JP3350061B2 - エレトリプタンヘミスルフェートおよびカフェインを含有する医薬組成物 - Google Patents
エレトリプタンヘミスルフェートおよびカフェインを含有する医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、エレトリプタンヘミスルフェート（eletri
ptan hemisulphate）を含有する医薬組成物に関する。
より詳細には、本発明はカフェインで安定化された、エ
レトリプタンヘミスルフェートを含有する水性医薬配合
物に関する。
ptan hemisulphate）を含有する医薬組成物に関する。
より詳細には、本発明はカフェインで安定化された、エ
レトリプタンヘミスルフェートを含有する水性医薬配合
物に関する。
エレトリプタン（英国特許第116,044号）、すなわち
３−（［１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イル］メチ
ル）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−1H−イ
ンドールは、片頭痛の治療のために開発されている選択
的５−HT1様アゴニストである。
３−（［１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イル］メチ
ル）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−1H−イ
ンドールは、片頭痛の治療のために開発されている選択
的５−HT1様アゴニストである。
エレトリプタンは国際特許出願公開第WO−Ａ−92/069
73号に記載されている。
73号に記載されている。
エレトリプタンヘミスルフェート（分子量＝431.6）
はエレトリプタン自身より高い水溶性（４℃で＞100mg/
ml）をもち、α−およびβ−多形が国際特許出願公開第
WO−Ａ−96/06842号に具体的に開示されている。しかし
エレトリプタンヘミスルフェートは加水分解不安定性で
あり、水溶液中で加水分解および酸化により分解する。
事実、pH8の水性緩衝液中におけるこの塩の溶液は、50
℃で12週間放置すると分解してエレトリプタンが85％未
満（最初の重量に対し）になる。少なくとも５種類の分
解生成物がH.P.L.C.法で検出された。
はエレトリプタン自身より高い水溶性（４℃で＞100mg/
ml）をもち、α−およびβ−多形が国際特許出願公開第
WO−Ａ−96/06842号に具体的に開示されている。しかし
エレトリプタンヘミスルフェートは加水分解不安定性で
あり、水溶液中で加水分解および酸化により分解する。
事実、pH8の水性緩衝液中におけるこの塩の溶液は、50
℃で12週間放置すると分解してエレトリプタンが85％未
満（最初の重量に対し）になる。少なくとも５種類の分
解生成物がH.P.L.C.法で検出された。
この安定性水準は、長期保存寿命をもたなければなら
ない水性エレトリプタン医薬配合物にはきわめて不適当
である。好ましくは、そのような配合物はpH8の水性緩
衝液中に50℃で12週間放置した際に分解してエレトリプ
タンが95％未満（最初の重量に対し）になってはなら
ず、さらにこの期間後に検出可能な全不純物が２重量％
を超えてはならない。
ない水性エレトリプタン医薬配合物にはきわめて不適当
である。好ましくは、そのような配合物はpH8の水性緩
衝液中に50℃で12週間放置した際に分解してエレトリプ
タンが95％未満（最初の重量に対し）になってはなら
ず、さらにこの期間後に検出可能な全不純物が２重量％
を超えてはならない。
本発明の目的は、エレトリプタンヘミスルフェートを
含有する安定な水性医薬配合物を提供することである。
含有する安定な水性医薬配合物を提供することである。
本発明の他の目的は、エレトリプタンヘミスルフェー
トを含有する安定な水性医薬配合物であって、鼻内およ
び皮下投与に適し、薬物の生物学的利用能が良好であ
り、こうして投与した場合の吸収および作用開始が速や
かである配合物を提供することである。
トを含有する安定な水性医薬配合物であって、鼻内およ
び皮下投与に適し、薬物の生物学的利用能が良好であ
