JPH0140804B2 - - Google Patents

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JPH0140804B2
JPH0140804B2 JP55106339A JP10633980A JPH0140804B2 JP H0140804 B2 JPH0140804 B2 JP H0140804B2 JP 55106339 A JP55106339 A JP 55106339A JP 10633980 A JP10633980 A JP 10633980A JP H0140804 B2 JPH0140804 B2 JP H0140804B2
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JP
Japan
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propranolol
nasal
drug
administered
administration
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JP55106339A
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JPS5649313A (en
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Aruwan Fusein Anwaa
Hirai Shinichiroo
Bawarushi Rima
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YUNIBAASHITEI OBU KENTATSUKII RISAACHI FUANDEISHON ZA
Original Assignee
YUNIBAASHITEI OBU KENTATSUKII RISAACHI FUANDEISHON ZA
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Publication date
Application filed by YUNIBAASHITEI OBU KENTATSUKII RISAACHI FUANDEISHON ZA filed Critical YUNIBAASHITEI OBU KENTATSUKII RISAACHI FUANDEISHON ZA
Publication of JPS5649313A publication Critical patent/JPS5649313A/ja
Publication of JPH0140804B2 publication Critical patent/JPH0140804B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はβ―アドレナリン遮断剤であるプロプ
ラノロールの新規な投与方法および鼻に投与する
のに適したプロプラノロールを含有する新規な投
薬形態に関する。 β―アドレナリン遮断剤であるプロプラノロー
ルは治療上、主として高血圧症の治療において、
そして狭心症、不整脈および他の心臓状態および
片頭痛の治療において広く使用されている。しか
しながらこの薬剤は経口的投薬形態では吸収の程
度が非効果的であり且つ一定しない。たとえば
Shand氏ら〔「Clin.Pharmacol.Therap.」第11巻
第112〜120頁（1970年）を参照〕は、人における
研究によりプロプラノロールを経口投与した場合
に、80mgの投与量で経口投与された５人の被検者
における最高の血漿中レベルは７倍も異なるが、
他方同一被検者に10mgの投与量で静脈内投与した
場合のそのレベルはわずかに２倍異なるだけであ
るということを報告している。さらに数人の被検
者において80mgの投与量で経口投与した場合およ
び10mgの投与量で静脈内投与した場合の曲線下面
積の比から計算されたプロプラノロールのバイオ
アベイラビリテイー（bioavailability）は16％程
度に低い値であることがわかる。血中レベルの変
動ならびに経口投与に対する低いバイオアベイラ
ビリテイーはその薬剤が吸収過程の間に胃腸管で
大部分が代謝されるため、そして／または肝臓初
回通過効果のためであることが多数の研究者によ
り明らかにされた〔Dollery氏ら「Ann.N.Y.
Acad.Sci.」第179巻第109頁（1971年）、鈴木氏ら
