CN105832715B - 炎症调节剂用于治疗囊性纤维化和其他肺部疾病中的感染的用途 - Google Patents

炎症调节剂用于治疗囊性纤维化和其他肺部疾病中的感染的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了炎症调节剂在制备用于治疗哺乳动物中的囊性纤维化和其他肺部疾病中的感染的药物中的用途，所述炎症调节剂通过增量调节炎性介质的本地体内水平来治疗特征在于炎性介质的水平异常地低的上述疾病，其中所述的药物包含治疗有效量的所述炎症调节剂，并且其中所述炎性介质选自由细胞因子、肿瘤坏死因子‑α、弹性蛋白酶和白细胞构成的组，其中所述炎症调节剂包含丙酮酸盐和α‑酮异戊酸或其前体。

Description

炎症调节剂用于治疗囊性纤维化和其他肺部疾病中的感染的 用途
本申请是申请日为2008年8月4日，申请号为200880102471.6，发明名称为“通过增量或减量调节哺乳动物细胞中的炎性介质的本地体内水平来治疗哺乳动物中的肺部疾病状态的方法”的发明专利申请的分案申请。本申请是2007年8月8日提交的美国专利申请号11/890,911的部分接续申请。
技术领域
本发明提供了通过增量或减量调节哺乳动物细胞中的炎性介质的本地体内水平来治疗哺乳动物中的肺部疾病状态的新方法，包括使所述哺乳动物细胞与治疗有效量的炎症调节剂接触，其中所述炎性介质选自由细胞因子、转化生长因子-β、弹性蛋白酶和白细胞构成的组，其中所述炎症调节剂选自由丙酮酸盐和丙酮酸盐前体构成的组。
背景技术
在此提及的公开内容举例说明了本发明的背景并提供了关于其实践的其他细节，通过引用合并在此，为了方便起见，参考下列教科书并且分别地归组到附随的参考书目中。
炎性介质由各种各样的身体细胞产生，是由大多数脊椎动物的免疫系统的细胞响应于外源介质例如病毒、细菌、寄生虫和肿瘤细胞的攻击所产生的天然蛋白质(1)。
细胞因子是一组蛋白质和肽，其在生物体中被用作信号传导化合物并被用于容许一个细胞与另一个细胞通讯。细胞因子家族主要由较小的水溶性蛋白质和糖蛋白组成。细胞因子是由许多种类型的细胞释放的，主要是被活化的淋巴细胞和巨噬细胞释放的，但还被内皮、上皮和结缔组织释放。它们在先天的和适应性的免疫反应中是特别重要的。由于它们在免疫系统中的中心作用，细胞因子与多种免疫学的、炎性的和传染性的疾病有牵连。
白细胞介素(IL)是一组炎性细胞因子，其首先被见到由白细胞表达。白细胞介素是由包括内皮细胞和巨噬细胞在内的各种各样的身体细胞产生的。白细胞介素的家族包括IL-1到IL-33。免疫系统的功能很大部分取决于白细胞介素，已经描述了它们中许多的罕有缺失，所有的都表现了自体免疫疾病或免疫缺陷的特征。
干扰素(IFN)属于糖蛋白的一个大类，是细胞因子。干扰素是由大多数脊椎动物的免疫系统的细胞响应于外源介质例如病毒、细菌、寄生虫和肿瘤细胞的攻击而产生的天然蛋白质。干扰素通过抑制病毒在身体的其他细胞内的复制来辅助免疫反应。
肿瘤坏死因子(TNF)是与全身性炎症有牵连的细胞因子，是一组全部刺激急性期反应的细胞因子的成员。肿瘤坏死因子引起细胞凋亡性细胞死亡、细胞增殖、分化、炎症、肿瘤发生和病毒复制。肿瘤坏死因子的基本的作用是在免疫细胞的调节中。肿瘤坏死因子的失调、特别是过量产生，已经与多种人类疾病以及癌症相关联。
趋化因子是小的细胞因子的一个家族，或是根据共有的结构特征例如小的尺寸(它们大小都是约8-10千道尔顿)以及在保守的位置中对形成它们的三维结构关键的四个半胱氨酸残基的存在来分类的蛋白质。趋化因子具有在附近的应答细胞中诱导定向的趋化性的能力(趋化性细胞因子)。一些趋化因子被认为是前炎性的，可以在免疫反应期间被诱导来将免疫系统的细胞推动到感染的位点，而其他的趋化因子被认为是同源异形的，并与在组织维持或发育的正常过程期间控制细胞的迁移有牵连。趋化因子通过与在它们的目标细胞表面选择性地存在的、被称为趋化因子受体的G蛋白连接的跨膜受体相互作用来发挥它们的生物学效力。
细胞因子和趋化因子具有刺激白细胞移动的能力，并且在炎症中起到重要作用。细胞因子可以影响其他细胞因子和趋化因子的合成。细胞因子也可以作为生长因子刺激细胞增殖。调节淋巴细胞活化、生长和分化的细胞因子包括IL-2、IL-4、IL-10和TNF-β。与自然免疫、炎症有牵连的细胞因子包括TNF-α、IL-1、INF-α、INF-β和IL-6。活化炎性细胞如巨噬细胞的细胞因子包括IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-5、IL-10、IL-12和IL-8。刺激红细胞生成和介导不成熟的白细胞生长和分化的细胞因子包括IL-3、IL-7、c-kit配体、粒细胞-巨噬细胞、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和干细胞因子。粒细胞集落-刺激因子是由多种不同组织产生的糖蛋白、生长因子或细胞因子，用来刺激骨髓产生粒细胞和干细胞。粒细胞集落-刺激因子然后刺激骨髓将它们从骨髓中脉动到血液中。
IL-8负责将白细胞吸引到感染的位点。介导炎症的主要细胞因子是IL-1、IL-8和TNF(α和β)。IL-1和TNF-α是由活化的巨噬细胞产生的。它们的分泌可以由感染、内毒素、免疫复合物、毒素、物理伤害和多种炎症过程来刺激。它们在炎症中的最主要的作用是它们对内皮、白细胞和成纤维细胞的影响以及诱导全身性的急性期反应。TNF还引起嗜中性细胞的聚集和引导，导致蛋白水解酶的释放，因而对组织损伤有贡献。TNF-α、IL-1和IL-6还诱导与感染相关的全身性急性期反应或损伤，包括发烧、食欲不振、慢波睡眠的产生、嗜中性细胞向循环中的释放、激素的释放、脓毒性休克的血液动力学效果、血压过低、血管阻力的降低、心率的提高以及血液pH值的降低。
炎性介质的过量可以提高在外伤的炎性阶段期间产生的氧自由基，包括过氧化物阴离子和过氧化氢的产生，这将破坏位点周围的健康组织并将缓和一氧化氮的主动支气管扩张效果(26)。氧自由基也可以启动采用花生四烯酸作为底物产生前列腺素和白细胞三烯的脂质过氧化作用。过氧化氢(H2O2)可以诱导肺泡巨噬细胞中的花生四烯酸新陈代谢(17、26)。氧自由基还产生8-前列腺烷，其是强力的肾和肺动脉血管收缩剂、支气管收缩剂，并诱导气流阻塞(26、27)。由于氧自由基促进一氧化氮的不稳定性，过氧化物歧化酶(SOD)或过氧化氢酶(15)或维生素E(28)的添加保护了一氧化氮来产生它的期望的支气管扩张(2)。过氧化氢在患有慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的患者中升高了(26)。在28位患者中的体内研究显示了在非变应性患者中在白细胞计数(WBC)中的氧自由基产生与支气管超反应性的程度之间的显著相关性(18)。因而，丙酮酸盐调节炎症的能力以及可以提高氧自由基的合成的炎性介质，将在需要时降低氧自由基的产生。
