JPH03501852A - エアゾール化したポリエンを用いる肺の真菌感染の予防及び治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エアゾール　ｔ・ポ１エン　いる　の　格　のゾ１」Ｌ友韮− １朋１］Ｌ１ ａ匹」ｌ山１’　”ＢＪＬｏ、特Ｃ：ｕ社ユ」±Ｉｓ　ｒｕｍユ１ＬＵ１−は、 移植手術を受けた患者または種々の癌の治療中の患者に対して命にかかわる１： ！ＡｌＡｌ！を引き起こす恐れがある。これらの患者で最も多く発生する疾患は 肺アスペルギルス症である（１）、　、ｔた、治り難い急性靜脈洞炎（２，３） 、頭部及び頭部への迷入（４）、皮膚病（５）及びカテーテル関連感染症（６） 、等も知られている。

侵入性腺アスペルギルス症は侵入性方法（ｉｎｖａｓｉｖｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｓ）によっても診断を下すのが難しい病気である。

従って標準的な処置ではしばしば、毒性が強くまた患者が十分な＃４薬性をもた ないにもかかわらずアンホテリシンＢを実験的に静注口なければならない、また 、アンホテリシンＢが必ずしも有効であるとは限らないので、好ましい結果を得 るために通常は、原疾患の矯正（例えば顆粒球減少症の清適）が必要である。

７人の肺アスペルギルス症患者を対象とした研究においてＩｋｅｍｏｔｏ等は、 喀血を縁り返す患者に好ましい治療は外科的切除であると報告している（３３） 　、彼等はまた、２人の患者にアンホテリシンＢをエアゾール吸入させる治療が 成功しなかったこと、その理由が恐らくこの形態では薬剤が肺尖に到達できない ことにあると報告している。

また、アンホテリシンＢと５−フルオロシトシンとを併用し静注または吸入によ って投与して侵入性腺アスペルギルス症の治療に成功したことも報告されている （３２．３４）。

発明者等は、人体内のアンホテリシンＢの分布及び活性の研究中に、この薬剤が 肝臓、ＰＲｌｌｌ及び腎臓で最大濃度であることを知見した（７）、肺組織１９ あたり７ｍｅｇ以上の濃度は、１．７２以上のアンホテリシンＢを投与した患者 だけに観察された。我々のデータはまた、どこかの器官に一旦蓄積されたアンホ テリシンＢは緩慢にしか除去されないことも示した。

吸入されるコウジカと胞子の数を減少させると、感受性宿主における侵入性アス ペルギルス肺炎の発症の危険性が少なくなる（８，９，１０．１１）と推定され ている。アンホテリシンＢは、コウジカと胞子に対して高度な殺菌性を有してお り（１２）、肺の柔組織に到達した後は半減期が長い。

発明者等は、新しく肺アスペルギルス症を発症させたラットモデルを用い＜１３ ）、エアゾール状アンホテリシンＢ（ａｅｒ。

−八ｎＢ）を予防（Ｓ染４８時間前に１回投与）または治療（感染２４時間後か ら６日間毎日投与）のために投与したときの生存率に与える効果を検定した。ま た別の試験によってエアゾール投与後の薬剤の肺蓄積及び殺菌活性を定量した。

１１Δ」１ 本発明は、真菌感染に感受性の患者の肺の真菌感染を予防するために、肺の真菌 感染の予防に有効な毎回投与量のポリエンまたは薬剤として許容されるその誘導 体をエアゾールスプレーの形態で投与する方法に係る。

本発明はまた、患者の肺アスペルギルス症を治療するために、アスペルギルス症 の治療に有効な毎回投与量のポリエンまたは薬剤として許容されるその誘導体を エアゾールスプレーの形態で投与する方法に係る。

区１１」冒１４立３− 治療、　ａｅｒｏ−Ａｍ８群の動物には感染２日前に１．６ｚ１１／ｋｙのエア ゾール状アンホテリシンＢを投与した。

治療、　ａｅｒｏ−ＡｍＢ予防群の動物には感染２日前に１．６Ｂ／に！？のエ アゾール状アンホテリシンＢを投与し、ａｅｒｏ−＋’ｖＢ治療群の動物には感 染２４時間後から６日間１１続して１．６ｗｇ／ｋｇのエアゾール状アンホテリ シンＢを投与した。

１匪（ｙ）、’ｆ−Ｂ 本発明は、真菌感染に感受性の患者の肺の真菌感染を予防するために、肺の真菌 感染の予防に有効な毎回投与量のアンホテリシンＢ、ピマリシンのごときポリエ ンまたは薬剤として許容されるイの誘導体をエアゾールスプレーの形態で患者に 投与する方法に係る。患者はいかなる動物でもよいが、本発明の方法は特にヒト に適している。ヒトの肺感染感受性は多くの理由から生じ、最大の理由は免疫抑 制である。免疫抑制は例えば、放射線療法、または代謝拮抗薬、抗リンパ球血清 もしくは特異的抗体の投与に起因する。

