TW200924741A - Method for treating a pulmonary disease state in mammals by up or down regulating indigenous in vivo levels of inflammatory agents in mammalian cells - Google Patents

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200924741 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案是於2007年8月8日提申之美國專利申請 案第11/890,911 號的一個部分連續申請案 5 (continuation-in-part application) ° 本發明提供藉由向上或向下調節一發炎藥劑 (inflammatory agent)於哺乳動物細胞内固有體内含有以治 療一肺部疾病狀態的方法’包含有令該等哺乳動物細胞接 > 觸一治療有效量的一發炎調節劑（inflammatory 〇 regulator)，其中該發炎藥劑是選自於由細胞激素、轉變生 長因子_β、彈性蛋白酶(elastase)，以及白血球所構成的群 組’並且其中該發炎調節劑是選自於由丙_酸以及丙酮酸 如驅物所構成的群組。 15 ❹ 20 【先前技術】 有關此處要說明之本發明的背景以及要提供有關它 在實施上的額外細節的揭示内容被併入此處作為參考文 獻亚且’爲方便起見’在下文中被引用並且分別地在隨附 的參考書目中被分組。 <發火藥劑由廣泛多種的體細胞所製造並且是由大多 數脊椎動物免疫系統的細胞對外來物(fweign agents)(諸 如細菌、寄生蟲，以及腫瘤細胞⑴)反應所製造的 天然蛋白質。 細胞激素是—群在生物中被用作為傳訊化合物 3 200924741 (signaling compounds)並且被用來允許一細胞與另—者溝 通的蛋白質與肽。細胞激素家族主要地由較小的水溶性蛋 白質以及醣蛋白（glycoproteins)所組成。細胞激素由許多 類型的細胞分泌’主要地是活化的淋巴球，以及巨嘆細胞 還有内皮、上皮以及結缔組織。它們在原生性以及適應性 免疫反應中特別地重要。因為它們在免疫系統中的核心角 色’細胞激素涉及多樣的免疫、發炎以及感染疾病。 介白素(interleukins，ILs)是一群首先被看到由白灰球 所表現的發炎細胞激素。介白素是由廣泛多樣的體細胞所 製造’包括内皮細胞與巨嗟細胞。介白素的家族包括1 至IL-33。免疫系統的功能有一大部分視介白素而定，它 們中的一些的罕見缺陷已被描述，全部是自體免疫疾病或 免疫缺陷的特徵。 干擾素(interferons，IFNs)屬於一大類的醣蛋白並且是 細胞激素。干擾素是由大多數脊椎動物免疫系統的細胞對 外來物（foreign agents)(諸如病毒、細菌、寄生蟲，以及腫 瘤細胞）起反應所製造的天然蛋白質。干擾素透過抑制身 體之其他細胞内的病毒複製而協助免疫反應。 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一種涉及 全身性發炎的細胞激素並且是一群全部會刺激急性期反 應的細胞激素中的一個成員。腫瘤壞死因子造成凋亡細胞 死亡、細胞增生、分化、發炎、腫瘤形成(tumorigenesis)， 以及病毒複製。腫瘤壞死因子的主要角色是調節免疫細 胞。腫瘤壞死因子的失調，以及特別是腫瘤壞死因子的過 4 ❹ 10 15 ❿ 20 200924741 度製造已牽連在多樣的人類疾病還有癌症中。 趨化激技減財之結構雜（諸如小 全部是尺寸大約㈣千道耳吞)，以及對於 ^ 外形來說在保守位置中有4辦胱賴縣存在 性的）而被分類的小細胞激素或蛋白質的―個家族

激素具有料指引在㈣之反應性細胞之趨化作用I 力(趨化性細驗素）。某些概激素被認為是前發炎並= 可以在-免疫反應期間被誘導以促使免疫系統的細 一感染位置，而其他被視為恆定的並且在組織維持或發女

的正常過程期間涉及控制細胞移動。趨化激素透過與G 蛋白-連結的跨膜受體(被稱為趨化激素受體，在它們/的樟 的細胞之表面上被選擇性地發現到）交互作用而展現它= 的效用。 、細胞激素以及趨化激素真有刺激白血球移動的能力 並且在發炎中扮演一個重要的角色。細胞激素可以影響其 他細胞激素與趨化激素的合成。細胞激素也可以扮演作為 生長因子刺激細胞增生。調節淋巴球活化、生長與分化的 細胞激素包括IL-2、IL-4、IL-10，以及TNF-β。涉及天然 免疫性、發炎的細胞激素包括TNF-α、IL小INF-α、INF-β， 以及IL-6。活化發炎細胞(像是巨噬細胞）的細胞激素包括 IFN-γ、TNF-a、TNF-β、IL-5、IL-10、IL-12 ’ 以及 IL-8 〇 刺激造血作用並且媒介未成熟白血球生長與分化的細胞 激素包括IL-3、IL-7、c-kit配位子、顆粒球-巨噬細胞、 顆粒球群落-刺激因子(G-CSF)，以及幹細胞因子。顆粒球 5 200924741 群落•刺激因子是一種由一些不同組織所製造的醣蛋白、 生長因子或細胞激素以刺激骨题製造顆粒球與幹細胞。顆 粒球群落-刺激因子接著刺激骨髓以使它們輸出骨髓至血 * 液内。 5 IL-8負責吸引白血球細胞至發炎位置。媒介發炎的主 要細胞激素是IL-1、IL-8，以及tNF Ο與β)。IL-1以及 TNF-α由活化的巨噬細胞所製造。它們的分泌可以因為感 染、内毒素、免疫複合物、毒素、物理傷害，以及多樣的 發炎過程而被刺激。它們在發炎上最為重要的作用是它們 10 在内皮、白血球，以及纖維母細胞上的效用以及在全身性 . 急性期反應的誘導。TNF也造成嗜中性球的聚集與起動 (priming)，導致蛋白水解酵素的一個分泌，因而促成組織 傷害。TNF-ct、IL-1，以及IL-6也誘導與感染，或傷害有 關的全身性急性期反應，包括發燒、食慾喪失、慢波睡眠 15 的製造、嗜中性球至循環中的釋放、激素的釋放、敗血性 休克(septic shock)的血流動力學效應、低血壓、血管阻力 © 的降低、增加的心率’以及血液pH的降低。 一過量的發炎藥劑可以增加氧自由基的生成，包括超 氧化物陰離子（superoxide anions)以及過氧化氫(hydrogen 20 Peroxide)，在損傷的發炎期期間被製造，它們將會摧毁位 置附近的健康组織並且將減輕一氧化氮的正向支氣管擴 張(bronchodilation)效果(26)。氧自由基也可以起始採用花 生油酸（arachidonic acid)作為一製造前列腺素 (prostaglandins)與白三烯（leukotrienes)之物質的快速過氧 6 200924741 化反應。過氧化氫(H2〇2)能夠誘導肺泡巨噬細胞中的花生 . 油酸代謝（丨7,26)。氧自由基也製造8-異構前列腺素 (8-isoprostanes)，它是潛在的腎與肺動脈血管收縮劑、支 • 氣管收縮劑，並且誘導氣流阻塞(26,27)。因為氧自由基促 5 成一氧化氮的不穩定、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD)或觸酶(catalse)(15)或維生素 e (28)的添 加會保護一氧化氮產生它所欲的支氣管擴張(2)。過氧化氫 在可有性阻塞性肺臟疾病（chronic obstructive ❹ Pulmonary disease, COPD)、氣喘，以及急性呼吸性箸迫症 10 候群(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)的病患 . 中是被提高的(26)。一個在28位病患中的研究顯示在在非 過敏性病患中白血球細胞計數(WBC)中的氧自由基產生 '· 與體内支氣管過度反應的程度間的顯著關聯性（18)。因此 丙酮酸調節發炎還有發炎藥劑（其能夠增加氧自由基的合 15 成）的能力應會降低氧自由基當被需要時的製造。 丙酮酸鈉是一種與氧自由基直接地反應以中和它們 〇 的抗氧化物。在巨嗟細胞以及其他細胞株中，丙酮酸納透 過扮演一個抗氧化物並且也增加一氧化氮的合成來調節 氧自由基的含量(9)。