丙酮酸钠是一种直接与氧自由基反应来中和他们的抗氧化剂。在巨噬细胞和其他细胞系中，丙酮酸钠通过作为抗氧化剂而起作用来调节氧自由基的水平，并且还增加一氧化氮的合成(9)。它可以特异性地降低过氧化物阴离子的过量产生。丙酮酸钠还提高谷胱甘肽的细胞水平，谷胱甘肽是主要的细胞抗氧化剂(12)。近来发现，在抗原诱导的哮喘患者中谷胱甘肽被显著地降低了(13)，吸入的谷胱甘肽不易于进入细胞。丙酮酸经由转运系统进入所有的细胞，也可以跨越血脑屏障。超出中和氧自由基所需的过量的丙酮酸钠将进入支气管细胞和肺细胞。所有的细胞都具有转运系统，其容许细胞以比血清水平更高的浓度浓缩丙酮酸。在细胞中，丙酮酸提高pH水平，提高ATP水平，降低ADP和cAMP的水平，以及提高GTP的水平，同时降低cGMP的水平。一氧化氮(NO)通过提高cGMP和ADP的水平以相反的方式起作用，在起作用时需要酸性pH值范围(19)。虽然报道了上述治疗组合物和方法抑制反应性氧中间体如过氧化氢或过氧亚硝酸根的产生，但是这些公开内容都没有描述通过调节哺乳动物细胞中炎性介质的本地体内水平来治疗哺乳动物的肺部疾病状态的方法。
美国专利号6,063,407(Zapol等人)公开了治疗、抑制或预防哺乳动物中的血管血栓形成或动脉再狭窄的方法。所述方法包括使所述哺乳动物吸入治疗有效浓度的气体一氧化氮。吸入的一氧化氮可以进一步包含强化所述吸入的一氧化氮的有益效果的化合物、以及补充或增加吸入的一氧化氮的有益效果的抗血栓形成试剂。
美国专利号6,020,308(Dewhirst等人)公开了使用一氧化氮活性的抑制剂，例如一氧化氮清除剂或一氧化氮合成酶抑制剂作为助剂来治疗不适当的组织血管新生失调的用途。
美国专利号5,891,459(Cooke等人)公开了通过长期给药生理学上可接受的化合物例如L－精氨酸、L－赖氨酸、其生理学上可接受的盐和其多肽的前体来维持或改善血管的功能和结构，这些化合物提高在宿主中在一氧化氮诱导的释放途径中内源一氧化氮或其他中间体的水平。所述方法进一步包括给药其他化合物，例如B6、叶酸、B12或抗氧化剂，它们提供一氧化氮的短期的增强。
美国专利号5,873,359(Zapol等人)公开了在哺乳动物中治疗或预防支气管收缩或可逆的肺部血管收缩的方法，所述方法包括使所述哺乳动物吸入治疗有效浓度的气体一氧化氮或治疗有效量的释放一氧化氮的化合物，以及含有一氧化氮气体和/或释放一氧化氮的化合物的吸入器设备。
美国专利号5,767,160(Kaesemeyer)公开了治疗混合物，其包含L-精氨酸和一氧化氮合酶的激动剂，例如硝酸甘油，用于与血管收缩相关的疾病的治疗。通过刺激组成型的一氧化氮合酶(cNOS)的形成来产生天然的一氧化氮来舒缓血管收缩。就降低临床结局和死亡率的能力而言，与通过不依赖于L－精氨酸的途径产生的外源一氧化氮相比，天然的一氧化氮具有优越的有益效果。
美国专利号5,543,430(Kaesemeyer)公开了治疗混合物，其包含L-精氨酸与一氧化氮合酶的激动剂例如硝酸甘油的混合物，用于与血管收缩相关的疾病的治疗。通过刺激组成型的一氧化氮合酶的形成来产生天然的一氧化氮来舒缓血管收缩。就降低临床结局和死亡率的能力而言，与通过不依赖于L-精氨酸的途径产生的外源一氧化氮相比，天然的一氧化氮具有优越的有益效果。
美国专利号5,428,070(Cooke等人)公开了通过长期给药提高宿主中内源一氧化氮水平的生理学上可接受的化合物的治疗动脉粥样化和再狭窄的方法。备选地，或组合地，可以给药其他化合物，所述其他化合物直接地或通过生理学过程提供了一氧化氮的短期的增强。此外，细胞可以被遗传工程化来提供一氧化氮的合成途径中的成分，从而驱动所述过程来提高一氧化氮浓度，特别是与一氧化氮前体的给药相结合。
美国专利号5,286,739(Kilbourn等人)公开了包含氨基酸的混合物的抗低血压制剂，其基本上不含精氨酸或精氨酸含量很低(低于约0.1％，最优选地，约0.01％)。所述制剂可以包括鸟氨酸、瓜氨酸或两者。还提供了在动物中预防和治疗全身性血压过低的方法。描述了通过向动物给药低精氨酸或基本上不含精氨酸的胃肠外制剂以降低或消除一氧化氮合成，来治疗由一氧化氮合成所引起的血压过低的方法。还公开了治疗处于脓毒性休克中的动物的方法，包括向所述动物给药抗低血压制剂，所述制剂包含氨基酸的混合物，是基本上不含精氨酸的。全身性低血压的预防或治疗，特别是对于使用生物反应修饰物例如肿瘤坏死因子或白细胞介素-1或2的化学治疗处理的低血压事件，可以通过给药所定义的抗低血压制剂直到在动物中实现生理学上可接受的收缩压水平来实现。由内毒素诱导的脓毒性休克的动物的治疗还可以通过向所述动物给药无精氨酸制剂来完成。
美国专利号5,217,997(Levere等人)公开了通过向需要治疗的哺乳动物生物体给药足够数量的L-精氨酸或其药学上可接受的盐来治疗哺乳动物中的高血管阻力失调的方法。典型地在每天约1mg到约1500mg的范围内给药L-精氨酸。高血管阻力失调包括高血压、原发或继发的血管痉挛、心绞痛、大脑局部缺血和先兆子痫。还公开的是在哺乳动物中预防或治疗支气管哮喘的方法，其通过向需要这样预防或治疗的哺乳动物生物体给药足够数量的L-精氨酸来预防或治疗支气管哮喘。
美国专利号5,158,883(Griffith)公开了，以一氧化氮合成抑制性数量向需要这样的抑制的受试者(即，患有低血压或需要免疫抑制效果的受试者)给药的或以足够抑制一氧化氮形成的数量添加到含有培养基的离体器官、完整细胞、细胞匀浆或组织匀浆中，来阐明或控制一氧化氮的生物合成、新陈代谢或生理学作用的药学上纯的生理学活性的NG-氨基精氨酸(即，L或D,L形式)，或其药学上可接受的盐。
美国专利号5,798,388、5,939,459和5,952,384(Katz)涉及在哺乳动物中治疗由在炎性反应中涉及的哺乳动物细胞所引起的各种疾病状态的方法以及可在所述方法中使用的组合物。所述方法包括使参与炎性反应的哺乳动物细胞与炎性介体接触。炎性介体以能够降低非期望的炎性反应的数量存在，并且是抗氧化剂。优选的炎性介体是丙酮酸。Katz公开了通过吸入含有丙酮酸盐的组合物来治疗肺部的气道疾病，例如支气管哮喘、急性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺气肿、小叶中央性肺气肿、全小叶肺气肿、慢性阻塞性支气管炎、反应性气道疾病、囊性纤维化、支气管扩张、获得性支气管扩张、卡塔格内综合征；肺膨胀不全、急性肺膨胀不全、慢性肺膨胀不全、肺炎、特发性血小板减少、军团病、鹦鹉热、纤维化尘病、由于有机灰尘引起的疾病、由于刺激性气体和化学物质引起的疾病、肺部的超敏反应性疾病、肺部的自发性渗透性疾病等等。
