JPH0710771B2 - 抗吐き気および抗嘔吐薬剤の新規な投与組成物 - Google Patents

抗吐き気および抗嘔吐薬剤の新規な投与組成物

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JPH0710771B2
JPH0710771B2 JP50481485A JP50481485A JPH0710771B2 JP H0710771 B2 JPH0710771 B2 JP H0710771B2 JP 50481485 A JP50481485 A JP 50481485A JP 50481485 A JP50481485 A JP 50481485A JP H0710771 B2 JPH0710771 B2 JP H0710771B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗吐き気剤および抗嘔吐剤の新規な投与方法な
らびに鼻孔からの投与に適する上記薬剤の新規な投薬様
式に関するものである。
本発明は化学感覚器官の刺激帯または中枢神経系の嘔吐
中枢のどちらかの刺激によつて引き起される哺乳動物の
吐き気と嘔吐を防止する治療薬の新規な投与方法を提供
する。このような刺激は求心性の刺激（例えば、咽頭の
触覚的刺激、内耳障害、便通、頭蓋内の増大するプレツ
シヤー、陣痛、内臓の膨張、または心理的な要因）また
は血液が生む嘔吐性物質（例えば、妊娠中、がんの化学
療法、尿毒症、放射線治療、電解質および内分泌の妨
害、または化学的嘔吐性物質の存在に見られるような）
によつて引き起される。
本発明は更に鼻孔からの投与に適する薬剤の投薬様式を
提供する。これらの薬剤は溶液、懸濁液、緩徐放出処方
（sustained release formulations）、ゲルおよび軟膏
を含む。治療薬はより抜きの抗ヒスタミン剤、副交感神
経抑制剤、ピペラジン、フエノチアジン、置換ブチプロ
フエン（substituted butyprohpenes）およびメトクロ
プラミド（metoclopramide）を含む。
背景技術 多数の吐き気剤および抗嘔吐剤が既に知られている。こ
のような薬剤は広く治療に、主に吐き気と嘔吐の処置
に、薬剤中の或るものは目まい、動揺病、過敏症現象
（アナフイラキシスおよびアレルギー）、鼻炎、静脈洞
炎および胃・食道の逆流疾患の処置に使用されている。
不幸なことにこれらの薬剤の多くは使用時に、〔１〕望
ましくない副作用を引き起し、〔２〕現在の投薬様式で
は非効率的に不定に吸収され、〔３〕吐き気または嘔吐
が始まつた後現在の投薬様式で投与するのが困難または
不便であり、〔４〕現在の投薬様式で投与したとき薬学
的な活動が始まるのが遅れる。これらの薬学的に活性な
薬剤が鼻孔交付によつて投与することができて、強大な
生物学的効力、血液レベルでの変化が最小、活性の迅速
な始まりおよび大部分の現在の投与法（例えば、経口、
皮下、筋肉内または座薬法による）に比べ投薬が少いと
いう効果を奏することが思いがけなく発見された。
治療薬の鼻孔からの交付は長年にわたつてよく知られて
きた。例えば、米国特許第4,428,883号、第4,284,648号
および第4,394,390号ならびにPCT出願国際公表第WO83/0
0286号参照。更にHussain et al,J.Pharm.Sci.68,No.8,
1196（1979）；69,1224（1980）および69,1411（1980）
参照。
PCT明細書は副交感神経系閉塞剤（blocking agent）で
あるスコパラミン（scopalamine）の鼻孔投与用の組成
について開示しているが、普通に採用されている量のほ
んの小部分にすぎない投薬レベルで治療的反応が引き起
されるということの教示または認識に欠けている。
また、哺乳動物、特に人類に対する治療薬剤の鼻孔投与
に限り、全ての治療薬がこの径路によつて有効に投与さ
れうるというような知識からの必然的な結論がないこと
が知られていることに言及さるべきである。事実、多く
の薬品が鼻孔径路によつて有効に投与されるはずがない