它能夠專一性地降低超氧化物陰離子 20 的過度製造。丙酮酸鈉也增加麩胺硫（一種主要的細胞抗 氧化物）的細胞含量（12)。近來已被發現麩胺硫在抗原-誘 導的氣喘病患中被戲劇性地減少（13)以及吸入的麵胺硫不 會輕易進入細胞。丙酮酸不會經由一運輸系統進入所有細 胞並且也能夠跨越企腦障壁(blood brain barrier)。超出中 7 200924741 5 ❺ ro 15 ❹ 20 和氧自由基所需的過量丙酮酸鈉將進入支氣管與肺細 胞。所有細胞具有一允許細胞以比血漿含量還高的濃度來 濃縮丙酮酸的運輸系統。在細胞中’丙酮酸升高pH含量、 增加ATP的含量、降低ADP與CAMP的含量，以及增加 GTP的含量’但降低CGMP的含量。一氧化氮(NO)透過 增加cGMP與ADP的含量而以相反的模式作用，並且需 要在一酸性pH範圍内工作（19)。雖然上面的治療組成物 與方法被報導為抑制反應性氧中間物（像是過氧化氫或過 氧亞硝酸根(peroxynitrite))的製造，沒有一個揭示内容描 述於哺乳動物細胞内藉由調節發炎藥劑的體内固有含量 以治療一肺部疾病狀態的方法。 美國專利第6,063,407號以a/.)揭示於一哺乳動 物内治療、抑制或預防血管血检(vascular thrombosis)或動 脈血管再狹窄（arterial restenosis)的方法。該等方法包括使 哺乳動物吸入一治療有效濃度的氣體一氧化氮。被吸入的 一氣化氮可進一步包含有利於被吸入的一氧化氮之效用 的化合物與補充或增強被吸入之一氧化氮的有益效用的 抗灰拴劑（antithrombotic agents)。 美國專利第6,020,308號〇0嫌知>对以乂)揭示一種一 氧化氮活性的抑制劑，諸如一種一氧化氮捕獲劑或一氧化 氮合成酶抑制劑作為助劑(adj unct)以治療不當組織血管形 成疾病的用途。 美國專利第5,891，459號(C〇〇A：e以α/·)揭示透過長期 投藥生理上可接受的化合物（諸如L-精胺酸、L-離胺酸、 8 200924741 ^ 了接义的鹽類，以及其多肽前驅物，它們提高宿 主的一氧化氮誘導之舒張路徑的内生性一氧化氮或其他 中間物的§畺）而維持或增進血管功能與結構。該方法進 步包含有其他化合物的投藥，諸如Βό、葉酸、B12，或 一抗氧化物，其提供一氧化氮的短期增進。 美國專利第5,873,359號(Ζ^0/扣乂)揭示一種於哺乳 動物内治療或預防支氣管收縮（bronchoconstriction)或可 逆肺部血管收縮的方法，該方法包括令該哺乳動物吸入一 ⑺療有效濃度的氣體一氧化氮或一治療有效數量的一氧 化氮釋放化合物以及一含有一氧化氮氣體和/或一氧化氮 釋放化合物的吸入器（inhaier)。 美國專利第5,767，160號(欠揭示一種治療 混合物’該治療混合物包含有L-精胺酸以及一氧化氮合成 酶的促效劑（agonist)(諸如硝酸甘油酯（nitr0glycerin))用以 治療與血管收縮有關的疾病。血管收縮是透過刺激一氧化 氮合成酶的構成形式（constitutive form of nitric oxide synthase，cNOS)以製造天然一氧化氮而被纾解。從降低臨 床終點（clinical endpoints)以及死亡率的觀點，天然一氧化 氮當相較於由一 L-精胺酸獨立途徑所製造之外生性一氧 化氬具有優越的有益效果。 美國專利第5,543,430號(ATflesemeyer)揭示一種治療 混合物，該治療混合物包含有一具有L_精胺酸以及一氧化 氮合成酶的促效劑（agonist)的混合物（諸如硝酸甘油酯）用 以治療與血管收縮有關的疾病。血管收縮是透過刺激一氧 200924741 化氮合成酶的構成形式以製造天然一氧化氮而被纾解。從 降低臨床終點以及死亡率的觀點，天然的氧化氮當相較於 由—L-精胺酸獨立途徑所製造之外生性一氧化氮具有優 越的有益效果。 〃 5 ❹ 10

15 G 美國專利第5,428,070號(CV?—以α/.)揭示一種透過 長期投藥生理上可接受的化合物（其在宿主中增進内生性 一氧化氮的含量）以治療動脈粥樣硬化發展(ather〇genesis) 以及血官再狹窄（restenosis)的方法。另擇地，或是可以組 a其他化合物（其提供一氧化氮的短期增進，不論是直接 地或透過生理過程)被投藥。此外，細胞也可以被遺傳工 程(genetically engineereci)以在針對一氧化氮的合成途徑 上提供一成分，藉此驅使增進一氧化氮濃度的過程，特別 是結合一個一氧化氮前驅物的投藥。 美國專利第5,286,739號(幻76⑽扣从)揭示一種抗_ 低企壓配方，該配方包含有一具有胺基酸的混合物，其主 要地沒有或很低的精胺酸（低於大約〇.1%，最佳地大約 0.01%)。該配方可包括烏胺酸（ornithine)、瓜胺酸 (citrulline) ’或兩者。一在一動物内用以預防以及治療全 身性低血愿的方法亦被提供。一用以治療由一氧化氮合成 所造成之低血壓的方法被描述，該方法透過對一動物投藥 一低或主要地沒有精胺酸的非經口配方，藉此降低或消除 一氧化氮合成。一用以治療一呈敗血性休克之動物的方法 亦被揭示’包含有對該動物投藥一抗-低血壓配方，該配 方包含有一具有胺基酸的混合物（其主要是沒有精胺酸）。 20 200924741 5 ❹ 10 15 ❹ 於動物内預防或治療全身性低血壓，特別地針對使用生物 反應修飾劑(諸如腫瘤壞死因子或介白素_丨或2)之化學治 療療法的低血壓事件，可以透過投藥限定的抗-低血壓配 方直到生理上可接受的收縮壓水準被達成而被達成。治療 一動物關於由内毒素所誘發之敗企性休克也可以透過對 該動物投藥沒有精胺酸的配方而被達到。 美國專利第5,217,997號(Zevere ei α/.)揭示一種於一 哺乳動物内透過對一有需要此治療的哺乳動物生物投藥 一足夠數量之L-精胺酸或其藥學上可接受的鹽類來治療 一咼血管阻力疾病以治療一高企管阻力疾病的方法。L-精胺酸典型地以大約每天1 mg至15〇〇 mg的範圍被投 藥。高血管阻力疾病包括高血壓、原發性或次發性血管痙 攣（primary 〇r secondary vasospasm)、心絞痛（抓釦⑽ pectons)、大腦缺灰（cerebral ischemia)以及先兆子癇 (preeclampsia)。亦被揭示的是一種於一哺乳動物内透過對 有需要此預防或治療之哺乳動物生物投藥一足夠數量 的L-精胺酸來預防或治療支氣管性氣喘的預防或治療支 氣管性氣喘的方法。 美國專利第5，158,883號揭示藥學上純的生 理活性NG-胺基精胺酸(亦即，L或D，L形式）或其藥學 上可接叉的鹽類，其呈一個一氧化氮合成抑制數量被投藥 有需要此抑制的個體（亦即，一個帶有低金壓或需要 免，抑制效應的個體）或呈一個足以抑制一氧化氮形成的 數量被添加至一含有經分離之器官、完整細胞、細胞均質 20 200924741 物或組織均質物的介質中以說明或控制一氧化氮的生合 成、代謝或生理角色。 美國專利第5,798,388號、第5,939,459號，以及第 5,952,384號(心对z)有關用以於哺乳動物内治療各種不同 5 因哺乳動物涉入免疫反應所造成的疾病狀態之方法以及 應用於该方法中的組成物。該方法包含有令該參加發炎反 應的哺乳動物細胞與一發炎介質（mediator)接觸。該發炎 Θ 介質以一個能夠降低非所欲發炎反應的數量存在並且是 一種抗氧化物。偏好的發炎介質是一丙酮酸。