美国专利号5,296,370(Martin等人)公开了用于预防和减少对哺乳动物细胞的损伤以及提高损伤的哺乳动物细胞的复苏率的治疗组合物。所述治疗组合物包含(a)选自由丙酮酸、丙酮酸的药学上可接受的盐和其混合物构成的组的丙酮酸盐，(b)抗氧化剂，和(c)饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物，其中所述脂肪酸是损伤的哺乳动物细胞的复苏所需要的那些脂肪酸。
美国专利号6,689,810(Martin)公开了通过改变一氧化氮的本地体内水平的用于治疗哺乳动物的肺部疾病状态的治疗组合物。所述治疗组合物由丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或更多个碳的α-酮酸的前体及其盐组成。
美国专利号7,122,578(Martin)公开了用于在哺乳动物中治疗表面疾病状态和损伤，包括引起疼痛、红斑、肿胀、痂皮、缺血、瘢痕和过度白细胞浸润的损伤的治疗组合物。所述方法涉及利用α-酮酸来抑制炎症。
WO 2006/086643(Martin)公开了由过氧亚硝酸根的过量表达所引起的哺乳动物疾病和损伤的非肺部治疗。
虽然报道了上述治疗组合物和方法抑制反应性氧中间体例如过氧化氢或过氧亚硝酸根或一氧化氮的产生，但是这些公开内容都没有描述通过改变炎性介质的本地体内水平来治疗哺乳动物中的肺部疾病状态的方法。
发明内容
本发明提供了通过增量或减量调节哺乳动物细胞中的炎性介质的本地体内水平来治疗哺乳动物中的肺部疾病状态的新方法，包括使所述哺乳动物细胞与治疗有效量的炎症调节剂接触，其中所述炎性介质选自由细胞因子、转化生长因子-β、弹性蛋白酶和白细胞构成的组，其中所述炎症调节剂选自由丙酮酸盐和丙酮酸盐前体构成的组。
附图说明
图1是举例说明在研究药物吸入之前和之后的个体痰液的总蛋白水平的图形。斜线标记代表中值水平。
图2是举例说明在痰液的总蛋白水平方面以及通过药物剂量水平，从研究药物吸入之前到之后的中值改变的图形。
图3是举例说明在研究药物吸入之前和之后个体痰液的游离弹性蛋白酶水平的图形。斜线标记代表中值水平。
图4是举例说明在游离弹性蛋白酶水平方面以及通过药物剂量水平，从研究药物吸入之前到之后的中值改变的图形。
图5是举例说明在研究药物吸入之前和之后的个体痰液的IL-6水平的图形。斜线标记代表中值水平。
图6是举例说明在痰液的IL-6水平方面以及通过药物剂量水平，从研究药物吸入之前到之后的中值改变的图形。
图7是举例说明在研究药物吸入之前和之后的个体痰液的IL-8水平的图形。斜线标记代表中值水平。
图8是举例说明在痰液的IL-8水平方面以及通过药物剂量水平，从研究药物吸入之前到之后的中值改变的图形。
图9是举例说明在研究药物吸入之前和之后的个体痰液的TNF-α水平的图形。斜线标记代表中值水平。
图10是举例说明在痰液的TNF-α水平方面以及通过药物剂量水平，从研究药物吸入之前到之后的中值改变的图形。
具体实施方式
本发明提供了通过增量或减量调节哺乳动物细胞中的炎性介质的本地体内水平来治疗哺乳动物中的肺部疾病状态的新方法，包括使所述哺乳动物细胞与治疗有效量的炎症调节剂接触，其中所述炎性介质选自由细胞因子、转化生长因子-β、弹性蛋白酶和白细胞构成的组，其中所述炎症调节剂选自由丙酮酸盐和丙酮酸盐前体构成的组。
如在此使用的，以下术语具有给出的含义：
在此使用的术语“损伤的细胞”是指具有一些或所有以下内容的细胞：(a)损伤的膜，从而通过膜的转运被降低，并可以导致一种或更多种以下的：细胞内毒素和正常的细胞废物的增加和/或细胞内对于细胞修复必需的营养物和其他成分的降低，(b)由于细胞产生抗氧化剂和酶的能力降低，细胞内氧自由基的浓度的提高，和(c)损伤的DNA、RNA和核糖体，它们在正常的细胞功能可被恢复之前必须被修复或替换。
术语“药学上可接受的”，例如药学上可接受的载体、赋形剂等等，是指对于向受试者给药该特定化合物是药理学上可接受的和基本上无毒的。
术语“药学上可接受的盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了本发明的化合物的生物有效性和性质，并且由适合的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。样品的酸加成盐包括从无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生得到的那些，以及从有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、丁二酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、延胡索酸等等衍生得到的那些。样品的碱加成盐包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物，例如氢氧化四甲铵衍生得到的。将药用化合物(即，药物)变成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术，用来获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸水性和溶解度。参见，例如，H.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6thEd.1995)，在第196页和第1456-1457页。
术语“前药”或“前体”是指化合物，其在展现它们的药理学效果之前经历生物转化。用来克服药物难题的药物的化学修饰还被称为“药物潜效化(drug latentiation)”。药物潜效化是将生物学活性化合物化学修饰而形成新的化合物，所述新的化合物在体内酶攻击下将释放亲本化合物。对亲本化合物的化学改变可以是这样的，其在物理化学性质方面的改变将影响吸收、分布和酶新陈代谢。药物潜效化的定义还被延伸到包括亲本化合物的非酶催化的再生。再生作为水解、解离和其他反应的结果而发生，不一定是酶介导的。术语前药、潜效化的药物和生物学上可逆的衍生物可被互换地使用。通过推论，潜效化意味着在体内生物学活性的亲本分子的再生中所涉及的时间滞后元素或时间部分。术语前药是广义的，因为它包括潜效化药物衍生物以及在给药后被转化成与受体组合的实际的物质的那些物质。术语前药是一些试剂的通用术语，所述试剂在展现它们的药理作用之前经历生物转化。
术语“治疗有效量”是指治疗上有效的化合物、或其药学上可接受的盐的数量，其对于治疗、预防、减轻或改善疾病的症状是有效的。
