CN103610671A - 丙酮酸药物组成及其在制备治疗肺癌药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了制备和使用优化的丙酮酸药物组成的方法。此优化的丙酮酸药物组成能够在健康或者肿瘤细胞中起到增加氧气饱和度水平和一氧化氮浓度的作用，从而抑制肺癌的生长和扩张，抑制因肿瘤导致的体重下降及缺氧，并增加肺癌病人的耐力。此丙酮酸药物组成通过接触哺乳动物细胞产生疗效，其中优化的丙酮酸组成可以包括丙酮酸，丙酮酸药用盐，药用前体以及其混合物。此方法还包括在使用丙酮酸同时使用其他药物或者一氧化氮源。本发明具有如下优势：1、丙酮酸、药用盐和药用前体对于肺癌有抑制作用。2、丙酮酸、药用盐和药用前体是细胞营养剂，相对于市售肺癌治疗药物毒副作用更低，安全性更高。3、丙酮酸、药用盐和药用前体稳定性好。

Description

丙酮酸药物组成及其在制备治疗肺癌药物中的用途

技术领域

本发明提供了丙酮酸及其药用盐和药用前体在抑制哺乳动物肺癌生长，促进肿瘤细胞死亡中的作用。本发明属医疗技术领域。本发明还包括制备和使用具有医疗效果的优化的丙酮酸药物组成的方法。

背景技术

肺癌是发生于支气管和肺组织的一类肿瘤，包括鳞状上皮细胞癌，小细胞未分化癌，大细胞未分化癌和腺癌。根据世界卫生组织的数据，肺癌目前是全世界男性和女性癌症死因的第一名。肺癌占有全部恶性肿瘤死因的19%。根据GLOBOCAN的2008的估计，每年大约有161万新增肺癌病例，其中超过一半发生在发展中国家。到2025年，我国每年新增肺癌病例将超过100万，成为世界第一肺癌大国。肺癌的风险随着年龄增加，多在40岁以上发病，发病年龄高峰在55～65岁之间。男性比女性更易患病，男女患病率为2.3:1，吸烟者比不吸烟者更易患病。

多数肿瘤是厌氧性的，即肿瘤细胞生长不需要正常氧气水平。肿瘤细胞内部和周围积累的致癌物和其他毒素破坏细胞有氧呼吸机制，导致肿瘤组织供氧不足。而氧气水平的下降更加导致呼吸酶失活，致使组织缺氧情况更加恶化，并促进肿瘤生长。提高肿瘤的氧气饱和度水平可以有效地减缓肿瘤生长，最终杀死肿瘤细胞。

丙酮酸是一种酸性较弱的有机酸，分子中同时具有羰基和羧基两个官能团，具有羧酸，酮和α-酮酸的性质。丙酮酸是体内产生的三碳酮酸，它是糖酵解途径的最终产物，或进入线粒体内氧化成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环，完成葡萄糖的有氧氧化供能过程；或在氧气不足时，在细胞浆中还原成乳酸。丙酮酸还可通过乙酰辅酶A和三羧酸循环实现体内糖、脂肪和氨基酸间的相互转化。因此，丙酮酸在三大营养物质的代谢联系中起着重要的枢纽作用。

丙酮酸及丙酮酸盐是抗氧化剂。在巨噬细胞和其他细胞株中，丙酮酸钠可以调节炎症介质比如氧自由基的生成和水平，同时可以提高一氧化氮的合成。丙酮酸钠还可以减少超氧阴离子的过度合成。丙酮酸钠可以提高细胞内一种主要抗氧化物质谷胱甘肽的水平。丙酮酸可以通过跨膜转运系统进入细胞，并且可以穿透血脑屏障。所有的细胞都具有能在细胞中集中超过血浆浓度的丙酮酸的跨膜转运系统。在中和氧自由基以后，过量的丙酮酸钠可以进入支气管和肺细胞。

