JP2002536335A - ホスホコリン界面活性剤及びその使用 - Google Patents
ホスホコリン界面活性剤及びその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、両親媒性のホスホコリン化合物ベースの新規の洗剤又は界面活性剤であって、薬学的調剤及び薬学的賦形剤としてのその使用を改善するためのものに関する。本発明は、薬学的活性剤の水溶性を実質的に増大する物質の組成物であって、ホスホコリン界面活性剤と当該活性剤とのミセル状又は不定形状の複合体を含むものを提供することを目的としている。他の多くの界面活性剤とは異なり、このホスホコリン界面活性剤は室温で固体であり、従って乾燥粉末又は凍結乾燥された調剤としての改善された貯蔵性を有している。
Description
【０００１】
本発明は、両親媒性のホスホコリン化合物ベースの新規の洗剤又は界面活性剤
であって、薬学的調剤及び薬学的賦形剤としてのその使用を改善するためのもの
に関する。ホスホコリン界面活性剤は、水に不溶性か又はほとんど溶けない活性
剤を水に可溶化するために使用されている。ホスホコリンは、細胞膜の内在性成
分であるので、この界面活性剤は、生体適合性があり、生物分解性があることが
予想される。他の多くの界面活性剤とは異なり、このホスホコリン界面活性剤は
室温で固体であり、従って乾燥粉末又は凍結乾燥された調剤としての改善された
貯蔵性を有している。
であって、薬学的調剤及び薬学的賦形剤としてのその使用を改善するためのもの
に関する。ホスホコリン界面活性剤は、水に不溶性か又はほとんど溶けない活性
剤を水に可溶化するために使用されている。ホスホコリンは、細胞膜の内在性成
分であるので、この界面活性剤は、生体適合性があり、生物分解性があることが
予想される。他の多くの界面活性剤とは異なり、このホスホコリン界面活性剤は
室温で固体であり、従って乾燥粉末又は凍結乾燥された調剤としての改善された
貯蔵性を有している。
【０００２】
医薬品分野においては、生物分解性且つ生体適合性の界面活性剤の必要性は非
常に大きい。現在の界面活性剤で非経口的デリバリーに使用されるものは、しば
しばアナフィラキシー様反応を惹起してしまう。ほとんどの界面活性は、内在性
の成分からはできてはいなく、従って体はしばしばこれらの分子を「外来のもの
」として認識し、免疫反応が起こる。ホスホコリンは、全ての細胞膜の天然の両
性イオン成分である。ホスホコリンからなる界面活性剤で、疎水性分子と共役し
ているものは、従って安全であり、且つ生体適合性であろう。
常に大きい。現在の界面活性剤で非経口的デリバリーに使用されるものは、しば
しばアナフィラキシー様反応を惹起してしまう。ほとんどの界面活性は、内在性
の成分からはできてはいなく、従って体はしばしばこれらの分子を「外来のもの
」として認識し、免疫反応が起こる。ホスホコリンは、全ての細胞膜の天然の両
性イオン成分である。ホスホコリンからなる界面活性剤で、疎水性分子と共役し
ているものは、従って安全であり、且つ生体適合性であろう。
【０００３】 不溶性又は難溶性の薬剤の非経口的デリバリーは問題である。例えばパクリタ
キセルやシクロスポリンＡの静脈投与は、Cremophor（商標）ELでエマルジョン
を形成することにより達成される。Cremophor（商標）EL中のポリ（オキシエチ
レン）-４０-ひまし油を使用すると、低血圧、呼吸困難、血管浮腫や、全身性じ
ん麻疹が引き起こされる。これらの過敏反応は、生命を脅かす状態を導きかねな
いので、患者はコルチコステロイドで前投薬しておくことが推奨される。
キセルやシクロスポリンＡの静脈投与は、Cremophor（商標）ELでエマルジョン
を形成することにより達成される。Cremophor（商標）EL中のポリ（オキシエチ
レン）-４０-ひまし油を使用すると、低血圧、呼吸困難、血管浮腫や、全身性じ
ん麻疹が引き起こされる。これらの過敏反応は、生命を脅かす状態を導きかねな
いので、患者はコルチコステロイドで前投薬しておくことが推奨される。
【０００４】 別の例においては、ダイズ油、グリセロール、及び卵ホスファチドを含むエマ
ルジョンとして販売されている麻酔薬のプロポフォル（propofol）を投与する。
細菌の汚染が、現在のプロポフォル調剤の最大の問題の一つであるが、これは、
発熱、感染や、敗血症による、命に関わる疾患や死亡を引き起こしかねない。こ
のことは特に、術後や集中治療室（ICU）にある患者において問題となる。米国
特許第５，７１４，５２０号は、細菌感染を、保存料であるエデト酸塩（edeate
）の添加により最小化する方法を開示しているが、この調剤は、UPS標準による
抗菌保存製品ではなく、付随的な汚染が問題が残る。
ルジョンとして販売されている麻酔薬のプロポフォル（propofol）を投与する。
細菌の汚染が、現在のプロポフォル調剤の最大の問題の一つであるが、これは、
発熱、感染や、敗血症による、命に関わる疾患や死亡を引き起こしかねない。こ
のことは特に、術後や集中治療室（ICU）にある患者において問題となる。米国
特許第５，７１４，５２０号は、細菌感染を、保存料であるエデト酸塩（edeate
）の添加により最小化する方法を開示しているが、この調剤は、UPS標準による
抗菌保存製品ではなく、付随的な汚染が問題が残る。
【０００５】 シクロデキストリンもまた、化合物の溶解性を１００倍乃至１０００倍増加す
るのに使用されている。これは、その有益性の上限であり、熱力学的な平衡結合
定数に関係しているが、その値は１０5である。更にはシクロデキストリンは、
低分子量の化合物を可溶化することにおいてのみ有益であり、化合物は部分的に
可溶性（１μｇ/ｍｌ程度）である必要が有る。
るのに使用されている。これは、その有益性の上限であり、熱力学的な平衡結合
定数に関係しているが、その値は１０5である。更にはシクロデキストリンは、
低分子量の化合物を可溶化することにおいてのみ有益であり、化合物は部分的に
可溶性（１μｇ/ｍｌ程度）である必要が有る。
【０００６】 PittrofとSteffenによる米国特許第５，７４７，０６６号は、活性物質を水に
可溶化するための混合ミセルの調製であって、グリセロールと、脂肪酸と、ホス
ホコリンからなるリン脂質であるホスファチドを使用するものを記載している。
ホスファチドの臨界ミセル濃度（cmc）は、脂肪アシル鎖が長くなるにつれて減
少し（Jones and Chapman, 1995）、実質的な目的においては全て、Ｃ１６乃至