丙酮酸盐可以作为炎性介体(抗氧化剂)而发挥作用来直接中和氧自由基，从而降低炎症的水平。丙酮酸盐还可以作为抗氧化剂而发挥作用来调节一氧化氮的合成。氧自由基的调节和一氧化氮的合成通过与调节炎性介质如细胞因子的合成的基因不同套的基因来操作，因而通过不同的机制来操作。申请人发现，丙酮酸盐和丙酮酸盐前体可以增量或减量调节炎性介质例如细胞因子的本地体内水平，来调节炎症。特别地，申请人发现，低剂量数量下的丙酮酸盐可以减量调节未感染的肺部疾病中炎性介质的产生和白细胞的数目来停止慢性炎症的负面副作用，在高剂量数量下，可以增量调节感染的肺部疾病中炎性介质的产生和杀死感染或癌症所需的白细胞的数目。炎症的介导与炎症的调节是非常不同的。介导是对炎性成分的直接化学作用，例如，丙酮酸盐作为抗氧化剂针对氧自由基例如过氧化氢、过氧亚硝酸根或一氧化氮来引发反应的能力。炎症的调节，例如，炎性介质水平的增量或减量调节，是丙酮酸盐在遗传学水平上引发反应、以及特异性地影响和调节炎性细胞例如白细胞的功能的直接作用。调节炎性细胞的细胞功能的能力很不同于直接化学地影响氧自由基的能力。两者都将降低炎症，但是仅炎症调节剂可以增量或减量调节炎症的水平。
丙酮酸盐和丙酮酸盐前体在较高的水平下控制炎性介质，例如细胞因子、转化生长因子-β、弹性蛋白酶和白细胞的正面和负面效果。白细胞和其他炎性介质的数量太高对肺是有害的。当炎性介质和白细胞的数量很高并且不涉及感染时，丙酮酸盐和丙酮酸盐前体将降低并保护细胞和器官免受过量的炎性介质和白细胞数量的危害。中度到重度的哮喘患者和肺气肿患者产生高得多的炎性介质包括氧自由基水平，特别是在吸烟者中，在这些患者中，低剂量的丙酮酸盐通过降低过量的炎性介质水平而产生了更好的结果。控制炎症的水平的能力是重要的。过量产生和产生不足是有害的，并且在肺部和鼻腔中产生各种疾病。5ml 0.5mM的丙酮酸盐的剂量降低了患有肺疾病的患者中的炎性标志物，并且可以被用于炎症成为难题的疾病中，即，在吸烟者中(21)、轻度哮喘患者中(21)、插管的或作气管造口的患者中(19)、在运动后的和换气过度的正常受试者中(21)、COPD患者(22)、以及在患有卡塔格内综合征(22)、囊性纤维化(22)、中度或重度哮喘(22)、结节病(22)和纤维性肺泡炎(22)的患者中。炎性细胞因子，特别是作为嗜中性细胞活化细胞因子的IL-8的提高的水平，对于嗜曙红细胞是趋化性的，产生并增强炎症(20)。在哮喘的恶化期间使用糖皮质激素的急性处理与成年人和儿童中炎性标志物的降低相关联(23)。
相比之下，更高剂量的丙酮酸盐可以增加白细胞的数目以及在细胞因子异常地低的疾病中，例如在感染中所需的细胞因子的合成。5ml的5mM丙酮酸盐或高出中和氧自由基所需的剂量将进入支气管和肺细胞，并提高白细胞和IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、弹性蛋白酶的水平来帮助对抗感染。所有的细胞都具有转运系统，其容许细胞以比血清水平更高的浓度浓缩丙酮酸盐。在细胞中，丙酮酸盐提高pH水平，提高ATP水平，降低ADP和cAMP的水平，以及提高GTP的水平，然而降低cGMP的水平。
总之，丙酮酸盐增强了身体降低炎症或提高它对抗感染和肿瘤的能力。单独的丙酮酸盐的组合或与其他药物的组合对于炎症很高的肺部疾病例如哮喘、肺气肿等等的治疗，以及在炎症低的肿瘤、细菌性感染、真菌感染、病毒感染、绞痛、缺血性疾病以及充血性心力衰竭的治疗中是有效的。
适合于由本发明的细胞因子调节物治疗的肺部疾病包括，但不限于，支气管哮喘、急性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺气肿、慢性阻塞性肺病、小叶中央性肺气肿、全小叶肺气肿、慢性阻塞性支气管炎、吸烟者的疾病、反应性气道疾病、囊性纤维化、支气管扩张、获得性支气管扩张、卡塔格内综合征、肺膨胀不全、急性肺膨胀不全、慢性肺膨胀不全、肺炎、原发性血小板增多症、军团病、鹦鹉热、纤维化尘病、肺部的超敏反应性疾病、肺的自发性渗透性疾病、慢性阻塞性肺部失调、成人呼吸窘迫综合征、肺部肿瘤以及由有机灰尘、刺激性气体和化学物质引起的疾病。优选的疾病状态是囊性纤维化、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病。
适合于由本发明的细胞因子调节物治疗的肺部肿瘤包括，但不限于，表皮样的(扁平细胞)癌、小细胞(燕麦细胞)癌、腺癌和大细胞(间变性)癌。
在本发明中的炎性介质可以选自各种各样的炎性介质。优选的炎性介质是细胞因子、转化生长因子-β、弹性蛋白酶和白细胞。优选的细胞因子可以选自由白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素－10、白细胞介素-17和白细胞介素-23构成的组。更优选的细胞因子是白细胞介素-1、白细胞介素-6和白细胞介素-8。IL-10、IL-17和IL-23全部由IL-6和IL-8的水平调节，因而对IL-6和IL-8的调节可以调节IL-10、IL-17和IL-23。
另一种优选的细胞因子是肿瘤坏死因子-α。肿瘤坏死因子-α是涉及全身性炎症的细胞因子，是一组全部刺激急性期反应的细胞因子的成员。
另一种优选的细胞因子是干扰素-α和干扰素-β。干扰素是通过抑制病毒在身体的其他细胞内的复制来辅助免疫反应的糖蛋白。
另一种优选的炎性介质是转化生长因子-β(TGF-β)。转化生长因子-β调节细胞的生长和增殖，阻断许多不同的细胞类型包括肿瘤细胞的生长。
另一种优选的炎性介质是弹性蛋白酶。弹性蛋白酶是消化和降解许多蛋白质，包括弹性蛋白的酶，弹性蛋白是在肺部和其他器官中存在的弹性物质。
另一种优选的炎性介质是白细胞。白血球或白细胞是免疫系统的细胞，其保护身体对抗传染性疾病和外来物质。存在着几种不同的和各种类型的白细胞，然而它们全部产自或从被称为造血干细胞的骨髓中的多能细胞衍生得到。白细胞在整个身体，包括血液和淋巴系统中存在。
在本发明中的炎症调节剂是丙酮酸盐和丙酮酸盐前体。丙酮酸盐的非限制性的说明性实例包括丙酮酸、丙酮酸锂、丙酮酸钠、丙酮酸钾、丙酮酸镁、丙酮酸钙、丙酮酸锌、丙酮酸锰、丙酮酸铝、丙酮酸铵及其混合物。丙酮酸盐前体的非限制性的举例说明性的实例包括丙酮酰基-甘氨酸、丙酮酰基-丙氨酸、丙酮酰基-亮氨酸、丙酮酰基-缬氨酸、丙酮酰基-异亮氨酸、丙酮酰基-苯丙氨酸、丙酮酰胺、丙酮酸的盐及其混合物。
在本发明的治疗组合物中存在的炎症调节剂的数量是治疗有效量的。炎症调节剂的治疗有效量是治疗肺部疾病所必需的炎性介质的数量。炎症调节剂的确切数量是受到一些因素影响的偏爱问题，如所采用的炎症调节剂的类型、被治疗的状况的类型以及组合物中的其他成分。炎症调节剂的确切数量还由肺部疾病是感染的还是未感染的来决定。一般地，炎症调节剂的剂量可以是从约0.0001mg到约1克，优选地从约0.001mg到约0.8克，更优选地从约0.01mg到约0.6克。
