JPS62500589A - 抗吐き気および抗嘔吐薬剤の新規な投与組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗吐き気および抗嘔吐薬剤の新規な投与方法および投薬様式 本発明は抗吐き気剤および抗嘔吐剤の新規な投与方法ならびに鼻孔からの投与に 適する上記薬剤の新規な投薬様式に関するものである。

本発明は化学感覚器官の刺激帯または中枢神経系の嘔吐中枢のどちらかの刺激に よって引き起される補具動物の吐き気と嘔吐を防止する治療薬の新規な投与方法 を提供する。このような刺激は心性の刺激（例えば、咽頭の触覚的刺激、内耳障 害、便通、頭蓋内の増大するプレッシャー、陣痛、内臓の膨張、または心理的な 要因）または血液が生む嘔吐性物質（例えば、姐娠中、がんの化学療法、尿毒症 、放射線治療、電解質および内分泌の妨害、または化学的嘔吐性物質の存在に見 られるような）によって引き起される。

本発明は更に鼻孔からの投与に適する薬剤の投薬様式を提供する。これらの薬剤 は溶液、懸濁液、緩徐放出処方（５ｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｏｒ ｍｕｌａｔｉｏｎｓ　）　、ゲルおよび軟膏を含む。治療薬はより抜きの抗ヒス タミン剤、副交感神経抑制剤、ピペラジン、フェノチアジン、置換ブチプロフェ ン（５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｂｕｔｙｓｐｒｏｐｈｅｎｅｓ　）およびメトク ロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ　）を含む。

背景技術 多数の抗吐き気剤および抗嘔吐剤が既に知られている。

このような薬剤は広く治療に、主に吐き気と嘔吐の処置に、薬剤中の成るものは 目まい、動揺病、過敏症現象（アナフイラキシスおよびアレルギー）、鼻炎、静 脈洞炎および胃・食道の逆流疾患の処置に使用されている。不幸なことにこれら の薬剤の多くは使用時に、〔１〕望ましくない副作用を引き起し、〔２〕現在の 投薬様式では非効率的に不定に吸収され、〔３〕吐き気または嘔吐が始まった後 現在の投薬様式で投与するのが困難または不便であり、〔４〕現在の投薬様式で 投与したとき薬学的な活動が始まるのが遅れる。これらの薬学的に活性な薬剤が 鼻孔交付によって投与することができて、強大な生物学的効力、血液レベルでの 変化が最小、活性の迅速な始まりおよび大部分の現在の゛投与法（例えば、経口 、皮下、筋肉内または座薬法による）に比べ投薬が少いという効果を奏すること が思いがけなく発見された。

治療薬の鼻孔からの交付は長年にわたってよく知られてきた。例えば、米国特許 第４，４２８，８８３号、第４　、２８４　。

６４８号および第４，３９４，３９０号ならびにＰＣＴ出願国際公表第Ｗ０８３ １００２８６号参照。更にＨｕｓｓａｉｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　６８．　＆　８．１１９６　（１９７９）　；旦９， １２２４（１９８０）および且、　１４１１　（１９８０）参照。

ＰＣＴ明細書は副交感神経系閉塞剤（ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　）である スコパラミン（ｓｃｏｐａｌａｍｉｎｅ　）の鼻孔投与用の組成について開示し ているが、普通に採用されている量のほんの小部分にすぎない投薬レベルで治療 的反応が引き起されるということの教示または認識に欠けている。

また、哺乳動物、特に人類に対する治療薬剤の鼻孔投与に限り、全ての治療薬が この径路によって有効に投与されうるというような知識からの必然的な結論がな いことが知られていることに言及さるべきである。事実、多くの薬品が鼻孔径路 によって有効に投与されるはずがないことが示されてきた。確かに副文感神経系 開塞剤でない本発明のより抜きの抗吐き気および抗嘔吐化合物が増高された生物 学的効力と持続された治療的血液レベルを達するために鼻孔から有効に投与され 得るという示唆はない。

発明の概要 下記の構造式の既知の抗吐き気および抗嘔吐剤が、体組織の治療的反応を引き出 し、増高された生物学的効力、血液レベルの最小の変化、活性の迅速な始まシ、 投与の容易さ、および現在の大部分の投与法に比べて少ない副作用を与えるため に非常に低投薬量で新規な組成で補具動物に有効に投与できることを発見した。