揭示透 1Ό 過吸入含有丙酮酸的組成物來治療肺部的氣道疾病諸如 支氣管性氣喘（bronchial asthma)、急性支氣管炎（acute bronchitis)、肺氣腫（eniphysema)、慢性阻塞性肺氣腫 (chronic obstructive emphysema)、小葉中央性肺氣腫 (centrilobular emphysema)、全腺泡型肺氣腫（panacinar 15 emphysema)、慢性阻塞性支氣管炎（chronic obstructive bronchitis)、反應性呼吸道疾病（reactive airway disease)、 ® 囊腫纖維化（cystic fibrosis)、支氣管擴張症 (bronchiectasis)、後天支氣管擴張症（acquired bronchiectasis)、kartagener 氏症候群（kartaagener，s 20 syndrome);肺膨脹不全（atelectasis)、急性肺膨脹不全 (acute atelectasis)、慢性肺膨脹不全（chronic atelectasis)、 肺炎（pneumonia)、原發性血小板減少症（essential thrombocytopenia)、嗜肺軍團菌病（legionnaires disease)、 鶴武I 病（psittacosis)、纖維性積塵病（fibrogenic dust 12 200924741 disease)、肇因於有機塵的疾病、肇因於刺激性氣體以及 . 化丰σσ的疾病、肺部的過敏反應疾病（hypersensitivity diSeases)、肺部的自發性浸潤性疾病（idiopathic infiltrative - disease)以及類似者。 5 美國專利第5,296,370號(Mar伽以乂)揭示用以預防 以及降低針對哺乳動物細胞的傷害並且增加受傷之哺乳 動物細胞的復越率的治療組成物。該治療組成物包含有（a) 選自於由丙蜩酸、丙酮酸的藥學上可接受的鹽類，以及它 們的混合物的丙酮酸，（b)一抗氧化物，以及(c)飽和的以 10 及不飽和脂肪酸的一混合物，其中該等脂肪酸是那些受傷 之哺乳動物細胞復甦所需的脂肪酸。 美國專利第6,689,810號(MzrizX)揭示一種透過改變 一氧化氮的固有體内含量於哺乳動物内用以治療肺部疾 病狀恝的治療組成物。該治療組成物由丙酮酸、丙酮酸前 15 驅物、具有4個或更多個碳原子的α-酮酸、具有4個或更 多個碳原子的α-酮酸前驅物，以及它們的鹽類所構成。 © 美國專利第7,122,578號(似狀如)揭示一種於哺乳動 物内治療涉及傷害之局部疾病狀態以及傷害的治療組成 物’該傷害造成疼痛、紅斑(erythema)、腫脹(swellin幻、 2〇 結痂（cmstmg)、缺血(ischemia)、結瘢(scarring),以及過 堇白血球&潤。該方法涉及使用α_酮酸來抑制發炎。 W0 2006/086643(施咕《)揭示一種非肺部治療由過氧 亞硝酸根的過度表現所致的哺乳動物疾病以及傷害。 雖然上面的治療組成物以及方法已被報導為抑1制反應 13 〇 ί〇 15 〇 2〇 200924741 性氧中間物(諸如過氧化氫、過氧亞硝酸根或一氧化氮)的製 造，沒有一個揭示内容描述一種透過改變發炎藥劑的固有 癉内含量以治療一肺部疾病狀態的方法。 [發明内容】 本發明提供藉由向上或向下調節發炎藥劑於鳴乳動 物細胞内固有體内含量叫—哺乳動物内治療—肺部疾 濟狀〜、的新穎方法’包含有令該等哺乳動物細胞接觸一治 ί量：：發炎調節劑，其中該發炎藥劑是選自於由細 月包的群*，If，因广Ρ、彈性蛋白酶，以及白血球所構 成刚二中該發炎調節劑是選自於由丙酮酸以及 肉酮酸則驅物所構成的群組。 說明 本發明提供藉由向卜+ 動物細胞内固有體内含有t下調節-發炎藥劑於哺乳 ^ ^ ^ m hhM-fr ^ 有乂在一哺乳動物内治療一肺部 =瘵右二旦的一、方法，包含有令該等哺乳動物細胞接觸一 1激辛里卿發炎調節劑，其中該發炎藥劑是選自於由 轉變生長因子-β、彈性蛋白酶，以及白血球所 、、並且其中該發炎調節劑是選自於由丙酮酸以 及丙酮酸前驅物所構成的群組。 如此f所用的，下列術語具有特定的意思： 如此处所用的術語“受傷的細胞(injured cell)，,意指-具有下面❺#或全部的細胞：⑻受傷的細胞膜因而通過 14 200924741 細胞膜的運輸被降低並且可能造成下列的一或多種：在毒 素以及細胞内的正常細胞廢物方面的增加和/或細胞内用 於細胞修復的營養素與其他成份的降低，（b)細胞内氧自由 基濃度的增加，因為細胞製造抗氧化物與酵素之被降低的 5 此力’以及(c)受彳貝的DNA、RNA與核糖體，它們在正常 細胞功能可以被重新開始之前必須被修復或置換。 術語“藥學上可接受的（pharmaceutically acceptable)，， 諸如藥學上可接受的載體、賦形劑等等意指藥理學上可接 受的並且對於特定化合物要被投藥的個體來說是本質上 1〇 無毒的。 術語“藥學上可接受的鹽類”意指保留本發明化合物 之生物效應(biological effectiveness)以及性質的傳統酸加 成鹽或鹼加成鹽並且從適當的非毒性有機或無機酸或有 機或無機驗所形成。作為例子的酸加成鹽包括那些衍生自 無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、氫職酸、硫酸、胺續酸、 磷酸以及硝酸)者’以及那些衍生自有機酸(諸如p_曱苯磺 级酸、水揚酸、曱續酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、 乳酸、延胡索酸，以及類似物）者。作為例子的鹼加成鹽 包括那些衍生自銨、_、鈉，以及四級氫氧化銨（諸如例 2〇 如氫氧化四曱銨）者。一藥學化合物（亦即藥物）化學改質 (chemical modification)成一鹽類對於藥學化學家來說是 一種獲得增進之化合物的物理與化學穩定性、吸濕性 (hydroscopicity)，與溶解度的習知技術。參見例如h. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery 15 200924741

Systems (6th Ed. 1995)在第 196 與 1456-1457 頁。 . 術語“前驅藥物（prodrug)”或”前驅物（precursor)”意指 在展現它們的藥理學效果之前歷經生物變換 (biotransformation)的化合物。該等藥物要克服藥學問題的 5 化學改質也被稱為“藥物潛伏化(drug latentiation)”。藥物 潛伏化是一具生物活性的化合物要形成一新化合物的化 學改質，其因為體内酵素攻擊將釋放母化合物（parent ❹ comP〇und)。母化合物的化學變化在物化性質上的改變將 影響吸收、分布與酵素代謝。藥物潛伏化的定義也被延伸 10 到包括母化合物的非酵素再生。再生如同水解、解離，以 及其他不必然為酵素媒介之反應的結果而發生。術語前驅 藥物、潛伏化藥物’以及生物可逆衍生物被交替地使用。 透過推論’潛伏化意味著一涉及將生物活性之母分子體内 再生的時間遲滞要素(time lag element)或時間要素(time component)。術語前驅藥物是普遍的在於它包括潛伏化藥 〇 物街生物還有那些在投藥之後被轉換成與受體結合之實 際物質的物質。術語前驅藥物是對於藥劑來說是一個總稱 的術語，其在展現它們的藥理學作用之前歷經生物變換。 20 —術語“治療有效量”意指一治療有效之化合物或其一 20 _學上可接受之鹽類的量’它對於治療、預防、減輕或改 善一疾病的症狀來說是有效的。 —丙酮酸可以扮演發炎介質（抗氧化物）以直接地中和 氧自由基，因而降低發炎水準。丙酮酸也可以扮演抗氧化 物以則-氧化氣的合成。氧自由基的調節以及一氧化氣 16 200924741 5 ❹ 10 15 ❹ 的，成是由不同系列的基因所操控而遠超過那些調鲛 炎樂劑的生合成者(諸如細胞激素）並且因而由—不同二= 制所影響。申請人已發現丙酮酸以及丙酮酸前驅物能夠向 上或向下調節發炎藥劑(諸如細胞激素）的固有體内二旦^ ^發炎。特別地，中請人已發現呈低劑量數量 月匕夠向下調節發炎藥劑的製造與白血球的數目以咸 染之肺部疾病中停止慢性發炎的負向副作用，或 = 可以在感染的肺部疾病中向上調節消滅感染 茜之發炎藥劑的製造與白A球的數目。發的 (mediation)是非常不同於發炎的調節。中介 炎成分的直接化學效應，諸如丙嶋n (諸如過氧化氫、過氧亞石肖酸根或一氧化自由基 引起-反應的能力。發炎的調節 ^乳匕物以 炎藥劑的含量，是丙網酸的一向::節發 白血球）的功能。於及調節發炎細胞(諸如 同於直接地化學影;胞功能的能力是非常不 只有發炎調節劑可二向基。兩者都會降低發炎，但 W 或向下調節發炎的水準。 