ことが示されてきた。確かに副交感神経系開塞剤でない
本発明のより抜きの抗吐き気および抗嘔吐化合物が増高
された生物学的効力と持続された治療的血液レベルを達
するために鼻孔から有効に投与され得るという示唆はな
い。
発明の概要 下記の構造式の既知の抗吐き気および抗嘔吐剤が、体組
織の治療的反応を引き出し、増高された生物学的効力、
血液レベルの最小の変化、活性の迅速な始まり、投与の
容易さ、および現在の大部分の投与法に比べて少ない副
作用を与えるために非常に低投薬量で新規な組成で哺乳
動物に有効に投与できることを発見した。特に、鼻孔か
らの投与によつて達成される治療薬の血液レベルは、同
じ治療薬を10倍も多量に含有する経口投薬単位で達する
のと実質的に同じにすることができる。本発明の鼻孔投
与法は非経口投与より有意的に便利である。ポケツトや
さいふに入れて容易に運び得る単純なエーロゾールコン
テナーや点眼器を交付のために使用することができる。
これはたいていの人にとつて使い難くていやな皮下注射
針に匹敵するものである。多くの管轄区でその輸送は非
合法である。
発明の詳細な説明 本発明の組成および方法で使用するためのえり抜きの治
療薬はブロムフエニラミン、プロメタジン、シプロヘプ
タジン、ジメンヒドリネート、メクリジン、シクリジ
ン、クロルシクリジン、バクリジン、トリメトベンザミ
ド、ベンズキナミド、メトクロプアミド、ジヘンヒドラ
ミン、ドキシラミン、メタピリレンおよびトリペレナミ
ンである。
薬学的に受け入れられるどの型の治療薬でも、すなわち
遊離塩基または塩（例えば、シクリジン塩酸塩、シクリ
ジン酢酸塩、ジヘニヒドロミン塩酸塩、メクリジン塩酸
塩、プロメタジン塩酸塩等）でも使用可能である。一般
にえり抜きの治療薬は以前から経口または非経口用に最
も好都合であることが分かつていた薬学的に受け入れら
れる型で本発明の組成および方法に使用される。本発明
に包含されるいくつかの遊離塩基の構造式を以下に示
す。
これらの治療薬およびその製造法はよく知られている。
シクリジン、クロルシクリジン、メクリジンおよびバク
リジンは全て抗ヒスタミン剤であり、ピペラジン誘導体
である。これらはメクリジン同族体に属するものであ
り、入手が容易なことと極めて低濃度でさえ効力が高い
ことから本発明で使用するのに好ましいものである。メ
トクロプラミドは少量を鼻孔から投与した時に迅速に高
い血液レベルに達し、かつ長時間持続するので本発明に
使用するのに好ましいもう一つの化合物である。
本発明に従つて、前掲のえり抜きの薬品は増高された生
物学的薬効と血液レベルの変化の最小化によつて経口投
与によつて得られる結果より著しく優れた結果を伴つて
人類や哺乳動物に鼻孔から投与することができ、かくし
て静脈注射投与の場合を除いて従来から可能であつたレ
ベルより低投薬レベルでこれらの薬品を使用することを
可能にする。これらのえり抜きの薬品な初期通過（firs
t-pass）代謝なしに鼻孔粘膜から体組織血液に迅速に吸
収されると思われる。
上記に特定されたえり抜きの薬品の何れも、非毒性の薬
学的に受け入れられる鼻用担体（nasal carrier）とと
もに、抗吐き気または抗嘔吐の全身系治療的に有効な量
で、所望の薬品を含む鼻孔投薬様式に処方することによ
つて全身系治療的な抗吐き気または抗嘔吐反応を引き出
すように温血動物に都合よく鼻孔投与することができ
る。先に示したように、薬品は遊離塩基の形または薬剤
的に受け入れられる塩の形で使用することができる。適
当な非毒性の薬剤的に受け入れられる鼻用担体は鼻用薬
剤処方に精通している人にはよくわかるものである。当
技術にうとい人のために、“REMINGTON′S PHARMACEUTI
CAL SCIENCES"（レミントンの薬剤科学）14版,1970を参
照に挙げる。明らかに好適な担体の選択は要求される鼻
孔投与様式の正確な種類、例えば、薬品が鼻用溶液（滴
またはスプレーとして使用するための）、鼻用懸濁液、
鼻用軟膏、鼻用ゲルまたは外の鼻用形態に作られている
かどうかに依存する。好ましい鼻用投薬様式は溶液、懸
濁液およびゲルである。これらは通常活性成分の外に多