特に、鼻孔からの投与によって達成される治療薬の血液レベルは、同じ治療薬を １０倍も多毒に含有する経口投薬単位で達するのと実質的に同じにすることがで きる。本発明の鼻孔投与法は非牲口投与より有意的に便利である。ポケットやさ いふに入れて容易に運び得る単純なエーロゾールコンテナーや点眼器を交付のた めに使用することができる。

これはたいていの人にとって使い難くていやな皮下注射針に匹敵するものである 。多くの管轄区でその輸送は非合法である。

発明の詳細な説明 本発明の組成および方法で使用するためのえり抜きの治療薬はプロムフエニラミ ン、プロメタシン、シプロへブタジン、シメンヒドリネート、メクリジン、シフ リジン、クロルシフリジン、バクリジン、トリメトベンザミド、ベンズキナミド 、メトクロプラミド、ジヘニヒドラミン、ドキシラミン、メタピリレンおよびト リペレナミンである。

薬学的に受け入れられるどの型の治療薬でも、すなわち遊離塩基または塩（例え ば、シフリジン塩酸塩、シフリジン酢酸塩、ジヘニヒドラミン塩酸塩、メクリジ ン塩酸塩、プロメタシン塩酸塩等）でも使用可能である。一般にえり抜きの治療 薬は以前から経口または非経口用に最も好都合であることが分かつていた薬学的 に受け入れられる型で本発明の組成および方法に使用される。本発明に包含され るいくつかの遊離塩基の構造式を以下に示す。

これらの治療薬およびその製造法はよく知られている。

シフリジン、クロルシフリジン、バクリジンおよびバクリジンは全て抗ヒスタミ ン剤であシ、ピペラジン誘導体である。これらはバクリジン同族体ＫＪｉするも のであり、入手が容易なことと極めて低濃度でさえ効力が高いことから本発明で 使用するのに好ましいものである。メトクロプラミドは少量を鼻孔から投与した 時に迅速に高い血液レベルに達し、かつ長時間持続するので本発明に使用するの に好ましいもう一つの化合物である。

本発明に従って、スープラ（５ｕｐｒａ　）と名付けたえシ抜きの薬品は増高さ れた生物学的薬効と血液レベルの変化の最小化によって経口投与によって得られ る結果より著しく優れた結果を伴って人類や哺乳動物に鼻孔から投与することが でき、かくして静脈注射投与の場合を除いて従来から可能であったレベルよシ低 投薬レベルでこれらの薬品を使用することを可能にする。これらのえシ抜きの薬 品は初期通過（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ　）代謝なしに鼻孔粘膜から体組織血液に 迅速に吸収されると思われる。

上記に同定されたどのえり抜きの薬品でも、非毒性の薬剤の受け入れられる鼻用 担体（ｎａｓａｌ　ｃａｒｒｉｅｒ　）とともに、組織の、治療的に有効な抗吐 き気または抗嘔吐量で、所望の薬品を含む鼻孔投薬様式に処方することによって 組織の、治療的の抗吐き気または抗嘔吐反応を引き出すように温血動物に都合よ く鼻孔投与することができる。先に示したように、薬品は遊離塩基の形または薬 剤的に受け入れられる塩の形で使用することができる。適当な非毒性の薬剤的に 受け入れられる車用担体は鼻用薬剤処方に精通している人にはよくわかるもので ある。当技術にうとい人のために、”　ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ　ＰＨＡＲＭＡ ＣＥＵＴＩ−ＣＡＬ　５ＣＩＥＮＣＥＳ　“（レミントンの薬剤科学）１４版、 　１９７０を参照に挙げる。明らかに好適な担体の選択は要求される鼻孔投薬様 式の正確な種類、例えば、薬品が重用溶液（］−またはスプレーとして使用する ための）、鼻用懸濁液、鼻用軟膏、重用ゲルまたは外の実用形態に作られている かどうかに依存する。好ましい品用投薬様式は溶液、懸閤液およびゲルである。

これらは通常活性成分の外に多量の水（好ましくは純水）を含有している。Ｐ　 Ｈ調整剤（例えば、ＮａＯＨのような塩基）、乳化剤または分散剤、緩衝剤、防 腐剤、湿潤剤およびゲル化剤（例えば、メチルセルロース）のような他の成分が 少量存在してもよい。