Ｃ１８のアシル鎖を有する天然の膜のホスファチドの単量体種の濃度が皆無であ
る。PittrofとSteffenにより開示されたホスファチドの使用は顕著であるが、ホ
スファチドは大型の分子であり、これらは二つの脂肪アシル鎖を両性イオン性の
頭基（ホスホコリン）と共役して有しているので、これらは種々のリオトロピッ
ク中間層を水性媒体中に形成する。これは例えばPittrofとSteffenが開示したホ
スファチドなどのリン脂質が、非常に多様な種類の薬剤を可溶化する能力を限定
することになる。更には、これらの混合ミセルエマルジョンは準安定性であり、
不溶性薬剤の沈殿又は結晶化が生じるが、これは静脈投与すると、塞栓症を引き
起こしかねない。
可溶化するための混合ミセルの調製であって、グリセロールと、脂肪酸と、ホス
ホコリンからなるリン脂質であるホスファチドを使用するものを記載している。
ホスファチドの臨界ミセル濃度（cmc）は、脂肪アシル鎖が長くなるにつれて減
少し（Jones and Chapman, 1995）、実質的な目的においては全て、Ｃ１６乃至
Ｃ１８のアシル鎖を有する天然の膜のホスファチドの単量体種の濃度が皆無であ
る。PittrofとSteffenにより開示されたホスファチドの使用は顕著であるが、ホ
スファチドは大型の分子であり、これらは二つの脂肪アシル鎖を両性イオン性の
頭基（ホスホコリン）と共役して有しているので、これらは種々のリオトロピッ
ク中間層を水性媒体中に形成する。これは例えばPittrofとSteffenが開示したホ
スファチドなどのリン脂質が、非常に多様な種類の薬剤を可溶化する能力を限定
することになる。更には、これらの混合ミセルエマルジョンは準安定性であり、
不溶性薬剤の沈殿又は結晶化が生じるが、これは静脈投与すると、塞栓症を引き
起こしかねない。
【０００７】 複数のステロイドホスホコリン共役物の生体適合性を増大する方法が、米国特
許第５，７０３，０６３号に開示されている。一のステロイドホスホコリン共役
物、即ちコレステロール−ホスホコリンの界面活性が開示されている（Lyte, M.
et al., 1979 Chem. Phys. Lipids 24, 45-55; Ayengar, N.K.N. et al., 1979
Chem. Phys. Lipids 25, 203-208）。
許第５，７０３，０６３号に開示されている。一のステロイドホスホコリン共役
物、即ちコレステロール−ホスホコリンの界面活性が開示されている（Lyte, M.
et al., 1979 Chem. Phys. Lipids 24, 45-55; Ayengar, N.K.N. et al., 1979
Chem. Phys. Lipids 25, 203-208）。
【０００８】
従って、新規の界面活性剤であって、種々の投与経路用の薬剤を可溶化する
ものの必要性が存在する。更に、不利な副作用を引き起こさない生体適合性界面
活性剤が、多血症の治療分野において代表的な薬剤（例えば蛋白質、ペプチド、
核酸、及び小分子薬剤等が含まれるが、これらには限定されない）のデリバリー
に使用できるであろう。
ものの必要性が存在する。更に、不利な副作用を引き起こさない生体適合性界面
活性剤が、多血症の治療分野において代表的な薬剤（例えば蛋白質、ペプチド、
核酸、及び小分子薬剤等が含まれるが、これらには限定されない）のデリバリー
に使用できるであろう。
【０００９】
本発明は、新規の両親媒性のホスホコリン誘導体であって、生物分解性且つ生
体適合性の界面活性剤として機能するもの、及び薬学的調剤において賦形剤とし
てのその使用に関する。
体適合性の界面活性剤として機能するもの、及び薬学的調剤において賦形剤とし
てのその使用に関する。
【００１０】 本発明は、薬学的活性剤の水溶性を実質的に増大する物質の組成物であって、
ホスホコリン界面活性剤と当該活性剤とのミセル状又は不定形状の複合体を含む
ものを提供することを目的としている。この薬学活性剤には、抗生物質、抗菌剤
、抗ウイルス剤、抗−腫瘍剤、鎮痛剤、及び麻酔剤が含まれるが、これらには限
定されない。最も好ましい薬剤は、不溶性又は難溶性のものであって、静脈投与
されるもの、たとえばエトポシド（etoposide）、パクリタクセル、プロポフォ
ルや、シクロスポリンである。
ホスホコリン界面活性剤と当該活性剤とのミセル状又は不定形状の複合体を含む
ものを提供することを目的としている。この薬学活性剤には、抗生物質、抗菌剤
、抗ウイルス剤、抗−腫瘍剤、鎮痛剤、及び麻酔剤が含まれるが、これらには限
定されない。最も好ましい薬剤は、不溶性又は難溶性のものであって、静脈投与
されるもの、たとえばエトポシド（etoposide）、パクリタクセル、プロポフォ
ルや、シクロスポリンである。
【００１１】
本願において引用される特許出願、特許及び参考文献は、参照することにより
その全体を本願に取り込む。
その全体を本願に取り込む。
【００１２】 本発明は、種々のホスホコリン共役物の固有の水溶性が、１mg/ｍｌから500mg
/ｍｌを越える値まで変動するといった、予期せぬことの発見に関するものであ
る。この可溶性の範囲は、一部においてユニークな水和ミセル構造の形成に起因
するものである。
/ｍｌを越える値まで変動するといった、予期せぬことの発見に関するものであ
る。この可溶性の範囲は、一部においてユニークな水和ミセル構造の形成に起因
するものである。
【００１３】 本発明はまた、立体的に障害のあるアルコール類、例えば第二級及び第三級ア
ルコールや、近傍の基が、アルコールのファンデルワールス半径内に存在するア
ルコールと、ホスホコリンとの数多くの共役物が、血清酵素によりすぐには加水
分解されないという予期せぬ発見に関するものであるが、ここで、第一級アルコ
ール及びフェノール性アルコールのホスホコリン共役物は、酵素による開裂に対
しての感受性を有している。この発見は、ホスホコリン共役物が、ホスホコリン
結合の化学的性質に応じて生物分解性界面活性剤及び生体安定性界面活性剤の両
方として機能することが可能であることを予期するものである。このような立体
的に障害のあるアルコール類の非限定的な例は、ステロイドホスホコリン及びコ
レステロールホスホコリンである。
ルコールや、近傍の基が、アルコールのファンデルワールス半径内に存在するア
ルコールと、ホスホコリンとの数多くの共役物が、血清酵素によりすぐには加水
分解されないという予期せぬ発見に関するものであるが、ここで、第一級アルコ
ール及びフェノール性アルコールのホスホコリン共役物は、酵素による開裂に対