り、こうして投与した場合の吸収および作用開始が速や
かである配合物を提供することである。
Higuchiら,J.Am.Pharm.Association,XLIV（９）,521
（1955）は、カフェインが水溶液中のベンゾカインの加
水分解を実質的に低下させると報告している。
（1955）は、カフェインが水溶液中のベンゾカインの加
水分解を実質的に低下させると報告している。
Samieら,Pharm.Acta Helv.58（１）,28（1983）は、
カフェインがある種のフェノチアジンの光化学安定性を
改善しうることを示した。しかしこれはこの化合物類に
全般的な作用ではない。試験したフェノチアジン類の非
光化学分解に対しカフェインがさまざまな作用をもつこ
とも認められた。
カフェインがある種のフェノチアジンの光化学安定性を
改善しうることを示した。しかしこれはこの化合物類に
全般的な作用ではない。試験したフェノチアジン類の非
光化学分解に対しカフェインがさまざまな作用をもつこ
とも認められた。
意外にも、エレトリプタンヘミスルフェートを含有す
る水性医薬配合物をカフェインが安定化し、その溶解度
も改善することが、今回見出された。
る水性医薬配合物をカフェインが安定化し、その溶解度
も改善することが、今回見出された。
さらに、カフェイン安定化配合物として鼻内および皮
下経路で投与した場合、エレトリプタンヘミスルフェー
トは良好な生物学的利用能をもち、速やかに吸収および
作用開始する。
下経路で投与した場合、エレトリプタンヘミスルフェー
トは良好な生物学的利用能をもち、速やかに吸収および
作用開始する。
意外にも、さらに酸化防止剤（好ましくはクエン酸ま
たはアスコルビン酸）および／または補助溶剤（好まし
くはエタノール）が存在すると、そのような配合物の安
定性がいっそう増すことも見出された。
たはアスコルビン酸）および／または補助溶剤（好まし
くはエタノール）が存在すると、そのような配合物の安
定性がいっそう増すことも見出された。
本発明は、５〜200mg/mlのエレトリプタンヘミスルフ
ェートおよび0.5〜2.0％w/vのカフェインを含む水性医
薬組成物を提供する。
ェートおよび0.5〜2.0％w/vのカフェインを含む水性医
薬組成物を提供する。
所望により酸化防止剤が存在してもよい。適切な酸化
防止剤にはクエン酸およびアスコルビン酸が含まれる。
好ましくは1.0％w/v以下のクエン酸またはアスコルビン
酸が存在できる。
防止剤にはクエン酸およびアスコルビン酸が含まれる。
好ましくは1.0％w/v以下のクエン酸またはアスコルビン
酸が存在できる。
所望により、エタノールなどの補助溶剤が存在しても
よい。好ましくは20.0％w/v以下のエタノールが存在で
きる。
よい。好ましくは20.0％w/v以下のエタノールが存在で
きる。
好ましくは組成物をpH4.0〜9.0に緩衝化する。
好ましくは組成物をpH7.0〜9.0に緩衝化する。
好ましくは組成物をpH7.5〜8.5に緩衝化する。
好ましくは組成物を約pH8に緩衝化する。
好ましくは組成物をpH4.0〜5.0に緩衝化する。
好ましくは５〜150mg/mlのエレトリプタンヘミスルフ
ェートが存在する。
ェートが存在する。
好ましくは10〜100mg/mlのエレトリプタンヘミスルフ
ェートが存在する。
ェートが存在する。
好ましくは40〜160mg/mlのエレトリプタンヘミスルフ
ェートが存在する。
ェートが存在する。
好ましくは40〜140mg/mlのエレトリプタンヘミスルフ
ェートが存在する。
ェートが存在する。
好ましくは60〜120mg/mlのエレトリプタンヘミスルフ
ェートが存在する。
ェートが存在する。
好ましくは1.0〜2.0％w/vのカフェインが存在する。
好ましくは0.1〜1.0％w/vのクエン酸が存在する。
好ましくは0.2〜1.0％w/vのクエン酸が存在する。
好ましくは0.3〜1.0％w/vのクエン酸が存在する。
好ましくは0.2〜0.4％w/vのクエン酸が存在する。
好ましくは1.0％w/v以下のアスコルビン酸が存在す
る。
る。
好ましくは0.3〜0.6％w/vのアスコルビン酸が存在す
る。
る。
鼻内投与用としては、好ましくは1.0〜20.0％w/vのエ