量の水（好ましくは純水）を含有している。PH調整剤
（例えば、NaOHのような塩基）、乳化剤または分散剤、
緩衝剤、防腐剤、湿潤剤およびゲル化剤（例えば、メチ
ルセルロース）のような他の成分が少量存在してもよ
い。
最も好ましくは、鼻用組成は等張、すなわち、血清と同
じ浸透圧を持つていることである。もし、緩徐放出（su
stained release）鼻用組成、例えば、緩徐放出ゲルが
望まれるならば、すなわち高度の不溶性の形態が要求さ
れるときは、所望の薬品の長鎖カルボン酸塩を都合よく
使用することができる。塩のカルボン酸部分は10乃至20
個の炭素原子を含有する。そのような塩（例えば、ステ
アリン酸塩、パルミチン酸塩等）は、例えば、薬品の塩
酸塩を水に溶解し、それから所望の長鎖カルボン酸のア
ルカリ金属塩（例えば、ステアリン酸ナトリウム）を添
加することによつて容易に合成することができる。溶液
から沈殿する相当する長鎖カルボン酸塩は過によつて
分離される。二者択一的に、等モル量の薬品の遊離塩基
と長鎖カルボン酸がメタノール中で化合する。この混合
物を少量の水中に注入すると、所望の塩（例えば、薬品
のステアリン酸塩）が析出される。
当技術に精通している人は個々の薬剤の抗吐き気または
抗嘔吐の全身系治療に有効な量は、個々の薬剤、患者の
年令、背かつこう、体重および全般的な身体の状態によ
つて変るであろうということに気づくであろう。典型的
に投薬量は外の投与方法、例えば、経口、直腸または皮
下投与方法で現在使用されている投薬量よりも静脈注射
投与で予期される投薬量に似ているであろう。
実際問題として、えり抜きの治療的組成物は全身系治療
に有効な量のえり抜きの抗吐き気または抗嘔吐剤を含有
するように普通は投薬単位の形態に作られているであろ
う。特別の場合に、投薬単位または多数の投薬単位の分
包が使用されるであろう。典型的な投薬単位は、溶液ま
たはゲルの0.2ccごとに治療剤5mg乃至75mgを交付するよ
うに作られ、これらは組成物として好ましい形態であ
る。
下記の実施例は単に説明のために示すものであり、本発
明を限定するものではなく、多数の変例が本発明の精神
または範囲から分かれることなく可能である。
実施例１ 下記の組成を鼻孔点滴または鼻孔スプレーとして使用す
るのに好適な一流の薬品からなる水溶液の一例として調
製した。各事例において、最終組成のPHはNaOHで7.4に
調整した。溶液はNaCLで等張に調整した。
実施例２ 体重kg当り50mgのペントバルビトールナトリウムを使用
して麻酔をかけた、体重各250乃至300グラムのSprague-
Dawley種の２匹の雄のラツトに、下記組成物を体重kgに
ついて15mgの投薬量でミクロピペツトで鼻孔投与した。
メトクロプラミド塩酸塩（MCP・HCL） 216 mg Tween 80 6.5％含有塩水 292 mg ポリエチレングリコール（PEG 400） 895.2mg ポリエチレングリコール（PEG 3350） 522.2mg ステアリルアルコール 74.6mg 大腿部の動脈をヘパリン化したポリエチレン管（ClayAd
ams,PE−50）でカニューレし、血液サンプルを表１に示
した時間に採取した。
試料を下記の高圧液体クロマトグラフイ（HPLC）で分析
した。
カラム：シリカカラム（4.6×250mm） 検出:308nm 可動相:Ch2Cl2:MeOH:NH4OH＝90:10:0.5 流量:1.7ml/分 血漿（0.3ml）を試験管内に入れ1N NaOHを0.1ml添加し
た。それから4mlのメチレンクロライドを添加し、混合
物をレシプロカルシエーカー上で10分振とうし、IEC臨
床遠心分離器で３分間遠心分離し、上層を吸出して取り
去つた。メチレンクロライド層の3.0ml整除数を第二テ
ーブルに移し、窒素ガス流下乾燥するまで蒸発させた。
生成残渣を0.1乃至0.5mlの可動相に溶解し、HPLC分析を
行つた。
結果を表１に示す。
僅か５分後に濃度が測定でき、15分内に最高濃度に到達
し、少くとも４時間高濃度を持続することがわかる。