在另一个实施方式中，丙酮酸盐或丙酮酸盐前体炎症调节剂可以进一步包括α-酮基-异戊酸或其前体。一般地，α-酮基-异戊酸的剂量可以是从约0.0001mg到约1克，优选地从约0.001mg到约0.8克，更优选地从约0.01mg到约0.6克。
在一个实施方式中，哺乳动物细胞中的炎性介质的水平在疾病状态下是异常地低的。在另一个实施方式中，哺乳动物细胞中的炎性介质的水平在疾病状态下是异常地高的。
炎性介质的水平是异常地低还是异常地高可以从患者的肺和痰液中炎性介质的水平来确定。
在很多情况下，肺部疾病产生了这些炎症调节剂可以治疗的感染。这样的感染可以是细菌感染、病毒感染或真菌感染。炎症调节剂可以首先被吸入来调节炎性介质，随后吸入治疗剂。治疗剂可以在炎症调节剂的给药之前、伴随地或之后给药。治疗剂可以选自由抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、抗组胺剂、蛋白质、酶、激素、非甾体抗炎性物质、细胞因子、尼古丁、胰岛素和类固醇构成的组。
可以在所述治疗组合物中采用的抗细菌试剂可以选自对治疗肺部疾病有用的各种各样的水溶性的和水不溶性的药物以及它们的酸加成盐或金属盐类。可以使用有机盐和无机盐，只要所述抗细菌试剂维持了它的药物价值。抗细菌试剂可以选自广泛的治疗剂和治疗剂的混合物，其可以以持续释放形式或延长作用形式来给药。抗细菌试剂的非限制性的举例说明性的具体实例包括含有铋的化合物、磺胺；硝基呋喃、甲硝哒唑、替硝唑、尼莫唑、苯甲酸；氨基糖苷类、大环内酯类、青霉素、多肽、四环素、头孢菌素、氯霉素和克林霉素。优选地，抗细菌试剂选自由含有铋的化合物，例如，非限制性地，铝酸铋、次枸橼酸铋、没食子酸铋、碱式水杨酸铋及其混合物；磺胺；硝基呋喃，例如呋喃西林、呋喃妥因和呋喃唑酮；以及混杂的抗细菌剂，例如，甲硝哒唑、替硝唑、尼莫唑和苯甲酸；以及抗生素，包括氨基糖苷类，例如庆大霉素、新霉素、卡那霉素和链霉素；大环内酯类，例如，红霉素、克林霉素和利福霉素；青霉素类，例如青霉素G、青霉素V、氨苄西林和阿莫西林；多肽，例如杆菌肽和多粘菌素；四环素类，例如四环素、金霉素、土霉素和多西环素；头孢菌素类，例如头孢氨苄和头孢菌素；以及杂项的抗生素，例如氯霉素和克林霉素。更优选的，所述抗细菌试剂选自由铝酸铋、次枸橼酸铋、没食子酸铋、碱式水杨酸铋、磺胺、呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝哒唑、替硝唑、尼莫唑、苯甲酸、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、链霉素、红霉素、克林霉素、利福霉素、青霉素G、青霉素V、氨苄西林、阿莫西林、杆菌肽、多粘菌素、四环素、金霉素、土霉素、多西环素、头孢氨苄、头孢菌素、氯霉素和克林霉素构成的组。
可以在本发明的治疗组合物中采用的抗细菌剂的数量可以取决于针对特定的抗细菌剂所推荐的或允许的治疗剂量来变化。一般地，存在的抗细菌试剂的数量是要获得期望的结果所需要的普通剂量。这样的剂量是医学领域中的熟练医师已知的，不是本发明的一部分。在优选的实施方式中，在所述治疗组合物中抗细菌试剂以按重量计算约0.01％到约10％，优选地从约0.1％到约5％，更优选地从约1％到约3％的数量存在。
可以在所述治疗组合物中采用的抗病毒剂可以选自对治疗肺部疾病有用的各种各样的水溶性的和水不溶性的药物，以及它们的酸加成盐或金属盐类。可以使用有机盐和无机盐，只要所述抗病毒剂维持了它的药物价值。抗病毒剂可以选自广泛的治疗剂和治疗剂的混合物，其可以以持续释放形式或延长作用形式来给药。这样的抗病毒剂的非限制性举例说明性的类别是RNA合成抑制剂、蛋白质合成抑制剂、免疫刺激试剂、蛋白酶抑制剂和细胞因子。这样的抗病毒剂的非限制性的举例说明性的具体实例包括以下的药物。
(a)无环鸟苷(9-[(2-羟基乙氧基)甲基]鸟嘌呤，)是具有225道尔顿的分子量和在37℃在水中2.5mg/mL的最大溶解度的白色晶体粉末。无环鸟苷是合成的嘌呤核苷类似物，具有针对人类疱疹病毒，包括单纯性疱疹1型(HSV-1)和2型(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃巴病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)的体外和体内抑制活性。
(b)膦甲酸钠(膦甲酸三钠盐，)是白色晶体粉末，含有6当量的结合水，具有Na3CO6P6H2O的经验式和300.1的分子量。膦甲酸钠具有螯合二价金属离子例如钙和镁来形成稳定的配位化合物的潜力。膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物，其在体外抑制所有已知的疱疹病毒的复制，这些病毒包括巨细胞病毒(CMV)、单纯性疱疹病毒1和2型(HSV-1、HSV-2)、人类疱疹病毒6(HHV-6)、埃巴病毒(EBV)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)。膦甲酸钠通过在不影响细胞DNA聚合酶的浓度下对病毒特异性DNA聚合酶和逆转录酶上的焦磷酸结合位点的选择性抑制作用来发挥它的抗病毒活性。
(c)利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，)是合成的核苷，它是稳定的白色晶体化合物，在25℃具有在水中142mg/ml的最大溶解度，并具有在乙醇中的轻微溶解度。经验式是C8H12N4O5，分子量是244.2道尔顿。利巴韦林在体外具有针对呼吸道合胞病毒、流感病毒和单纯性疱疹病毒的抗病毒抑制活性。利巴韦林在试验上感染的棉花大鼠中也对呼吸道合胞病毒(RSV)有活性。在细胞培养物中，利巴韦林对RSV的抑制活性是选择性的。作用的机制是未知的。通过鸟嘌呤核苷或黄嘌呤核苷的体外抗病毒活性的逆转表明利巴韦林可能作为这些细胞代谢物的类似物。
(d)阿糖腺苷(阿糖腺苷，Ara-A，9-(-D-阿腺苷一水合物，VIRA–)是从抗生链霉菌(Streptomyces antibioticus)的发酵培养物得到的嘌呤核苷。阿糖腺苷是白色的结晶固体，具有经验式C10H13N5O4H2O。阿糖腺苷的分子量是285.2，溶解度是在25℃下0.45mg/ml，熔点范围从260℃到270℃。阿糖腺苷具有针对单纯性疱疹病毒1和2型(HSV-2和HSV-2)的体外和体内抗病毒活性，以及针对水痘-带状疱疹病毒(VZV)的体外活性。抗病毒作用机制还没有被建立。阿糖腺苷被转化为核苷酸，其抑制病毒DNA聚合酶。