しての感受性を有している。この発見は、ホスホコリン共役物が、ホスホコリン
結合の化学的性質に応じて生物分解性界面活性剤及び生体安定性界面活性剤の両
方として機能することが可能であることを予期するものである。このような立体
的に障害のあるアルコール類の非限定的な例は、ステロイドホスホコリン及びコ
レステロールホスホコリンである。
【００１４】 本願では、ホスホコリン界面活性剤を、ホスホコリンが共有ホスホエステル結
合の形成により疎水性分子に結合した化合物であると定義する。この疎水性分子
の非限定的な例は、数多くのステロイド、例えばコレステロール；β-シトステ
ロール［24-エチルコレステロール］；スチグマステロール［3-ヒドロキシ 24-
エチル 5,22-コレスタジエン］；エルゴステロール［5,7,22-エルゴスタトリエ
ン-3-オール］；3,7,12-トリヒドロキシ-5-コラン；3,12-ジヒドロキシ-5β-コ
ラン等；または、脂肪族誘導体、例えばドデカノール；テトラデカノール；ヘキ
サデカノール；オクタデカノール；エイコサノール；ドコサノール；テトラコサ
ノール；11-ヘキサデセノール；9-ヘキサデセノール；9-オクタデセノール；若
しくは9,12-オクタデカジエノール等がある。これらの化合物は、数多くの業者
、例えばSigma Chemical社（St. Louis, MO）、Acros Chemical社（Pittsburgh,
PA）や、Fluka Chemical社（Milwaukee, WI）等より購入できる。
合の形成により疎水性分子に結合した化合物であると定義する。この疎水性分子
の非限定的な例は、数多くのステロイド、例えばコレステロール；β-シトステ
ロール［24-エチルコレステロール］；スチグマステロール［3-ヒドロキシ 24-
エチル 5,22-コレスタジエン］；エルゴステロール［5,7,22-エルゴスタトリエ
ン-3-オール］；3,7,12-トリヒドロキシ-5-コラン；3,12-ジヒドロキシ-5β-コ
ラン等；または、脂肪族誘導体、例えばドデカノール；テトラデカノール；ヘキ
サデカノール；オクタデカノール；エイコサノール；ドコサノール；テトラコサ
ノール；11-ヘキサデセノール；9-ヘキサデセノール；9-オクタデセノール；若
しくは9,12-オクタデカジエノール等がある。これらの化合物は、数多くの業者
、例えばSigma Chemical社（St. Louis, MO）、Acros Chemical社（Pittsburgh,
PA）や、Fluka Chemical社（Milwaukee, WI）等より購入できる。
【００１５】 ホスホコリン共役物の可溶性は、水和したミセル構造により仲介されている。
準安定的な熱力学的構造のリポソームとは異なり、ミセルは自己連結性であり、
熱力学的に安定である。したがってホスホコリンベースの界面活性剤は、新規の
賦形剤として潜在的に有益である。可溶化に加えて、ホスホコリン界面活性剤は
また、膜の安定性及び／又は崩壊性に影響を与えることで吸収促進剤として機能
することが可能である。ホスホコリン界面活性剤はまた、固体であるという物理
化学的特徴を有している。これは現在ある数多くの液体又はオイルである界面活
性剤と比較した時の利点であるが、それは薬剤をこのホスホコリン界面活性剤と
混合して、貯蔵用に凍結乾燥できるからである。薬剤は、投与前に元に戻すこと
ができる。
準安定的な熱力学的構造のリポソームとは異なり、ミセルは自己連結性であり、
熱力学的に安定である。したがってホスホコリンベースの界面活性剤は、新規の
賦形剤として潜在的に有益である。可溶化に加えて、ホスホコリン界面活性剤は
また、膜の安定性及び／又は崩壊性に影響を与えることで吸収促進剤として機能
することが可能である。ホスホコリン界面活性剤はまた、固体であるという物理
化学的特徴を有している。これは現在ある数多くの液体又はオイルである界面活
性剤と比較した時の利点であるが、それは薬剤をこのホスホコリン界面活性剤と
混合して、貯蔵用に凍結乾燥できるからである。薬剤は、投与前に元に戻すこと
ができる。
【００１６】 本発明は、水への溶解性が低いいずれの薬剤の有益性を改善する手段を提供す
る。本発明の方法は、有益には種々の薬剤へ適用される。種々の治療用薬剤の例
であって、効果的にホスホコリン界面活性剤で溶解できるものには、次のものが
含まれるが、これらには限定されない。
る。本発明の方法は、有益には種々の薬剤へ適用される。種々の治療用薬剤の例
であって、効果的にホスホコリン界面活性剤で溶解できるものには、次のものが
含まれるが、これらには限定されない。
【００１７】 抗−腫瘍剤、例えばパクリタキセルやその他のタキセン類（taxanes）、エト
ポシド（etoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、トポイソメラーゼＩ
阻害剤、例えばカンプトセシン、イリノクテカン（irinoctecan）（Pharmacia a
nd Upjohn, Kalamazoo, MI）、トポテカン（topothecan）（Smith, Beecham, Ph
iladelphia, PA）、CPT11 （Bristol-Myers Squibb, Prinston, NJ）。
ポシド（etoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、トポイソメラーゼＩ
阻害剤、例えばカンプトセシン、イリノクテカン（irinoctecan）（Pharmacia a
nd Upjohn, Kalamazoo, MI）、トポテカン（topothecan）（Smith, Beecham, Ph
iladelphia, PA）、CPT11 （Bristol-Myers Squibb, Prinston, NJ）。
【００１８】 抗ウイルス剤、ヌクレオシドアナログ、及びプロテアーゼ阻害剤、例えばネル
フィナビル（nelfinavir）（Agouron, LaJolla, CA）、サキナビル（Saquinavir
）（Roche, Nutly, NJ）、クリキシバン（Crixivan）（Merck West, Point, PA
）、リトナビル（Ritonavir）（Abbott, N. Chicago, IL）。
フィナビル（nelfinavir）（Agouron, LaJolla, CA）、サキナビル（Saquinavir
）（Roche, Nutly, NJ）、クリキシバン（Crixivan）（Merck West, Point, PA