肺感染症は、肺アスペルギルス症のごとく真菌によって発症する多数の感染症の いずれを意味してもより１．また、患者に感染する真菌は、肺感染症を発症させ 得る当業者に公知の真菌類のいずれを意味してもよい、ＥＬもよく知られた真菌 は、昼Ｌ」」１阻、特に〜」旦」１土ｂリーむ！ｂ己エリーである。

薬剤として許容されるポリエンの誘導体は、直接または改質もしくは部分置換に よってポリエンから誘導される任意の化学物質を包含する。誘導体は、アンホテ リシンＢ、ナイスクチン及びピマリシンのごとき抗菌性ポリエンを含むが、これ らのポリエンに限定はされない。

ポリエンまたは薬剤として許容されるその誘導体は、鼻孔または口腔から吸入に よって投与され得る。ポリエンまたは薬剤として許容されるその誘導体は、肺の 真菌感染を予防または治療するために、空力直径約０．５μｍ〜約８．０μｍの 粒子の形態で投与され得る。ポリエンまたは薬剤として許容されるその誘導体は また、質量中央値の空力直径（＋ｎａｓｓｍｅｄｉａｎ　ａｅｒｏｄｙｎａｓ＋ ｉｃ　ｄｉａｍｅｔｅｒ）約１μｍ１〜約６μ−の粒子の形態で投与され得る。

０．５μ閣より小さい粒子は呼気中に排出されるので肺に保持されない、また、 アトマイザ−で形成されるような８．０μ−より大きい粒子は肺の周縁に到達で きないので肺の真菌感染の予防または治療に有効でない０粒子は超音波ネブライ ザーまたはその他の適当な粒度を生成し得る装置によって形成され得る。

ポリエンまたは薬剤として許容されるその誘導体を鼻孔または口腔から吸入投与 すると、別の投与経路、例えば静注の場合に生じることが明らかなポリエンまた は薬剤として許容されるその誘導体の毒性が除去されるかまたは最小限に抑制さ れる。

患者に投与されるポリエンまたは薬剤として許容されるその誘導体の毎回投与量 は、約０．０１１ｇ／ｋｙ〜約６．Ｏｕ／ｋｇの範囲の肺の真菌感染に有効ない かなる量でもよい、更に、患者に投与されるポリエンまたは薬剤として許容され るその誘導体の毎回投与量は、約０．４ｙｒｇ／ｋｇ〜約５．Ｏｎ／ｋｙまたは 約０．Ｂ肩ｇ／ｋｇ〜約４．０Ｈ／ｋｇの範囲でよい。好ましい実施態様では、 患者に投与されるポリエンまたは薬剤として許容されるその誘導体の毎回投与量 は、約１．６ｘｇ／ｋｇ〜３．２ｕ／ｋｙの範囲である。

（以下余白） ポリエンは被検体に対して、肺の真菌感染を予防するうえで有効である任意の周 期で投与し得、例えば１〜６週閲に３〜１４回投与し、その後は毎週１回か２回 投与し得る。別の例では、ポリエンの投与は１週間の間毎日行なった後毎週２回 行なう。

本発明は、被検体の肺アスペルギルス症を治療する方法にも係わり、この方法は 被検体に対してポリエンまたは医薬に許容可能なポリエン誘導体を、王アゾール スプレーの形態で行なう投与１回につきアスペルギルス症の治療に有効な量で投 与することを含む、被検体は任意の動物であり得るが、この方法は特に人間に適 する。アスペルギルス症は任意のアスペルギルス菌によって惹起され得るが、通 常は＾５ｅｒｉ１１ｕＳ負７エによって惹起される。

真菌感染の予防の場合同様、治療はポリエンまたは医薬に許容可能なポリエン誘 導体を鼻腔吸入または口腔吸入により投与することによって実施し得る。

被検体の治療において、被検体に投与するポリエンまたは医薬に許容可能なポリ エン誘導体の投与１回当たりの量は、感染治療に有効な任意量であり得る０通常 、感染治療のためのポリエンまたはポリエン誘導体の量は予防のための量より幾 分多く、例えば約０．０１〜８．０Ｂ／ｋｇである。更に、被検体に投与するポ リエンまたは医薬に許容可能なポリエン誘導体の投与１回当たりの量は約０．２ 〜約６．０ｍｇ／ｋｇであるかまたは約０．８〜約５．０Ｍｇ／ｋｇ、特に約１ ，６〜約４．０ｍｇ／ｋｇテあり得る。

ポリエンまたは医薬に許容可能なポリエン誘導体は、肺真菌怒染の治療に有効な 任意の周期で投与する。−例では、ポリエンまたは医薬に許容可能なポリエン誘 導体を毎日１〜８回投与するが、好ましくは毎日２凹投与する。また、ポリエン または医薬に許容可能なポリエン誘導体の投与は７〜２８日間行ない得る。