(e)更昔洛韦钠(9-(1,3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤，单钠盐，)是用于静脉内给药的针对巨细胞病毒的活性的抗病毒药物。更昔洛韦钠具有分子式C9H12N6NaO4和277.21的分子量。更昔洛韦钠是白色冻干粉末，具有在25℃下大于50mg/ml的水溶解度。更昔洛韦是2'-脱氧鸟苷的合成的核苷类似物，在体外和体内抑制疱疹病毒的复制。敏感的人类病毒包括巨细胞病毒(CMV)、单纯性疱疹病毒-1和-2(HSV-1，HSV-2)、埃巴病毒(EBV)和水痘带状疱疹病毒(VZV)。
(f)齐多夫定[叠氮胸苷(AZT)，3'-叠氮基-3'-脱氧胸腺嘧啶核苷，]是用于口服给药的针对人类免疫缺陷病毒(HIV)有活性的抗逆转录病毒药物。齐多夫定是白色到米色、无气味的结晶固体，具有267.24道尔顿的分子量和分子式C10H13N5O4。齐多夫定是某些逆转录病毒包括HIV(也称为HTLV III、LAV或ARV)的体外复制的抑制剂。齐多夫定是胸腺嘧啶核苷类似物，其中3'-羟基(-OH)基团被叠氮基(-N3)基团替代。
(g)苯酚(碳酸)是表面的抗病毒的、麻醉的、防腐的和止痒的药物。苯酚是无色或白色的晶体物质，其可溶于水，具有特征性气味，分子式为C6H6O，分子量为94.11。
(h)金刚烷胺盐酸盐(1-金刚烷胺盐酸盐，)具有作为抗帕金森病和抗病毒药物的药理作用。盐酸金刚烷胺是稳定的白色或近乎白色的晶体粉末，易溶于水，可溶于醇类和氯仿。金刚烷胺盐酸盐针对流感A的抗病毒活性没有被完全地了解，但是作用的方式似乎是防止感染性病毒核酸释放到宿主细胞中。
(i)干扰素α-n3(人类白细胞衍生的，)是通过注射使用的、纯化的、天然的人类干扰素α蛋白质的无菌的水性制剂。干扰素α-n3注射剂由干扰素α蛋白质组成，所述干扰素α蛋白质包含大约166个分子量范围从16,000到27,000道尔顿的氨基酸。干扰素是具有抗病毒和抗增殖性质的天然发生的蛋白质。
(j)干扰素α-2a(重组的，)是通过注射使用的无菌的蛋白质产物。干扰素α-2a是含有165个氨基酸的高度纯化的蛋白质，并且它具有大约19,000道尔顿的分子量。重组的干扰素α-2a发挥抗肿瘤或抗病毒活性的机制没有被清楚地了解。然而，相信的是，针对肿瘤细胞的直接的抗增殖作用、对病毒复制的抑制作用以及时宿主免疫应答的调节在抗肿瘤和抗病毒活性中起到重要的作用。
(k)奥司他韦((3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，)是在甲型流感病毒A和乙型流感病毒的治疗和预防中使用的抗病毒药物。奥司他韦是神经氨酸苷酶抑制剂。它作为流感神经氨酸苷酶的过渡态类似物抑制剂，防止来自感染的细胞的新病毒的出现。奥司他韦具有分子式C16H28N2O4。
所使用的优选的抗病毒剂可以选自由无环鸟苷、膦甲酸钠、利巴韦林、阿糖腺苷、更昔洛韦钠、齐多夫定、苯酚、金刚烷胺盐酸盐和干扰素α-n3、干扰素α-2a和奥司他韦构成的组。在优选的实施方式中，所述抗病毒剂选自由无环鸟苷、膦甲酸钠、利巴韦林、阿糖腺苷和更昔洛韦钠构成的组。在更优选的实施方式中，所述抗病毒剂是无环鸟苷。
可以在本发明的治疗组合物中使用的抗病毒剂的数量可以取决于针对特定的抗病毒剂所推荐的或允许的治疗剂量来变化。一般地，存在的抗病毒剂的数量是要获得期望的结果所需要的普通剂量。这样的剂量是医学领域中的熟练的执出医师已知的，不是本发明的一部分。在优选的实施方式中，在所述治疗组合物中抗病毒剂以按重量计算约0.1％到约20％，优选地从约1到约10％，更优选地从约2％到约7％的数量存在。
可以在所述治疗组合物中使用的抗真菌剂可以选自对治疗肺部疾病有用的各种各样的水溶性的和水不溶性的药物以及它们的酸加成盐或金属盐。可以使用有机盐和无机盐两者，只要所述抗真菌剂维持了它的药物价值。抗真菌剂可以选自广泛的治疗剂和治疗剂的混合物，其可以以持续释放形式或延长作用形式来给药。抗真菌剂的非限制性的说明性具体实例包括以下药物：咪康唑、克霉唑、噻康唑、特康唑、聚烯吡酮-碘和布康唑。其他抗真菌剂是乳酸和山梨酸。优选的抗真菌剂是咪康唑和克霉唑。
可以在本发明的治疗组合物中采用的抗真菌剂的数量可以取决于针对特定的抗真菌剂所推荐的或允许的治疗剂量来变化。一般地，存在的抗真菌剂的数量是要获得期望的结果所需要的普通剂量。这样的剂量是医学领域中的熟练的执业医师已知的，不是本发明的一部分。在优选的实施方式中，在所述治疗组合物中抗真菌剂以按重量计算约0.05％到约10％，优选地从约0.1％到约5％，更优选地从约0.2％到约4％的数量存在。
可以在所述治疗组合物中使用的抗肿瘤剂可以选自对治疗肺部疾病有用的各种各样的水溶性的和水不溶性的药物，以及它们的酸加成盐或金属盐。可以使用有机盐和无机盐，只要所述抗肿瘤剂维持了它的药物价值。抗肿瘤剂可以选自广泛的治疗剂和治疗剂的混合物，其可以以持续释放形式或延长作用形式来给药。非限制性的举例说明性的具体实施例包括抗代谢物、抗生素、植物产物、激素和其他混杂的化学治疗剂。具有非特异性作用的化学反应性药物包括烷化剂和N-烷基-N-亚硝基化合物。烷化剂的实例包括氮芥、氮丙啶(乙烯亚胺)、磺酸酯和环氧化物。抗代谢物是干扰正常的细胞代谢物的形成和利用的化合物，包括氨基酸拮抗剂、维生素和辅酶拮抗剂以及参与核酸合成的代谢物的拮抗剂，例如谷氨酰胺拮抗剂、叶酸拮抗剂、嘧啶拮抗剂和嘌呤拮抗剂。抗生素是由微生物产生的化合物，具有抑制其他生物体的生长的能力，包括放线菌素和相关的抗生素、戊二酰亚胺抗生素、肉瘤霉素、烟曲霉素、链黑菌素、细格孢氮杂酸、放线菌制癌素、肽抗癌素和蒽环类抗生素，例如多柔比星。植物产物包括秋水仙碱、足叶草毒素和长春花生物碱。激素包括在乳腺和前列腺癌中使用的那些类固醇以及在白血病和淋巴瘤中使用的糖皮质激素。其他混杂的化学治疗剂包括乌拉坦、羟基脲和相关的化合物；缩氨基硫脲和相关的化合物；N-苯基邻苯二甲酰亚胺和相关的化合物；以及三氮烯和肼。抗癌试剂还可以是单克隆抗体或使用X-射线。在优选的实施方式中，所述抗癌试剂是抗生素。在更优选的实施方式中，所述抗癌试剂是多柔比星。在最优选的实施方式中，所述抗癌试剂是多柔比星。
可以在本发明的治疗组合物中采用的抗肿瘤剂的数量可以取决于针对特定的抗肿瘤剂所推荐的或允许的治疗剂量来变化。一般地，存在的抗肿瘤剂的数量是要获得期望的结果所需要的普通剂量。这样的剂量是医学领域中的熟练的执业医师已知的，不是本发明的一部分。在优选的实施方式中，所述治疗组合物中抗肿瘤剂以按重量计算约1％到约50％，优选地从约10％到约30％，更优选地从约20％到约25％的数量存在。