）、リトナビル（Ritonavir）（Abbott, N. Chicago, IL）。
【００１９】 抗生物質、特にはマイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソ
ルビシン、プリカマイシン（Plicamycin）、ダクチノマイシン、及びアンホテラ
シン（amphoteracin）。
ルビシン、プリカマイシン（Plicamycin）、ダクチノマイシン、及びアンホテラ
シン（amphoteracin）。
【００２０】 麻酔剤、例えばプロポフォル、及びバルビツレート等の、一般的な麻酔や鎮静
用に使用されるもの。
用に使用されるもの。
【００２１】 鎮痛剤、例えばモルフィネ、コデイン、及びジコノチド（Ziconotide）（Neur
ex Monlo Park, CA）等。
ex Monlo Park, CA）等。
【００２２】 治療用ペプチド又は疑似ペプチドであって、Ｄ-アミノ酸、Ｌ-アミノ酸、又は
アミノ酸のアナログからなるものであり、酵素阻害剤、受容体のリガンド、又は
蛋白質-蛋白質相互作用の崩壊剤として作用するもの、例えばシクロスポリンＡ
。
アミノ酸のアナログからなるものであり、酵素阻害剤、受容体のリガンド、又は
蛋白質-蛋白質相互作用の崩壊剤として作用するもの、例えばシクロスポリンＡ
。
【００２３】 治療用ポリペプチド又は蛋白質、たとえばレプチン、成長ホルモン、カルシト
ニン、バソプレシン、レニン、プロラクチン、甲状腺ホルモン及び副甲状腺ホル
モン、コルチコトロピン、コルチコトロピン放出因子、卵胞刺激ホルモン、黄体
化ホルモン、ゴナドトロピン、心房ペプチド、天然の資源より単離されたもの、
又は組換えＤＮＡ技術により産生されたもの等。
ニン、バソプレシン、レニン、プロラクチン、甲状腺ホルモン及び副甲状腺ホル
モン、コルチコトロピン、コルチコトロピン放出因子、卵胞刺激ホルモン、黄体
化ホルモン、ゴナドトロピン、心房ペプチド、天然の資源より単離されたもの、
又は組換えＤＮＡ技術により産生されたもの等。
【００２４】 核酸、例えば遺伝子治療用の核酸、又はアンチセンスのオリゴヌクレオチドで
あって、リボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチド又はヌクレオチド
のアナログからなるもの。
あって、リボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチド又はヌクレオチド
のアナログからなるもの。
【００２５】 特に言及しないかぎり、本願に記載する化合物は、種々の業者、例えばSigma
Chemicals社（St. Louis, MO）、Calbiochem-Novabiochem社（Sna Diego, CA）
、Reaserch Biochemicals社（Natick, MA）や、Alexis 社（Sna Diego, CA）等
から購入することができる。
Chemicals社（St. Louis, MO）、Calbiochem-Novabiochem社（Sna Diego, CA）
、Reaserch Biochemicals社（Natick, MA）や、Alexis 社（Sna Diego, CA）等
から購入することができる。
【００２６】 一の好ましい態様において、ホスホコリン界面活性剤は、下記式：
【００２７】
【化６】
【００２８】 （式中、 Ｒは、約４乃至２４の炭素原子を含み、飽和又は不飽和であり、そして直鎖の
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり；そしてＺは、コリン、エタノールアミン
、Ｎ-メチルエタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン、セリン、スレ
オニン、又はチロシンからなる群より選択される） のものである。
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり；そしてＺは、コリン、エタノールアミン
、Ｎ-メチルエタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン、セリン、スレ
オニン、又はチロシンからなる群より選択される） のものである。
【００２９】 このタイプで特に好ましい化合物は、下記式：
【００３０】
【化７】
【００３１】 （式中、 Ｒは、飽和脂肪酸のラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、若しくはステ
アリン酸、又は不飽和脂肪酸のパルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、
若しくはアラキドン酸である） のものである。
アリン酸、又は不飽和脂肪酸のパルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、
若しくはアラキドン酸である） のものである。
【００３２】 別の好ましい態様においては、当該ホスホコリン界面活性剤は、下記式：
【００３３】
【化８】
【００３４】 （式中、 Ｒは、約４乃至２４の炭素原子を含み、飽和又は不飽和であり、そして直鎖の
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり、-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2を含むがこれ
には限定されなく；そしてＺは、コリン、エタノールアミン、Ｎ-メチルエタノ
ールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン、セリン、スレオニン、又はチロ
シンからなる群より選択される） のものである。
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり、-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2を含むがこれ
には限定されなく；そしてＺは、コリン、エタノールアミン、Ｎ-メチルエタノ
ールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン、セリン、スレオニン、又はチロ
シンからなる群より選択される） のものである。
【００３５】 特に好ましい化合物は、下記式：
【００３６】
【化９】
【００３７】 （式中、 ＲはＨである） のものである。