最も好ましくは、車用組成は等張、すなわち、血清と同じ浸透圧を持っているこ とである。もし、緩徐放出（５ｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　）車用組成 、例えば、緩徐放出ゲルが望まれるならば、すなわち高度の不溶性の形態が要求 されるときは、所望の薬品の長鎖カルボン酸塩を都合よく使用することができる 。塩のｈルボン酸部分は１０乃至２０個の炭素原子を含有する。そのような塩（ 例えば、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩等）は、例えば、薬品の塩酸塩を水に 溶解し、それから所望の長鎖カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、ステアリン 酸ナトリウム）を添加することによって容易に合成することができる。溶液から 沈殿する相当する長鎖カルボン酸塩は３ｐ過によって分離される。二者択一的て 、等モル量の薬品の遊離塩基と長鎖カルボン酸がメタノール中で化合する。

この混合物を少量の水中に注入すると、所望の塩（例えば、薬品のステアリン酸 塩）が析出される。

当技術に精通している人は個々の薬剤の組織の、治療的に有効な抗吐き気または 抗嘔吐的な量は、個々の薬剤、患者の年令、背かつこう、体重および全般的な身 体の状態によって変るであろうということに気づくであろう。

典型的に投薬量は外の投与方法、例えば、経口、直腸または皮下投与方法で現在 使用されている投薬量よりも静脈注射投与で予°期される投薬量に似ているであ ろう。

実際問題として、えシ抜きの治療的組成物は組織の、治療的に有効な量のえり抜 きの抗吐き気または抗嘔吐剤を含有するように普通は投薬単位の形態に作られて いるであろう。特別の場合に、投薬単位または多数の投薬単位の分包が使用され るであろう。典型的な投薬単位は、溶液またはゲルの０．２ＣＣごとに治療剤５ ｍ９乃至７５〜を交付するように作られ、これらは組成物の好ましい見本である 。

下記の実施例は単に説明のために示すものであり、本発明を限定するものではな く、多数の変例が本発明の精神または範囲から分かれることなく可能である。

実施例１ 下記の組成を鼻孔点滴または鼻孔スプレーとして使用するのに好適な一流の薬品 の実例となる水溶液として調製した。各事例において、最終組成のＰＨはＮａＯ Ｈで７，４に調整１−た。溶液はＮａＣＬで等浸圧に調整した。

実施例２ 体重にｇ当９５０ＷＩ９のペントパルピトールナトリウムを使用して麻酔をかけ た、体重各２５０乃至３００グラムのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ　ｅｙ種の２匹 の雄のラットに、下記組成物を体重Ｋｇについて１５ｍ９の投薬量でミクロピペ ットでｈ孔投与した。

メトクロプラミド塩酸塩（ＭＣＰ、ＨＣＬ　）　２１６　ｍ？Ｔｗｅｅｎ　８０ 　６．５％含有塩水　２９２　ｍ９ホリエチレンクリコ−ル（ＰＥＧ　４００　 ）　８９５−２　ｒｎ９ポリエチレンクリｖ−ル（ＰＥＧ３３５０）　５２２． ２ｍ９ステアリルアルコール　７４．６ｍ９ 大腿部の動脈なヘパリン化したポリエチレン管（ＣｌａｙＡｄａｍｓ　、　ＰＥ −５０）でカニユーレし、血液サンプルを表１に示した時間に採取した。

試料を下記の高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。

カラム：シリカカラム（４，６Ｘ　２５０　ｒｍ）検出：３Ｑ８ｎｍ 可動相：　Ｃｈ２Ｃ１２：　ＭｅＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ−９０＋１０：０．５流量 ：　ｔ、７　ｍｔ／分 血漿（０，３ｍｌ　）を試験管内に入れＩＮ　ＮａＯＨを０．１．　ｄ添加した 。それから４１ｎｌのメチレンクロライドを添加し、混合物をレシプロカルシェ ーカー上で１０分振とうし、ＩＥＣ臨床遠心分離器で３分間遠心分離し、上層を 吸出して取り去った。メチレンクロライド層の３．〇−整除数を第二テーブルに 移し、窒素ガス流下乾燥するまで蒸発させた。生成残渣を０．１乃至０．５　ｍ ｌの可動用に溶解し、ＨＰＬＣ分析を行った。

