RU2160267C1 - Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием - Google Patents
Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2160267C1 RU2160267C1 RU2000106548/04A RU2000106548A RU2160267C1 RU 2160267 C1 RU2160267 C1 RU 2160267C1 RU 2000106548/04 A RU2000106548/04 A RU 2000106548/04A RU 2000106548 A RU2000106548 A RU 2000106548A RU 2160267 C1 RU2160267 C1 RU 2160267C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- anesthesia
- lidocaine
- isopropylaminoethyl
- phenylimidazo
- benzimidazole
- Prior art date
Links
- 0 *C1C2=Cc3ccccc3*2C=C1 Chemical compound *C1C2=Cc3ccccc3*2C=C1 0.000 description 2
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] -бензимидазола[1,2-а]-бензимидазола формулы I обладает местноанестизирующим действием и может использоваться в качестве местноанестизирующего средства при инфильтрационной, проводниковой и терминальной анестезии. 6 табл.
Description
Изобретение относится к новому производному в ряду 1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I
обладающему местноанестезирующим действием при терминальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.
обладающему местноанестезирующим действием при терминальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.
Широкое применение в медицинской практике в качестве местноанестезирующего средства нашел препарат новокаин, который преимущественно используется для инфильтрационной и проводниковой анестезии. Однако он не находит применения для поверхностного обезболивания (Л.А.Мелехов, С.Е.Митин. Новокаиновая блокада круглой связки печени в лечении некоторых заболеваний органов брюшной полости. Вестн. хир. им. И.И.Грекова, 1988, т.141, N 10, с. 134; М.Д. Машковский, 1988, ч.1, с. 371 - 382). Кроме того, дозы при использовании его для местной анестезии довольно высоки.
Местноанестезирующим средством нового поколения является лидокаин, который находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и, иногда, терминальном методах обезболивания (А.И.Левшанков, А.Л. Костюченко, Е. Т. Ростомашвили и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травматологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол. , 1992, N 5-6, с. 15-17; М.Д.Машковский, 1998). Лидокаин обычно хорошо переносится, однако иногда может вызывать коллапс, анафилактическую реакцию, изменения в содержании цитоплазматических белков, поверхности и форме эритроцитов (Г.И.Карицкий, А.Н.Куйбида и др. Выведение из анафилактического шока с клинической смертью после введения лидокаина. Вестн. хир. им. И. И. Грекова, 1987, N 4, с. 131; Н.Х.Вахидов, И.А.Абдуллаева, Т.Р.Мурадов. Успешная реанимация больных после побочной токсической реакции на введение лидокаина. Журнал ушных, носовых и горловых болезней, 1989, N 6, с. 60-61; E. Nishiguchi et. al. Factors of the shape change of human erythrocytes induced with lidocaine. Cell. struct, and Funct., 1989, vol. 14, p. 569 - 577; М.Д.Машковский, 1998).
В ряду 1Н-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, обладающие местнообезболивающим действием.
Наиболее близкими по структуре среди производных имидазо[1,2-а]бензимидазола являются дигидрохлориды 1-диалкиламиноалкил-2-арил-имидазо[1,2- а]бензимидазолы, проявляющие кальций-антагонистические свойства (В.А.Анисимова, А. А. Спасов, М.В.Левченко, Е.А.Александрова. 2-Арил-1-диалкиламиноалкилимидазо[1,2-а] бензимидазолы и их антагонизм к ионам кальция. Химико-фармацевтический журнал, 1995, N 10, с. 17 -19).
Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1Н-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола, проявляющее неизвестное для данного класса местноанестезирующее действие, более эффективное, чем известные местноанестезирующие препараты.
Технический результат достигается соединением I, синтез которого заключается во взаимодействии гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)-имидазо[1,2-а] бензимидазола с изопропиламином и последующем переводе полученного 1-изопропиламиноэтил-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола в водорастворимый дигидрохлорид I
Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.
Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.
Пример. Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола. Смесь 3,32 г (10 ммоль) гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (В.А.Анисимова, А.А.Спасов, М.В.Левченко, Е. А. Александрова. Хим.-фарм.ж., 1995, N 10, с. 18) и 8,5 мл (0,1 моль) изопропиламина нагревают 5 - 6 часов в запаянной ампуле при 145 - 150oC. Затем охлажденную ампулу вскрывают, содержимое ее выливают в 100 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Затем его растворяют в минимальном объеме хлороформа и раствор пропускают через слой окиси алюминия (диаметр - 4 см, высота - 3 см), элюируя 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазол хлороформом. После упаривания элюата остаются легкоплавкие кристаллы, которые растворяют в сухом эфире или ацетоне и раствор подкисляют эфирным раствором HCl или насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте. Выпавший белоснежный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Сушат при 110oC. Выход 3,2 г (79%). Т.пл. 250 -251oC (разложение).
Найдено, %: C 61,5; H 6,3; Cl 17,8; N 14,4.
C20H22N4 • 2HCl
Вычислено, %: C 61,4, H 6,2, Cl 18,1; N 14,3.
Вычислено, %: C 61,4, H 6,2, Cl 18,1; N 14,3.
Ниже приведены методы и результаты исследования местноанестезирующих свойств соединения I.
Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина, 1967, 239 с. ), при этом параллельно изучали возможное раздражающее действие (I.Setnicar. Tolerance induces of some β -phe-noxyaethylamino derivatives with local anaesthetic properties Arzneim., Forsch., 1966, vol. 16, N 5, p. 623).
Установлено, что в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов минимальной местнообезболивающей концентрацией для соединения I является 0,25%, тогда как для лидокаина - 0,5%. Важно отметить, что наибольший индекс Ренье для I составляет 726,2 (в 1% растворе), а для лидокаина - 744,2 (в 5% растворе) (табл. 1). Следует также отметить, что дигидрохлорид I проявлял раздражающее действие на конъюнктивальную оболочку (в течение 10-20 мин), начиная с 2% концентрации, а лидокаин - с 5%.