【００３８】 更に別の好ましい態様においては、当該ホスホコリン界面活性剤は、下記式：
【００３９】
【化１０】
【００４０】 （式中、 Ｒは、約４乃至２４の炭素原子を含み、飽和又は不飽和であり、そして直鎖の
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり、-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2、-CH(CH3)-(
CH2)2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-CH(CH3)-CH=CH-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2を含む
がこれには限定されなく；そしてＺは、コリン、エタノールアミン、Ｎ-メチル
エタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン、セリン、スレオニン、又
はチロシンからなる群より選択される） のものである。
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり、-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2、-CH(CH3)-(
CH2)2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-CH(CH3)-CH=CH-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2を含む
がこれには限定されなく；そしてＺは、コリン、エタノールアミン、Ｎ-メチル
エタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン、セリン、スレオニン、又
はチロシンからなる群より選択される） のものである。
【００４１】 特に好ましい化合物は、下記式：
【００４２】
【化１１】
【００４３】 （式中、 Ｒは、-CH(CH3)-CH=CH-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2や、-CH(CH3)-(CH2)2-CH(CH2CH3)
-CH(CH3)2であり、それぞれスチグマステロール又はβ-シトステロールのステロ
イド構造に対応している） のものである。
-CH(CH3)2であり、それぞれスチグマステロール又はβ-シトステロールのステロ
イド構造に対応している） のものである。
【００４４】 別の好ましい態様においては、当該ホスホコリン界面活性剤は、下記式：
【００４５】
【化１２】
【００４６】 （式中、 約４乃至２４の炭素原子を含み、飽和又は不飽和であり、そして直鎖の脂肪族
基又は分枝鎖の脂肪族基であり；そしてＸ＝Ｈ又はＯＨであり；Ｚは、コリン、
エタノールアミン、Ｎ-メチルエタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミ
ン、セリン、スレオニン、又はチロシンからなる群より選択される） のものである。
基又は分枝鎖の脂肪族基であり；そしてＸ＝Ｈ又はＯＨであり；Ｚは、コリン、
エタノールアミン、Ｎ-メチルエタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミ
ン、セリン、スレオニン、又はチロシンからなる群より選択される） のものである。
【００４７】 特に好ましい化合物は、下記式：
【００４８】
【化１３】
【００４９】 （式中、 ＲはＨであり； ＸはＨである） のものである。
【００５０】 別の好ましい態様においては、当該ホスホコリン界面活性剤は、下記式：
【００５１】
【化１４】
【００５２】 （式中、 Ｒは、約４乃至２４の炭素原子を含み、飽和又は不飽和であり、そして直鎖の
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり、-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2や、-CH(CH3)
-CH=CH-CH3-CH(CH3)2を含むがこれには限定されなく；そしてＺは、コリン、エ
タノールアミン、Ｎ-メチルエタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン
、セリン、スレオニン、又はチロシンからなる群より選択される） のものである。
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり、-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2や、-CH(CH3)
-CH=CH-CH3-CH(CH3)2を含むがこれには限定されなく；そしてＺは、コリン、エ
タノールアミン、Ｎ-メチルエタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン
、セリン、スレオニン、又はチロシンからなる群より選択される） のものである。
【００５３】 特に好ましい化合物は、下記式：
【００５４】
【化１５】
【００５５】 （式中、 Ｒは、-CH(CH3)-CH=CH-CH3-CH(CH3)2であり、ステロイドのエルゴステロール
に対応する） のものである。
に対応する） のものである。
【００５６】 上述のごとく、本発明の組成物は、薬学的活性剤及びホスホコリン界面活性剤
を含む。薬剤とホスホコリン界面活性剤の相対量は、当該薬害の化学的性質及び
界面活性剤が当該薬剤に与える影響により変動するであろう。一般には、当該界
面活性剤の重量に対しての薬剤の重量の比は、１：１乃至１：１０，０００の間
の範囲にあるであろう。１：１０乃至１：５００の範囲の重量比が最も好ましい
が、これは数多くの化合物の溶解にとって効果的であると考えられるからである
。
を含む。薬剤とホスホコリン界面活性剤の相対量は、当該薬害の化学的性質及び
界面活性剤が当該薬剤に与える影響により変動するであろう。一般には、当該界
面活性剤の重量に対しての薬剤の重量の比は、１：１乃至１：１０，０００の間
の範囲にあるであろう。１：１０乃至１：５００の範囲の重量比が最も好ましい
が、これは数多くの化合物の溶解にとって効果的であると考えられるからである
。
【００５７】 界面活性剤/薬剤の組合せと比率の選択は、当業者らに既知の通常の実験によ