本発明は、真菌感染の予防または治療用の組成物も開示し、この組成物は約０． ５〜約８．０μｍの空力直径を有する粒子を含むエアゾールスプレーの形態にお いてポリエンまたは医薬に許容可能なポリエン誘導体を肺真菌感染の予防または 治療に有効な量で含有し、かつ医薬に許容可能なキャリヤも含有する０本発明の 組成物は、約０．５〜約８．０μｍの空力直径を有する粒子を少なくとも５５％ 含有し得る。上記粒子は、約１〜約６μ−の質量中央値空力直径も有し得る。

本発明は更に、真菌感染の予防または治療のためのエアゾール投与に有用な組成 物を開示し、この組成物はポリエンまたは医薬に許容可能なポリエン誘導体を約 １〜約３００Ｂ含有する。含有されるポリエンまたは医薬に許容可能なポリエン 誘導体の量は更に、約１０〜約２００Ｂかまたは約３０〜約１２０ｍｇであり得 る。

最後に、本発明は、真菌感染の予防または治療のためのエアゾール投与に有用な 組成物であって、医薬に許容可能なキャリヤ１如１につきポリエンまたは医薬に 許容可能なポリエン誘導体を約１〜約１００＋ｓＢ含有する組成物を開示する。

ポリエンまたは医薬に許容可能なポリエン誘導体の量は約１０〜約６０諭ｇであ り得る。

本発明を、以下の“実験の詳細”及び゛°実験の検討”のセクションにおいて詳 述する。これらのセクションは、本発明の理解の一助となるように設けであるが 、後段に掲げる請求の範囲各項に記した本発明を一切限定せず、また限定すると 解釈されるものでもない。

え１Δ１１ ？／’ アスペル　ルス　の　モール 体重１２５〜１５０ｇの雄のＳｐｒａＢｕｅ−Ｄａｍ　Ｉｅｙラット（Ｃｈａｒ ｌｅｓＲｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｗｉｌｍ ｉｎｇｔｏｎ、　Ｍａｓｓ、）を酢鹸コルチゾン（１００ｍｇ／ｋｇ　ｓ、ｃ、 ）で、実験の間中毎週３回処理した。また、これらのラットには低タンパク食（ タンパク質８％；　ＩＣＮ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、　Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ 、　ＯＨ）及び（飲用水７５０ｍ　ｌに溶解した２５０ｍＨの）テトラサイクリ ンを与えた。動物を、上記処理周期の第２週の終わりに感染させた。

＾５ｅｒｉ１１ｕｓＤＪ」工しイ扛−株１１１１−２０を、ニューモジステイス ・カリニ肺炎を発症させるべくステロイド投与した、肺アスペルギルス症で死に かけているラットから単離した。

本出願人の標準方法（１２）で決定した最小抑制及び最小殺真菌活性は０．８ｎ ｃｇ／ｍｌであった。有機体を５ａｂｏｕｒａｕｄ−デキストロース−寒天（Ｓ Ｄ＾）上で継代培養した。５〜７日後の培養物からの胞子を０．０２％ｔｗｅｅ ｎ　８０液で回収し、無菌生理食塩水中で洗浄した。血球計数器で計数後、胞子 １０７個／−１を含有した胞子懸濁液を製造した。

ニスラン（ｅｔｈｒａｎｅ）での全身麻酔下に、動゛物の気管を露出し、０．１ ｍｌの胞子懸濁液く胞子１０６個）をツベルクリン注射器で注射した。傷口を縫 合した。

む１虹りづ１日え与− ラットを、４匹または５匹のグループにして処理した。ラットをガラスチャンバ 内に入れ、このチャンバにエアゾール化したアンホテリシンＢの流れを通した。

エアゾールは、ネブライザー（Ｃａｃｌｅｍａ　Ｍｅｄｉｃ−ａｌ　Ｐｒｏｄｕ ｃｔｓ、　Ｍｉｄｄｌｅｔｏｗｎ。

ＮＹ）から８１７ｗ１ｎ″Ｃ流出する空気によって生成した。これらの条件下に 薬液を０．３ｎｌ／ｗｉｎでエアゾール化し、平均直径１．０μｍの粒子を発生 させた。エアゾール状アンホテリシンＢの投与量は、チャンバ内の薬物の濃度と ラットの毎分容量（肺容量×呼吸数）と、暴露時間との積から計算した。全実験 で、暴露時間は、投与したアンホテリシンＢ液４．５＋ｏｌにつき１５分であり 、またラットの毎分容量は７０−１とした。

