CN1747733A - 通过局部施用氟喹诺酮类治疗呼吸器官的细菌疾病 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于局部治疗呼吸器官疾病特别是肺病的可吸入的喹啉羧酸衍生物的组合物。

Description

通过局部施用氟喹诺酮类治疗呼吸器官的细菌疾病
本发明涉及含有喹啉羧酸衍生物的剂型的用途，其使得局部治疗呼吸器官疾病，特别是细菌导致的肺病成为可能。
尽管近70年来通过引入各种不同类别的抗生素在控制细菌感染的疾病领域已经取得了巨大的进展，现今严重的肺部感染仍然是重要的难题，特别是涉及病理状态如囊肿性纤维化、支气管扩张和还在日益增长的慢性阻塞性肺病(COPD)等，它们与仅能困难地治疗甚至根本不能进行治疗的感染相关。来自氟喹诺酮类的活性成分，特别还有莫西沙星和环丙沙星由于它们相关的抗菌效果和它们的杀菌作用经常用于治疗这类疾病。
盐酸莫西沙星(I)是喹啉羧酸衍生物类的抗菌活性物质，
Figure A2004800039270003Q1
用于治疗和预防耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎、全身感染、急性和慢性支气管炎、脓毒性感染、上呼吸道疾病、弥漫性泛细支气管炎、肺气肿、痢疾、肠炎、肝脓肿、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、肠胃感染、骨及关节感染、囊肿性纤维化、皮肤感染、手术后伤口感染、脓肿、蜂窝织炎、伤口感染、烧伤继发感染、烧伤、口腔区域炎症、牙科手术后感染、骨髓炎、感染性关节炎、胆囊炎、带阑尾炎的腹膜炎、胆管炎、腹内脓肿、胰腺炎、窦炎、乳般突起炎、乳腺炎、扁桃体炎、伤寒症、脑膜炎、神经系统感染、输卵管炎、子宫内膜炎、生殖器感染、Pelveoperitonitis和眼部感染(EP 350 733 B1，US 4 990 517，5607 942和WO 01/45679)。莫西沙星的主要适应症是呼吸道疾病特别是肺部疾病。
作为莫西沙星的剂型在EP-B 350 733中提到的有片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和乳液、糊剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、扑粉和喷雾剂。就我们所知，在市场上仅有片剂和(用于静脉内给药)的溶液。
实际上，目前莫西沙星被全身性应用于控制所有适宜的疾病(包括肺部的疾病)。对此的原因是高的口服生物利用率和活性成分的良好的分布。尽管盐酸莫西沙星在局部(气管内)给药后大鼠的血清和肺部中活性成分浓度的增高高于金身(口服)相同用量的盐酸莫西沙星施药大鼠的血清和肺部中活性成分浓度的增高，但是其浓度也相对较快地下降(大约一小时内)到口服所达到的浓度水平，因此在大鼠实验中气管内局部给药与口服给药相比也没有优势。
盐酸环丙沙星和盐酸恩氟沙星(II)是约20年来已知的抗菌的喹啉羧酸衍生物(EP-B 49 335，US-PS 4 670 444)，其可以特别成功地用于预防和治疗全身性和局部细菌感染，特别是泌尿道感染。此外环丙沙星还对炭疽热病原体有效。
Figure A20048000392700041
               盐酸环丙沙星：R＝H
               盐酸恩氟沙星：R＝C2H5
在EP-B 49 355中提及的环丙沙星/恩氟沙星的剂型为片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和乳液、糊剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、扑粉和喷雾剂。目前在市场上存在环丙沙星片剂、悬浮液、滴眼液和滴耳液、和适合用于静脉注入的溶液。