結果を表１に示す。

僅か５分後に濃度が測定でき、１５分内に最高濃度に到達し、少くとも４時間高 濃度を持続することがわかる。

実施例３ ＭＣＰ、ＨＣＬを等受圧塩化ナトリウム中で同投薬量与えた以外は実施例２の手 順を３匹のラットについて操り返した。結果を表２に示す。

最高濃度に達する時間は伸びたが、長時間にわたって高濃度が保持されたことが 観察される。

実施例４ 体重的１０Ｋｇの雌のピーグル犬にベンドパルビトールナトｌ）ラム（３０ｍν η体重）で麻酔をかけた。

下記の組成をＭＣＰが１０ｍ９になるように注射器を使用して鼻腔に投与した。

ＮｆＣＰ　５０ｍ９ ５％Ｔｗｅｅｎ　８０　２００　ｍ９ Ｐ　Ｅ　０４００　４３０　ｍ９ Ｐ　Ｅ　Ｇ　３３５０　２８０　ｍ９ ステアリルアルコール　４０ｍ９ カテーテルを前足の静脈に挿入し、下記の表３に表示した時間（で試料血液を採 取した。

試料は下記のＨＰＬＣで分析した。

ＨＰＬＣ分析 カラム　シリカカラム（Ａｌｔｅｘ　４．６Ｘ２５０ｆｌ　）倹　出　３０８ｎ ｒｒ１ 可動用　ＣＨ２Ｃｌ　２：　ＭｃＯＨ：　ＮＴ（４０Ｉ（−９０：　１０　：　 ０．５流　量　１．７ゴ／分 血漿（２，０ｍ／）を試験管に取り、ＩＮ　ＮａＯＨを０，５−添加した。それ から７−のメチレンクロライドを添加し、混合物をレシプロカルシェーカー上で １０分振とうし、２０００　ｒｐｍで３分遠心分離し、上層を吸出して取り去っ た。

メチレンクロライドの６．０　ｒｎｌ、整除数を第二テーブルだ移し、７士気流 下に乾燥する１で蒸発させた。生成残渣を０４ザの可動用に溶解し、Ｊ−Ｈ）Ｌ ｅ　９折を行った。

実施例５ ＭＣＰ、ＨＣＬを等受圧塩化ナトリウム中で同投薬量与えた外は実施例４の手順 を繰返し行った。結果を表４に示す。

実施例６ 体重２５０乃至２７５グラムの７匹のＷｉｓｔｅｒ種のラノ　ト　（Ｃｂａｒｌ ｅｓ　Ｉも１ｖｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、、Ｗｉｌｍｉｎｇ ｔｏｎ。

ＭＡ　）　Ｋ　５０　ｍ９／に９体Ｍのベントパルピトールナトリウムで麻酔を かけた。首を外科的に開き、ポリエチレン管（Ｐ　Ｅ　２６０　、　Ｉｎｔｒａ ｍｅｄｉｃ　Ｃ１ａｙ　Ａｄａｍｓ　）を気管に挿入し、その位置に固定した。

別のＰＥ管を鼻腔の後部の目通に挿入し固定した。頚動脈を露出させ、鼻口蓋を にかワ（スーパーク／ｌ／　−、Ｗｏｏｄｈｉｌｌ　Ｐｅｒｍｅｔｅｘ、　Ｃ１ ｅｖｅｌａｎｄ。

０１１）でふさいだ。２％’Ｉ”ｗｅｅｎ　８０を含有している原票塩水に６． ４ｍり／−の濃度にメクリジンニ塩酸塩を溶解し７た液を、鼻腔中に管を通して 注射器てよって０．６４ｍｇ／ラットおよび１．２８ｍ９／ラツトの投薬量を注 入した。血液（０，２−０，３ｍＪ）を頚動脈から種々の時間に採取し、左右交 替にし、プレヘパリン化した小型分離（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ　）圧管に入れて水 冷貯蔵した。

全血液からのメクリジンの抽出はＨｏｍとＥｂｅｒｔの方法にヨッテ行った。Ｊ 、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ　６６、７１０　（１９７０）ｏ簡単に、ヘパリン化 した全血液をＢｅｃｋｍａｎ　Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ　Ｂにて遠心分離し、０．１ −の血漿を収集した。別の小型分離用管内でこれに１規定の塩酸（Ｏ，４＊）を 添加し、混合物を３０秒うず巻かせた。それからクロロホルムを１ゴ添加し、試 料を更に１分うず巻かせ、それから再び遠心分離させた。全クロロホルム層を取 り除き、試験管に移し、Ｂｕｃｈｌｅｒ　Ｅｖａｐｏｍｉｘで乾燥するまで蒸発 サセタ。抽出物を０．２−のＨＰ　Ｌ　Ｃ溶媒中に再懸濁させ、対の試料を分析 のためにＨＰＬＣ内−２注入した。