「Chem.Pharm.Bull.」第20巻第2731頁（1972年）、
およびGarceau氏ら「J.Pharm.Sci.」第67巻第
1360頁（1978年）参照〕。 前記のことを考慮するとプロプラノロールの改
善された投与法に対する切実な必要性が存在する
ことは明らかである。従つて本発明の目的は経口
的投薬形態と比較して高められたバイオアベイラ
ビリテイーを提供し、そして血中レベルの変動が
最少であり、同時に静脈内経路と比較した場合に
投与が比較的に容易であるようなプロプラノロー
ルの新規な投薬形態および新規な投与方法を提供
することである。 静脈内投与により得られるそれに匹敵するプロ
プラノロールのバイオアベイラビリテイーを得る
が、この投与経路に固有の欠点を有しないという
上記の目的は、プロプラノロールの鼻内投与によ
り達成される。本発明によりプロプラノロールは
新規な鼻内投与薬形態すなわち鼻内投与に適した
溶液、懸濁物、軟膏またはゲルとして便利に投与
される。 第１図は鼻内、経口および静脈内経路によりプ
ロプラノロールを投与した場合のラツトにおける
その薬剤の平均血中レベルの半対数プロツトであ
る。 第２図は20mgの投与量で鼻内、静脈内および経
口投与により投与した場合の犬におけるプロプラ
ノロールの平均血漿中レベルの半対数プロツトで
ある。 第３図は鼻用溶液および持続放出性鼻用ゲルと
して１mgの投与量で鼻に投与したのちのラツトに
おけるプロプラノロールの平均血中レベルの半対
数プロツトである。 本明細書中で使用される場合「プロプラノロー
ル」という用語には、プロプラノロールの任意の
薬学的に許容しうる形態すなわち遊離塩基または
その薬学的に許容しうる塩またはエステルが含ま
れるものとする。プロプラノロールすなわち１―
（イソプロピルアミノ）―３―（１―ナフチルオ
キシ）―２―プロパノールは構造式 により表わすことができる。遊離塩基の化学合成
に関する詳細ならびにそれから誘導することがで
きる薬学的に許容しうるエステルおよび塩に関す
る記載は、特に本明細書中に参照として含まれて
いるCrowther氏らの米国特許第3337628号明細書
に示されている。 驚くべきことには本発明によりプロプラノロー
ルを鼻に投与すると経口投与した場合に得られる
結果よりもかなり優れた結果が得られることが見
い出された。鼻用溶液から得られるプロプラノロ
ールのバイオアベイラビリテイーを経口投与した
場合および静脈内投与した場合のその薬剤のバイ
オアベイラビリテイーと比較して試験するために
つぎのような研究が行なわれた。 それぞれ体重約270ｇのスプレイグドウリイ系
雄性ラツトがこの研究において使用される。鼻内
に投与するために平井氏ら（日本薬学会第98年回
（岡山、1978年４月）講演要旨集参照）により記
載された方法に従つて、ナトリウムペントバルビ
タール（50mg／Kg）を使用してラツトを麻酔し、
そしてラツトあたり等張性緩衝液（PH7.2）0.1ml
中の薬剤１mgおよび２mgの投与量水準でマイクロ
ピペツトを使用して薬剤を鼻孔に投与する。静脈
内投与のためにはラツトを麻酔し、そして等張性
緩衝液（PH7.2）0.2ml中の薬剤１mgの投与量でそ
れぞれのラツトに大腿静脈から注射する。静脈内
および鼻内投与後大腿大動脈から定期的に採血し
て試料とする。経口投与のためにはラツトを麻酔
せずに胃挿入管を使用してラツトあたり等張性緩
衝液（PH7.2）１ml中薬剤１mgの投与量で投与す
る。経口投与後定期的に尾静脈から採血して試料
とする。その薬剤の血中レベルは鈴木氏ら
〔「Chem.Pharm.Bull.」第20巻第2731頁（1972年）
を参照〕の方法を少々変更して螢光スペクトル分
析により測定される。 第１図には上記の研究から得られたプロプラノ
ロールの平均血中レベルが示されている。第１図
からわかるように１mgの投与量で鼻内投与後その
薬剤の血中レベルは１mgの投与量で静脈内投与後
の血中レベルと同じであるが、他方同一投与量水
準で経口投与した場合にはかなり低い血中レベル
しか得られない。投与後４時間以内の経口／静脈内× 100および経口／鼻内×100の曲線下面積比から計算さ れた経口的バイオアベイラビリテイーは約15％で
あることが見い出された。以下の表にはラツト
にプロプラノロール（１mg／ラツト）を静脈内投
与、鼻内投与および経口投与した後４時間以内の
曲線下面積（AUC）が示されている。
【表】 また第１図から薬剤が鼻に投与された場合、血
中レベル曲線下面積は投与量に直接比例している
ことがわかる。さらにプロプラノロールは鼻の粘