已经令人惊奇地发现，当环丙沙星或恩氟沙星作为固体内铵盐和/或固体微溶内铵盐局部施用时，对由细菌导致的呼吸器官疾病、特别是肺部疾病的控制是特别成功的。在肺部活性成分的浓度可以在医学上最佳治疗的观点的理想水平保持较长一段时间。除了在感染部位较高和长时间地保有活性成分水平，其还可以同时取得活性成分相对较低的全身浓度，使得药物的副作用和令人忧虑的全身选择压力导致的耐药性的发展由此至少极大地得以降低或者甚至完全避免。
因此本发明涉及一种控制在人类或动物呼吸器官疾病、特别是由细茵引起的肺部疾病的方法，谊方法为通过局部施用抗茵有效量的式(III)的固体内铵盐
Figure A20048000392700051
R＝H，C2H5
和/或式(III)的固体微溶盐，以及这些化合物用于制备对人类和动物呼吸器官的疾病、特别是由细菌引起的肺部疾病的局部控制的药物的用途，其中所述化合物以固体形式施用。
本发明范围内的“微溶盐”具有在25℃和pH为7时在水中基于水重量低于0.1重量％，优选低于0.01重量％的溶解度．这种微溶盐包括内铵盐(III)的C16-C18脂肪酸盐和内铵盐(III)与例如恩波酸盐的酸形成的盐或者还有内铵盐(III)与碱例如N，N’-二苯甲基乙二胺的盐。
在优选实施方式中本发明涉及控制人体和动物呼吸气管疾病、特别是由细茵引起的肺部疾病的方法，该方法通过局部施用抗茵有效量的式(III)的固体内铵盐和/或其恩波酸盐而实现，以及使用这些化合物用于制备对人类和动物呼吸器官的疾病、特别是由细菌引起的肺部疾病进行局部治疗的药物的用途，其中所述化合物以固体形式施用。
在本发明的特别的实施方式中，呼吸器官的疾病涉及由细菌引起的呼吸道或肺部的疾病，特别是由细菌引起的肺部疾病。
恩波酸盐(也称为双羟綦酸盐)是恩波酸的盐，对应于式(IVa)和/或(IVb)：
Figure A20048000392700061
                 R＝H，C2H5
Figure A20048000392700062
术语“恩波酸盐”在本发明范围内是指恩波酸盐、半恩波酸盐及其混合物。
术语“呼吸器官”在本发明范围内是指鼻、口腔和咽以及喉、气管和肺，包括气道和鼻旁窦和额窦，其中“气道”(或呼吸道)是指鼻腔、口腔、咽、喉、气管和支气管。
与呼吸器官疾病特别是肺部疾病相关的“局部给药”或“局部控制”在本发明范围内理解为-与打算用于通过消化道吸收的剂型的口服给药相反，并与注射施用相反-活性物质的施用通过以可吸入剂型吸入。依据本发明采用的粉末形式制剂是呈烟雾状散开然后吸入的制剂。
术语“吸入”或“吸入给药”在上下文中是指引入呼吸器官、特别是引入到呼吸道内和/或通过呼吸道，优选进入到鼻腔和口腔内和/或通过鼻腔和口腔。
术语“气管内”或“气管内给药”在本发明范畴内是指不是通过吸入引入到气管，特别是在肺部疾病控制中实验性动物例如大鼠作为吸入给药的典型。
本发明还涉及含有内铵盐(III)和/或其固体微溶盐特别是其恩波酸盐的制剂的装置并且该装置适用于通过其固体形式吸入给药，即能够以固体形式通过吸入给予含有内铵盐(III)和/或其固体微溶盐特别是恩波酸盐的制剂的喷雾器(粉末吸入器)。
用于干燥粉末吸入或悬浮吸入的固体制剂通常含有尽可能高含量的活性成分(例如内铵盐(III)和/或其固体微溶盐，特别是其恩波酸盐)。其中活性成分的含量通常为至少60重量％，优选至少70重量％，特别是至少80重量％和最优选至少90重量％，以准备施用的制剂计。如果不必使用其他助剂，其也可单独包括活性组分。然而由于实际的原因，依据本发明的药剂经常除了活性成分外含有一种或者多种药理学可接受的助剂。多种合适的制剂和相应的给药辅药的概述可以参见例如R.Stangl，“An Overview of InnovativeInhalation Device”，European Pharmaceutical  Review，50-55页，(2002)和其中引用的文献。药理学可接受的助剂尤其可以举出粘合剂(如玉米淀粉、白明胶)，稳定剂(如抗氧化剂如抗坏血酸)，载体(如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、磷酸钙、玉米淀粉)、润滑剂(如滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)，香料和/或香味剂。通过按性质和用量选择助剂生产出合适的制剂是没有问题的。