り決定できる。例えば、それぞれの界面活性剤の１０（重量/容量）％の水溶液
を調製し、種々の量を既知の量の薬剤に添加して混合する。この混合物の最終容
量は、水又は生理食塩水で調節して、当該薬剤の最終濃度が投与に適するものと
する。この溶液の濁りは、標準的な方法、例えば光散乱法又は分光法により測定
される。最も小さい濁度の混合物は、当該薬剤の溶解が最適のものである。
り決定できる。例えば、それぞれの界面活性剤の１０（重量/容量）％の水溶液
を調製し、種々の量を既知の量の薬剤に添加して混合する。この混合物の最終容
量は、水又は生理食塩水で調節して、当該薬剤の最終濃度が投与に適するものと
する。この溶液の濁りは、標準的な方法、例えば光散乱法又は分光法により測定
される。最も小さい濁度の混合物は、当該薬剤の溶解が最適のものである。
【００５８】 本発明の組成物は、活性剤と界面活性剤とを含む粉末として提供することがで
きる。当該組成物が、非経口的に、例えば静脈（ＩＶ）経路で投与される場合、
当該組成物は、その投与前に無菌化されるであろう。このように薬学的調剤を無
菌化する複数の既知の手段を使用することができる。
きる。当該組成物が、非経口的に、例えば静脈（ＩＶ）経路で投与される場合、
当該組成物は、その投与前に無菌化されるであろう。このように薬学的調剤を無
菌化する複数の既知の手段を使用することができる。
【００５９】 本発明の組成物はまた、経口投与においても使用できる。この場合、調剤は錠
剤、カプセル、丸薬、アンプル、若しくは粉末、又は油性若しくは水性の懸濁液
又は溶液の形態とすることができる。錠剤又は他の非液体の、経口用組成物には
、薬学的組成物の製造分野において既知の、許容されうる賦形剤、ビヒクル、希
釈剤、香料、フレーバーを添加して、当該薬剤を口に合うようにしたり使用が好
ましいようにすることができる。従って当該調剤はまた、希釈剤、例えばラクト
ースや炭酸カルシウム等；結合剤、例えばゲラチンやデンプン等；及び一以上の
薬剤であって、甘味料、香料、着色料、保存料からなる群より選択されるものを
含むことができる。更には、このような経口用調剤は、既知の方法によりコーテ
ィングして、腸管内での分解と吸収を更に遅らせることもできる。
剤、カプセル、丸薬、アンプル、若しくは粉末、又は油性若しくは水性の懸濁液
又は溶液の形態とすることができる。錠剤又は他の非液体の、経口用組成物には
、薬学的組成物の製造分野において既知の、許容されうる賦形剤、ビヒクル、希
釈剤、香料、フレーバーを添加して、当該薬剤を口に合うようにしたり使用が好
ましいようにすることができる。従って当該調剤はまた、希釈剤、例えばラクト
ースや炭酸カルシウム等；結合剤、例えばゲラチンやデンプン等；及び一以上の
薬剤であって、甘味料、香料、着色料、保存料からなる群より選択されるものを
含むことができる。更には、このような経口用調剤は、既知の方法によりコーテ
ィングして、腸管内での分解と吸収を更に遅らせることもできる。
【００６０】 点眼用の組成物は、下側の結膜円蓋に配置して、一定の速度で数日間、薬剤が
膜を通って拡散するものである。このようなシステムは、The United States Ph
armacopeia/National Formulary, USP23/NF18, 1995, p1949, United States Ph
armacopeial Convention, Inc.に記載されている。
膜を通って拡散するものである。このようなシステムは、The United States Ph
armacopeia/National Formulary, USP23/NF18, 1995, p1949, United States Ph
armacopeial Convention, Inc.に記載されている。
【００６１】 経皮投与用の組成物もまた、本発明の範囲内にある。このようなシステムは、
United States Pharmacopeia/National Formulary,p1949, 1995に記載されてい
る。
United States Pharmacopeia/National Formulary,p1949, 1995に記載されてい
る。
【００６２】 直腸的投与用の組成物は、United States Pharmacopeia/National Formulator
y, p. 1949, 1995に開示されている座薬の形態で投与することができる。
y, p. 1949, 1995に開示されている座薬の形態で投与することができる。
【００６３】 肺経由的投与用（吸入又はエアロゾル）の組成物は、例えば米国特許第４，６
２４，２５１号（１９８６年１１月２５日発行）、第３，７０３，１７３号（１
９７２年１１月２１日発行）、第３，５６１，４４４号（１９７１年２月９日発
行）、及び第３，６３５，６２７号（１９７１年１月１３日）に開示されるもの
などの噴霧器を使用してエアロゾルスプレーの形態で投与することができる。エ
アロゾル物質は、処置を受ける患者が吸入する。
２４，２５１号（１９８６年１１月２５日発行）、第３，７０３，１７３号（１
９７２年１１月２１日発行）、第３，５６１，４４４号（１９７１年２月９日発
行）、及び第３，６３５，６２７号（１９７１年１月１３日）に開示されるもの
などの噴霧器を使用してエアロゾルスプレーの形態で投与することができる。エ
アロゾル物質は、処置を受ける患者が吸入する。
【００６４】 エアロゾルデリバリーの他のシステム、例えば加圧型定量ドース吸入器（MDI
）や、Newma, S.P. “Aerosol and the Lung”, Clark S.V. and Davis, D. eds
., pp. 197-224, Butterworthe, London, England, 1984に開示される乾燥粉末
吸入器等は、本発明を実施するにあたって使用することができる。
）や、Newma, S.P. “Aerosol and the Lung”, Clark S.V. and Davis, D. eds
., pp. 197-224, Butterworthe, London, England, 1984に開示される乾燥粉末
吸入器等は、本発明を実施するにあたって使用することができる。
【００６５】 本願に開示したエアロゾルデリバリーシステムは、種々の業者から得られるが
、Siscons社（Bedford, MA.）、Schering 社（Kenilworth, N.J.）、及びAmeric