一氧化氮是氮的氧化物。许多细胞可以正常的生成一氧化氮，包括内皮细胞和巨噬细胞。一氧化氮具有从神经递质到血管扩张剂的一系列功能。一氧化氮尤其有支气管扩张的疗效，并且在人体中有抵抗细菌感染，真菌感染，病毒感染和肿瘤的作用。一氧化氮可以杀死细菌，真菌，病毒和肿瘤细胞，因为这些细胞没有可以抵抗一氧化氮的机制。而哺乳动物细胞可以应付正常的一氧化氮水平，因为这些细胞中有可以利用或抑制过高一氧化氮水平的酶系统。一氧化氮是活化巨噬细胞用来杀死肿瘤的主要介质。一氧化氮在肿瘤中的作用是双重的，同时具有促进肿瘤和抑制肿瘤的作用。研究表明，在炎症过程中一氧化氮所产生的活性氧类是促进肿瘤的罪魁祸首，而非一氧化氮本身。在临床上，一氧化氮已经被成功应用于新生儿持续性胎循环以及新生儿持续肺动脉高压，心功能障碍或心脏手术引起的肺动脉高压，以及成人呼吸窘迫综合征。

一氧化氮和过量氧自由基反应会生成二氧化氮和过氧亚硝酸盐。二氧化氮是一种主要的空气污染物和深肺刺激剂。二氧化氮可以导致肺部炎症，减少肺部抗氧化剂水平，破坏呼吸道防御机制，和增加呼吸道病原易感性。二氧化氮会增加呼吸道感染的几率和程度，减弱肺功能，并加剧哮喘病和慢性阻塞性肺病症状。一氧化氮还可以和超氧阴离子结合产生过氧亚硝酸盐，过氧亚硝酸盐可以生成高度活性的羟基负离子。

过氧亚硝酸盐和过氧亚硝酸具有很强的氧化性。它们可以导致单链脱氧核糖核酸（DNA）断裂，促进肿瘤的形成和生长，作用和一氧化氮恰恰相反。超氧化物和过氧化氢会导致血管收缩（HardmanJ,1996）。因为氧自由基增加一氧化氮的不稳定性，加入超氧化物歧化酶，过氧化氢酶或者维他命E能保护一氧化氮不被氧化，起到扩张支气管的预期效果。

现有技术（PriorArt）

U.S.专利号5798388,5939459和5952384(Katz)用丙酮酸治疗炎症；

U.S.专利号5296370(Martinetal.)用丙酮酸阻止和减少哺乳动物细胞的损伤，促进损伤细胞的再生；

U.S.专利号5210098（Nath）用丙酮酸阻止及预防急性肾炎和急性肾衰竭；

U.S.专利号5256697（Milleretal.）用口服丙酮酸药用前体增加胰岛素抵抗力，减低长期胰岛素水平，减少脂肪增加。

U.S.专利号3920835,3984556and3988470（VanScottetal.）用包括丙酮酸在内的化合物来治疗粉刺，头屑及掌角化病；

U.S.专利号4105783，4197316（Yuetal.）用包括丙酮酸在内的化合物来治疗皮肤干燥；

U.S.专利号4234599（VanScottetal.）用包括丙酮酸在内的化合物来治疗光化性角化病和非光化性角化病；

U.S.专利号4294852（Wildnaueretal.）用包括丙酮酸在内的化合物来治疗皮肤疾病。

丙酮酸钠还可以抑制过氧化氢生成，保护系统不受活性氧中间体伤害（Martin,博士论文，1987-1989）。

上述现有技术描述了用丙酮酸来治疗炎症和其他疾病，抑制活性氧生成的组成和方法，但是没有提到用丙酮酸来提高哺乳动物肺癌中的一氧化氮水平的组成和方法。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种丙酮酸药物组成及其在制备治疗肺癌药物中的用途。