依据本发明的制剂的制备如常规可以以粉末形式中的可吸入的自流动药剂的制备，通过活性成分的微粉化或通过喷雾干燥合适的溶液或悬浮液来制备。
所述固体制剂通常具有作为体积中值(利用激光衍射装置)测定的粒径，其为0.2-15μm，优选1-5μm。所述作为体积中值的直径是指在其值之上和在其值之下各有50％的体积的颗粒。
在优选实施方式中，固体制剂具有体积中值为50％的2-5μm的粒径，90％的体积比的6-10μm的粒径。在另一个优选实施方式中，固体制剂含有特别是环丙沙星内铵盐的活性成分制剂具有体积中值为50％2-5μm的粒径和90％体积比的6-10μm的粒径。作为50％或90％体积比测定(借助激光衍射装置)的直径是指低于该值时，分别有50％和90％体积的颗粒。这样，例如在固体制剂中颗粒直径(作为50％体积中值测定)为2μm和颗粒直径(作为90％体积部分测定)为6μm(50％＜2μm，90％＜6μm)时，50％的颗粒体积的颗粒直径小于2μm和90％的颗粒体积的直径小于6μm。
通常被证明有利的是在吸入给药量为约0.1-20，优选0.5-7.5mg/kg以取得有效的结果。
尽管如此视需要偏离上述用量是必要的，特别是作为体重的函数，对于活性成分的个体反应、制剂的性质和给药时间或给药时间间隔。因此其在某些情况下低于上述的最低量也可以是足够的，而在其他情况下必须超出上述的上限。当施用较大的量时，有益的是将它们分成许多单分药剂一天内服用。
实施例
环丙沙星恩波酸盐的制备
a)环丙沙星恩波酸盐(IVa：R＝H)
33.1g(0.1mol)的环丙沙星内铵盐和38.8g(0.1mol)的恩波酸在500ml乙二醇单甲醚中加热回流1小时。冷却后吸滤沉淀物，用乙醇彻底清洗并在120℃在高真空下干燥。
b)环丙沙星半恩波酸盐(IVb；R ＝H)
66.2g(0.1mol)的环丙沙星内铵盐和38.8g(0.1mol)的恩波酸在500ml乙二醇单甲醚中加热回流1小时。冷却后吸滤沉淀物，用乙醇彻底清洗并在120℃在高真空下干燥。
活性物质在大鼠肺部的浓度的测定
雌性大白鼠(Wistar Ratten)(80-100g)用以下步骤处理
A1-作为悬浮液在气管内施用7.5mg/kg环丙沙星内铵盐(实验室产物)；
A2-作为悬浮液气管内施用7.5mg/kg环丙沙星内铵盐(微粉化：50％＜3μm；90％＜7μm)；
B-作为溶液气管内施用7.5mg/kg盐酸环丙沙星；
C-作为溶液静脉内施用7.5mg/kg盐酸环丙沙星。
0.25、0.5、1、3和5小时后从每剂量分组中杀死三只动物，并取出肺。肺用来自Braun公司的Plotters均质化。在肺匀浆中活性物质的含量用生物测试测定。
  肺的药理学参数
  剂量分组   血药浓度[mg*h/l]   Cmax[mg/l]   t1/2[h]
  A1   124   49.1   1.96
  A2   304   76   13.47
  B   3.20   6.65   0.847
  C   0.497   0.610   0.758
肺中以μg/ml的浓度；3只动物的平均值
  剂量分组   0.25小时   0.5小时   1小时   3小时   5小时
  A1   49.1   44.3   40.1   12.6   7.21
  A2   76   76   76   54   54
  B   6.65   1.67   0.63   0.10   0
  C   0.61   0.35   0.14   0   0