藥劑(諸如細胞激素、轉變生長二的; 白血球）的正向或負 —μ則生蛋白轉，以及 他發炎藥劑對於肺部來說ϋ過的高數目的白血球以及其 驅物當發炎藥劑與白血球數目=°丙_以及丙剩酸前 時將降低並且伴謹+為间的並且感染並未涉入 保叹細胞與器宫免於過量的發炎藥劑與白 20 200924741 5 Ο io 15 ❹ 血球數目。中等至嚴重的氣喘與肺氣腫病患製造更高含量 的發炎藥劑（包括氧自由基)(特別是吸煙者）並且低劑量的 丙酮酸在這些病患中透過降低過量含量的發炎藥劑而產 生較好的結果。控制發炎水準的能力是重要的。過量製造 或不足量製造在肺部以及鼻腔兩者中是不利的並且產生 各種不同疾病。5 ml的0.5 mM丙酮酸劑量降低帶有肺部 疾病之病患的發炎標記(inflammatory markers)並且可以在 發炎是一個問題的疾病（亦即在吸煙者(21)、輕度氣喘 (21)、在插管的（intubated)或氣切的（tracheostomized)病患 (19)、在運動或換氣過度(hyperventilation)的正常個體中 (21)、COPD病患(22)，以及在帶有囊腫纖維化(22)帶有 kartagener氏症候群(22)、中等或嚴重氣喘(22)、類肉瘤病 (sarcoidosis)(22) ’ 以及纖維化肺泡炎（fibrosing alveolitis)(22))中被使用。發炎細胞激素(特別是，其 是一種嗜中性球活化細胞激素)之被增加的含量對於嗜酸 性球(其製造並且增強發炎(20))來說是有趨化性的。在氣 喘惡化的期間使用皮質類固醇急性治療在成人與孩童中 是與一發炎標記的降低相關連。 相反地’較高劑量的丙酮酸可以增加白血球的數目以 及在細胞激素為異常低的疾病中（諸如在感染中）所需之細 胞激素的合成。5ml的5 mM丙酮酸劑量或超過中和氧自 由基所需的更高者將進入枝氣管與肺臟細胞且增加白血 球與IL-l、IL-6、IL-8、TNF-α、彈性蛋白酶的^量以有 助於對抗感染。所有的細胞具有一允許細胞以高於血清含 18 20 200924741 置的較高濃度來濃縮賴_運輸系統。在細胞中，丙綱 PH水準、增加ATP的含量、降低ADp與cAMp 的m且增加GTP的含量，但降低eGMp的含量。 ，結，丙蜩酸強化身體降低發炎或者將它提高以對抗 ，二:腫瘤的能力。丙酮酸單獨的組合或組合以其他藥物 療肺部疾病（諸如氣喘、肺氣腫等等，其中發炎為 咼的)’以及治療腫瘤、細菌感染、真菌感染、病毒感染、 ❹ 10 15 ❹ 有性疾病與鬱血性"臟衰竭，其中發炎為低的） =用於透過本發明之細胞激素調節劑治療的肺部疾 =二但*限於支氣管性氣喘、急性支氣管炎、肺氣腫、 性肺氣腫、慢性阻塞性肺病、小葉中央性肺氣 腫、全腺泡型肺氣腫、慢性阻塞性支氣管炎、吸煙者病、 =吸道疾病、_纖維化、支氣管擴張症、後天支 心擴張症、kartagener氏症候群，肺膨脹不全、各性 =二慢性肺膨脹不全、肺炎、原發性血小板減;症、 曰肺軍團囷病、料病、纖維性積塵病、肺部的過敏反應 疾病（hyP_nsitivity diseases)、肺部的疾 ，，慢性^塞性肺部異常、成人呼吸箸迫症候群、肺部腫 瘤、以及肇因於有機塵的疾病、刺激氣體以及化學品的疾 病。偏好的疾病狀態為囊腫纖維化、支氣 慢性阻塞性肺病。 週用於逍過本發明之細胞激素調節劑治療的肺部腫 瘤包括，但不限於表皮樣（上皮細胞）癌㈣咖⑹ 19 20 200924741 (squamous cell) carcinoma]、小細胞（燕麥細胞）癌[small cell (oat cell) carcinoma]、腺癌（adenocarcinoma)，以及大 細胞（未分化）癌[large cell (anaplastic) carcinoma]。

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20 發炎藥劑在本發明中可以是選自於一廣泛多樣的發 炎藥劑。偏好的發炎藥劑為細胞激素、轉變生長因子—β、 彈性蛋白酶，以及白血球。偏好的細胞激素是選自於由下 列所構成的群組：介白素_1 '介白素_2、介白素_4、介白 素-6、介白素_8、介白素_1〇、介白素_17，以及介白素_23。 ^偏好的細胞激素為介白素-1、介白素-6’以及介白素-8。 介白素-10、介白素_17，以及介白素_23全部受到介白素_6 以及=白素_8的含量所調節且此介白素-6以及介白素-8 的凋節可以調節介白素-10、介白素-17，以及介白素-23。 大另一曰個偏好的細胞激素為腫瘤壞死因子_α。腫瘤壞死 力子α疋一種涉及全身性發炎的細胞激素並且是一群全 4刺激急性期反應之細胞激素的—個成員。 另一個偏好的細胞激素是干擾素-α與干擾素_β。干擾 SI!抑制身體的其他細胞内之病毒複製而協助免疫 汉應的醣蛋白。 韓變t個偏好的發炎藥劑為轉變生長因子-β (TGF-P)。 的雠剂二因子調節細胞的生長與增生，阻斷一此不同細 胞類型(包括腫瘤細胞)的生長。 * -種^個偏好的發炎_騎性蛋㈣。雜蛋白酶是 種在肺^且降解—些蛋白f (包娜性蛋白（elastin)，一 肺臟與其他器官巾被發現到的雜物質）的酵素。 20 200924741 另一個偏好的發炎樂劑為白血球。白血球(whke blood cells)或白血球(leukocytes)是免疫系統的細胞，它們保衛 身體對抗傳染病與外來物質。某些不同或多樣類型的白血 球存在’然而匕們全都由一種在骨趙中的分化多能細胞 5 (被知曉為造血幹細胞)所製造與衍生。白血球在身體各處 被發現到’包括血液與淋巴系統。 本發明中的發炎調節劑為丙酮酸與丙酮酸前驅物。肉 ❹ _酸的非限定說明實例包括丙酮酸、丙酮酸鋰、丙酮酸 納、丙酮酸鉀、丙酮酸鎂、丙酮酸鈣、丙酮酸鋅、丙嗣酸 10 鐘、丙酮酸鋁、丙酮酸銨，以及它們的混合物。丙酮酸前 驅物的非限定說明實例包括丙酮酸-甘胺酸、丙酮酸-丙胺 酸、丙酮酸·白胺酸、丙酮酸-纈胺酸、丙酮酸-異白胺酸、 丙酿1酸-笨丙胺酸、丙_醢胺（pyruvamide)、丙酮酸的鹽 類，以及它們的混合物。 15 存在於本發明之治療組成物中的發炎調節劑的量為 ❹一治療有效量。發炎調節劑的一治療有效量是治療肺部疾 病所需之發炎藥劑的量。發炎調節劑的精確量是針對像是 要被採用之發炎調節劑榷類、要被治療的病況類型還有組 成物中的其他成分的因子之偏好主題的題材。發炎調節劑 20 的精確量也將由肺部疾病是感染或未感染與否所決定。一 般來說，發炎調節劑的劑f是範圍從大約0.0001毫克至 大約1克，較佳地從大約0.001毫克至大約0.8克’以及 更佳地從大約〇 毫克參大約0.6克。 在另一個具體例中，兩酮酸或丙酮酸前驅物發炎調節 200924741 劑更可以進一步包含有α-酮-異戊酸，或其一前驅物。一 般來說，α-酮-異戊酸的劑量可以是範圍從大約0.0001毫 克至大約1克，較佳地從大約0.001毫克至大約0.8克， 以及更佳地從大約0.01毫克至大約0.6克。 5 ❹ 10 15 〇 在一具體例中，於哺乳動物細胞内的發炎藥劑的含量 在疾病狀態中是異常地低。在另一具體例中，於哺乳動物 細胞内的發炎藥劑的含量在疾病狀態中是異常地高。 不論是含量異常地低或異常地高的發炎藥劑可以從發 炎藥劑在一病患之肺臟或痰中的發炎藥劑含量所決定。 在一些例子中，肺部疾病產生這些發炎調節劑可以治 療的感染。此類感染可能是細菌性、病毒性，或真菌性。 發炎調節劑可以首先被吸入以調節發炎藥劑接而為吸入 一治療劑。該治療劑可以在發炎調節劑的投藥之前、同 時，或之後被投藥。治療劑可以是選自於由下列所構成的 群組：抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗腫瘤劑、抗組織 胺、蛋白質、酵素、激素、非類固醇抗炎劑、細胞激素、 菸鹼、胰島素，以及類固醇。 可以被採用在該治療組成物中的抗菌劑可以是選自 於一廣泛多樣的水溶性與水不溶性藥物，以及它們的酸加 成或金屬鹽，應用於治療肺部疾病。若是抗菌劑維持它的 藥劑數值(medicament value)的話，有機與無機鹽類兩者可 被使用。抗菌劑可以是選自於一廣泛範圍的治療劑與治療 劑的混合物，其可以呈緩釋或延長作用形式被投藥。