実施例３ MCP.HCLを等張塩化ナトリウム中で同投薬量与えた以外
は実施例２の手順を３匹のラツトについて繰り返した。
結果を表２に示す。
最高濃度に達する時間は伸びたが、長時間にわたつて高
濃度が保持されたことが観察される。
実施例４ 体重約10kgの雌のビーグル犬にペントバルビトールナト
リウム（30mg/kg体重）で麻酔をかけた。
下記の組成をMCPが10mgになるように注射器を使用して
鼻腔に投与した。
MCP 50mg ５％Tween 80 200mg PEG 400 430mg PEG 3350 280mg ステアリルアルコール 40mg カテーテルを前足の静脈に挿入し、下記の表３に表示し
た時間に試料血液を採取した。
試料は下記のHPLCで分析した。
HPLC分析 カラム シリカカラム（Altex4.6×250mm） 検 出 308nm 可動相 CH2Cl2:MeOH:NH4OH＝90:10:0.5 流 量 1.7ml/分 血漿（2.0ml）を試験管に取り、1N NaOHを0.5ml添加し
た。それから7mlのメチレンクロライドを添加し、混合
物をレシプロカルシエーカー上で10分振とうし、2000rp
mで３分遠心分離し、上層を吸出して取り去つた。
メチレンクロライドの6.0ml整除数を第二テーブルに移
し、窒素気流下に乾燥するまで蒸発させた。生成残渣を
0.4mlの可動相に溶解し、HPLC分析を行つた。
実施例５ MCP・HCLを等張塩化ナトリウム中で同投薬量与えた外は
実施例４の手順を繰返し行つた。結果を表４に示す。
実施例６ 体重250乃至275グラムの７匹のWister種のラツト（Char
les River Laboratories,Inc.,Wilmington,MA）に50mg/
kg体重のペントバルビトールナトリウムで麻酔をかけ
た。首を外科的に開き、ポリエチレン管（PE260,Intram
edic Clay Adams）を気管に挿入し、その位置に固定し
た。別のPE管を鼻腔の後部の口道に挿入し固定した。頚
動脈を露出させ、鼻口蓋をにかわ（スーパーグルー,Woo
dhill Permetex,Cleveland,OH）でふさいだ。２％Tween
80を含有している標準塩水に6.4mg/mlの濃度にメクリジ
ン二塩酸塩を溶解した液を、鼻腔中に管を通して注射器
によつて0.64mg/ラツトおよび1.28mg/ラツトの投薬量を
注入した。血液（0.2−0.3ml）を頚動脈から種々の時間
に採取し、左右交替にし、プレヘパリン化した小型分離
（microfuge）用管に入れて氷冷貯蔵した。
全血液からのメクリジンの抽出はHomとEbertの方法によ
つて行つた。J.Pharm.Sci66,710（1970）。簡単に、ヘ
パリン化した全血液をBeckman Microfuge Bにて遠心分
離し、0.1mlの血漿を収集した。別の小型分離用管内で
これに１規定の塩酸（0.4ml）を添加し、混合物を30秒
うず巻かせた。それからクロロホルムを1ml添加し、試
料を更に１分うず巻かせ、それから再び遠心分離させ
た。全クロロホルム層を取り除き、試験管に移し、Buch
ler Evapomixで乾燥するまで蒸発させた。抽出物を0.2m
lのHPLC溶媒中に再懸濁させ、対の試料を分析のためにH
PLC内へ注入した。
HPLC用にWaters Corp.,Milford,MA,のシステムを使用し
た。このものはモデル720B WISP自動試料採取器、480La
mda−MAX可変および440二重チヤンネルUV検出器、660溶
媒プログラマー、730データモジユール、M600AおよびＭ
−45ポンプ、3.9×23mmCorasil（粒子寸法、30−38m）C
18充填済み防護カラムを前置した3.9×150mmNovapak C
18カラム（粒子寸法、5m）とから構成されている。HPLC
の条件は等張の23:77 0.1モル酢酸ナトリウム（PH4.3）
メタノール、流量1.0ml/分および232nm検出であつた。
分析結果を表５に示す。
実施例７ 兎についての毒性研究 20羽の一群の兎を14羽の被験動物と６羽の比較対照動物
とに分けた。被験動物には下記ゲル組成の20mgを14日間