１．６５１ｇ／ｋｇの投与量を放出するためには、ネブライザーにアンホテリシ ンＢの５Ｂ／ｍｌ水溶液を４．５ｍｌ装填しなければならなかった。１５分の露 出時間の間に、１２０１の空気と２２．５ｍｇのアンホテリシンＢとがチャンバ を貫流した。従って、チャンバ内大気中のアンホテリシンＢの濃度は約０．１９ ｎｃｇ／ｍｌであった。この値に毎分容量及び露出時間を乗じると、投与量１９ ９．５ｍｃｇが得られる。ラットの体重は０．１２５ｋｇであったので、処理１ 回当たりの投与量は１．６ｍｇ／ｋｇであった。全実験での投与量を上記のよう に計算した。この計算から動物が吸入したアンホテリシンＢの量が見積もられる が、肺の中に保持される薬物の量を推定することはできない、上記条件の下では 、６〜１０％の薬物が保持されるべきである。

ｌ糺 アンホテリシンＢ（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）は５ｑｕｉｂｂ　＆　５ｏｎｓ、　Ｐ ｒ１ｎｃｅ−ｔｏｎ、　ＮＪから入手した。濃度５Ｂ／ｍｌまたは１０６７ｍ１ の缶液を蒸留水で製造し、次の使用まで最高４８時間冷蔵庫内で保存モールの、 　・ζ 動物モデルに、気管支肺アスペルギルス症を発症させる＜１３）、　４８時間後 、感染動物中に死亡するものが出始め、５日目までに５０％を越える動物が死亡 した。７日目までには、未処理動物全体の６０〜９０％が死亡した。２〜５日間 のうちに肺重量が約１ｇから２ｇに増加した。肺ホモジネートのスミアにおいて 、多数の菌糸が検出された。２日日以降に殺した動物の病理学的切片は、菌糸性 気管支肺炎を示した。アンホテリシンＢでの非経口的処理は、投与量次第では死 の予防に有効であった。１００％有効量（７日目まで死亡無し）は、毎日１回の ｉ、ｐ、投与で４Ｂ／ｋｇであった。

エアゾール　ンホー１シンＢの 試験１．８匹から成る動物群に投薬しない（対照群）が、又は感染から２日前に １．６ｗｇ／ｋｇのａｅｒｏ−八ｍＢ（エアゾールアンホテリシンＢ）を１回投 与した。生存を毎日監視した。　ａｅｒｏ−＾−Ｂ群では１１１日目最初の死亡 が生じたが、対照動物の７７８はそれまでに死亡していた（第１図）。

試験２．１０匹から成る動物群に投薬しないが、感染から２日前に１．６＋＋＋ ｇｌ入９のａｅｒｏ−ＡｍＢを１回投与、又は感染から２４時間後に１．６ｘｌ ｉ／Ａｈのａｅｒｏ−八ｍＢを投与し、その後６日間毎日投与したく治便群）、 生存を毎日監視した。全対照動物は９日目までに死亡したが、ａｅｒｏ−ＡｍＢ を予防投与した動物は死亡が遅れ、動物の５０％が１３３日目で生存した。同一 量のａｅｒｏ−ＡＩＣＢを治療薬として投与すると、同様に死亡の遅延に有効で あった（第２図）。

エアゝ−ル　ンホー１シンＢの　びパ 試験３．６匹から成る動物群に投薬しない（対照群）か、又は感染から２日前に ３種類の異なる量のａｅｒｏ−八ｍＢを投与した。

群１には５り７ｘｌのアンホテリシンＢ溶液４．５ｚｆ（１，６ｚＦＩ＃ｖ）、 群２には１０■／凝ｌの溶液４．５ｘｌ（３，２Ｈ／ｋｇ＞、群３には１０ｙｇ ／＊ｎの溶液９．０ｚ１（６，４ｉｖ／Ａｖ）を投与した。

量し、規定無菌食塩水で１：１０に希釈し、組織グラインダーで粉砕した０次に これを食塩水で希釈し、１：１００００希釈液とした。これらの希釈液１ｉ＋１ をペトリ皿に取り、１０ｚＮのＳＤ八と混合した。プレートを３５℃でインキュ ベートし、４８時間後に計数しな、Ｌ６ｗｇ／ｋｇの＆ｅｒｏ−八ｍＢをへ与し た感染動物の肺から回収したＣＦＵの数は対照群の約６分の１であり、投与量を ２倍にすると更に６分の１に減少したく第１表）、肺１ｇ当たりのＣＦｔｌの減 少は投与量に相聞し、最大では６．４ｗｇ／ｋｇの投与量で対照の８０倍に達し た。

試験４．試験３と同様に６匹から成る動物群に１．６．３．２又は６．４ｘｇ１ ｋｇのａｅｒｏ−八ＷＩＢを投与し、４８時間後に殺した。肺、肝１：５に希釈 し、組織グラインダーで均質化した。更に、死亡前に心臓穿刺により血液サンプ ルを得た。バイオアッセイ（７）によりアンホテリシンＢ濃度を測定した。試験 の８度は体液で０．０５ｍｃｇ／ｆｉ、組織では８ｍｃｇ／１７であっ゛た。バ イオアッセイの標準曲線の相関係数は０．９７７であった。　ａｅｒｏ−ＡｍＢ の投与から２日後に、動物の肝臓、腎臓、膵臓又は血清からアンホテリシンＢを 検出することはできなかった。アンホテリシンＢは３．２又は６．４ｗ１ｐ７ｋ ｇのａｅｒｏ−ＡｍＢを投与した動物の肺のみに検出されたく第２表）。