AUC、Cmax和t1/2是描述药物动力学/药效反应的重要的药物动力学参数；参见例如W.A.Craig，“Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters：rationale for antibacterial dosing of mice andmen”，Clin.Infect.Dis.26，1-12页(1998)。
环丙沙星内铵盐(实验室制品)的气管内施药显示出比盐酸环丙沙星的气管内施用高40倍的AUC和高8倍的Cmax。这些动力学上的优势在与盐酸环丙沙星的静脉内施药相比更为明显(AUC：250倍，Cmax：80倍)。具有颗粒直径(50％＜3μm；90％＜7μm)微粉化的环丙沙星内铵盐的气管内施用导致药物动力学性能的进一步改善(AUC：612倍，Cmax：125倍，与静脉内给药的盐酸环丙沙星相比)。
被铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)肺部感染模型的效果
雌性大白鼠(80-100g)气管内被铜绿假单胞菌DSM 12055感染并在感染1-4小时后用环丙沙星内铵盐(实验室产物)气管内(i.t.)和用盐酸环丙沙星气管内和静脉内(i.v.)处理。每个不同的计量分组采用5只大鼠。在感染24小时后杀死动物，肺被取出并用来自Braun公司的Plotter均质化。匀浆被打成薄板以测定肺中的微生物数量。
下表示出了24小时后对比未经处理的感染对照物(每组为5只动物的均值)肺内微生物数量的下降(log单位)：
剂量分组   微生物数量的降低(log-个体)
  A-0.8mg/kg环丙沙星内铵盐i.t.   -4.0
  B-2.5mg/kg环丙沙星内铵盐i.t.   -5.8
  C-7.5mg/kg环丙沙星内铵盐i.t.   -10
  D-0.8mg/kg盐酸环丙沙星i.t.   -1.8
  E-2.5mg/kg盐酸环丙沙星i.t.   -1.1
  F-7.5mg/kg盐酸环丙沙星i.t.   -2.8
  G-2.5mg/kg盐酸环丙沙星i.v.   -2.8
  H-7.5mg/kg盐酸环丙沙星i.v.   -3.5
  I-22.5mg/kg盐酸环丙沙星i.v.   -5.4
  J-67.5mg/kg盐酸环丙沙星i.v.   -8.8
环丙沙星内铵盐的气管内施用导致在全部三个计量分组中肺部微生物数量的个体降低4-10个对数单位，而相同剂量的盐酸环丙沙星气管内施药带来低得多的微生物数量的下降(1.1-2.8对数单位)。尽管目前现有技术的盐酸环丙沙星的静脉内给药同样导致了肺部微生物数量的显著下降(2.8-8.8对数单位)，仅凭剂型效果提高了10倍。依据本发明的治疗因此大大降低了全身接触。
在用铜绿假单胞菌DSM 12055进行的进一步的试验中，单独的气管内治疗(感染后1小时)用微粉化的环丙沙星内铵盐作为干粉进行。10mg/kg的剂量借助DP-3干粉吹入器(PENN-CENTURY，INC.)给药。已知对比研究中约5-20％的施用剂量到达了肺。在实验中，肺中的微生物数量与未经处理的对比组相比下降了6对数单位。

Claims (7)

1.通过局部施用抗菌有效量的式(III)的固体内铵盐和/或式(III)的固体微溶盐控制人和动物的呼吸器官细菌性疾病的方法
2.权利要求1的方法，用于控制由细菌导致的肺病。
3.权利要求1或2的方法，通过局部施用抗菌有效量的权利要求1的式(III)的固体内铵盐和/或其恩波酸盐来实现。
4.权利要求1或3定义的化合物的用途，用于制备用于局部控制人体和动物的呼吸器官的细菌性疾病的药物，其中这些化合物以固体形式施用。
5.权利要求4的用途，用于制备用于局部控制由细菌造成的肺病的药物。
6.适用于通过吸入固体活性成分和含有至少一种在权利要求1或3中定义的化合物的制剂来给药的装置。
7.权利要求6的装置，设计为粉末吸入器。
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