al Pharcoseal社（Valencia, CA）が含まれる。
、Siscons社（Bedford, MA.）、Schering 社（Kenilworth, N.J.）、及びAmeric
al Pharcoseal社（Valencia, CA）が含まれる。
【００６６】 本願に記載される組成物は、スプレー、ドロップ、又はシロップとして投与す
るために、液体の調製物とすることができる。好ましい希釈剤は、水であるが、
この中には薬学的活性剤と補助剤を、ホスホコリン界面活性剤とともに、懸濁や
乳化に対して通常使用される何れの方法、例えば超音波処理や撹拌で分散する。
るために、液体の調製物とすることができる。好ましい希釈剤は、水であるが、
この中には薬学的活性剤と補助剤を、ホスホコリン界面活性剤とともに、懸濁や
乳化に対して通常使用される何れの方法、例えば超音波処理や撹拌で分散する。
【００６７】 本発明の薬学的調剤又は投薬物は、種々の疾患を治療するための薬剤の有効量
を構成する必要はないが、それは有効量は、そのような調剤や投薬物を複数回投
与することで達成されうるからである。
を構成する必要はないが、それは有効量は、そのような調剤や投薬物を複数回投
与することで達成されうるからである。
【００６８】 本発明は更に、下記の特別な例により記述されるが、これは本発明の範囲を制
限することなく、発明を詳細に記載するためのものである。
限することなく、発明を詳細に記載するためのものである。
【００６９】
ホスホコリン界面活性剤及び関連化合物の調製 本発明によれば、出発化合物は数多くのステロール化合物又は脂肪アルコール
とすることができるが、これは当該技術分野で既知の方法により対応するホスホ
コリン共役物に変換できる。一の好ましい態様においては、疎水性アルコールを
適切な無水の非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム、テトラヒドロフランや、
塩化メチレン等に溶解した。１１０乃至３２０mol％のトリエチルアミンを添加
して、反応物を氷/メタノール浴中で冷却した。１００乃至２００mol％の2-クロ
ロ-1,3,2-ジオキサホスホラン-2-オキシド試薬（Aldrich）を滴下し、反応物を
室温まで、２時間かけて加温した。反応の進行は、ＴＬＣ（１：１の酢酸エチル
：ヘキサン）でモニターし、典型的には１２乃至２４時間行った。
とすることができるが、これは当該技術分野で既知の方法により対応するホスホ
コリン共役物に変換できる。一の好ましい態様においては、疎水性アルコールを
適切な無水の非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム、テトラヒドロフランや、
塩化メチレン等に溶解した。１１０乃至３２０mol％のトリエチルアミンを添加
して、反応物を氷/メタノール浴中で冷却した。１００乃至２００mol％の2-クロ
ロ-1,3,2-ジオキサホスホラン-2-オキシド試薬（Aldrich）を滴下し、反応物を
室温まで、２時間かけて加温した。反応の進行は、ＴＬＣ（１：１の酢酸エチル
：ヘキサン）でモニターし、典型的には１２乃至２４時間行った。
【００７０】 出発化合物は、リン酸かされた中間体に変換されたら、反応混合物を水で洗浄
して、不混和性有機溶媒中の極性の不純物を除去した。リン酸化された中間体を
、有機溶媒の真空除去により単離して、アセトニトリルに溶解した。反応物を、
氷/メタノール浴中で冷却し、過剰のトリメチルアミンを反応容器内へと濃縮し
、反応を６０°Ｃで２４乃至７２時間続行した。反応完了後、過剰のトリメチル
アミンは、反応容器を窒素でパージングして除去した、ガスを酸性化水に通して
ガス抜きした。ホスホコリン共役物は典型的には沈殿して、濾過により回収され
、アセトニトリルで洗浄した。この方法は本願で開示した５つのクラスの界面活
性剤のそれぞれに対しても行える。
して、不混和性有機溶媒中の極性の不純物を除去した。リン酸化された中間体を
、有機溶媒の真空除去により単離して、アセトニトリルに溶解した。反応物を、
氷/メタノール浴中で冷却し、過剰のトリメチルアミンを反応容器内へと濃縮し
、反応を６０°Ｃで２４乃至７２時間続行した。反応完了後、過剰のトリメチル
アミンは、反応容器を窒素でパージングして除去した、ガスを酸性化水に通して
ガス抜きした。ホスホコリン共役物は典型的には沈殿して、濾過により回収され
、アセトニトリルで洗浄した。この方法は本願で開示した５つのクラスの界面活
性剤のそれぞれに対しても行える。
【００７１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヴィンセント・ヘルナンデス アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 95010・キャピトラ・キャピトラ・アベニ ュ・＃27・920 (72)発明者 カス・ケイ・パイパー アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94117・キャピトラ・ブローデリック・ス トリート・＃401・100 Ｆターム(参考） 4C076 BB01 BB05 BB07 BB25 BB27 BB31 DD15 DD70 FF34 FF67 FF70 4C084 AA16 CA59 MA05 MA52 MA55 MA56 MA59 MA60 MA63 ZA04 ZA05 ZA08 ZB26 ZB33 ZB35 ZC03 ZC20
Claims (10)
- 【請求項１】 薬学的活性剤、及び下記式のホスホコリン界面活性剤： 【化１】 （式中、 Ｒは、約４乃至２４の炭素原子を含み、飽和又は不飽和であり、そして直鎖の
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり；そしてＺは、コリン、エタノールアミン
、Ｎ-メチルエタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン、セリン、スレ
オニン、又はチロシンからなる群より選択される）、及び 薬学的に許容されうるキャリア又は希釈剤 を含む薬学的調剤。 - 【請求項２】 薬学的活性剤、及び下記のホスホコリン界面活性剤： 【化２】 （式中、 Ｒは、約４乃至２４の炭素原子を含み、飽和又は不飽和であり、そして直鎖の
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり、-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2を含むがこれ