タノールが存在し、より好ましくは2.0〜10.0％w/vのエ
タノールが存在し、最も好ましくは2.0〜6.0％w/vのエ
タノールが存在する。
タノールが存在し、より好ましくは2.0〜10.0％w/vのエ
タノールが存在し、最も好ましくは2.0〜6.0％w/vのエ
タノールが存在する。
皮下投与用としては、最も好ましくは10％w/v以下の
エタノールが存在する。
エタノールが存在する。
本発明の組成物は常法により、たとえば本明細書の実
施例の記載に従って調製できる。組成物を必要なpHに緩
衝化する。
施例の記載に従って調製できる。組成物を必要なpHに緩
衝化する。
pH7.0〜9.0の組成物については、トリス（ヒドロキシ
メチル）メチルアミンなど適切な緩衝剤を使用できる。
トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンを用いる場
合、その濃度を好ましくは約0.05Mまたは約0.02Mに維持
し、目的pH水準を得るために、適切な塩基、たとえば水
酸化ナトリウム水溶液を用いる。
メチル）メチルアミンなど適切な緩衝剤を使用できる。
トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンを用いる場
合、その濃度を好ましくは約0.05Mまたは約0.02Mに維持
し、目的pH水準を得るために、適切な塩基、たとえば水
酸化ナトリウム水溶液を用いる。
pH4.0〜6.0の組成物には、クエン酸など適切な緩衝剤
を使用できる。
を使用できる。
いかなる多形または溶媒和物（たとえば水和物）の形
のエレトリプタンヘミスルフェートも本発明の目的に使
用できることは理解されるであろう。
のエレトリプタンヘミスルフェートも本発明の目的に使
用できることは理解されるであろう。
酸化は水溶液中でのエレトリプタンヘミスルフェート
の主な分解経路のひとつである。クエン酸およびアスコ
ルビン酸は周知の酸化防止剤である。しかし、カフェイ
ンと共にクエン酸またはアスコルビン酸などの酸化防止
剤がさらに存在すると水溶液中でのエレトリプタンヘミ
スルフェートの安定性がさらに高まり、その作用は純粋
に酸化防止特性に起因するものより高いという結果が示
された。
の主な分解経路のひとつである。クエン酸およびアスコ
ルビン酸は周知の酸化防止剤である。しかし、カフェイ
ンと共にクエン酸またはアスコルビン酸などの酸化防止
剤がさらに存在すると水溶液中でのエレトリプタンヘミ
スルフェートの安定性がさらに高まり、その作用は純粋
に酸化防止特性に起因するものより高いという結果が示
された。
エタノールは主に補助溶剤として存在する。しかし、
カフェインと共にエタノールがさらに存在すると、水溶
液中でのエレトリプタンヘミスルフェートの安定性が予
想外にさらに増すことが見出された。
カフェインと共にエタノールがさらに存在すると、水溶
液中でのエレトリプタンヘミスルフェートの安定性が予
想外にさらに増すことが見出された。
本発明組成物は、５−HT1受容体の選択的アゴニスト
の関与が示唆される医学的状態の処置、特に片頭痛、高
血圧症、抑うつ症、嘔吐、不安、摂食障害、肥満症、薬
物乱用、群発性頭痛、痛み、慢性発作性片頭痛、および
血管障害に伴う頭痛の処置に有用である。
の関与が示唆される医学的状態の処置、特に片頭痛、高
血圧症、抑うつ症、嘔吐、不安、摂食障害、肥満症、薬
物乱用、群発性頭痛、痛み、慢性発作性片頭痛、および
血管障害に伴う頭痛の処置に有用である。
本発明組成物は、鼻内投与するのに特に適している。
鼻内経路は、投与しやすさ、第１経路である肝代謝の回
避、ならびに特に、速やかな吸収および作用開始など、
多数の利点をもたらす。
鼻内経路は、投与しやすさ、第１経路である肝代謝の回
避、ならびに特に、速やかな吸収および作用開始など、
多数の利点をもたらす。
健康な成人の鼻分泌物の普通のpHは5.5〜6.5である。
上皮の統合性（integrity）に対する鼻内配合物の作用
が最小であるためには、pH、浸透圧、ならびに緩衝液の
種類および濃度を最適にしなければならない。pH4.0〜
9.0が生理的に許容でき、高張および等張溶液は鼻の粘
膜に与える損傷が最小であると思われる。
