组合物包含约1.25％(w/w)活性成份。

本组合物也可包含一个或多个选自季铵盐的防腐剂，如氯月苯氧铵，洁尔灭，氯苄月甲铵，氯化十六烷基吡啶，溴棕三甲铵，度米芬。醇，例如苄醇，氯代丁醇，O-甲酚，苯基乙醇；有机酸或它们的盐如苯甲酸，苯甲酸钠，山梨酸钾，对羟基苯甲酸酯类或复合物形成试剂如EDTA。

防腐剂的量可以是0.001％-0.1％(w/w)。优选的组合物含有0.01％(w/w)的一种或多种防腐剂。

该组合物还可进一步含有一个合适的酸以形成感兴趣的脱乙酰壳多糖的酸加成盐形式，该酸选自盐酸，乳酸，谷氨酸，马来酸，乙酸，甲酸，丙酸，苹果酸，丙二酸，己二酸，琥珀酸或硝酸。

优选的酸是谷氨酸以形成脱乙酰壳多糖的谷氨酸盐。现在发现从耐受性角度看含有脱乙酰壳多糖的谷氨酸盐的组合物是优选的。耐受性是一个指示缺乏次要副作用如刺激，味道差等的参数。

所说的酸的量是0.01％-4％(w/w)。优选的组合物包括约0.4％(w/w)所说的酸。

可加入例如氯化钠，葡萄糖，右旋糖，甘露糖醇，山梨糖醇，乳糖等张力调节试剂。它们的量依赖于其它赋形剂的浓度。组合物的张力应大致与血液的张力相等。

组合物中的大部分是水，优选去矿物质的水。

脱乙酰壳多糖或它的盐的可溶的pH范围依赖于脱乙酰壳多糖的脱乙酰化程度。脱乙酰壳多糖的脱乙酰化程度越低，使脱乙酰壳多糖保持可溶的pH值就越高。

根据本发明组合物的pH可以是3.0-10，含有优选形式的脱乙酰壳多糖的组合物的pH是3.0至7.0，组合物的较令人感兴趣的pH范围是4.0-6.0。优选的pH是4.0-5.5。当pH太高时即pH大于7时，含有优选形式的脱乙酰壳多糖的组合物变得混浊。在碱性介质脱乙酰壳多糖中，特别是优选形式的脱乙酰壳多糖变得不可溶。pH低于3时可引起对鼻的刺激。

本发明的组合物可通过在水中将活性成份，脱乙酰壳多糖及其它的赋形剂混合而制备。

本发明的鼻内组合物的一个重要特征是它的可喷雾性即组合物有形成气雾的能力。这种能力主要依赖于组合物的粘度。当组合物太粘时，组合物即不能形成气雾。组合物将形成大滴或当使用喷雾设备时形成喷射而导致在鼻腔的小面积上活性成份的浓度很高。这样高的局部浓度常造成刺激。本发明的组合物有合适的粘度正是本发明的另一个特征。该组合物可被喷雾并使小滴在鼻腔内存留足够长的时间以产生最好的效果。溶液粘度的变化可高达50mPa.s。

组合物可以，至少在一定程度上粘附在粘膜上，并且这可利于粘膜对组合物的保留和/或对活性成分的吸收。

组合物可用一个鼻喷雾装置通过鼻通道给药，该装置是压力喷雾罐或简单的滴注工具。为避免用药过量和为了卫生原因，优选使用单剂量的(Unidose)的鼻喷雾装置。

本发明进一步的特征是将上述组合物用于药用，特别是用于制造治疗偏头痛患者的药剂。因此，也提供了通过该组合物的鼻内给药用于治疗偏头痛患者的方法。

实验部分

实施例1

将脱乙酰壳多糖(160mg)悬浮于去矿物质的水中。加搅拌边加入乳酸(80mg)至得到澄清溶液。也加入氯苄月甲铵(2mg)。加入0.01N的氢氧化钠溶液将溶液pH值调至5.5。将活性成份即N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二氢氯化物加入到已搅拌过的溶液中。加入去矿物质水到终体积20ml。加入氯化钠直到溶液与血液等渗。

将溶液贮存在约125μl的小药水瓶中。将这些小药水瓶装入约能携带100μl溶液的单剂量喷雾装置中。

在下文的实施例中“活性成份”指(-)-(R)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二氢氯化物。