抗菌 劑的非限定說明特例包括含有鉍的化合物、磺胺醯 22 20 200924741 5 ❹ io 15 ❹ (sulfonamides)；硝’化吱喃（nitrofurans)、曱硝嗤 (metronidazole)、替石肖唾(tinidazole)、尼莫唾(nimorazole)、 苯曱酸(benzoic acid);胺基糖苦（aminoglycosides)、巨環 内醋（macrolides)、青黴素（penicillins)、多肽 (polypeptides)、四環素（tetracyclines)、頭孢菌素 (cephalosporins)、氯黴素（chloramphenicol)，以及克林達 黴素(clidamycin)。較佳地，抗菌劑是選自於由下列所構成 的群組·含有絲的化合物，諸如但不限於紹酸錢(bismuth aluminate)、次枸機酸纽(bismuth subcitrate)、沒食子酸叙 (bismuth subgalate)、次水楊酸鉍(bismuth subsalicylate)， 以及它們的混合物；磺胺醯；硝化呋喃，諸如硝糠腙 (nitrofurazone)、呋喃妥因（nitrofurant〇in)，以及呋喃唑酮 (furozolidone);以及各種不同的抗菌劑諸如曱硝唑、替硝 唑、尼莫唑，與苯曱酸；以及抗生素，包括胺基糖苷，諸 如健他黴素（gentamycin)、新黴素（ne〇mycin)、康黴素 (kanamycin)，與鏈黴素(streptomycin);巨環内酯，諸如紅 黴素(erythromycin)、克林達黴素(clindamycin)，與雷福黴 素(rifamycin);青黴素，諸如青黴素G、青黴素v、安比 西林(ampicillin)與胺羥苄青黴素(am〇xicmin);多肽，諸如 細菌素(bacitracin)與多黏菌素(p〇lymyxin);四環素，諸如 四環素(tetracycline)、氯四環素（chl〇r〇tetracydine)、土黴 素(oxytetmcycline)，與多西環素(d〇xycydine);頭孢菌素， 諸如頭孢力新(cephalexin)與頭孢噻吩(cephal〇thin);以及 各種不同的抗生素，諸如氯黴素，與克林達黴素。更佳地， 23 20 200924741 5 Ο 10 15 ❹ 20 該抗菌劑是選自於由下列所構成的群組：鋁酸鉍、次枸橡 酸鉍、沒食子酸鉍、次水楊酸鉍、磺胺醯、硝化呋喃、石肖 糠腙、呋喃唑酮、曱硝唑、替硝唑、尼莫唑、苯甲酸、健 他黴素、新黴素、康黴素、鏈黴素、紅黴素、克林達黴素、 雷福黴素、青黴素G、青黴素V、安比西林胺羥苄青徵素、 細菌素、多黏菌素、四環素、氯四環素、土黴素、多西徵 素、頭孢力新、頭孢噻吩、氯黴素，以及克林達黴素。 可以被採用在本發明之治療組成物中的抗菌劑量可 以隨著被建議或允許有關特定抗菌劑的治療劑童而變 化。一般來說’存在之抗菌劑的量是要獲得所欲結果所需 的一般劑量。此等劑量對於該醫學領域中習於技藝之醫師 來說是已知的並且不是本發明的一部分。在一較佳具體例 中，治療組成物中的抗菌劑是呈一從大約0.01〇/〇至大約 10%以重量計(by weight)的量存在，較佳地從大約0.1%至 大約5%，以及更佳地從大約1 %至大約3%。 可以被採用在治療組成物之抗病毒劑可以是選自於 —廣泛多樣的水溶性與水不溶性藥物’以及它們的酸加成 或金屬鹽’應用於治療肺部疾病。若是抗病毒劑維持它的 藥劑數值的話’有機與無機鹽類兩者可被使用。抗病毒劑 可以是選自於一廣泛範圍的治療劑與治療劑的混合物，其 可以呈緩釋或延長作用形式被投藥。抗病毒劑的非限定說 明分類包括RNA合成抑制劑、*白質合成抑制劑、免疫 刺激劑、蛋白酶抑制劑，以及細胞激素。此類抗病毒劑的 非限定說明特例包括下列藥劑。 24 200924741 (a)無環鳥苷9-[(2_羥乙基氧基）甲基]鳥嘌呤(acyclovir， - Z〇VIRAX®是一種具有分子量為225道耳吞以及一於 37°C下在水中之最大溶解度為2 5mg/mL的白色、結 晶粉末。無環鳥苷是一種帶有對抗人類皰疹病毒（包 5 括第1與2型單純性皰疹病毒(HSV-1與HSV-2))、水 痘▼狀跑狀病毒(varicella-zoster virus，VZV)、EB 病 毒（Epstein-Barr virus，EBV)，以及細胞巨大病毒 》 （cytomegalovirus，CMV))體外與體内抑制性活性的合 成嘌呤核苷類似物。 ίο (b)膦甲酸鈉（Foscarnet sodium)(膦曱酸三鈉鹽， lOSCAVIR®)是一種具有一為Na3C〇6p6H2〇的經驗公 式(empirical formula)之含有6當量的水合之水與一分 子量為300.1的白色，結晶粉末。膦曱酸鈉具有螯合 二價金屬離子(諸如辦與鎂）以形成穩定之配位化合物 15 的能力。膦曱酸鈉是一種無機焦磷酸的有機類似物， ^ 它在體外抑制所有已知皰瘡病毒（包括細胞巨大病毒 (CMV)、第1與2型單純性皰疹病毒(HSV-l，HSV-2)、 人類第6型皰疹病毒(HSV-6)、EB病毒(EBV)，以及 水痘帶狀皰狀病毒(VZV))的複製。膦甲酸納透過一種 20 以不會影響細胞DNA聚合酶之濃度在病毒專一性 DNA聚合酶與反轉錄酶上之焦磷酸結合位置的選擇 性抑制而展現它的抗病毒活性。 (c)利巴韋林(ribavirin) 1-β-D-核呋喃-1,2,4-三唑-3-碳酿 胺’ VIRAZ0LE®是一種合成的核發，它是一種帶有 25 200924741 5 ❹ 10 15 ❹ ；C下在水中之隶大洛解度為142 mg/ml並且在 乙醇中僅帶有些微溶解度的穩定、白色、結晶化合 物。^公式為C8Hi2N4〇5且分子量為244.2道耳吞。 利巴韋林具有體外對抗呼吸道融合性病毒(espiratory syi^ytlal Vlrus)、流行性感冒病毒(influenza virus)，以 及單純性皰疹病毒的抗病毒抑制性活性。利巴韋林在 經實驗感染之棉鼠(cotton rat)中對抗呼吸道融合性病 毋(RSV)也是有活性的。在細胞培養中，利巴韋林對 於RSV的抑制活性是選擇性的。作用的機制仍未知。 透過鳥核苷（guanosine)或黃核苷（xanthosine)的體外 抗病毒活性之逆轉暗示利巴韋林可能扮演這些細胞 代謝物的一個類似物。 ⑷ Vidarabine[阿糖腺苦（adenine arabin〇side)，Ara_A， 9-β~0-阿糖呋喃腺嘌呤一水合物，vira-A®是一種得 自於抗生鏈黴菌（Streptomyces antibioticus)之發酵培 養物的嗓呤核苷。Vidarabine是一種具有經驗公式 的白色、結晶固體。vidarabine的分 子量是285_2，在25°C下之溶解度是0.45 mg/m卜以 及炫點範圍從260 C至270°C。Vidarabine具有體外與 體内對抗第1與2型單純性皰療病毒(HSV-1與HSV-2) 的抗病毒活性，與體外對抗水痘帶狀皰狀病毒(VZV) 的活性。作用的抗病毒機制尚未被建立。Vidarabine 被轉換成抑制病毒DNA聚合酶的核苦酸。 (e)更昔洛韋鈉（ganciclovir sodium)[9-(l,3-二羥基-2-丙 26 20 200924741 5 ❹ 10 15 ❹ 氧曱基）鳥嘌呤，單鈉鹽，CYMEVENE®是一種用於靜 脈内投藥之有效對抗細胞巨大病毒的抗病毒藥物。更 昔洛韋鈉具有一為C9H12N6Na〇4的分子式以及一為 277.21的分子量。更昔洛韋鈉是一種具有在25°C下 大於50 mg/mL的水溶解度之白色凍乾粉末。更昔洛 韋是一種抑制皰疹病毒在體外與體内這兩者中皰狀 病毒複製的2，-去氧鳥嘌呤的合成核苷類似物。敏感 性人類病毒包括細胞巨大病毒(CMV)、第1與2型單 純性皰疹病毒(HSV-1，HSV-2)、EB病毒(EBV)，以 及水痘帶狀皰狀病毒(VZV)。 (ί)齊多夫定（zidovudine)[疊氮胸苷（azidothymidine (AZT)’3’-疊氮-3'-去氧胸苷RETROVIR®]是一種用以 經口投藥之有效對抗人類免疫缺乏病毒的抗逆轉錄 病毒藥物。齊多夫定是一種具有一為267.24道耳吞 的分子量以及一為C1()H13N504的分子式的白色至米 色、無味、結晶固體。齊多夫定是一種某些逆轉錄病 毒（包括HIV，亦被知曉為HTLV III、LAV，或ARV) 之體外複製的抑制劑。齊多夫定是一種3，-羥基(-0H) 基團被置換以一疊氮(-N3)基團的胸苷類似物。 (g) 酚(石碳酸)是一種局部抗病毒、麻醉、防腐，以及止 癢藥物。酚是一種無色或白色結晶塊，其溶於水中， 具有一特殊氣味，一為C6H6〇的分子式，以及一為 94.11的分子量。 (h) 鹽酸金剛炫胺（amantadine hydrochloride)(鹽酸 金剛 1Ί 20 200924741 (i)