本发明提供了制备和使用优化的丙酮酸药物组成的方法。丙酮酸能够在健康或者肿瘤细胞中起到增加氧气饱和度水平和一氧化氮浓度的作用，从而抑制肺癌的生长和扩张，抑制因肿瘤导致的体重下降及缺氧，并增加肺癌病人的耐力。此丙酮酸药物组成通过接触哺乳动物细胞产生疗效，其中优化的丙酮酸药物组成可以包括丙酮酸，丙酮酸药用盐，药用前体以及其混合物。此方法还包括在使用丙酮酸同时使用其他药物，比如抗生素，抗病毒药，抗真菌药，抗肿瘤药，抗组胺药，蛋白质类，酶类，激素类，非类固醇消炎药，细胞素，以及类固醇；或者同时使用一氧化氮源，比如一氧化氮，一氧化氮药用前体，以及一氧化氮刺激素。

本发明是在哺乳动物中使用丙酮酸来治疗肺癌的新技术。此丙酮酸药物组成通过接触哺乳动物的细胞产生作用，尤其是通过接触呼吸道。在有疗效的优化丙酮酸药物组成中，丙酮酸可以选自丙酮酸，丙酮酸药用盐，药用前体以及其混合物。

一氧化氮有杀菌，杀病毒，杀真菌和杀肿瘤的作用。但是，一氧化氮容易被氧自由基氧化而失效。丙酮酸是抗氧化剂，所以可以保护一氧化氮不被氧自由基氧化，从而起到更好的杀菌，杀病毒，杀真菌和杀肿瘤的作用。高浓度的丙酮酸钠能导致一氧化氮释放水平的提高（图1），证实丙酮酸的一氧化氮调节作用。高浓度的丙酮酸通过呼吸道吸入后还可以增加肺癌和其他肺病病人肺部氧气饱和度水平。理想的情况下，丙酮酸的浓度范围在1－70mMol/L,更加理想的浓度范围在2.5-50mMol/L,更加理想的浓度范围是5-40mMol/L。

丙酮酸药用盐是指不会在哺乳动物细胞中产生毒副作用的丙酮酸盐类。典型的丙酮酸盐包括丙酮酸锂，丙酮酸钠，丙酮酸钾，丙酮酸镁，丙酮酸钙，丙酮酸锌，丙酮酸锰，以及其混合物。

药用前体，是指那些必须通过体内生化反应才能产生药效的化合物。从化合物进入体内到产生药效的延迟称为药物潜伏期。通过化学修饰具有生物活性的化合物以形成一种新的化合物，此新化合物能够在体内通过酶反应释放出原具有生物活性的化合物。此化学修饰的主要目的是提高原化合物的物化性质，包括吸收，分布和酶代谢。药物潜伏期也可以包括原化合物的非酶再生。丙酮酸药用前体可以包括丙酮酸乙酯，丙酮酰甘氨酸，丙酮酰丙氨酸，丙酮酰亮氨酸，丙酮酰缬氨酸，丙酮酰异亮氨酸，丙酮酰苯丙氨酸，丙酮酰胺，丙酮酸盐，以及其混合物。

并非所有丙酮酸溶液都可以增加一氧化氮的合成。本发明证明高浓度的丙酮酸在非渗透压平衡生理盐水中不能产生增加一氧化氮合成或分泌的效果。优化的丙酮酸药物组成还需要药物载体包括渗透压调节剂和酸碱调节剂。渗透压调节剂包括并不限制于氯化钠，葡萄糖，山梨醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇和甘露醇以及其混合物。酸碱调节剂包括并不限制于盐酸，氢氧化钠，柠檬酸，柠檬酸钠，酒石酸，酒石酸钠和氢氧化钾以及其混合物。另外，药物载体还包括并不限制于传统的生理盐水比如碳酸氢盐溶液，醋酸林格氏液，乳酸林格氏液，磷酸盐缓冲溶液，TRIS缓冲溶液，HEPES缓冲溶液，标准柠檬酸盐溶液（SSC），汉克氏平衡盐溶液（HBSS），厄尔氏平衡盐溶液（EBSS）以及格氏平衡盐溶液（GBSS）。渗透压调节剂的浓度应该在生理可接受范围内。理想情况下，最终溶液的渗透压范围为1-2800Osm/L，更加理想的渗透压范围为154-1800Osm/L，更加理想的渗透压范围为308-1027Osm/L。理想情况下，最终溶液的酸碱度范围为pH2.5-11，更加理想的酸碱度范围为pH4.0-10，更加理想的酸碱度范围为pH5.0-9.0。