上皮の統合性（integrity）に対する鼻内配合物の作用
が最小であるためには、pH、浸透圧、ならびに緩衝液の
種類および濃度を最適にしなければならない。pH4.0〜
9.0が生理的に許容でき、高張および等張溶液は鼻の粘
膜に与える損傷が最小であると思われる。
鼻腔上皮は血管の多い組織であり、線毛多列円柱上皮
細胞で覆われている。線毛の協調運動による鼻粘膜線毛
クリアランスは、効果的な鼻内送達に対する主なバリヤ
ーのひとつである。鼻クリアランスは約５〜6mm/分の平
均速度で進行し、その結果、鼻腔内での滞留時間はわず
か20〜30分である。したがって、配合物の鼻内沈着、な
らびに濃度、体積、粘度および粒度それぞれが鼻腔内で
の配合物の接触時間に影響を与える可能性があるので、
これらを考慮しなければならない。さらに、用いるカフ
ェイン、酸化防止剤（たとえばクエン酸）および溶剤
（たとえばエタノール）の濃度は、それらが鼻粘膜に与
える可能性のある刺激や損傷の程度により制限される。
好ましくは、鼻内組成物に必要なエレトリプタンヘミス
ルフェート濃度は約120mg/mlである。室温で少なくとも
２年の保存寿命をもつことも望ましい。
細胞で覆われている。線毛の協調運動による鼻粘膜線毛
クリアランスは、効果的な鼻内送達に対する主なバリヤ
ーのひとつである。鼻クリアランスは約５〜6mm/分の平
均速度で進行し、その結果、鼻腔内での滞留時間はわず
か20〜30分である。したがって、配合物の鼻内沈着、な
らびに濃度、体積、粘度および粒度それぞれが鼻腔内で
の配合物の接触時間に影響を与える可能性があるので、
これらを考慮しなければならない。さらに、用いるカフ
ェイン、酸化防止剤（たとえばクエン酸）および溶剤
（たとえばエタノール）の濃度は、それらが鼻粘膜に与
える可能性のある刺激や損傷の程度により制限される。
好ましくは、鼻内組成物に必要なエレトリプタンヘミス
ルフェート濃度は約120mg/mlである。室温で少なくとも
２年の保存寿命をもつことも望ましい。
具体的な鼻内組成物は、 60mg/mlのエレトリプタンヘミスルフェート、 1.5％w/vのカフェイン、 0.3％w/vのクエン酸、および 15％w/vのエタノール を含む水性組成物であり、この組成物は好ましくはトリ
ス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（0.02M濃度）お
よび水酸化ナトリウムでpH7.5〜8.5、好ましくは約pH8.
0に緩衝化される。
ス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（0.02M濃度）お
よび水酸化ナトリウムでpH7.5〜8.5、好ましくは約pH8.
0に緩衝化される。
好ましい鼻内組成物は、 120mg/mlのエレトリプタンヘミスルフェート、 1.5％w/vのカフェイン、 0.3％w/vのクエン酸、および ５％w/vのエタノール を含む水性組成物であり、この組成物は好ましくはトリ
ス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（0.05M濃度）お
よび水酸化ナトリウムでpH7.5〜8.5、好ましくは約pH8.
0に緩衝化される。
ス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（0.05M濃度）お
よび水酸化ナトリウムでpH7.5〜8.5、好ましくは約pH8.
0に緩衝化される。
上記の好ましい鼻内組成物の賦形剤の割合を変更で
き、たとえばカフェイン濃度は1.0〜2.0％w/v、クエン
酸濃度は0.1〜1.0％w/v、エタノール濃度は０〜20％w/v
であってよい。
き、たとえばカフェイン濃度は1.0〜2.0％w/v、クエン
酸濃度は0.1〜1.0％w/v、エタノール濃度は０〜20％w/v
であってよい。
鼻内組成物は適切な鼻スプレー器具を用いて投与でき
る。そのような器具は計量エアゾルスプレー、または噴
射剤を含有しない機械的ポンプスプレーの形をとること
ができる。
る。そのような器具は計量エアゾルスプレー、または噴
射剤を含有しない機械的ポンプスプレーの形をとること
ができる。