にわたり8,12および16時間で鼻孔点滴によつて与えた。
比較対照動物も等浸圧塩水溶液で同様に処置した。
100mg/ccで100ml作る処方 ベンジルアルコールN.F. 1.500ml 塩化ナトリウム 0.800クラム METHOCEL 4000 U.S.P. 2.000グラム 酢酸N.F. 0.320グラム 酢酸ナトリウムU.S.P. 0.077グラム ソルビトール溶液U.S.P. 5.000ml メトクロプラミド塩酸塩 10.000グラム 純水U.S.P.十分量（q.s.） 100.000ml 上記の処方表示のメトクロプラミドゲルを与えた動物は
14日間の試験期間中体重が増加した。被験動物には重要
な臨床的観察が全く書きとめられることがなく、未処置
の鼻孔に比べて処置した鼻孔は全期間平常に思われた。
同様の結果が塩水の比較対照溶液をもらつた動物に見ら
れた。
試験開始後24時間、７日および14日に犠牲にした動物の
鼻腔の組織病理学的実験は、試験処方表示の処置に帰せ
られ得る障害を全く示さなかつた。鼻の粘膜の炎症およ
び滲出物の蓄積は正常な背景的調査結果より全然大きく
なく、鼻炎は普通の兎に予知されるのより高くなかつ
た。鼻孔内の出血は死後の出血と考えられた。外の障害
は正常な背景的な障害であると考えられ、試験の処方表
示に直接帰することはできない。
試験で２匹の動物が死んだ。比較対照群の１羽の兎の死
は、実験室の兎の普通の疾病である類粘素腸病（en-ter
opathy）のせいであつた。被験群の兎の死は、兎にはま
れにしか見られない腸重積のせいであると推測された。
試験の組成物（formulation）の投与とこの動物の死の
間の関連性を示す証拠は全くない。
メトクロプラミドを含有する組成物を与えた兎の鼻腔の
実験からは、試験組成物の処置に起因する障害は全くな
いことがわかった。処置した鼻腔は未処置参照鼻腔、ま
たは比較対照の塩水で処置した鼻腔とさほど違わなかつ
た。
実施例８ ゲル組成の5mgと10mgのメトクロプラミド塩酸塩の鼻孔
投与、10mgの同じ薬剤の経口投与および5mgの筋肉内投
与の効果を比較するために、４方法の交叉試験を８人の
有志者について行つた。鼻孔投与組成物は下記の組成で
あつた。
100mg/ccで100ml作る処方 ベンジルアルコールN.F. 1.500ml 塩化ナトリウム 0.800グラム METHOCEL 4000 U.S.P 2.000グラム 酢酸N.F. 0.320グラム 酢酸ナトリウムU.S.P. 0.077グラム ソルビトール溶液U.S.P. 5.000ml メトクロプラミド塩酸塩 5.000グラム 純水U.S.P.十分量（q.s.） 100.000ml 組成物 経口用および筋肉用組成物はReglanと名称でA.H.Robbin
s Pharmaceutical Company,Richmond,VA.から入手し得
る市販の組成物であつた。
実質上同等の最高血液レベルが鼻孔10mg投与、経口10mg
投与、筋肉内5mg投与で達成された。局部的毒性の証拠
は研究中または研究後に全く観察されなかつた。
結果を下表に示す。
（尚、下表中、Kelは薬物の消失速度定数であってhour
-1等の時間の逆数の単位を有し、測定方法はApplied Ph
armaceuticals And Pharmacokinetics, 2nd Edition,19
85;Shargel及びYuに記載されている。） 同じ組成物を使用して鼻孔法によつて20mgおよび40mgの
投薬量まで研究を広げた。有効な血液レベルを達成し
た。研究の完了前または完了後に被験者に局部的または
全身的の毒性の証拠は全くなかつた。
実施例９ H.F.は第IV段階の卵巣がんにかかつている55才の女性で
あつた。患者は普通の化学療法に失敗し、1985年２月に
腫瘍成長に至る完全な二次腸障害が進行していた。腸障
害および外の要因による繰り返す吐き気と吐くことが原
因で、微候の抑制のために４時間ごとに40mgのメトクロ
プラミドを鼻孔内投薬していた。メトクロプラミドの鼻
孔内投与は物理的な腸障害に避けられない二次的なもの