此外，药物组成还可以包括营养增补剂，芳香剂中，及其混合物。比如营养增补剂可以是亮氨酸，维生素D，维生素E，谷氨酸，叶酸和烟酰胺中的一种或多种。

丙酮酸药物组成既可以在病灶局部使用，又可以在全身系统性地使用。还可以同时在病灶局部以及全身系统性地使用。

消毒后的丙酮酸药物组成可以通过气化吸入剂又称作计量剂量吸入剂使用，或者通过喷雾剂用气雾的形式使用。还可以通过干粉剂吸入使用。一种理想的情况是每剂重量范围在1.375-96.25毫克之间，更理想的情况是每剂重量范围在1.375-27.5毫克之间，更加理想的情况是每剂重量范围在2.475-19.8毫克之间。

丙酮酸还可以和其他药物一起使用。所述药物可以选自抗生素，抗病毒药，抗真菌药，抗肿瘤药，抗组胺药，蛋白质类，酶类，激素类，非类固醇消炎药，细胞素，以及类固醇。药物的使用量应为医疗有效用量。医疗有效用量是指用来治疗特定病症时通常使用的剂量，取决于所治疗的病症和药物组成中其他的成分，主要目的是取得治疗效果。具体的剂量应由具有经验的医疗人员决定，这不是本发明所关心的范围。这些药物可以在使用丙酮酸之前，同时或者之后使用。

可以使用的抗生素可以从多种水溶性或非水溶性的药物中选择，或者是他们的酸或者盐类。盐类可以是有机盐或者无机盐。抗生素可以是各种缓释或者延长释放形式。抗生素的例子包括并不限制于含铋化合物，磺胺类药物，硝基呋喃，甲硝唑，替硝唑，尼莫唑，苯甲酸，氨基糖苷类，大环内酯类，青霉素，多肽类，四环素，头孢菌素，氯霉素，以及克林霉素等。

在本发明中使用的抗生素的用量取决于具体抗生素的推荐用量或允许用量。理想情况下，抗生素的用量大约为0.01%－10%重量，更理想的用量为0.1%－5%重量，更理想的用量为1%－3%重量。

可以使用的抗病毒药可以从多种水溶性或非水溶性的药物中选择，或者是他们的酸或者盐类。盐类可以是有机盐或者无机盐。抗病毒药可以是各种缓释或者延长释放形式。抗病毒药的例子包括并不限制于RNA合成抑制剂，蛋白质合成抑制剂，免疫刺激素，蛋白酶抑制剂，以及细胞素。具体的例子包括并不限制于阿昔洛韦，膦甲酸钠，利巴韦林，阿糖腺苷，更昔洛韦钠，齐多夫定，石炭酸，盐酸金刚烷胺，干扰素α-n3。

在本发明中使用的抗病毒药的用量取决于具体的抗病毒药的推荐用量或允许用量。理想情况下，抗病毒药的用量大约为0.1%－20%重量，更理想的用量为1%－10%重量，更理想的用量为2%－7%重量。

可以使用的抗真菌药可以从多种水溶性或非水溶性的药物中选择，或者是他们的酸或者盐类。盐类可以是有机盐或者无机盐。抗真菌药可以是各种缓释或者延长释放形式。抗真菌药具体的例子包括并不限制于咪康唑，克霉唑，噻康唑，特康唑，聚维酮碘，以及布托康唑。其他抗真菌药还包括乳酸，山梨酸。其中咪康唑和克霉唑是理想的抗真菌药。

在本发明中使用的抗真菌药的用量取决于具体的抗真菌药的推荐用量或允许用量。理想情况下，抗真菌药的用量大约为0.05%－10%重量，更理想的用量为0.1%－5%重量，更理想的用量为0.2%－4%重量。