ＨＰＬＣ用にＷａｔｅｒｓ　Ｃａｒｐ、、　Ｍｉｌｆｏｒｄ、　ＭＡ、のシステ ムを使用した。このものはモデル７２０Ｂ　ＷＩＳＰ自動試料採取器、４８０　 Ｌａｍｄａ　−ＭＡＸ可変および４４０二重チャンネルＵＶ検出器、６６０溶媒 プログラマ−１７３０データモジユール、Ｍ６００ＡおよびＭ−４５ポンプ、３ ．９×２３　ｍｍｃｏｒａｓｉｌ　（粒子寸法、３０−３８ｍ）Ｃ，、充填済み 防護カラムを前置した３、　９　Ｘ　１５０　ｒｒａｓ　Ｎｏｖａｐａｋ　Ｃ， ８カラム（粒子寸法、５ｙｙ＋）とから構成されている。ＨＰＬＣの条件は等受 圧の２３ニア７　０．１モル酢酸ナトリウム（ＰＨ４，３）メタノール、流量１ ．０ｄ／分および２３２ｎｍ検出であった。

分析結果を表５に示す。

実施例７ 兎についての毒性研究 ２０羽の一群の兎を１４羽の被験動物と６羽の比較対照動物とに分けた。被験動 物には下記ゲル組成の２０ｍりを１４日間にわたり８，１２および１６時間で鼻 孔点滴によって与えた。比較対照動物も等反圧塩水溶液で同様に処置した。

１、　ＯＯｍｔ）／　ｃｃで１００ｆｎ！作る処方ベンジルアルコールＮ、Ｆ、 　１．５００　ｍ塩化ナトリウム　ｏ、ｓｏｏグラム ＭｇＴＨＯＣＦ、Ｌ　４０００　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　２．０００　クラム酢酸Ｎ、Ｆ 、０．３２０グラム 酢酸ナトリウム　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　０．０７７グラムＶ　ｋ　ヒ）　−ルｆＪ液Ｕ 、Ｓ、Ｐ、　５．０００　ｒｎｔメトクロプラミド塩酸塩　１０．０００グラム 純水　Ｕ、Ｓ、Ｐ、十分量（ｑ、Ｓ、）　１００．０００　ｍ上記の処方表示の メトクロプラミドゲルを与えた動物は１４日間の試験期間中体重が増加した。被 験動物には重要な臨床的観察が全く書きとめられることがなく、未処置の鼻孔に 比べて処置した鼻孔は全期間平常に思われた。同様の結果が塩水の比較対照溶液 をもらった動物に見られた。

試験開始後２４時間、７日および１４日に犠牲にした動物の鼻腔の組織病理学的 実験は、試験処方表示の処置に帰せられ得る障害を全く示さなかった。鼻の粘膜 の炎症および滲出物の蓄積は正常な背景的調査結果より全然大きくなく、鼻炎は 普通の兎に予知されるのより高くなかった。鼻孔内の出血は死後の出血と考えら れた。外の障害は正常な背景的な障害であると考えられ、試験の処方表示に直接 帰することはできない。

試験で２匹の動物が死んだ。比較対照群の１羽の兎の死は、実験室の兎の普通の 疾病である類粘素腸病（ｅｎ−１ｃｒＯｐａｔｂｙ　）のせいであった。被験群 の兎の死は、兎には１れてしか見られない腸重積のせいにためらいがぢに決めた 。試験の処方表示（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　）の投与とこの動物の死の間に連 合の証拠は全くない。

メ］・クロパルミトを含有する処方表示を与えた兎の鼻腔の実験は、試験組成で の処置に帰し得る障害が全くないことを知らせた。処置した鼻腔は未処置参照鼻 腔、または比較対照の塩水で処置した鼻腔と意味するほど違わなかった。

実施例８ ゲル組成の５　ｍ９と１０ｍ９のメトクロプラミド塩酸塩の鼻孔投与、１０ｍ９ の同じ薬剤の経口処方表示および５　ｍ９の製品の筋肉内投与の効果を比較する ために、４方法の交叉試験を８人の有志者について行った。鼻孔処方表示は下記 の組成であった。

ｌ　Ｑ　Ｑ　ｍｒ；）／ｃｃで１０〇−作る処方ベンジルアルコール　Ｎ、Ｆ、 　１．５００　ｍｔ塩化ナトリウム　０．８００グラム ＭＥＴＨＯＣＥＬ　４０００　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　２．０００　！ラム酢酸Ｎ、Ｆ、 　０．３２０グラム 酢酸ナトリウム　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　０．０７７グラムソルビトール溶液Ｕ、Ｓ、Ｐ 、５．０００　ｒｎＩ。