寒１ノと１１− 肺アスベルギルス症のラットモデルにａｅｒｏ−ＡｍＢを予防薬又は治療薬とし て投与すると、死亡率が低下又は死亡が遅延した。３．２又は６．４真ｇ／人ｇ のａｅｒｏ−八ｍＢを１回投与してから２日後にアンホテリシンＢの肺中濃度は 著しく高い値、即ち人体に静脈内投与した場合に数週間の治療後にしか得られな いようなレベルに達した。予備薬物動ｇ調査によると、０．８ｍｇ７ｋｇのａｅ ｒｏ−八ｍＢの１回投与で約７＋＊ｃｇ／ｙの肺中濃度が得られる。この濃度は Ａ−、ｂ！−己エリエのほとんどの株でアンホテリシンＢの最小真菌濃度のほぼ １０倍である。

静脈内投与後に最高の薬物濃度（７）が得られる器官である肺、腎臓又は膵臓に アンホテリシンＢは全く検出されなかった。しかしながら残念なことに、バイオ アッセイは組十分感受性ではない。

建設又は修理作業地に近いために患者が高い空気中コウジカと胞子濃度に暴され る数件の病院からアスペルギルス症の発生が報告されている（１４．１５）、こ れに対して、フィルターにより空気中のコウジカと胞子の数が減少すると、肺ア スペルギルス症の発生患者数も減少した（１０．１１）。

また、本発明の動物モデルによると、経時的死亡率は器官に注入するコウジカと 胞子接種材料が多いと増加し、接種材料が少ないと減少した（データは示さず） 。即ち、ａｅｒ。

−八ｍＢを投与した動物中の生存可能な胞子の数の減少は生存を増進する主要な 因子であると考えられる。試験１．２及び３からのデータは、エアゾールとして 放出したアンホテリシンＢは生物学的に有効且つ活性であったことを示している 。

胞子の死滅に加え、肺に堆積したａｅｒｏ−八ｍＢは菌増殖を阻止する作用があ り、これは、感染から２４時間後に治療薬として投与した場合にａｅｒｏ−Δ＋ ｎＢが活性であったという事実により強く裏付けられる。

アンホテリシンＢは既に真菌感染の局所治療薬として使用されており、１報告に よると、５０■の経口投与により侵襲性カンジダ症の立証済みエピソードが減少 した（１６）。局所投与で治療されている他の真菌感染の例には、鼻腔−眼窩ム コール症（１７）、Ａ、　旺■組による壊死性黛膜炎（１８）、Ｃａｎｃｌｉｄ ａ　ｓｉ、の尿管感染（１９，２０）、髄膜炎（２１）、及び有洞肺病変（アス ペルギルス腫）＜２２．２３，２４．２５）がある。

これらの報告によると、多くの患者が有利に応答した。

１回の投与量は５％デキストロース水溶液１０〜２０！！中の５０≧２まで、合 計投与量は５００■が十分に許容され、投与量制限毒性が認められたのは１人の 患者だけであった＜２２）　、全身吸収又は毒性の徴候は認められなかった。２ 人の患者では５”友１のアンホテリシンＢを気管支内点滴後にアンホテリシンＢ は血液中に検出できなかった（２４）。

最近の予測無作為試験では、好中球減少及び発熱症状のある患者に鼻腔スプレー としてアンホテリシンＢ（１０ｚｙ／日を３回に分けて投与）が投与されている （２６）。アンホテリシンＢを局所投与した患者の１／２８の侵襲性アスペルギ ルス症が生じ、これに対して対照群では患者の５／３０であった。Ａ、。

ｂヱ」ｌ士長、の空気中濃度が３ＣＦＵ／肩コのとき、呼吸数２０及び１回吸気 量５００ｚｊ！の「平均成人」は１日に約４０個の胞子を吸入し、そのうち２０ 個が上部呼吸管に堆積し、７個が肺胞に達する（２４）、即ち、管又は導管を通 らずに多数の酎」至ム」ユニｉユ胞子が遠位の気道に吸入されることは大いに予 想されることである０本発明のエアゾールアンホテリシンＢの使用と異なり、ア ンホテリシンＢの鼻腔的投与はこのような遠位の気道に十分に到達するとは考え られず、従って、肺周辺の胞子の堆積に起因する侵襲性アスペルギルス症を予防 することはできない、更に、鼻腔吸入はアトマイザ−により行われるが、アトマ イザ−が生成する粒子はほとんどがＩＯＢよりも大きく、この場合も肺内の遠位 気道に到達するには不十分である。１報告によると、１８人中８人の侵愁性アス ペルギルス症患者に無菌鼻腔培養物が観察された（２７）。