膜から極めてすみやかに吸収されるということが
わかる。すなわち最高血漿中レベルは点鼻剤の点
滴注入後５分以内に得られる。 経口投与と比較した場合の鼻内投与の利点はま
た犬を用いた試験においても証明される。試験法
の詳細は以下に記載される。 それぞれ体重約10Kgの３匹のビーグル犬がこの
交叉試験に対して使用される。鼻に投与するため
にナトリウムペントバルビタール30mg／Kgを静脈
内注射することにより犬を麻酔し、そしてつぎに
プロプラノロール塩酸塩（20mg／犬）を含有する
食塩溶液0.2mlをマイクロピペツトで鼻孔に投与
する。静脈内投与のためには犬を麻酔し、そして
食塩溶液1.0ml中薬剤20mg／犬の投与量で前肢静
脈から注射する。経口投与のためには犬を麻酔せ
ずに水50ml中薬剤20mg／犬の投与量で胃挿入管を
用いて投与する。鼻内、静脈内および経口投与後
定期的に前肢静脈から採血して試料とする。プロ
プラノロールの血漿中レベルはShand氏ら
〔「Clin.Pharma―col.Therap.」第11巻第112〜
120頁（1970年）参照〕の方法を若干変更して螢
光スペクトル分析により測定される。 第２図には今上記に記載された試験に対するプ
ロプラノロールの平均の血漿中レベルが示され
る。図２からわかるように静脈内および鼻内投与
後薬剤の血漿中レベルは実質的に同一であるが、
他方経口投与の場合はかなり低い血漿中レベルし
か得られない。以下の表には３種の投与経路に
対してそれぞれの犬から得られた結果が要約され
ている。
【表】 上記の表からわかるように経口経路からのプ
ロプラノロールのバイオアベイラビリテイーは、
静脈内経路からのそれのわずかに7.4％であるが、
他方鼻内経路からのバイオアベイラビリテイーは
静脈内経路からのそれの99.1％である。これらの
結果および上記に詳述されたラツトにおける研究
から得られた結果は、プロプラノロールが初回通
過代謝を受けることなく鼻の粘膜から全身血液中
に速やかに吸収されることを示している。 プロプラノロールは便利にはそれをプロプラノ
ロールおよびそれに対する無毒性の薬学的に許容
しうる鼻用担体を含む鼻内投薬形態に処方して温
血動物に鼻内投与することができる。前記に示さ
れたようにプロプラノロールは遊離塩基の形で
か、またはその薬学的に許容しうる塩またはエス
テルたとえばプロプラノロール塩酸塩またはプロ
プラノロールステアリン酸塩の形で使用すること
ができる。適当な無毒性の薬学的に許容しうる鼻
用担体は、鼻用の薬学的処方物に関係している当
業者には明らかであろう。必要あれば
「Remington′s Pharmaceutical Sciences」（第
14版1970年）と題された参考書を参照されたい。
明らかに適当な担体の選択は所望される特定の鼻
用投薬形態の正確な性質によるであろう。たとえ
ばプロプラノロールが（点鼻剤としてかまたは噴
霧剤として使用するための）鼻用溶液か、鼻用懸
濁物か、鼻用軟膏かまたは鼻用ゲルのいずれに処
方されるかによるであろう。好ましい鼻用投薬形
態は溶液およびゲルであり、それは活性成分に加
えて主として水（好ましくは精製水）を含有す
る。少量の他の成分たとえばPH調節剤（たとえば
塩基たとえば水酸化ナトリウム）、緩衝剤、防腐
剤、湿潤剤およびゼリー化剤（たとえばメチルセ
ルロース）もまた存在することができる。 プロプラノロールを含有する典型的な鼻用溶液
および持続放出性鼻用ゲルの製造例は以下に記載
される。しかしながらこれらの実施例は説明のた
めにのみ与えられたものであり、物質および方法
の双方における多数の変更は当業者には明白であ
るので、精神または範囲において本発明を限定す
るものと解釈すべきではない。 実施例 １ プロプラノロール塩酸塩２ｇを蒸留水80mlに溶
解し、そして希水酸化ナトリウム溶液を用いて得
られた溶液のPHを7.4に調節する。つぎに全量100
mlにするために充分な量の水を加える。その溶液
を0.2ミクロンのミリポアフイルターに通すこと
により滅菌する。 実施例 ２ 水80ｇを80℃に加熱し、そしてメトセル3.0ｇ
を撹拌下で加える。得られた混合物を室温で３時
間放置する。つぎにプロプラノロールステアリン
酸塩1.84ｇを水20ｇに懸濁し、そしてその懸濁物
を上記のゲルに加え且つ充分に混合する。 上記のようにして製造された持続放出性ゲルを
ラツトあたり１mgの投与量水準でラツトに鼻内投
与する。図３には得られたプロプラノロールの平
均血中レベルが１mgの投与量で鼻用溶液を投与し
て得られたものと比較して示されている。そのプ