用いる器具は鼻腔内での組成物の沈着および滞留時間
に直接に影響を与える。鼻腔内での組成物の滞留時間を
最適化するには、スプレー器具から発生する液滴の大き
さを好ましくは60〜80ミクロンとすべきである。計量ス
プレー器具（１回量または複数回量）は正確かつ再現性
のある用量を送達できるので好ましい。
に直接に影響を与える。鼻腔内での組成物の滞留時間を
最適化するには、スプレー器具から発生する液滴の大き
さを好ましくは60〜80ミクロンとすべきである。計量ス
プレー器具（１回量または複数回量）は正確かつ再現性
のある用量を送達できるので好ましい。
機械的なエアレスポンプスプレー器具は、配合物を酸
化、ほこりおよび／または細菌汚染から保護するように
設計されているので好ましい。それらによればクロロフ
ルオロカーボン（CFC）系噴射剤に伴う環境問題も避け
られる。このようなポンプ器具は空気が薬物チェンバに
進入するのを防ぎ、各分配投与後に真空を形成する。こ
の真空により容器が変形してもよく、これにより各動作
後にパックの体積が小さくなる。
化、ほこりおよび／または細菌汚染から保護するように
設計されているので好ましい。それらによればクロロフ
ルオロカーボン（CFC）系噴射剤に伴う環境問題も避け
られる。このようなポンプ器具は空気が薬物チェンバに
進入するのを防ぎ、各分配投与後に真空を形成する。こ
の真空により容器が変形してもよく、これにより各動作
後にパックの体積が小さくなる。
このような器具は、ポンプが作動するまで薬物と他の
溶液を別個のチェンバ内に保持し、作動した時点で混合
が行われ、その組成物が投与されるように調整すること
もできる。
溶液を別個のチェンバ内に保持し、作動した時点で混合
が行われ、その組成物が投与されるように調整すること
もできる。
鼻内経路で投与する場合、エレトリプタンヘミスルフ
ェートの好ましい１回量は、対象当たり１〜50mg、より
好ましくは１〜20mg、最も好ましくは４〜16mgである。
したがって、上記のスプレー器具は通常は各計量、すな
わち一吹き中に25〜100μｌを送達するように調整され
る。
ェートの好ましい１回量は、対象当たり１〜50mg、より
好ましくは１〜20mg、最も好ましくは４〜16mgである。
したがって、上記のスプレー器具は通常は各計量、すな
わち一吹き中に25〜100μｌを送達するように調整され
る。
本発明の組成物は皮下投与にも適し、これは薬物作用
の速やかな開始および第１経路である肝代謝の回避など
の利点をもつ。これは注射器／針器具により、身体の適
切な部位（たとえば大腿領域）の皮下に投与される。
の速やかな開始および第１経路である肝代謝の回避など
の利点をもつ。これは注射器／針器具により、身体の適
切な部位（たとえば大腿領域）の皮下に投与される。
個々の患者に最適な実際の用量は医師が決定し、これ
はその患者の年齢、体重および反応に応じて異なるであ
ろう。前記の用量は平均的症例の例示である。もちろん
これより高いか、または低い用量範囲が有利な個々の場
合がありうる。
はその患者の年齢、体重および反応に応じて異なるであ
ろう。前記の用量は平均的症例の例示である。もちろん
これより高いか、または低い用量範囲が有利な個々の場
合がありうる。
処置という語に治療、姑息的処置および予防処置が含
まれるのは理解されるであろう。
まれるのは理解されるであろう。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例 下記の表１の組成物を以下により調製した：トリス
（ヒドロキシメチル）メチルアミン（目的組成物中、0.
02M濃度になるのに十分な量）、カフェイン（必要であ
れば）およびクエン酸（必要であれば）を水（目的組成
物の全体積の80％になるのに十分な量）に添加した。混
合物を撹拌して固体を溶解し、得られた溶液を1M水酸化
ナトリウム水溶液で目的pHに調整した。エレトリプタン
ヘミスルフェートを添加し、溶解するまで撹拌を続け
た。次いで必要であれば、pHを1M水酸化ナトリウム水溶
液で目的pHに再調整した。次いでエタノール（必要であ
れば）を添加し、水で溶液を目的とする最終体積に調整
した。
（ヒドロキシメチル）メチルアミン（目的組成物中、0.