メトクロプラミド塩酸塩　５．０００グラム［水Ｕ、Ｓ、Ｐ、十分量（ｑ、ｓ、 ）　ｔｏｏ、ｏｏｏ　ｒｒｔ組成物 経口用および筋肉用組成物はＲｅｇｌａｎと名称でＡ、Ｈ。

Ｒｏｂｂｉｎｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｒｉｃｈ ｍｏｎｄ、　ＶＡ、から入手し得る市販の処方表示であった。

実質上向等の最高血液レベルが鼻孔１Ｏｒｖ投与、経口１０ｒｎ９投与、筋肉内 ５　ｍ９投与で達成された。局部的毒性の証拠は研究中または研究後に全く観察 されなかった。

結果を下表に示す。

同じ組成物を使用して鼻孔法によって２０ｍ９および４０ｍ９０投薬量まで研究 を広げた。有効な血液レベルを達成した。研究の完了前または完了後に被験者に 局部的または組織的の毒性の証拠は全くなかった。

実施例９ １−（、Ｆ　、は第Ｎ段階の卵巣がんにかかつている５５才の女性であった。患 者は普通の（Ｌ学寮法に失敗し、１９８５年２月に腫瘍成長に至る完全な二次腸 障害が進行していた。腸障害および外の要因による繰り返す吐き気と吐くことが 原因で、徴候の抑制のために４時間ごとに４０ｍ９のメトクロプラミドを鼻孔内 投薬していた。メトクロプラミドの鼻孔内投与は物理的な腸障害に避けられない 二次的なものである嘔吐の随時の発作の間の彼女の吐き気を抑えた。患者は以前 から吐き気に対して与えられた抗吐き気座薬に応答していなかった。

ゲル組成物の処方表示は実施例７のものと同じであった。

研究は同じ処方表示と同じ投薬時間割による外の抗吐き気装置では以前に難治で あった５Å以上のかん患者に広げた。患者は全員この処置から利益を得、４人は 静脈注射以上だむしるこの手法の投与の方を好んだ。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．ジメンヒドリネート、シクリジン、クロルシクリジン、メクリジン、バクリ ジン、トリメトベンザミド、ペンゾキナミド、メトクロプラミド、ジヘニドラミ ン、ブロムフエニラミン、プロメタジン、シプロヘプタジン、ドキシラミン、メ タピリレン、およびトリペレナミンまたは薬剤的に受け入れられる酸付加塩から なる群から選ばれた治療薬剤の組織に、治療的に有効な抗吐き気または抗嘔吐的 な量を哺乳動物に投与することからなる該哺乳動物に組織的、治療的、抗吐き気 的または抗嘔吐的応答を引き出す方法。
2. ２．薬剤的に受け入れられる塩が約１０乃至２０個の炭素原子を有するカルボン 酸の塩である請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．治療薬剤がシクリジン、クロルシクリジン、メクリジンまたはパクリジンで ある請求の範囲第１項記載の方法。
4. ４．治療薬剤がメトクロプラミドである請求の範囲第１項記載の方法。
5. ５．薬剤的に受け入れられる鼻孔用担体とともにジメンヒドリネート、シクリジ ン、クロルシクリジン、メクリジン、パクリジン、トリメトベンザミド、ペンゾ キナミド、メトクロプラミド、ジヘンヒドラミン、プロモヘニラミン、プロメタ ジン、シプロヘプタジン、ドキシラミン、メタビリレンおよびトリペレナミンま たは薬剤的に受け入れられる酸付加塩からなる群から選ばれた抗吐き気または抗 嘔吐治療薬剤の組織的に有効な、治療的に有効な量からなる哺乳動物に組織的な 、治療的な抗吐き気または抗嘔吐的応答を得るための鼻孔投与用の薬剤的に受け 入れられる組成物。
6. ６．薬剤的に受け入れられる塩が約１０乃至３０個の炭素原子を有するカルボン 酸の塩である請求の範囲第５項記載の組成物。
7. ７．治療薬剤がシクリジン、クロルシクリジン、メクリジンまたはパクリジンで ある請求の範囲第５項記載の組成物。
8. ８．治療薬剤がメトクロプラミドである請求の範囲第５項記載の組成物。
9. ９．投薬単位形態の請求の範囲第５項記載の組成物。
10. １０．投薬単位形態の請求の範囲第６項記載の組成物。
11. １１．投薬単位形態の請求の範囲第７項記載の組成物。
12. １２．投薬単位形態の請求の範囲第８項記載の組成物。