エアゾール状ナイスクチンによる肺真菌感染治療が最初に報告されたのは１９５ ６年（２８）及び１９５８年＜２９．３０）である。

Ｋ１１ｂｕｒｎは６匹のイヌにエアゾール状アンホテリシンＢを投与し、この投 与が「無害治療」であると報告しているした＜３１）、　Ｋ１１ｂｕｒｎはその 後、１人の「気管支内ヒストプラスマ症」患者を６０日間ｉｎ／Ａｙ／日のアン ホテリシンＢで治療した。

まず初めに患者は咳が出、喀嗅が増加したが、その後、「不快怒はなかった」、 シかしながら、使用したネブライザーについて詳細な説明はなく、治療結果は「 不確定（ｅｑｕｉｖｏｃａｌ）Ｊであると報告している。従って、エアゾール状 アンホテリシンＢが気管支内ヒストブラスマ症の治療に有効であることについて 何の教示もなく、また、５染予防におけるエアゾールアンホテリジンＢの使用も 教示されていない、更に、有効投与量範囲や粒径についても示されていない。

第１表：忌染から２４時間後及びａｅｒｏ−ＡｍＢの１回投与がち７２時間後の 肺ホモジネートの１：１００００希釈液から回収されたコウジカとのＣＦｔｌ数 第２表：　Ａｅｒｏ−ＡｍＢの１回投与から４８時間後のアンホテリシンＢの平 均組織中濃度 享測定不能量（＜８ｍｃｉ／ｆＩ＞ 富本平均±標準偏差；　ｍｃｇ／ｇ；ｎ＝６゜下Ｓ己９文参りτ　咀＠Ｊ書ｉ□ ＋＝８１用さヘスし［Ｆ］であも：Ｌ　Ｃｏｒｄｏｎｎｉｅｒ、Ｃ，、Ｂｅｒａ ｎａｕｄｉｎ、ＪＪ’、、　Ｂｉａｒｌｉｎｇ、　Ｐ、。

Ｈｕｅｔ、Ｙ、、Ｖａｒｒ＋ａｎｔ、Ｊ、Ｐ、　Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｃｏｍｐ ｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｃｃｕｒ−２、Ｓｗｅｒｄｌｏｗ、　Ｂ、、　Ｄ＠ｒｅ ｓｉｎｓｋｙ、　Ｓ、　Ｄ＊ｖｅｌｏｐｍａｎｔ　ｏｆａｓｐ＠ｒｇｉｌｌｕｓ 　５ｉｎｕｓｉｔｉｓ　ｉｎ　ａ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ　ａｍ ｐｈｏｔａｒｉ−ｃｉｎ　Ｂ、入ｙｚ　、７　Ｍａｄ　１９８４７　７６：　１ ６２−６゜コ、　Ｖｉｏｌｌｉ＠ｒ、入、Ｆ、、ｐｅｔ＠ｒｓｏｎ、Ｄ、！、、 ＤａＪｏｎｇｈ、ｃ、入、。

Ｎ＠’ｄ１１ａｎｐ　Ｋ−人、、　Ｇｒａｙ、　Ｗ、Ｃ，、５ｕｔｈｅｒｌａｎ ｄ、　Ｊ、Ｃ，、Ｍｏｏｃｉｙ。

に、入、、Ｓｃｈｉｍｐｆｆ、Ｓ、Ｃ，入ｓｐ＠ｒｇｉｌｌｕｓ　５ｉｎｕｓｉ ｔｉｓ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ、　Ｃａｎｃｅｒ　１９８Ｕ　５ ８：　コロ６−７１゜４、　５ｃｈｕｂｅｒｔ、　Ｍ、Ｍ、、　Ｐ＊ｔ＠ｒｓｏ ｎ、　Ｄ、！、、　Ｍａｙｏｒｓ、　、ｒ、Ｄ、。

Ｈａｃｋｍａｎ、Ｒ，、Ｔｈｏｍａｓ、Σ、Ｄ、　Ｈｅａｄ　ａｎｄ　ｎｅｃｋ 　ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ 　ｂｏｎ＠　ｍａｒｒｏｗ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ。

Ｃａｎｃｅｒ　１９８６；　５７：　１０９２−６゜５、　Ｂａｒｓｏｎ、ｗ、 Ｊ、Ｒｕｙｍａｎｎ、Ｆ、Ｂ、　Ｐａｌｍａｒ　ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓｉ ｎ　ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｉｍｉｓｅｄ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ、　Ｐ＠ｄ　Ｉｎ ｆｅｃｔ　Ｄｉｓ　１９８６；互：　２６４−８ ６、　入ｌｉｅ、Ｍ、Ｄ、、ＭｉＬｌａｒ、Ｊ、、Ｔｏｖｎｓ＠ｎｄ、Ｔ、、Ｔ ａｎ、Ｃ，。