尼古丁是主要在烟草中存在的生物碱，构成了烟草干重的约0.6-3％。在低浓度下，一支香烟平均产生约1mg的吸收的尼古丁。尼古丁作为哺乳动物中的刺激剂，是对吸食烟草的依赖性形成性质负责的主要因素。尼古丁是吸湿的油状液体，在它的碱形式下与水可混溶。作为一种含氮碱，尼古丁与酸形成了通常为固体和水溶性的盐。尼古丁的主要治疗用途是在治疗尼古丁依赖性中，以消除吸烟和它的健康风险。
胰岛素是动物激素，是在胰腺中产生的，它的存在告知身体的细胞该动物吃得很好，引起肝脏和肌细胞吸取葡萄糖并以糖原的形式保存它们，并引起脂肪细胞吸取血液脂质并将它们转变成甘油三酯。胰岛素在医学上用来治疗一些形式的糖尿病。由于缺乏该激素，患有1型糖尿病的患者的存活依赖外部的胰岛素(最通常地皮下地注射的)。患有2型糖尿病的患者具有胰岛素抗性、相对低的胰岛素产生或两者；当其他药物治疗变得不足以控制血糖水平时，某些2型糖尿病患者最终需要胰岛素。胰岛素是由51个氨基酸残基组成的肽激素。胰岛素的遗传结构在动物的物种间或多或少地变化。牛的胰岛素不同于人类的胰岛素仅仅在于三个氨基酸残基，不同于猪的胰岛素仅仅在于一个氨基酸残基。来自鱼类的某些物种的胰岛素甚至与人类的胰岛素足够类似而在人类中是有效的。然而，胰岛素原的C-肽在物种与物种之间是非常不同的。在人类中有用的胰岛素，包括合成的“人类”胰岛素的所有结构可以被用在本发明中。不象许多药物，胰岛素不能口服。像导入胃肠道的几乎所有的蛋白质一样，胰岛素被降解而失去所有的胰岛素活性。胰岛素通常作为皮下注射剂而被摄取，或可以被吸入。
载体组合物选自由片剂、胶囊、液体、等渗液体、等渗介质、带肠衣的片剂和胶囊、胃肠外用的组合物、表面用的组合物、乳膏、凝胶、油膏、咀嚼胶、糖膏等等构成的组。递送的最好的方法是通过口或鼻窦的吸入。
明显地，根据上文的教导，对本发明的许多修改和改变是可能的，本发明不限于此处的实施例。因此需要理解的是，在附随的权利要求书的范围内，可以以不同于在此特定描述的方式来实践本发明。
在整个本申请中，已经参考了各种公开物。在这些公开物中的公开内容通过引用被合并在此，以更完整地描述现有技术状况。
可以根据下文阐述的实施例来制备本发明的化合物。为了展现而不是限制本发明的化合物和组合物的制备的目的，呈现所述实施例。
实施例
实施例1
用于囊性纤维化的治疗的吸入的丙酮酸钠
双盲、安慰剂对照的安全性研究
痰液的炎性生物标记物
所有登记的和给药的受试者能够提供痰液样品，用于在对研究药物的暴露之前和之后的分析(在0.5、1.5和5.0mM水平下用于吸入的丙酮酸钠)。给与受试者5ml样品来吸入。样本具有良好的品质用于计划的分析。
使用5ml样品，0.5mM的丙酮酸钠水平含有0.28mg的丙酮酸钠。使用5ml样品，5mM的丙酮酸钠水平含有2.8mg的丙酮酸钠。
在加工之后，样品被分成两个主要的等分量。将第一个等分量保持未处理，以能够分析游离弹性蛋白酶的活性。将第二个等分量用蛋白酶抑制剂苯甲基磺酰氟(PMSF)和乙二胺四乙酸(EDTA)处理来停止感兴趣的细胞因子(IL-6、IL-8、IL-10、IL-17和IL-23)和总蛋白的任何降解。
对于IL-10、IL-17和IL-23，痰液的水平处于或低于分析的检测极限(分别为7、2和20pg/mL)。对于其他标志物(总蛋白、弹性蛋白酶、IL-6、IL-8、TNF-α)，检测的水平处于在囊性纤维化(CF)患者中典型地存在的水平之内。总体上，根据药物剂量水平和作为一个整体的组，在痰液中测试的这些生物标记物中注意到显著的改变(图1-10)。
图1是举例说明在研究药物吸入之前和之后的个体痰液总蛋白水平的图形。斜线标记代表中值水平。
图2是举例说明在痰液总蛋白水平方面以及通过药物剂量水平，从研究药物吸入之前到之后的中值改变的图形。
图3是举例说明在研究药物吸入之前和之后个体痰液游离弹性蛋白酶水平的图形。斜线标记代表中值水平。
图4是举例说明在游离弹性蛋白酶水平方面以及通过药物剂量水平，从研究药物吸入之前到之后的中值改变的图形。
图5是举例说明在研究药物吸入之前和之后的个体痰液IL-6水平的图形。斜线标记代表中值水平。
图6是举例说明在痰液的IL-6水平方面以及通过药物剂量水平，从研究药物吸入之前到之后的中值改变的图形。
图7是举例说明在研究药物吸入之前和之后的个体痰液的IL-8水平的图形。斜线标记代表中值水平。
图8是举例说明在痰液的IL-8水平方面以及通过药物剂量水平，从研究药物吸入之前到之后的中值改变的图形。
图9是举例说明在研究药物吸入之前和之后的个体痰液TNF-α水平的图形。斜线标记代表中值水平。
图10是举例说明在痰液的TNF-α水平方面以及通过药物剂量水平，从研究药物吸入之前到之后的中值改变的图形。
考虑到在细胞计数方面注意到的变化(在外周血和痰液中)，这个发现是令人感兴趣的。由于细胞流入的证据被注意到，预计将看到这与细胞因子以及特别是游离弹性蛋白酶活性的相应提高并行。研究药物阻断了这种前炎性效果。
数据清楚地显示了，取决于浓度，丙酮酸盐可以增量或减量调节炎症。吸入5ml的0.5mM丙酮酸钠时，白细胞计数降低了25％，总蛋白、弹性蛋白酶也是这样，IL-6、IL-8和TNF-α也是这样。吸入5ml的5mM丙酮酸盐或更多时，白细胞计数增加25％，总蛋白、弹性蛋白酶、IL-6、IL-8和TNF-α也是这样。
组织培养研究
为了研究丙酮酸盐在感染期间调节炎症过程的能力，使用MatTek EpiDerm分析。将MatTek Epiderm组织样品用丙酮酸盐以及丙酮酸盐与α-酮异戊酸盐的组合来处理，都为20mM浓度或更高，来测定所述组合是否在模拟感染期间增量或减量调节IL-1和IL-8。在一个小时的平衡化之后，将Epiderm组织置入孵化器(37℃，5％CO2)中的分析培养基中。将旧的培养基用新鲜培养基替换，将测试物品施加给组织样品。使测试物品保持与组织接触各种计量给药时间，一小时、然后四小时和20小时。测试以双份重复地进行。各种免疫刺激剂，十二烷基硫酸钠(SDS)、糖蛋白D(gpD)被单独地使用或与α-酮酸一起使用，来复制感染，与载体对照一起进行。将未处理的样品用作阴性对照。在处理之后，根据厂家的方案在Elisa试剂盒中测试来自组织样品的培养基中的IL-1和IL-8。
使用5ml样品，0.5mM的丙酮酸钠水平含有0.28mg的丙酮酸钠。使用5ml样品，10mM的丙酮酸钠水平含有5.6mg的丙酮酸钠。使用5ml样品，20mM的丙酮酸钠水平含有11.2mg的丙酮酸钠。使用5ml样品，40mM的丙酮酸钠水平含有22.4mg的丙酮酸钠。
使用了5ml 0.1mM到100mM数量的α-酮异戊酸盐。5ml 20mM的α-酮异戊酸盐的量含有13.8mg。5ml 40mM的α-酮异戊酸盐的量含有27.6mg。5ml 100mM的α-酮异戊酸的量盐含有69mg。
结果