可以使用的抗肿瘤药可以从多种水溶性或非水溶性的药物中选择，或者是他们的酸或者盐类。盐类可以是有机盐或者无机盐。抗肿瘤药可以是各种缓释或者延长释放形式。抗肿瘤药的例子包括并不限制于抗代谢物，抗生素，植物产物，激素，以及各种化疗药物。非特异性的药物包括烷化剂和N-烷基-N-亚硝基化合物。烷化剂包括氮芥，乙撑亚胺，磺酸酯，和环氧。抗代谢物是指干扰正常细胞代谢物的形成或利用的化合物，包括氨基酸拮抗剂，维生素和辅酶拮抗剂，和参与核酸合成的代谢物的拮抗剂，如谷氨酰胺拮抗剂，叶酸拮抗剂，嘧啶拮抗剂和嘌呤拮抗剂。抗生素是由微生物产生的具有抑制其他生物的生长能力的化合物，包括的放线菌素和相关抗生素，戊二酰亚胺抗生素，肉瘤霉素，烟曲霉素，链黑菌素，细交链孢菌酮酸，放线菌制癌素，胃蛋白酶原，和蒽环抗生素比如阿霉素。植物产物包括秋水仙碱，鬼臼毒素，和长春花生物碱。激素类包括用于乳腺癌和前列腺癌的类固醇激素，和用于白血病和淋巴瘤的皮质类固醇。其他的化学治疗剂包括氨基甲酸乙酯，羟基脲和相关的化合物；缩氨基硫脲和相关化合物；邻苯二甲酰二苯胺和相关化合物；以及三氮烯类和肼。抗肿瘤药也可以是单克隆抗体或X射线。

在本发明中使用的抗肿瘤药的用量取决于具体的抗肿瘤药的推荐用量或允许用量。理想情况下，抗肿瘤药的用量大约为1%－50%重量，更理想的用量为10%－30%重量，更理想的用量为20%－25%重量。

丙酮酸可以和一氧化氮源一起使用。一氧化氮源选自一氧化氮，一氧化氮药用前体，或者一氧化氮刺激素。一氧化氮源的使用量应为医疗有效用量。医疗有效用量是指治疗细菌感染，病毒感染，真菌感染和肿瘤有疗效的剂量。一氧化氮源的确切使用量取决于所治疗的病症和药物组成中其他的成分，主要目的是要取得治疗效果。具体的剂量应由具有经验的医疗人员决定，这不是本发明所关心的范围。这些药物可以在使用丙酮酸之前，同时或者之后使用。理想的情况下，一氧化氮质量浓度是介于10ppm和50ppm之间，更理想的质量浓度是介于15ppm和45ppm之间，更加理想的质量浓度是介于20ppm和40ppm，最理想的质量浓度是介于25ppm和35ppm之间。