02M濃度になるのに十分な量）、カフェイン（必要であ
れば）およびクエン酸（必要であれば）を水（目的組成
物の全体積の80％になるのに十分な量）に添加した。混
合物を撹拌して固体を溶解し、得られた溶液を1M水酸化
ナトリウム水溶液で目的pHに調整した。エレトリプタン
ヘミスルフェートを添加し、溶解するまで撹拌を続け
た。次いで必要であれば、pHを1M水酸化ナトリウム水溶
液で目的pHに再調整した。次いでエタノール（必要であ
れば）を添加し、水で溶液を目的とする最終体積に調整
した。
実施例６ 120mg/mlのエレトリプタンヘミスルフェート、1.5％w
/vのカフェイン、0.3％w/vのクエン酸、および５％w/v
のエタノール含有するpH8の水性組成物を下記により調
製した。
/vのカフェイン、0.3％w/vのクエン酸、および５％w/v
のエタノール含有するpH8の水性組成物を下記により調
製した。
トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（目的組成
物中、0.05M濃度になるのに十分な量）、クエン酸、エ
タノールおよびカフェインを水（目的組成物の全体積の
80％になるのに十分な量）に添加した。混合物を撹拌し
て固体を溶解し、得られた溶液を5M水酸化ナトリウム水
溶液でpH8に調整した。エレトリプタンヘミスルフェー
トを添加し、溶解するまで撹拌を続けた。次いで必要で
あれば、pHを5M水酸化ナトリウム水溶液で目的pHに再調
整した。次いで水で溶液を目的とする最終体積に調整し
た。
物中、0.05M濃度になるのに十分な量）、クエン酸、エ
タノールおよびカフェインを水（目的組成物の全体積の
80％になるのに十分な量）に添加した。混合物を撹拌し
て固体を溶解し、得られた溶液を5M水酸化ナトリウム水
溶液でpH8に調整した。エレトリプタンヘミスルフェー
トを添加し、溶解するまで撹拌を続けた。次いで必要で
あれば、pHを5M水酸化ナトリウム水溶液で目的pHに再調
整した。次いで水で溶液を目的とする最終体積に調整し
た。
製造例１ エレトリプタンヘミスルフェート アセトン（3195ml）中におけるエレトリプタン（90.0
g,0.235mol）の撹拌溶液を０〜４℃に冷却し、濃硫酸
（11.77g,0.118mol）を、30分かけて、窒素雰囲気下
に、添加期間中、温度を０〜４℃に維持しながら滴加し
た。得られたスラリーを０〜４℃で２時間顆粒化し、濾
過し、固体をアセトン（90mlで２回）洗浄した。生成物
を減圧下に40℃で一夜乾燥させた（93.7g）。
g,0.235mol）の撹拌溶液を０〜４℃に冷却し、濃硫酸
（11.77g,0.118mol）を、30分かけて、窒素雰囲気下
に、添加期間中、温度を０〜４℃に維持しながら滴加し
た。得られたスラリーを０〜４℃で２時間顆粒化し、濾
過し、固体をアセトン（90mlで２回）洗浄した。生成物
を減圧下に40℃で一夜乾燥させた（93.7g）。
上記方法で得たエレトリプタンヘミスルフェートを下
記により結晶化できる。
記により結晶化できる。
エレトリプタンヘミスルフェート（104.3g）を脱塩水
（188ml）に撹拌しながら溶解し、アセトン（1043ml）
を添加した。この溶液を還流温度に加熱し、アセトン
（1564ml）を40分かけて添加する間、還流を維持した。
溶液を室温に冷却し、播種した。撹拌を30分間続け、次
いでさらにアセトン（2085ml）を30分かけてスラリーに
添加した。混合物を０〜４℃に冷却し、1.5時間顆粒化
した。固体を濾別し、アセトン（130mlで２回）洗浄
し、減圧下に40℃で乾燥させた（93.21g）。
（188ml）に撹拌しながら溶解し、アセトン（1043ml）
を添加した。この溶液を還流温度に加熱し、アセトン
（1564ml）を40分かけて添加する間、還流を維持した。
溶液を室温に冷却し、播種した。撹拌を30分間続け、次
いでさらにアセトン（2085ml）を30分かけてスラリーに
添加した。混合物を０〜４℃に冷却し、1.5時間顆粒化
した。固体を濾別し、アセトン（130mlで２回）洗浄
し、減圧下に40℃で乾燥させた（93.21g）。
安定性試験 表１に示した組成物の試料を50℃で12週間保存した。
その後、各試料を下記に示す条件でHPLCにより分析し
た。結果を表２に示す。
た。結果を表２に示す。
クロマトグラフィー条件： カラム:15cm×内径0.46cmのステンレス鋼。充填物ハイ
パーシルBDS C8（Hypersil BDS C8、商標）、５μ
ｍ、を収容、またはこれに類するもの 移動相:0.02M酢酸アンモニウム水溶液：メタノール（6
5:35,容量比）。氷酢酸で混合物のpHを6.0に調整 操作温度:30℃ 流速:1.0ml/分 検出:225nmで操作される紫外線分光光度計 試料サイズ:10μｌ。適切なインジェクター洗浄溶液は
メタノール／水（50:50,容量比） 保持時間：上記の条件下で、エレトリプタンは注入後約
12.5〜14.5分で溶出 溶離時間：一般的な安定性評価について30分間 表２の結果の考察 これらの結果から、カフェインはエレトリプタンヘミ
スルフェートを含有する水性配合物を安定化し、かつそ
の溶解度も向上させることが明らかに示される。
パーシルBDS C8（Hypersil BDS C8、商標）、５μ
ｍ、を収容、またはこれに類するもの 移動相:0.02M酢酸アンモニウム水溶液：メタノール（6