Ｐｒｉｍｒｙ　ｃｕｔａｎ＊ｏｕｓ　ａｓｐ＠ｒｇｉｌｌｏｓｉｓ　ａｓｓｏｃ ｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｈ１ｃｋｍａｎｉｎｔｒａｖ龜ｎｏｕｓ　ｃａｔ＠ｒｓ 、Ｎ　Ｅｎｇｌ　ＪＭｄ　１９８７；　：１１７：　ｌ工０５−８７、　Ｃｈｒ ｉｓｔｉａｎｓ＠ｎ、Ｋ、、：ｆ、、Ｂｅｒｎａｒｄ、Ｅ、Ｈ，、ＧＯＩｄ、　 Ｊｉ、Ｍ、。

入ｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｄ、　Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖｉ ｔｙ　ｏｆ　ａｍｐｈｏｔａｒｉ−８、Ｒｏｓ＠ｎ、Ｐ、Ｐ、、Ｓｔａｒｎｂ− ｒｇ、５．５．　Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　？ｒｅｑｖｅｎ−ｃｙ　ｏｆ　ａｓｐｅ ｒｇｉｌｌｏｓｉｓ　ａｎｄ　！：ｕｃｏｎ＝ｙｃｏｓｉｓ、　Ｎ　Ｅｎｇｌ　 Ｊ　Ｍａｄ１９７６；　２コニ　１コ）９−２０ ９、　Ｒｏｓｅ、Ｈ，Ｄ、、Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｈ ｏ＠ｐｉｔａｌ　ｖｅｎｔｉ−１ａｔｉｏｎ　ａｄ　ａｓｐ＠ｒｇｉｌｌｕｓ　 ｉｎｆ＠ｃｔｉｏｎｓ、　入ｍ　Ｒｅｖ　Ｒａｓｐ　ＤｉｓＬ９７２ｉ　１０５ ：　コ０６−７ １０、　Ｓｈ＊ｒ＠ｒｔｚ、　Ｒ８Ｊ、、　Ｂｍｌａｎｉ、　入、、　ｌｈａｍ ａｒ、　Ｂ、、Ｓ、。

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工ｎｖａｓｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ　ａｆｔ ＠ｒ　ｎｅａｒ−４ｒｏｖｎｉｎｇ。

工ｎｔａｎｓｉｖ＊　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ　１９８４；　１０：　２０コー４ココ 、　工に１１ｎｏｔｏ、Ｈ，、Ｗａｔａｎａｂａ、Ｌ、Ｍｏｒｉ、−τ、　Ｐｕ １ｍｏｎａｒｙ入ｓｐ＠ｒｇｉｌｌｏｍａ；　コ０−５３４、　Ｒｏｄａｎｈｕ ｉ！ｓ、Ｓ、、Ｂａａｕｍｏｎｔ、Ｆ、、Ｘａｕｆｆｍａｎ、Ｈ，Ｆ、。