本发明至少能够治疗以下的肺部疾病，细菌感染，真菌感染，病毒感染，和肿瘤。其中肿瘤包括鳞状上皮细胞癌，小细胞未分化癌，大细胞未分化癌和腺癌。

附图说明

图1为丙酮酸钠吸入浓度与巨噬细胞一氧化氮释放浓度之间关系的曲线图。

具体实施方式

实施例1

丙酮酸钠吸入浓度和一氧化氮呼出浓度及氧气饱和度水平之间的关系。此例是丙酮酸钠的在不同溶液中测试的临床数据。

用无菌水溶解丙酮酸钠后通过雾化器让54名肺癌病人和15名健康受试者吸入。测试并记录病人和健康受试者呼出的一氧化氮浓度和氧气饱和度水平。丙酮酸每次吸入剂量为5毫升。丙酮酸浓度为0.5mM，5.0mM，25.0mM，及50.0mM，每天吸入一次。在吸入丙酮酸之前，测试一氧化氮浓度和氧气饱和度水平；在吸入丙酮酸一小时后重复测试。结果显示当丙酮酸吸入浓度在5.0mM和50.0mM时，呼出一氧化氮浓度增加22%。吸入生理盐水未能增加一氧化氮水平。氧气饱和度水平增加3%。重复相同实验，但这次用生理盐水溶解丙酮酸。结果是呼出一氧化氮水平在所有受试者中提高120%（丙酮酸吸入浓度为25mM时）和92%（丙酮酸吸入浓度为50mM时）。氧气饱和度水平增加4%。再次重复此实验，这次用渗透压平衡生理盐水溶解丙酮酸。当丙酮酸吸入浓度为25mM时，呼出一氧化氮水平为对照的872%（8.72倍）；当丙酮酸吸入浓度为50mM时，呼出一氧化氮水平为对照的545%（5.45倍）。氧气饱和度水平在丙酮酸吸入浓度为50mM时达到顶峰，增加6%。此实验证明用来溶解丙酮酸的溶液对一氧化氮浓度增加和氧气饱和度水平增加起到同样重要的作用。

实施例2

丙酮酸钠吸入浓度与一氧化氮释放浓度关系（见表1，曲线见图1）。

如图1和表1所示，丙酮酸的浓度从1mMol/L到70mMol/L。当丙酮酸浓度较低时（1-5mMol/L），一氧化氮浓度没有很大变化。当丙酮酸浓度高于5mMol/L时，一氧化氮浓度升高，并在丙酮酸浓度为37mMol/L时到达顶峰（图1）。虽然在丙酮酸浓度大于37mMol/L时一氧化氮浓度有所降低，但是并没有降低到基线水平，说明在丙酮酸浓度大于1mMol/L小于70mMol/L时，一氧化氮浓度仍较基线水平有所增加。

表1:

实施例3

本实施例为利用丙酮酸钠，丙酮酸，丙酮酸钾增强肺癌模型小鼠肺功能的临床数据。此研究进一步证明丙酮酸和丙酮酸的药用盐的抗肺癌的作用。

试验方法参考文献：《小鼠Lewis肺癌模型对不同药物干预的反应》江苏医药2008年7月第34卷第7期。

材料：

细胞株：小鼠Lewis肺癌细胞(LLC)。

实验动物：C57BL／6纯系小鼠，雄性200只，6～8周龄，体重(18±1)g。

主要试剂：10%胎牛血清(FBS)，DMEM培养基和胰酶。

参比药物：吉西他滨（GEM）为江苏豪森药业股份有限公司生产，1.0g每支粉针剂。

药品：

方法：

细胞培养：将小鼠Lewis肺癌细胞置于含10%胎牛血清及DMEM的完全培养液中，在37℃，5%CO2培养箱中培养，2～3天更换一次培养液。细胞呈单层贴壁生长，0.25%胰蛋白酶硝化传代。细胞总数达到要求后，台盼蓝拒染法测定活细胞数大于95%，调节细胞浓度为5×10⁶/ml，细胞悬液备用。

动物饲养与动物模型制备：C57BL/6纯系小鼠饲养于SPF级环境，室温、给予饲料及注射用水，在腋后线第6肋间胸腔接种。每只接种0.2ml。分别随机分为GEM组、A1、A2、A3、B1、B2、B3、C1、C2、C3组、注射用水组，每组20只。给药剂量：GEM组25mg/kg、A1～C3组1mg/kg、稀释至适量后取0.4ml空腹注射，分别第6、11天各一次。

检测指标：

【体重】在每日9:00～10:00称量，精确到0.01g。

【饲料消耗量】在每日9:00～10:00定量给予每组小鼠饲料、24小时后测量盒内剩余的饲料量，精确度到0.01g.