である嘔吐の随時の発作の間の彼女の吐き気を抑えた。
患者は以前から吐き気に対して与えられた抗吐き気座薬
に応答していなかつた。
ゲル組成物の組成は実施例７のものと同じであつた。
研究を同じ組成物と同じ投薬時間割による他の抗吐き気
処置では以前に難治であつた５人以上のがん患者に広げ
た。患者は全員この処置の恩恵を得、４人は静脈注射以
上にむしろこの手法の投与の方を好んだ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/505 9454−4Ｃ 31/645 9454−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭55−118413（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−118414（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−212428（ＪＰ，Ａ) 国際公開831286（ＷＯ，Ａ) ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，75（５）：33840ａ ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，80（17）：91392ｖ 高木敬次郎他編「薬物学」（1984），南 山堂，Ｐ．410〜412

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬学的に受け入れられる鼻孔用担体ととも
    に、ジメンヒドリネート、シクリジン、クロルシクリジ
    ン、メクリジン、バクリジン、トリメトベンザミド、ベ
    ンズキナミド、メトクロプラミド、ジヘンヒドラミン、
    ブロムフェニラミン、プロメタジン、ジプロヘプタジ
    ン、ドキシラミン、メタピリレン、トリペレナミンおよ
    びこれらの薬学的に受け入れられる酸付加塩からなる群
    から選ばれた薬剤を全身系治療的に抗吐き気または抗嘔
    吐応答を発現させるに有効な量だけ含有してなる、哺乳
    動物の抗吐き気および抗嘔吐用経鼻投与組成物。
  2. 【請求項２】等張組成物である請求の範囲第１項記載の
    経鼻投与組成物。
  3. 【請求項３】薬学的に受け入れられる酸付加塩が約10乃
    至30個の炭素原子を有するカルボン酸の塩である請求の
    範囲第１項記載の組成物。
  4. 【請求項４】薬剤がシクリジン、クロルシクリジン、メ
    クリジンまたはバクリジンである請求の範囲第１項記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】薬剤がメトクロプラミドである請求の範囲
    第１項記載の組成物。
  6. 【請求項６】投薬単位形態の請求の範囲第１項記載の組
    成物。
  7. 【請求項７】投薬単位形態の請求の範囲第２項記載の組
    成物。
  8. 【請求項８】投薬単位形態の請求の範囲第３項記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】投薬単位形態の請求の範囲第４項記載の組
    成物。
  10. 【請求項１０】投薬単位形態の請求の範囲第５項記載の
    組成物。
  11. 【請求項１１】投薬単位形態がエーロゾールスプレーで
    ある請求の範囲第６項記載の組成物。
  12. 【請求項１２】投薬単位形態がエーロゾールスプレーで
    ある請求の範囲第７項記載の組成物。
  13. 【請求項１３】投薬単位形態がエーロゾールスプレーで
    ある請求の範囲第８項記載の組成物。
  14. 【請求項１４】投薬単位形態がエーロゾールスプレーで
    ある請求の範囲第９項記載の組成物。
  15. 【請求項１５】投薬単位形態がエーロゾールスプレーで
    ある請求の範囲第10項記載の組成物。
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