ロツトはプロプラノロールの持続性放出が鼻内投
与により達成されることを明らかに示している。 実施例 ３ 新規な投薬形態である薬学的賦形剤中プロプラ
ノロールの水性溶液および使用するのに適当な鼻
用点滴剤または鼻用噴霧剤が製造される。PH7.4
に調節された最終組成物はつぎの組成を有する。 成 分 重 量 プロプラノロール塩酸塩 500mg ツイーン80 ２mg メチルセルロース 20mg 水 10ml もちろん本発明によりプロプラノロールを鼻に
投与するための治療上の投与量範囲は、患者の大
きさおよび薬剤の投与条件で異なるであろう。プ
ロプラノロールの典型的な投与量は１日あたり10
〜100mgで１日あたり３回鼻に投与される。所望
の薬量を到達させるために必要な鼻用投薬形態の
量は勿論組成物中のプロプラノロールの濃度によ
るであろう。上記の活性成分の典型的な量を到達
させるために必要であろうと思われる溶液または
ゲルの容量は10％溶液またはゲル0.1〜0.5mlであ
ろう。 本発明は種々の好ましい具体例に関して記載さ
れているが、当業者は種々の変更、交換、省略お
よび付加が本発明の精神から逸脱することなく行
なわれることを認めるであろう。従つて本発明の
範囲は前記の特許請求の範囲のみに限定されるも
のではない。
【図面の簡単な説明】
第１図は鼻内、経口および静脈内経路によりプ
ロプラノロールを投与した場合のラツトにおける
その薬剤の平均血中レベルの半対数プロツトであ
り、第２図は20mgの投与量で鼻内、静脈内および
経口投与により投与した場合の犬におけるプロプ
ラノロールの平均血漿中レベルの半対数プロツト
であり、第３図は鼻用溶液および持続放出性鼻用
ゲルとして１mgの投与量で鼻に投与したのちのラ
ツトにおけるプロプラノロールの平均血中レベル
の半対数プロツトである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物またはその無毒性の薬学的に許容しうる
    エステルまたは塩およびそれに対する無毒性の薬
    学的に許容しうる鼻内投与用担体から成る、治療
    レベルのプロプラノロールを温血動物に投与する
    ための薬学的に許容しうる鼻内用投与薬剤。 ２ プロプラノロール塩酸塩およびそれに対する
    無毒性の薬学的に許容しうる鼻内投与用担体から
    成る前記特許請求の範囲第１項記載の投与薬剤。 ３ プロプラノロールステアリン酸塩およびそれ
    に対する無毒性の薬学的に許容しうる鼻内投与用
    担体から成る前記特許請求の範囲第１記載の投与
    薬剤。 ４ 上記の投与薬剤が鼻用溶液である前記特許請
    求の範囲第１項記載の投与薬剤。 ５ 上記の投与薬剤が鼻用懸濁物である前記特許
    請求の範囲第１項記載の投与薬剤。 ６ 上記の投与薬剤が鼻用軟膏である前記特許請
    求の範囲第１項記載の投与薬剤。 ７ 上記の投与薬剤が鼻用ゲルである前記特許請
    求の範囲第１項記載の投与薬剤。 ８ 上記の投与薬剤が持続放出性鼻用ゲルである
    前記特許請求の範囲第１項記載の投与薬剤。
JP10633980A 1979-08-03 1980-08-01 Propranolol novel dosage Granted JPS5649313A (en)

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JPS5649313A JPS5649313A (en) 1981-05-02
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CA (1) CA1157778A (ja)
DE (1) DE3070416D1 (ja)
DK (1) DK301480A (ja)
GR (1) GR69888B (ja)
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NZ (1) NZ194532A (ja)
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IE801607L (en) 1981-02-03
EP0023704B1 (en) 1985-04-03
DE3070416D1 (en) 1985-05-09
GR69888B (ja) 1982-07-20
DK301480A (da) 1981-02-04
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