【游泳时间】每组动物在常温下游泳，放入水中开始计时，负重小鼠的尾巴体重10%的重物，当小鼠头部沉入水中10秒不能浮出水面者即为体力耗竭为计时终止。

【耐缺氧实验】各组小鼠放入装有25g钠石灰的250ml的广口瓶内（每瓶1只），密封瓶口时开始计时，停止呼吸为止，即为小鼠的耐缺氧实验。

结果（见表2）

表2各组小鼠检测指标(平均值)

实验药物	体重（g）	饲料消耗量（g）	游泳时间（s）	耐缺氧时间（min）
					GEM组	18.99	18.97	25.71	71.89
注射用水组	11.79	12.09	11.40	40.87
					A1	18.90	19.21	26.21	71.11
A2	19.54	18.98	26.78	72.13
					A3	19.09	19.54	25.98	71.21
B1	19.56	18.96	26.02	70.98
					B2	19.23	19.03	26.87	70.87
B3	18.99	18.89	27.01	71.13
					C1	19.13	19.11	26.45	72.01
C2	19.23	19.09	26.54	71.98
					C3	19.35	19.08	26.93	70.67

A1-C3组相对于注射用水组比较，具有生物统计学差异，说明有治疗肺癌的显著作用。

吉西他滨主要用于治疗中晚期非小细胞肺癌。此研究说明丙酮酸钠，丙酮酸钾，丙酮酸在浓度为5-40mMol/L时在治疗肺癌方面与吉西他滨具有同等效力。此研究证明作为细胞自然成分的丙酮酸同时具有增加氧气饱和度水平的作用，能够增加小鼠肺癌模型的耐缺氧能力和耐力（游泳实验）。并且此研究显示丙酮酸能够减少因肿瘤引起的体重下降，首次证实丙酮酸能够抑制肿瘤生长。

实施例4:

4.0mMol/L丙酮酸雾化吸入剂的药物组成

处方：

工艺：将处方量的丙酮酸、葡萄糖溶于适量纯化水中，通过吹灌封一体机，制备成单剂量的4.0mMol/L的丙酮酸雾化吸入剂。

实施例5:

5.5mMol/L丙酮酸钾雾化吸入剂的药物组成

处方：

工艺：将处方量的丙酮酸钾、山梨醇溶于适量纯化水中，通过吹灌封一体机，制备成单剂量的5.5mMol/L的丙酮酸钾雾化吸入剂。

实施例6:

25mMol/L丙酮酸钠干粉吸入剂的药物组成

处方：

工艺：将处方量的丙酮酸钠、氯化钠、亮氨酸、混合均匀溶于适量的水中，并用渗透压调节剂调节渗透压至308-1027Osm/L，用酸碱调节剂调节pH值至5-9，无菌过滤并进行喷雾干燥后，装入粉雾喷射器中，既得25mMol/L的丙酮酸钠干粉吸入剂。

实施例7:

8.0mMol/L丙酮酸钾干粉吸入剂的药物组成

处方：

工艺：将处方量的丙酮酸钾、山梨醇、烟酰胺、混合均匀溶于适量的水中，并用渗透压调节剂调节渗透压至308-1027Osm/L，用酸碱调节剂调节pH值至5-9，无菌过滤并进行喷雾干燥后，装入粉雾喷射器中，既得8.0mMol/L的丙酮酸钾干粉吸入剂。

实施例8:

5.0mMol/L丙酮酸气雾剂（非常压）的药物组成

处方：

工艺：将处方量的丙酮酸、葡萄糖、叶酸、混合均匀溶于适量的抛射剂中，装入喷雾器中，既得5.0mMol/L的丙酮酸气雾剂（非常压）。

实施例9:

6.0mMol/L丙酮酸钾气雾剂的药物组成

处方：

工艺：将处方量的丙酮酸钾、山梨醇、烟酰胺、混合均匀溶于适量的水中，并用渗透压调节剂调节渗透压至308-1027Osm/L，用酸碱调节剂调节pH值至5-9，无菌过滤后，装入常压喷雾器中，既得6.0mMol/L的丙酮酸钾气雾剂（常压）。

虽然本发明例举了一些实施例，这些实施例显然不能穷举所有可能的药物组成和使用方法。本发明有更多种修饰和变化的可能，并不限定于上述的例子。这些修饰和变化只要是在权利要求书阐述的范围内即是合理的。

Claims (26)