主要终点是用免疫刺激剂、丙酮酸盐和丙酮酸盐与α-酮异戊酸盐的组合处理之后IL-8和IL-1的水平。免疫刺激剂本身不提高细胞因子。这个模型不具有应答免疫刺激剂的白细胞，或不产生氧自由基。在这个模型中，α-酮酸也不提高细胞因子。与未处理的对照相比，免疫刺激剂与丙酮酸盐和α-酮异戊酸盐组合使IL-8增加了300％以上，其显示了直接抗微生物活性。IL-8活化了嗜中性细胞来提高它们在感染位点的数量。在同一试验中，IL-1被显著地降低了(超过200％)。IL-1增加了炎症并减少了痊愈时间。这项测试清楚地显示了α-酮酸以一定方式调节皮组织中的炎症过程，其将提高身体对抗感染创伤的能力，并且提高身体更快痊愈的能力。使用病毒感染的细胞进行了同样的实验，丙酮酸和丙酮酸与α-酮异戊酸的组合使病毒噬菌斑形成减少了50％。病毒噬菌斑是受感染的细胞中病毒数量的直接量度。抗病毒药物无环鸟苷也使病毒噬菌斑减少了60％，α-酮酸与无环鸟苷组合完全地从感染的细胞中消除了病毒。
实施例2
吸入的丙酮酸钠用于囊性纤维化和其他肺部疾病的治疗的临床试验
囊性纤维化(CF)是白种人最常见的、致死的遗传性疾病。在美国大约有30,000人和在世界范围内有70,000人被诊断为患有CF。它是由囊性纤维化跨膜调节物(CFTR)基因中的突变引起的。CF的临床表现特征包括渐进性的支气管扩张肺部疾病，具有稠的粘液产生和绿脓假单胞菌的定居。CFTR基因突变产生改变的细胞转运特征，其影响氯化物和谷胱甘肽分泌。与活化的嗜中性细胞和巨噬细胞相关的慢性炎症是CF的常见的特征。高反应性的有毒的氧(超氧化物阴离子、游离的羟基、过氧化氢)和氮物质(NO、过氧亚硝酸盐)在CF的慢性炎性反应中是丰富的，看起来在这种疾病的发病机理中起到重要作用，炎性细胞因子的过量的水平也是。
将总共15名CF患者用不同剂量的丙酮酸钠治疗。治疗剂量0.5mm降低了炎性细胞因子(标志物)，包括IL-6、IL-8，5mM丙酮酸钠提高了所有炎性标志物。0.5mm可以用于CF患者中来降低炎症和白细胞数量，5mm可以用于提高对抗感染所需的细胞因子和白细胞数量。
使用各种α-酮酸治疗HSV-I感染的细胞
α-酮酸在不同的mM浓度下调节炎性抗病毒细胞因子
单独测试α-酮酸降低病毒噬菌斑的能力
(活病毒数量)
在病毒感染的细胞中病毒噬菌斑减少的百分比
α-酮酸与无环鸟苷(治疗剂量)组合
在病毒感染的细胞中病毒噬菌斑减少的百分比(活病毒的减少)
α-酮酸与无环鸟苷组合
在病毒感染的细胞中病毒噬菌斑减少的百分比
结果清楚地显示了，丙酮酸盐是唯一的将炎性细胞因子提高到足够高以杀死病毒感染的细胞中的高数量的病毒的α-酮酸盐，正如通过病毒噬菌斑的减少所测量的那样。已知的抗病毒剂无环鸟苷也减少病毒噬菌斑。出乎意料地，丙酮酸盐和α-酮异戊酸盐的组合产生了最好的结果，从感染的细胞中完全消除病毒。吸入0.5mM的丙酮酸盐降低了白细胞、弹性蛋白酶、IL-8、IL-6的水平，并且没有提高TNF-α的水平。在人类中吸入5mM的丙酮酸盐提高了白细胞、弹性蛋白酶、IL-8、IL-6和TNF-α(细胞因子)的水平，这些将被用于杀死肺部中的病毒。这些组织培养数据与来自人类的数据一起，证实了某些α-酮酸盐起作用，而某些α-酮酸盐如α-酮丁酸盐不起作用。似乎是，α-酮丁酸盐将减少炎症和细胞因子的产生，甚至在感染期间。
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虽然已经呈现了本发明的一些实施方式，但是明显的是，所述基本结构可以被改变来提供利用了本发明而不背离本发明的精神和范围的其他实施方式。所有这样的修改和改变意图被包括在由附随的权利要求所定义的、而不是由通过举例的方式呈现的具体实施方式来定义的本发明的范围内。

Claims (14)

1.炎症调节剂在制备用于治疗哺乳动物中的肺部疾病中的感染的药物中的用途，所述炎症调节剂通过增量调节炎性介质的本地体内水平来治疗特征在于炎性介质的水平异常地低的上述疾病，其中所述的药物包含治疗有效量的所述炎症调节剂，并且其中所述炎性介质选自由细胞因子、肿瘤坏死因子-α、弹性蛋白酶和白细胞构成的组，其中所述炎症调节剂包含丙酮酸盐和α-酮异戊酸或其前体，并且其中所述肺部疾病选自支气管哮喘、急性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、吸烟者的疾病、反应性气道疾病、囊性纤维化、支气管扩张、卡塔格内综合征、肺膨胀不全、肺炎、原发性血小板增多症、军团病、鹦鹉热、纤维化尘病、肺部的超敏反应性疾病、肺的自发性渗透性疾病、成人呼吸窘迫综合征、肺部肿瘤以及由有机灰尘、刺激性气体和化学物质引起的疾病。
2.根据权利要求1的用途，其中所述肺部疾病选自慢性阻塞性肺气肿、小叶中央性肺气肿、全小叶肺气肿、慢性阻塞性支气管炎、获得性支气管扩张、急性肺膨胀不全和慢性肺膨胀不全。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述细胞因子选自由白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-10、白细胞介素-17和白细胞介素-23构成的组，用于治疗病毒和细菌感染。
4.根据权利要求3的用途，其中所述细胞因子选自由白细胞介素-1、白细胞介素-6和白细胞介素-8构成的组，用于治疗病毒和细菌感染。
5.根据权利要求1或2的用途，其中所述细胞因子是肿瘤坏死因子-α，用于治疗肺部肿瘤中的感染。
6.根据权利要求1或2的用途，其中所述细胞因子选自由干扰素-α和干扰素-β构成的组，用于治疗病毒和细菌肺部感染。
7.根据权利要求1或2的用途，其中在所述疾病状态下所述哺乳动物细胞中的炎性介质的水平是异常地低的。
8.根据权利要求1或2的用途，其中所述疾病状态是由细菌、病毒或真菌感染引起的感染的疾病状态。
9.根据权利要求8的用途，其中所述哺乳动物细胞已经与治疗剂接触。
10.根据权利要求9的用途，其中所述治疗剂选自由抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、抗组胺剂、蛋白质、酶、激素、非甾体抗炎性物质、细胞因子、类固醇、尼古丁和胰岛素构成的组。
11.根据权利要求10的用途，其中所述治疗剂是类固醇。
12.根据权利要求9的用途，其中在给药所述的包含炎症调节剂的药物之前给药所述治疗剂。
13.根据权利要求9的用途，其中伴随着给药所述的包含治疗有效量的炎症调节剂的药物给药所述治疗剂。
14.根据权利要求9的用途，其中在给药所述的包含治疗有效量的炎症调节剂的药物之后给药所述治疗剂。
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