По местнонестезирующей активности - при сопоставлении средних эффективных концентраций (EC50), выраженных в мМ/л, и терапевтических индексов (ЛД50/EC50) - соединение I в 5,58 раза более значимо и в 2,11 раза имеет большую широту терапевтического действия, чем лидокаин (табл. 2).
Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (E. Bulbring, J.Wajda. Biological comparison of local anaesthetica. J.pharmacol. and exp. therap., 1945, vol. 85, N 1, p. 78 -84) и кроликах (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967).
При инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для соединения I является 0,0156%, для лидокаина - 0,0625%. Полный обезболивающий эффект (100%-ная анестезия в течение 30 мин) оно вызывает в 0,125% растворе, тогда как лидокаин - в 0,5% растворе (табл. 3).
Сопоставление EC50, выраженных в мМ/л, показало (табл. 4), что соль I в 3,96 и 6,79 раза более активна, чем лидокаин и новокаин соответственно. При этом по широте терапевтического действия соединение I также значительно превосходит эталонные препараты: лидокаин - в 1,48 раза, новокаин - в 1,64 раза.
В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на кроликах установлено (табл. 5), что в 0,25% растворе соль I по времени наступления анестезии, глубине и общей ее длительности в 1,61, 1,32 и 3,49 раза соответственно превосходит лидокаин. Следует отметить, что она индуцирует полную анестезию в течение 181,0 мин, тогда как под влиянием лидокаина полное обезболивание не наблюдается. В 0,5% растворе I по времени наступления анестезии, полной и общей ее длительности в 1,61, 3,53 и 3,33 раза, соответственно, более значимо, чем препарат сравнения, а по глубине обезболивания - статистически не отличается от лидокаина.
При проводниковой анестезии в экспериментах на седалищном нерве кроликов (Н. Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967) показано (табл. 6), что в 0,5% растворе соединение I по времени наступления анестезии существенно не отличается от лидокаина, тогда как по глубине и общей длительности обезболивания превосходит последний в 1,47 и 2,34 раза соответственно. Следует отметить, что оно индуцирует полную анестезию в течение 264,0 мин, лидокаин не проявляет подобного действия. В 0,75% растворе I по времени наступления и глубине обезболивания статистически не отличается от лидокаина, а по продолжительности полной и общей длительности анестезии в 5,68 и 2,77 раза соответственно превосходит эталонный препарат.
Острую токсичность (ЛД50) соединения I определяли в опытах на мышах при внутрибрюшинном введении (табл. 2).
Таким образом, соединение I по местноанестезирующей активности (при поверхностном, инфильтрационном и проводниковом методах обезболивания) и широте терапевтического действия значительно превосходит лидокаин и новокаин. На основе его представляется возможным создание местнообезболивающего лекарственного средства, предназначенного, подобно лидокаину, для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2000106548/04A RU2160267C1 (ru) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2000106548/04A RU2160267C1 (ru) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2160267C1 true RU2160267C1 (ru) | 2000-12-10 |
Family
ID=20231961
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000106548/04A RU2160267C1 (ru) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2160267C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2649979C1 (ru) * | 2017-08-07 | 2018-04-06 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | 9-Замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами |
-
2000
- 2000-03-17 RU RU2000106548/04A patent/RU2160267C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2649979C1 (ru) * | 2017-08-07 | 2018-04-06 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | 9-Замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2746251A2 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compunds with very fast skin penetration rate | |
DE69813839T2 (de) | Verwendung von n,n-bis (phenylcarbamoylmethyl) dimethylammoniumchlorid und derivaten davon zur behandlung von chronischem schmerz | |
WO2019154288A1 (zh) | 一种阳离子类化合物及其制备方法与用途 | |
JPH0524135B2 (ru) | ||
EP2623495A1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of n-arylanthranilic acids with very fast skin penetration rate | |
JPH07116027B2 (ja) | 経皮投与用抗炎症鎮痛剤組成物 | |
EP0539470B1 (en) | Neuromuscular blocking agents | |
US6413987B1 (en) | Dermal anesthetic agents | |
RU2160267C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
JPS62500589A (ja) | 抗吐き気および抗嘔吐薬剤の新規な投与組成物 | |
CN115745890A (zh) | 一种酯键化合物及其制备方法和应用、镇痛药物 | |
RU2313341C1 (ru) | Средство, обладающее местно-анестезирующим действием | |
RU2160265C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
US3925469A (en) | Tetiary-alkylamino-lower-acyl-xylidide local anaesthetics | |
RU2160263C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(2-трет-бутиламиноэтил)-2-трет-бутилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
RU2148057C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
RU2160266C1 (ru) | Дигидробромид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
RU2160262C1 (ru) | Дигидрохлорид 2-третбутил-1-(3-диэтиламинопропил)имидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим и антиаритмическим действием | |
RU2314312C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием, и фармацевтическая композиция на его основе | |
RU2314311C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(3-пиперидинопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-a]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
CN113214107B (zh) | 一种芳香类化合物、制备方法及在药物中的应用 | |
Waddell | The pharmacology of the seminal vesicles | |
RU2311416C1 (ru) | ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИЛ)-2-(4-ФТОРОФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ | |
RU2160264C1 (ru) | Дигидрохлорид 2-трет-бутил-1-(3-циклогексиламинопропил)-имидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
RU2314310C1 (ru) | Гидрохлорид 3-метоксикарбонил-4-(2-пиперидиноэтил)-2-этилпиразоло[1,5-а] бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050318 |