10 = IYMMETREL^有料料錢減—抗病毒 樂物的藥理學作用。鹽酸全剛 用毋 Ί ί 1地溶解於水中並且在酒精 1仿中疋可轉I贿金觀胺對抗流行性感冒 病，Α的抗病毒活性未被完全地了解但侧模式顯 然是防止感染性病毒核酸釋放進入宿主細胞。 干擾素α-η3 (人類白血球衍生的，alfer〇n，是一種 經純化、天然的，人類干擾素α蛋白f供注射用途的 無菌水性配方。干擾素α_η3注射物由干擾素α蛋白 質（含有大約166個分子量範圍從16,〇〇〇至27 〇〇〇道 耳吞的胺基酸)所構成。干擾素是帶有抗病毒以及抗 増生性質之天然存在的蛋白質。 G) 15

20 干擾素a-2a (重組型，r〇FERON_Α®)是一種供注射用 途的無il蛋白質產物。干擾素a_2a是一種含有165 個胺基酸之高度純化的蛋白質，且它具有一大約為 19,〇〇〇道耳吞的分子量。透過其機制干擾素a 2a，重 組型展現出的抗瘤或抗病毒活性沒有清楚地被了 解。然而’咸信對抗腫瘤細胞的直接抗增生作用、病 毒複製的抑制’以及宿主免疫反應的調節在抗腫瘤與 抗病毒活性上扮演重要的角色。 (k) 奥司他偉（oseltamivir)[(3R，4R,5S)-4-乙醯胺-5-胺基 -3-(1 -乙基丙氧基)_ 1 _環己烯小羧酸乙酯TAMIFLU®] 是一種被用在治療與預防流行性感冒病毒A以及流 行性感冒病毒B兩者的抗病毒藥物。奥司他偉是一種 28 200924741 神經胺糖酸酶抑制劑(neuraminidase inhibitor)。它扮 演一種流行性感冒神經胺糖酸酶的過渡狀態類似物 抑制劑，防止新的病毒從已感染的細胞出現。奥司他 偉具有一為C16H28N204的分子式。

10 要被採用之較佳抗病毒劑可以選自於由下列所構成 的群'組.無環鳥普、膦曱酸鈉、利巴韋林、Vidarabine、 更昔洛韋鈉、齊多夫定、酚、鹽酸金剛烷胺，以及干擾素 、干擾素a-2a，與奥司他偉。在一較佳具體例中，該 抗病毒劑是選自於由下列所構成的群組：無環鳥苷、膦曱 酸納、利巴韋林、Vidarabine，以及更昔洛韋納。在一更 仏的具體例中該抗病毒劑是無環鳥苷。

15 Q 、左可以被採用在本發明之治療組成物的抗病毒劑量可 化^"每被建5義或允許有關特定抗病毒劑的治療劑量而變 ♦。—般來說，存在之抗病毒劑的量是要獲得所欲結果所 ^的一般劑量。此等劑量對於該醫學領域中習於技藝之醫 說是已知的並且不是本發明的一部分。在一較^具體 1中，治療組成物中的抗病毒劑是呈一從大約〇 1%至大 約20%以重量計的量存在’較佳地從大約1%至大約 10%，以及更佳地從大約2%至大約7%。 可以被採用在治療組成物之抗真菌劑可以是選自一 廣泛多樣的水溶性與水不溶性藥物，以及它們的酸加成或 金肩鹽，應用於治療肺部疾病。若是抗真菌劑維持它的藥 劑數值的話，有機與無機鹽類兩者可被使用。抗真菌劑^ 以是選自於一廣泛範圍的治療劑與治療劑的混合物，其可 29 20 200924741 以呈緩釋或延長作用形式被投藥。抗真菌劑的非限定說明 特例包括下列藥劑：咪可納，（miconazole)、克黴嗤 (clotrimazole)、噻康唑(ti〇C〇naz〇le)、特康唾(terc〇naz〇le)、 聚維酮填(povidone-iodine)以及布康唑(but〇c〇naz〇le)。其 5 它抗真菌劑為乳酸以及山梨酸。較佳的抗真菌劑是咪可納 唑與克黴唑。 可以被採用在本發明之治療組成物的抗真菌劑量可 ❹ 以隨著被建5義或允許有關特定抗菌劑的治療劑劑量而變 化。一般來說，存在之抗真菌劑的量是要獲得所欲結果所 1〇 需的一般劑量。此等劑量對於該醫學領域中習於技藝之醫 師來說是已知的並且不是本發明的一部分。在一較佳具J 例中，治療組成物中的抗真菌劑是呈一從大約〇 〇5%^大 約10%以重量計的量存在，較佳地從大約01%至 5%，以及更佳地從大約〇·2%至大約4%。 ^ 15 可以被採用在該治療組成物中的抗腫瘤劑可以是選 ❾自於-廣泛多樣的水溶性與水不溶性藥物，以及它們的= 加成，金屬鹽’應用於治療肺部疾病。若是抗腫瘤劑維持 它的藥劑數值的話，有機與無機鹽類兩者可被使用。抗腫 瘤劑可以是選自☆一廣泛範圍的治療劑與治療劑的現合 2〇 斗勿纟可以呈緩釋或延長作用形式被投藥。抗腫瘤劑的非 限定說明特例包括抗代謝物、抗生素、植物產物、數素， 以及其他各種不同的化學治療劑。具有非專一性作用的仆 學反應性藥物包括烷化劑以及Ν-烷基-Ν-亞硝酸化合物。 炫化片1的只例包括氣 > 子氣(nitrogen mustards)、気内。定 30 200924741 (azridines)[乙稀亞胺（ethylenimines)]、績酸醋（sulfonic acid esters) ’以及環氧化物(epoxides)。抗代謝物是干擾一正常 細胞代謝物的形成或使用的化合物並且包括胺基酸拮抗 劑’維生素以及輔酶拮抗劑，以及涉及核酸合成之代謝物 5 的拮抗劑，諸如麵醯胺結抗劑、葉酸拮抗劑、嘧啶拮抗劑， 以及嘌呤拮抗劑。抗生素是由微生物所生產的化合物，其 具有抑制其他生物生長的能力並且包括放線菌素 ❹ （actinomycins)以及相關的抗生素、戊二醯亞胺抗生素 (glutarimide antibiotics)、沙克黴素（sarkomycin)、煙黴素 10 (fumagillin)、鏈黴黑素（streptonigrin)、細交鏈孢菌酮酸 (tenuazonic acid)、射線質（actinogan)、胃蛋白酶原 (peptinogan)，以及蒽環類抗生素（anthracyclin antibiotics) 諸如多柔比星（doxorubicin)。植物產物包括秋水仙驗 (colchicine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)，以及長春花生 物鹼Oincaalkaloids)。激素包括那些被用於乳癌以及前列 ©腺癌中所使用的類固醇以及在白血病與淋巴瘤中所使用 的皮質類固醇。其他各種不同的化學治療藥劑包括胺甲酸 乙酯（urethane)、經基尿素(hydroxyurea)，與相關連的化合 物；硫半卡腙(thiosemicarbazones)與相關連的化合物；吹 2〇 苯胺（phthalanilide)與相關連的化合物；以及三氮烯 (triazenes)與胼聯胺(hydrazines)。抗腫瘤劑也可以是一種 單株抗體或X射線的使用。在一較佳具體例中，該抗腫瘤 劑為一種抗生素。在一更佳的具體例中，該抗腫瘤劑為多 柔比星。在一最佳具體例中，該抗腫瘤劑為多柔比星。 200924741 5 ❹ 10 15 ❾ 可以被採用在本發明之治療組成物中的抗腫瘤劑量 可以隨著被建議或允許有關特定抗腫瘤劑的治療劑劑量 而變化。一般來說，存在之抗腫瘤劑的量是要獲得所欲結 果所需的一般劑量。此等劑量對於該醫學領域中習於技藝 之醫師來說是已知的並且不是本發明的一部分。在一較佳 具體例中，治療組成物中的抗腫瘤劑是呈一從大約1 %至 大約50%以重量計的量存在，較佳地從大約10%至大約 30%，以及更佳地從大約20%至大约25%。 菸鹼是一種在菸草中被顯著地發現到的生物鹼並且 構成大約菸草以乾重計的0.6-3%。呈低濃度時，一支平均 香菸產生大約1 mg的被吸收的菸鹼。菸鹼在哺乳動物中 扮演一興奮劑並且是負責吸煙成瘾性(dependence-forming properties)的主要因素之一。於鹼是一種呈它的鹼性形式 與水互溶之具吸濕性、油性液體。作為一氮驗(nitrogenous base)，菸鹼與酸形成通常為固體並且水溶性的鹽類。