5:35,容量比）。氷酢酸で混合物のpHを6.0に調整 操作温度:30℃ 流速:1.0ml/分 検出:225nmで操作される紫外線分光光度計 試料サイズ:10μｌ。適切なインジェクター洗浄溶液は
メタノール／水（50:50,容量比） 保持時間：上記の条件下で、エレトリプタンは注入後約
12.5〜14.5分で溶出 溶離時間：一般的な安定性評価について30分間 表２の結果の考察 これらの結果から、カフェインはエレトリプタンヘミ
スルフェートを含有する水性配合物を安定化し、かつそ
の溶解度も向上させることが明らかに示される。
これらの結果は、クエン酸およびエタノール（別個に
存在する場合も、一緒に存在する場合も）はこれらの配
合物の安定性を高めることも示す。
存在する場合も、一緒に存在する場合も）はこれらの配
合物の安定性を高めることも示す。
参考例Ｃの結果は、エタノールがエレトリプタンヘミ
スルフェートの水性配合物に対する安定性作用をもつら
しいことを示す。
スルフェートの水性配合物に対する安定性作用をもつら
しいことを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 9/12 9/12 25/06 25/06 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ビルロッテ，アン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/404 A61K 9/08 A61K 47/04 A61K 47/10 A61K 47/18 A61K 47/22 A61P 3/04 A61P 9/12 A61P 25/06 A61P 25/22 A61P 25/24 A61P 43/00 111 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (22)
- 【請求項１】５〜200mg/mlのエレトリプタンヘミスルフ
ェートおよび0.5〜2.0％w/vのカフェインを含む水性医
薬組成物。 - 【請求項２】40〜160mg/mlのエレトリプタンヘミスルフ
ェートを含む、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】60〜120mg/mlのエレトリプタンヘミスルフ
ェートを含む、請求項１または２記載の組成物。 - 【請求項４】1.0〜2.0％w/vのカフェインを含む、請求
項１〜３のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項５】さらに酸化防止剤を含む、請求項１〜４の
いずれか１項記載の組成物。 - 【請求項６】酸化防止剤がクエン酸である、請求項５記
載の組成物。 - 【請求項７】1.0％w/v以下のクエン酸が存在する、請求
項６記載の組成物。 - 【請求項８】0.2〜0.4％w/vのクエン酸が存在する、請
求項７記載の組成物。 - 【請求項９】酸化防止剤がアスコルビン酸である、請求
項５記載の組成物。 - 【請求項１０】さらにエタノールを含む、請求項１〜９
のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項１１】20.0％w/v以下のエタノールが存在す
る、請求項10記載の組成物。 - 【請求項１２】2.0〜10.0％w/vのエタノールが存在す
る、請求項11記載の組成物。 - 【請求項１３】2.0〜6.0％w/vのエタノールが存在す
る、請求項12記載の組成物。 - 【請求項１４】pH4.0〜9.0に緩衝化された、請求項１〜
13のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項１５】pH7.5〜8.5に緩衝化された、請求項14記
載の組成物。 - 【請求項１６】pH4.0〜5.0に緩衝化された、請求項14記
載の組成物。 - 【請求項１７】120mg/mlのエレトリプタンヘミスルフェ
ート、 1.5％w/vのカフェイン、 0.3％w/vのクエン酸、および ５％w/vのエタノール を含む水性組成物であって、pH7.5〜8.5、好ましくは約
pH8.0に緩衝化された、請求項１記載の組成物。 - 【請求項１８】トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミ
ンおよび水酸化ナトリウムを用いて緩衝化された、請求
項17記載の組成物。 - 【請求項１９】医薬として使用するための、請求項１〜
18のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項２０】５−HT1受容体の選択的アゴニストの関
与が示唆される疾病または状態の処置に用いるための、
請求項１〜18のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項２１】片頭痛、高血圧症、抑うつ症、嘔吐、不
安、摂食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、痛み、
慢性発作性片頭痛、および血管障害に伴う頭痛よりなる
群から選択される疾病または状態の処置に用いるため
の、請求項１〜18のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項２２】片頭痛の処置のための、請求項21記載の
組成物。
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