には限定されなく；そしてＺは、コリン、エタノールアミン、Ｎ-メチルエタノ
ールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン、セリン、スレオニン、又はチロ
シンからなる群より選択される）、及び 薬学的に許容されうるキャリア又は希釈剤 を含む薬学的調剤。 - 【請求項３】 薬学的活性剤、及び下記のホスホコリン界面活性剤： 【化３】 （式中、 Ｒは、約４乃至２４の炭素原子を含み、飽和又は不飽和であり、そして直鎖の
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり、-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2、-CH(CH3)-(
CH2)2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2又は、-CH(CH3)-CH=CH-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2を含む
がこれには限定されなく；そしてＺは、コリン、エタノールアミン、Ｎ-メチル
エタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン、セリン、スレオニン、又
はチロシンからなる群より選択される）、及び 薬学的に許容されうるキャリア又は希釈剤 を含む薬学的調剤。 - 【請求項４】 薬学的活性剤、及び下記のホスホコリン界面活性剤： 【化４】 （式中、 Ｒは、約４乃至２４の炭素原子を含み、飽和又は不飽和であり、そして直鎖の
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり；そしてＸ＝Ｈ又はＯＨであり；Ｚは、コ
リン、エタノールアミン、Ｎ-メチルエタノールアミン、N，N-ジメチルエタノー
ルアミン、セリン、スレオニン、又はチロシンからなる群より選択される）、及
び 薬学的に許容されうるキャリア又は希釈剤 を含む薬学的調剤。 - 【請求項５】 薬学的活性剤、及び下記のホスホコリン界面活性剤： 【化５】 （式中、 Ｒは、約４乃至２４の炭素原子を含み、飽和又は不飽和であり、そして直鎖の
脂肪族基又は分枝鎖の脂肪族基であり、-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2や、-CH(CH3)
-CH=CH-CH3-CH(CH3)2を含むがこれには限定されなく；そしてＺは、コリン、エ
タノールアミン、Ｎ-メチルエタノールアミン、N，N-ジメチルエタノールアミン
、セリン、スレオニン、又はチロシンからなる群より選択される）、及び 薬学的に許容されうるキャリア又は希釈剤 を含む薬学的調剤。 - 【請求項６】 請求項１の調剤を、経口的、非経口的、直腸経由的、鼻腔経
由的、経皮的、又は肺経由的に投与することを含む方法。 - 【請求項７】 請求項２の調剤を、経口的、非経口的、直腸経由的、鼻腔経
由的、経皮的、又は肺経由的に投与することを含む方法。 - 【請求項８】 請求項３の調剤を、経口的、非経口的、直腸経由的、鼻腔経
由的、経皮的、又は肺経由的に投与することを含む方法。 - 【請求項９】 請求項４の調剤を、経口的、非経口的、直腸経由的、鼻腔経
由的、経皮的、又は肺経由的に投与することを含む方法。 - 【請求項１０】 請求項５の調剤を、経口的、非経口的、直腸経由的、鼻腔
経由的、経皮的、又は肺経由的に投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11849999P | 1999-02-03 | 1999-02-03 | |
| US60/118,499 | 1999-02-03 | ||
| PCT/US2000/002395 WO2000045822A1 (en) | 1999-02-03 | 2000-01-28 | Phosphocholine surfactants and their use |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000596941A Pending JP2002536335A (ja) | 1999-02-03 | 2000-01-28 | ホスホコリン界面活性剤及びその使用 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1150685A4 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| ATE267586T1 (de) * | 1999-02-18 | 2004-06-15 | Supergen Inc | An phosphocholin gebundene prodrug-derivate |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62126192A (ja) * | 1985-11-28 | 1987-06-08 | Pola Chem Ind Inc | 分岐アルキルホスホリルコリン |
| JPH07501263A (ja) * | 1991-11-13 | 1995-02-09 | ヘマジェン／ピーエフシー | アルキルーまたはアルキルグリセローホスホリルコリン界面活性剤を含有するエマルジョンおよび使用方法 |
| JPH10509976A (ja) * | 1994-11-30 | 1998-09-29 | アムール リサーチ コーポレーション | ホスホコリン薬物誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9118465D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
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| US5776915A (en) * | 1997-08-12 | 1998-07-07 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Phosphocholines of retinoids |
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