菸鹼 的主要治療用途是在於治療菸鹼成瘾性以降低吸煙的健 康危機。 胰島素是一種動物激素，在胰臟中被製造，它的存在 會通知身體細胞：動物已經飽食，造成肝臟與肌肉細胞攝 入葡萄糖並且將它以肝醣的形式貯存，並且造成脂肪細胞 攝入血脂以及將它們轉換成三酸甘油酯。胰島素在醫學上 被使用來治療某些類型的糖尿病。帶有第1型糖尿病的病 患因為激素不存在而依賴外來胰島素(最常被皮下地注射) 供他們的存活。帶有第2型糖尿病的病患具有胰島素抗 32 20 200924741 性，相對低的胰島素生產，或兩者；當其他藥物變得不足 以控制血糖水準，某些第2型糖尿病最終會需要狹島素 胰島素是一種由51個胺基酸殘基所構成的肽激素。騰° 5 ❹ 10 15 20 素的遺傳結構在動物物種之間少量地改變。牛騰島素不^ 於人類者僅在於3個胺基酸殘基，而豬胰島素在於i個 即使來自某些魚的物種的胰島素是相似到足以在人類中 是有效的。然而，前胰島素(proinsulin)的C-肽在物種 是非常分歧的。應用在人類中的胰島素之全部結構，包^ 合成”人類，’胰島素’可以被用在本發明中，不同於一此r 物，胰島素無法被經口地攝取。像是差不多所有祐 ^ 腸道中的蛋白質，胰島素被降解而喪失所有的胰島素二 性。胰島素通常是如同皮下地注射被吸收或可以是吸入 的。 載體組成物可以選自於下列所構成的群组：錠劑、囊 劑、液體、等張液體、等張介質、腸衣旋劑與囊劑、非經 口劑、局部劑、軟膏(creams)、凝膠、軟膏(〇intments)、 口香糖，舔劑（confections)以及類似物。投遞之偏好的方 法疋透過口或竇（sinuses)的吸入。 明顯地，根據上面教示來說本發明的許多修飾與變化 疋可行的且本發明不被限制於此處的實例。因此可理解的 是，隨附申請專利範圍的範疇内，本發明可以如同此處所 特定描述般的被實施。 八此申請案通篇，各種不同的公開文件已被引用。這些 汗1文件申的揭示内谷在此處被併入作為參考文獻以更 33 200924741 為完整地描述本技藝的狀態。 本發明的化合物可以根據下面開始的實施例被製 備。實施例被呈現供作為說明之用，但不限制此發明之化 合物與組成物的製備。 5 ❹ "10 15 ❹ 【實施方式】 實施例1 供治療囊腫纖維化的吸入性丙酮酸鈉 雙盲、安慰劑控制的、安全性研究 痰的發炎生物標記 所有參加的以及被給藥的個體在暴露於研究藥物（呈 0.5、1.5，以及5.0 mM含量的丙_酸納供吸入)之前與之 後要能夠提供痰樣本以供分析。個體被給予5ml樣品以吸 入。具有好品質的樣本供計晝性分析。 使用5ml樣品之〇.5mM含量的丙酮酸鈉含有0.28 mg 的丙酮酸納。使用5ml之5mM含量的丙酮酸納含有2.8 mg 的丙酮酸納。 樣本在處理之後被分為兩個主要部分。第一個部分是 被留著未經處理以分析游離彈性蛋白酶的活性。第二個部 分以蛋白酶抑制劑苯甲基磺醯氟 (pheylmethanesulfonylfluoride, PMSF)與乙二胺四醋酸 (ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA)處理以停止任何 感興趣之細胞激素(IL-6、IL-8、IL-10、IL-17，以及IL-23) 與總蛋白的降解。 34 20 200924741 關於IL-10、IL-17，以及IL-23在痰的含量是在或低 - 於有關分析的偵測極限(分別為7，2與20 Pg/mL)。關於 =他標記（總蛋白質、彈性蛋白酶、IL-6、IL-8、TNF-α) 5 含置在那些典型地於囊腫纖維化(CF)病患中被發現到者 中被债測到。總結，透過藥物劑量含量或對於被視為整體 的群組來5兒，顯著的改變在這些於痰中所測試之生物標記 中被注意到（第M0圖）。 ❾ 第1圖是一説明在研究藥物吸入之前以及之後個別的 10 良總蛋白質含量的圖。斜線標記表示中位含量。 第2圖疋一說明從研究藥物吸入之前到之後在痰總蛋 白質含量以及隨著藥物劑量含量之中位變化的圖。 第3圖是一說明在研究藥物吸入之前以及之後個別的 瘦游離彈性蛋白酶含量的圖。斜線標記表示中位含量。 15 第4圖是一說明從研究藥物吸入之前到之後在痰游離 彈性蛋白酶，量以及隨著藥物劑量含量之中位變化的圖。 © 第5圖是一說明在研究藥物吸入之前以及之後個別的 痰IL-6含量的圖。斜線標記表示中位含量。 第6圖是一說明從研究藥物吸入之前到之後在痰IL_6 2〇 含量以及隨著藥物劑量含量之中位變化的圖。 第7圖疋一說明在研究藥物吸入之前以及之後個別的 痰IL-8含量的圖。斜線標記表示中位含量。 第8圖是一說明從研究藥物吸入之前到之後在痰il_8 含量以及隨著藥物劑量含量之中位變化的圖。 第9圖疋一s兒明在研究藥物吸入之前以及之後個別的 35 200924741 痰TNF-α含量的圖。斜線標記表示中位含量。 第 '圖是一^ 明從研究藥物吸入之^到之後在瘦 TNF-α含量以及隨著藥物劑量含量之中位變化的圖。 如果在細胞計數中有改變被注意到（在周邊血液與痰 兩者中）這個發現是令人迷惑的。因為有關於細胞流入 (―influx)被注意到’已被期望看到這個平行於一在 細胞激素並且特別在游離彈性蛋白酶活性上之對應增 加。該研究藥物阻斷這個促發炎性效用。 ，曰 數據清楚地顯示丙酮酸能夠視濃度而向上或向下調 節發炎。自企球計數在吸入5 ml的〇 5_丙嗣酸納的情 況下被降低25% ’就像是總蛋白f、彈性 還有TNF-a。白血球計數在吸入二的= 或更高丙酮酸的情況下被增加達25%，就像是總蛋白質、 彈性蛋白酶、IL-6、IL-8，還有TNF-a。 組織培養研究 爲了研究丙酮酸在一感染期間調節發炎過程的能 力，MatTek EpiDerm Assay 被使用。MatTek EpiDerm 組織 樣本被處理以丙酮酸與丙酮酸和α_酮異戊酸（兩者均以 20mM或更高的濃度）的組合以決定組合能否在一刺激感 染期間調節IL-1和IL-8向上或向下。在一個一小時的校 正之後’ Epiderm組織於分析培養基中被放入培養箱 (37°C ’ 5%C〇2)。舊的培養基被置換以新鮮培養基且測試 物被施用在組織樣本。測試物被維持與組織接觸歷時不同 36 200924741 的給藥時間（1小時、接著在10小時，以及在2〇小時）。 測試被進行二重複。各種不同的免疫刺激物十二基硫酸鈉 (sodium dodecyl sulfate，SDS)、醋蛋白（giyCOpr〇tein D，gpD) 被單獨地或者連同α-酮酸使用以複製一個感染，還有載劑 對照組。未經處理的樣本被用作為陰性對照組。在處理之 後’來自組織樣本的培養基在用於IL-1與il-8的Elisa 套組中根據製造商的操作步驟被測試。 使用5ml樣品之0.5mM含量的丙酮酸鈉含有〇 28 mg 的丙酮酸鈉。使用5ml之l〇mM含量的丙酮酸鈉含有5.6 mg的丙酮酸鈉。使用5ml之20mM含量的丙酮酸納含有 11.2 mg的丙酿1酸納。使用5ml之40mM含量的丙酮酸納 含有22.4mg的丙酮酸納。 一數置為5ml之〇·1 mM至100mM的α-酮異戊酸被 使用。一數量為5ml之20mM的α-酮異戊酸含有i3.8mg。 數量為5ml之40mM的α-_異戊酸含有27.6mg。一數 量為5ml之lOOmM的α-酮異戊酸含有69mg 〇 結果 在以一免疫刺激物處理（丙酮酸與丙酮酸和α_酮異戊 I)之後’主要研究目的(primary end p〇ints)是江_8與IL-1 的3量。免疫刺激物本身沒有增加細胞激素。這個模型沒 有，白血球對免疫刺激物起反應或製造氧自由基。α_酮酸 在這個模型中也不會增加細胞激素。免疫刺激物組合以丙 酮酸與α-酮異戊酸增加IL_8超過3〇〇%，相較於未經處理 37 200924741 5 ❹ 10 15 ❹ 的對照組，顯示直接的抗微生物活性。IL-8活性_中性球 以在感染位置增加它們的數目。在相同的實驗中，jLd被 顯著地降低(超過200%)。扎-丨增加發炎並且降低癒合時 間。這個試驗清楚地顯示α-酮酸在皮膚組織中以一種會增 加身體對抗感染傷口的能力與增加身體更快地修復的能 力來凋節發炎過程。