Ｓｌｕｉｔｍｒ、　Ｈ，Ｊ、　Ｉｎｖａｓｉｖ＠　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｓｐ ＠ｒｇｉｌｌｏｓｉｓ　ｉｎ　ａｎｏｎ−ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒ＊ｓｓ＊ｄ　 ｐａｔｉｅｎｔ＋　５ｕｃｃｅｓｓｆｕｌ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｗｉｔｈ　ｓ ｙｓ＠ｍｉｃ　ａｍｐｈｏｔ＊ｒｉｃｉｎ　ａｎｄ　ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ　 ａｎｄ　１ｎｈａｌｅｄ＝＝二　く−−虻　嶋＝±；　〒Ｔ＝　１−一ヒ　ｌ十 ＝トＡ国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．真菌による感染症に感受性の患者における真菌による肺感染症を予防する方 法であって、該患者にポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体を、エアゾ ールスプレー形感の投与１回当たり真菌による肺感染症を予防するのに有効な量 で投与することからなる方法。 ２．前記ポリエンがアムホテリシンＢである請求項１に記載の方法。 ３．前記ポリエンがピマリシンである請求項１に記載の方法。 ４．前記患者がヒトである請求項１に記載の方法。 ５．前記ヒトが免疫抑制されている請求項４に記載の方法。 ６．前記感染症が肺アスペルギルス症である請求項１に記載の方法。 ７．前記真菌がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓである請求項１に記載の方法。 ８．前記ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕ ｓである請求項７に記載の方法。 ９．前記ポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体をｘ 鼻腔内吸入によって投与する請求項１に記載の方法。 １０．前記ポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体を経口吸収によって投 与する請求項１に記載の方法。 １１．前記ポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体を、空気力学的粒径約 ０．５μｍ〜約８．０μｍの粒子として投与する請求項１に記載の方法。 １２．前記ポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体を、更に質量中央値の 空気力学的粒径約１μｍ〜約６μｍの粒子として投与する請求項１１に記載の方 法。 １３．前記粒子を超音波噴霧器によって製造する請求項１１に記載の方法。 １４．前記患者に投与されるポリエンの１回当たりの投与量が約０．０１ｍｇ／ ｋｇ〜約６．０ｍｇ／ｋｇである請求項１に記載の方法。 １５．前記患者に投与されるポリエンの１回当たりの投与量が約０．４ｍｇ／ｋ ｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇである請求項１４に記載の方法。 １６．前記患者に投与されるポリエンの１回当たりの投与量が約０．８ｍｇ／ｋ ｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇである請求項１４に記載の方法。 １７．前記患者に投与されるポリエンの１回当たりの投与量が約１．６ｍｇ／ｋ ｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇである請求項１６に記載の方法。 １８．前記ポリエンを１〜６週目までは週に３〜１４回投与し、その後は１週間 に１または２回投与する請求項１に記載の方法。 １９．前記ポリエンを、１週目は毎日投与し、その後は１週間に２同ずつ投与す る請求項１８に記載の方法。 ２０．患者の肺アスペルギルス症を治療する方法であって、該患者にポリエンま たはその医薬的に許容可能な誘導体を、エアゾールスプレー形態の投与１回当た りアスペルギルス症を治療するのに有効な量で投与することからなる方法。 ２１．前記ポリエンがアムホテリシンＢである請求項２０に記載の方法。 ２２．前記ポリエンがピマリシンである請求項２０に記載の方法。 ２３．前記患者がヒトである請求項２０に記載の方法。 ２４．前記アスペルギルス症がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓに 起因するものである請求項２０に記載の方法。 入 ２５．前記ポリエンを鼻腔内吸入によって投与する請求項２４に記載の方法。 ２６．前記ポリエンを囗腔吸入によって投与する請求項２４に記載の方法。 ２７．前記ポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体を、空気力学的粒径約 ０．５μｍ〜約８．０μｍの粒子として投与する請求項２４に記載の方法。 ２８．前記ポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体を、更に質量中央値の 空気力学的粒径約１μｍ〜約６μｍの粒子として投与する請求項２７に記載の方 法。 ２９．前記粒子を超音波噴霧器によって製造する請求項に２７に記載の方法。 ３０．前記患者に投与されるポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体の１ 回当たりの投与量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約８．０ｍｇ／ｋｇである請求項２ ０に記載の方法。 ３１．前記患者に投与されるポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体の１ 回当たりの投与量が約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約６．０ｍｇ／ｋｇである請求項３０ に記載の方法。 ３２．前記患者に投与されるポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体の１ 回当たりの投与量が約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇである請求項３０ に記載の方法。 ３３．前記患者に投与されるポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体の１ 回当たりの投与量が約１．６ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇである請求項３２ に記載の方法。 ３４．前記ポリエンを１日当たり１〜８回投与する請求項２０に記載の方法。 ３５．前記ポリエンを１日当たり２回投与する請求項３４に記載の方法。 ３６．前記ポリエンを７〜２８日間投与する請求項３４に記載の方法。 ３７．真菌による感染症を予防または治療するための組成物であって、空気力学 的粒径約０．５μｍ〜約８．０μｍの粒子を含むエアゾールスプレー形態の、真 菌による肺感染症を予防または治療し、従って該感染症を予防または治療するの に有効な量のポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体と、医薬的に許容可 能なキャリヤーとを含有する組成物。 ３８．前記ポリエンがアムホテリシンＢである請求項３７に記載の組成物。 ３９．前記ポリエンがピマリシンである請求項３７に記載の組成物。 ４０．前記粒子が更に、質量中央値の空気力学的粒径約１μｍ〜約６μｍを有す る請求項３７に記載の組成物。 ４１．ポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体を約１ｍｇ〜約３０ｍｇの 量で含有する、真菌による感染症の予防または治療のためにエアゾール投与する のに有効な組成物。 ４２．粒子の少なくとも５５％が空気力学的粒径約０．５μｍ〜約８．０μｍを 有する請求項４１に記載の組成物。 ４３．前記ポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体の量が約１０ｍｇ〜約 ２００ｍｇである請求項４１に記載の組成物。 ４４．前記ポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体の量が約３０ｍｇ〜約 １２０ｍｇである請求項４３に記載の組成物。 ４５．真菌による感染症を予防または治療するためにエアゾール投与するのに有 効な組成物であって、医薬的に許容可能なキャリヤー１ｍｌ当たりポリエンまた はその医薬的に許容可能な誘導体約１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する組成物。 ４６．前記ポリエンがアムホテリシンＢである請求項４５に記載の組成物。 ４７．前記ポリエンがピマリシンである請求項４５に記載の組成物。 ４８．前記ポリエンまたはその医薬的に許容可能な誘導体の量が約１０ｍｇ〜約 ６０ｍｇである請求項４５に記載の組成物。