实施例2

根据实施例1中描述的类似方法制备组份如下的测试制剂。

组合物1

                   含量(mg)            ％(w/w)

活性成份           12.414mg            1.24

氢氧化钠           适量使pH＝5.5       适量使pH＝5.5

脱乙酰壳多糖       6mg                 0.6

氯苄月甲铵             0.1mg            0.01

乳酸                   4mg              0.4

氯化钠                 5mg              0.5

去矿物质水             加至1000μl      适量100％

上述溶液的pH值是5.5±0.5。

实施例3

在四个治疗日中在健康的自愿者中进行了双盲的，随机的，交叉试验。所有的自愿者(n＝8)都参与试验的四个阶段，试验中测试上述的制剂。在每个治疗日自愿者们接受一次1mg的实施例1所描述的(-)-(R)- N-[(3，4-二氢-2 H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]- N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺制剂的单剂量给药。使用了10mg/ml浓度的单剂量鼻用喷雾装置，其中每次喷雾提供100μl的体积。将组合物经一次喷雾在一个鼻孔中给自愿者用药。24小时内取血样做药代动力学分析。在给药后在0，5，10，20，30，60，90，120，240和360分钟以及24小时取10ml静脉血做药物分析。将血样转至肝素化的管中并在收集之后30分钟内离心。将分离的血浆转到正确标有测试号，受试者号及其首字母，取样时间和日期的聚苯乙烯管中。用放射免疫测定法测定(-)-(R)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二氢氯化物的浓度。

以上述实验为基础得到了约35％的平均生物利用度。(以百分比表示的生物利用度的定义是：将鼻内给药后血浆中活性成份的量与静脉内用药后血浆中活性成份的量的比)。

实施例4

根据实施例1中的类似制备方法制备的一种含有溶血磷脂酰胆碱的制剂。

组合物2

                         ％(w/w)

活性成份                 1.24

氢氧化钠                 适量使pH＝5.5

溶血磷脂碱胆碱           0.50

氯化钠                   0.50

氯苄月甲铵                  0.01

脱乙酰壳多糖                0.6

乳酸                        0.4

去矿物质水                  适量至100％

上述溶液的pH是5.5±0.5。

实施例5

根据实施例2的制备方法也制备了如下的组合物。

	组合物号
							3	4	5	6	7
	％(w/w)	％(w/w)	％(w/w)	％(w/w)	％(w/w)
						活性成份	0.12	0.496	1.986	2.48	1.24
氢氧化钠	适量使pH＝4	适量使pH＝4	适量使pH＝4	适量使pH＝4	适量使pH＝5.5
						氯化钠	0.9	0.8	0.5	0.4	0.6
氯苄月甲铵	0.01	0.01	0.01	0.01	0.0125
						脱乙酰壳多糖谷氨酸盐	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
去矿物质水	适量至100％	适量至100％	适量至100％	适量至100％	适量至100％
						pH	4±0.5	4±0.5	4±0.5	4±0.5	5.5±0.5

组合物2到7都表现出合适的释放特性和生物利用度。

Claims (10)

1、一种药用组合物，含有通式(I)的化合物，

它的药用酸加成盐或它的立体化学异构体形式，脱乙酰壳多糖或它的一种药用酸加成盐形式以及其它的药用赋形剂。

2、一种根据权利要求1的组合物，其中的化合物是(-)-(R)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二氢氯化物。

3、一种根据权利要求1的组合物，其中脱乙酰壳多糖的量是0.1％-5％(w/w)。

4、一种根据权利要求1的组合物，其中所说的组合物的pH是3.0-7.0。

5、一种根据权利要求1的组合物，其中在组合物中所用的脱乙酰壳多糖的脱乙酰化程度大于约70％。

6、一种根据权利要求1的组合物，其中脱乙酰壳多糖的药用酸加成盐形式是盐酸盐，乳酸盐，谷氨酸盐，马来酸盐，乙酸盐，甲酸盐，丙酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，己二酸盐，琥珀酸盐或硝酸盐。

7、一种根据权利要求1的组合物，其中脱乙酰壳多糖的药用酸加成盐形式是脱乙酰壳多糖谷氨酸盐。

8、制备权利要求1中所述的组合物的方法，其中活性成份，脱乙酰壳多糖和其它的赋形剂被彻底混合。

9、一种权利要求1的用作药用的组合物。

10、一种含有权利要求1的组合物的鼻用喷雾装置。