相同的實驗利用病毒感染的細胞以及 丙酮酸與丙酮酸與α_酮異戊酸的組合降低病毒斑(viral plaque)形成達50%而被作出。病毒斑是一種在經感染的細 胞中病毒數目的直接測量法。抗病毒藥，無環鳥苷也降低 病毒班達60%且α-酮酸組合以無環鳥苷完全地從經感染 的細胞消滅病毒。 實施例2 供》σ療囊腫纖維化以及其他肺部疾病的吸入性丙明酸納 臨床試驗 囊腫纖維化(CF)是高加索人(Caucasians)最為常見，致 命的遺傳性疾病。在美國大約有30,000人以及在全世界 70,000具有一診斷為CF。它是由在囊腫纖維化跨膜調節 物（cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR)基因的 突變所致。CF的臨床表現特徵包括帶有濃稠的黏液產生 以及綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa)的聚落形成 (colonization)之漸進性支氣管擴張肺部疾病（progressive bronchiectatic lung disease)。CFTR 基因突變造成被改變的 細胞輸送性質’其影響氯與麵胺硫（glutathione)兩者分 38 20 200924741 發炎’與純㈣中性球以及巨嗟細胞有關，是 子、_種常見特欲。高度活化的毒性氧(超氧化物陰離 ㈣、产的經基基團、過氧化氫)與氮物種(N0，過氧亞硝 ^ CF中的&性發炎反應是富含的並且似乎因為發 人^胞激素的過量含量而在這個疾病的致病機轉上扮演 一個重要的角色。 ❹ 10 A 一個總數為15位的c F病患被治療以不同劑量的丙酮 酸納。治療劑量〇 5mm降低發炎細胞激素(標記），包括 正-6、IL-8而且5mm丙酮酸鈉增加所有發炎標記。〇.5lnm 可以被用在CF病患中以降低發炎與白血球數目而5mm可 以被用來增加對抗感染所需的細胞激素與白血球數目。 以不同α-酮酸治療經HSV-I感染的細胞 在不同mM濃度下發炎抗病毒細胞激素的α-酮酸調節 α-酮酸被單獨測試有關它們降低病毒斑的能力 在病毒感染的細胞中病毒斑減少的百分率 丙酮酸 α-蝴異 戊酸 綱 丁酸 丙酮酸 +α-酮異 戊酸 丙酮酸 +α-嗣 丁 酸 〇5mM 5% 0% 0% 10% 0% 1 〇mM 10% 5% 0% 20% 3% 2〇mM 3 8% 10% 0% 50% 30% 4〇mM 50% 20% 0% 74% 40% 39 200924741 α -酮酸組合以無環鳥苷（治療劑量） 在病毒感染的細胞中病毒斑減少的百分率（活病毒的降低) 丙酮酸-酮異戊酸 α-酮丁酸治療劑量 無環鳥苷無環鳥苷無環鳥苷無環鳥苷單獨 10mM 66% 42% 3 9% 40% 20mM 90% 5 5% 40% ❹ 5 α-酮酸組合以無環鳥苷 在病毒感染的細胞中病毒斑減少的百分率 丙酮酸 丙酮酸 α-酮異戊酸 α-酮丁酸 無環鳥苷 無環鳥苷 10mM 78% 63% 20mM 100% 70% Q 結果清楚地顯示如同透過在病毒斑的降低而被測量 到，丙酮酸是唯一在病毒感染的細胞中增加發炎細胞激素 高到殺死高量病毒所需的α-酮酸。無環鳥苷是一種已知的 ίο 抗病毒劑，也能減少病毒斑。意外地，丙酮酸與α-酮異戊 酸的組合產生最佳的結果，透過從經感染的細胞完全地消 滅病毒。吸入呈〇.5mM的丙酮酸會降低白血球、彈性蛋 白酶、IL-8 ' IL-6的含量並且不會增加TNF-α的含量。吸 入呈5mM的丙酮酸在人類中增加白血球彈性蛋白酶、 40 200924741 IL-8、IL-6與TNF-α (細胞激素）的含量，將被用來在肺部 中殺死病毒。這個組織培養數據還有從人類而來的數據確 認：某些α-酮酸有效但像是α-酮丁酸則否。似乎a-酮丁 酸將降低發炎與細胞激素的生成，甚至是在一感染期間。 參考文獻 ❹ '10 15

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Claims (1)

1. 200924741 七 ❹ 15 20 申清專利範圍： 1 · 一種藉由向上或向下調節一發炎藥劑於哺乳動物細胞 内固有體内含量以在一哺乳動物内治療一肺部疾病狀 態的方法，其包含令該等哺乳動物細胞接觸一治療有 效量的發炎調節劑，其中該發炎藥劑是選自於由細胞 激素、轉變生長因子-β、彈性蛋白酶，以及白血球所 構成的群組’其中該發炎調節劑是選自於由丙酮酸以 及丙酮酸前驅物所構成的群組。 如申請專利範圍第1項的方法，其中該疾病狀態是選 自於由下列所構成的群組：支氣管性氣喘、急性支氣 管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺氣腫、慢性阻塞性肺病、 小葉中央性肺氣腫、全腺泡型肺氣腫、慢性阻塞性支 氣，^、吸煙者病、反應性呼吸道疾病、囊腫纖維化、 支氣管擴張症、後天支氣管擴張症、kartagener氏症候 群1肺膨脹*全、急性肺膨脹*全、慢性肺膨服不全、 性血小板減少症、嗜肺軍團a病、朗病、 ==積塵病、肺部的過敏反應疾病、肺部的自發性姐疾病，慢性阻塞性肺部異f、成 候群、肺部腫瘤、以及筆因於有 正 化學品的疾病。_因於有機塵、刺激氣體以及 如申請專利範圍第2項的方法，並中 自，由下列所構成的群組:囊腫纖維;選 口而，以及慢性阻塞性肺病。 軋g f生虱如申請專利範圍第2項的方法，其中該肺部腫瘤是選 2. 3· 4. 47 2〇〇924741 自於*下觸構成的雜：表皮樣癌、小細胞癌、 癌’以及大細胞癌。 - *巾W專利|&圍第i項的方法，其巾該細胞激素是選 5 自於由下列所構成的群組：介白素-1、介白素_2、介 白素_4、介白素_6、介白素_8、介白素_1〇、介白素丨？， 以及介白素-23。 6‘ #申請專利範圍第5項的方法’其中該細胞激素是選 〇 自於由下列所構成的群組：介白素]、介白素_6，以 及介白素-8。 10 ~ .如申請專利範圍第1項的方法，其中該細胞激素是腫 瘤壞死因子_α。 如申明專利範圍第1項的方法，其中該細胞激素是選 自於由干擾素w與干擾素-β所構成的群組。 15 9·如申請專利範圍帛1項的方法，其中該發炎藥劑是選 自於由下列所構成的群組：轉變生長因子_Ρ、彈性蛋 ❹ 白酶’以及白血球。 10.如申請專利範圍第丨項的方法，其中該丙酮酸是選自 於由下列所構成的群組：丙酮酸、丙酮酸經、丙酮酸 20 鈉、丙酮酸鉀、丙酮酸鎂、丙酮酸鈣、丙酮酸鋅、丙 酮酸錳、丙酮酸鋁、丙酮酸銨，以及它們的混合物。 Π.如申請專利範圍第丨項的方法，其中該丙酮酸前驅物 疋選自於由下列所構成的群組：丙酮酸_甘胺酸、丙酮 酸-丙胺酸、丙酮酸-白胺酸、丙酮酸_纈胺酸、丙酮酸_ 異白胺酸、丙酮酸-苯丙胺酸、丙酮醯胺、丙酮酸的鹽 48 200924741 類，以及它們的混合物。 • 12. 13. 5 14. Ο 15. ίο 16. 17. 15 Ο 18. 19. 20 20. 21. 範圍第1項的方法，其中於哺乳動物細胞 =發炎樂，含量在疾病狀態中是異常地低。 内的ίί:乾圍第1項的方法，其中於哺乳動物細胞 =發炎㈣的含量在疾病狀態中是異常地高。 範圍第1項的方法，其中該發炎調節劑的 蜊置疋範圍從大約〇._毫克至大約i克。 ==範圍第1項的方法，其中該疾病狀態是一 疾病狀態。 ~真_性—所造成的感染性 如申請專利_15項的方 物細胞接觸-治療劑。 料ΐ礼動 由圍第16項的方法，其中治療劑是選自於 =:、抗組織胺、蛋白質、酵素、! 知抗炎劑、細胞激素、_醇 員口 如申請專利範圍第17項的：法於：士以及胰島素。 鹼。 法，其中該治療劑是菸 ;申請專利範圍第17項的方法，其中該治療劑是姨島 利範圍第16項的方法，其中該治療劑在發炎 5 周即劑的投藥之前被投藥。 刎隹發火 如申請專利範圍第16項的方法， 炎調節劑的投藥同時地被投藥/、中該該‘療劑與發 49 200924741 ,Ϊ利耗圍第16項的方法，其中該治療劑在發炎 幻過即劍的投藥之後被投藥。 m/在各人 • C利範圍第1項的方法，其__劑更 各有a-顚}-異戊酸或其一前驅物。 .如申請專利範圍第23項 鹼。 只旧乃法，其中戎治療劑是菸 Ο 10 2 5 · ^申請專利範圍第2 3項的方法，其中該治療劑是胰島 常0 Q 50