1.可以治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中的活性成分为丙酮酸、丙酮酸药用盐、丙酮酸药用前体或其组合物，所述的肺癌包括支气管粘膜上皮和肺部组织的癌变，其种类主要包括鳞状上皮细胞癌，小细胞未分化癌，大细胞未分化癌和腺癌。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的丙酮酸药用盐为丙酮酸、丙酮酸锂、丙酮酸钠、丙酮酸钾、丙酮酸镁、丙酮酸钙、丙酮酸锌、丙酮酸锰或其混合物。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的丙酮酸药用前体为丙酮酸乙酯、丙酮酰甘氨酸、丙酮酰丙氨酸、丙酮酰亮氨酸、丙酮酰缬氨酸、丙酮酰异亮氨酸、丙酮酰苯丙氨酸、丙酮酰胺、丙酮酸盐或其混合物。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的丙酮酸、丙酮酸药用盐或丙酮酸药用前体的摩尔浓度为1~70 mMol/L。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的丙酮酸、丙酮酸药用盐或丙酮酸药用前体的摩尔浓度为2.5~50 mMol/L。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的丙酮酸、丙酮酸药用盐或丙酮酸药用前体的摩尔浓度为5~40 mMol/L。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中还包括药物载体或医用辅药以及纯化水，所述的药物载体或医用辅药为渗透压调节剂、酸碱调节剂、营养增补剂和芳香剂中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇和甘露醇中的一种或多种。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的酸碱调节剂为盐酸，氢氧化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠和氢氧化钾中的一种或多种。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的营养增补剂为亮氨酸、维生素D、维生素E、谷氨酸、叶酸和烟酰胺中的一种或多种。

11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物载体另外包括但不限于碳酸氢盐溶液、醋酸林格氏液、乳酸林格氏液、磷酸盐缓冲溶液、TRIS缓冲溶液、HEPES缓冲溶液、标准柠檬酸盐溶液（SSC）、汉克氏平衡盐溶液（HBSS）、厄尔氏平衡盐溶液（EBSS）或格氏平衡盐溶液（GBSS）。

12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物通过极性液体作为载体给药，所述载体的渗透压为1~2800 Osm/L，酸碱度为pH 2.5~11。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述载体的渗透压为154~1800 Osm/L，酸碱度为pH 4.0~10。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述载体的渗透压为308~1027 Osm/L，酸碱度为pH 5.0~9.0。

15.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的给药方法包括雾化吸入剂，干粉吸入剂或气雾剂，丙酮酸及其药用盐或药用前体给药量为1.375~96.25毫克。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述的丙酮酸、药用盐或药用前体的给药量为1.375~27.5毫克。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述的丙酮酸、药用盐或药用前体的给药量为2.475~19.8毫克。

18.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在使用丙酮酸及其药用盐以及药用前体时，还使用另一种或多种药物，所述的药物为抗生素、抗病毒药、抗真菌药、抗肿瘤药、抗组胺药、蛋白质类、酶类、激素类、非类固醇消炎药、细胞素或类固醇。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述的另一种或多种药物在使用丙酮酸及其药用盐以及药用前体之前使用。

20.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，其中另一种或多种药物在使用丙酮酸及其药用盐以及药用前体同时使用。

21.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，其中另一种或多种药物在使用丙酮酸及其药用盐以及药用前体之后使用。

22.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在使用丙酮酸及其药用盐以及药用前体时，还使用另一种或多种一氧化氮源，所述一氧化氮源选自一氧化氮，一氧化氮药用前体，或者一氧化氮刺激素。

23.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述一氧化氮药用前体和一氧化氮刺激素选自L-精氨酸、二磷酸腺苷（ADP）或花生四烯酸。

24.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述的另一种或多种一氧化氮源在使用丙酮酸及其药用盐以及药用前体之前使用。

25.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述的另一种或多种一氧化氮源在使用丙酮酸及其药用盐以及药用前体同时使用。

26.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述的另一种或多种一氧化氮源在使用丙酮酸及其药用盐以及药用前体之后使用。