RU2160265C1 - Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием - Google Patents
Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2160265C1 RU2160265C1 RU2000106546/04A RU2000106546A RU2160265C1 RU 2160265 C1 RU2160265 C1 RU 2160265C1 RU 2000106546/04 A RU2000106546/04 A RU 2000106546/04A RU 2000106546 A RU2000106546 A RU 2000106546A RU 2160265 C1 RU2160265 C1 RU 2160265C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lidocaine
- phenylimidazo
- dicain
- anesthesia
- pyrrolidinepropyl
- Prior art date
Links
- 0 *C1C(N)=C*2c3ccccc3C=C12 Chemical compound *C1C(N)=C*2c3ccccc3C=C12 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо [1,2-а] бензимидазола формулы I обладает местноанестизирующим действием и может использоваться в качестве местноанестизирующего средства при инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии. 6 табл.
Description
Изобретение относится к новому производному в ряду 1H-имидазо-[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2- а]бензимидазола формулы I
обладающему местноанестезирующим действием при терминальной, проводниковой и инфильтрационной анестезии.
обладающему местноанестезирующим действием при терминальной, проводниковой и инфильтрационной анестезии.
Наиболее эффективными лекарственными средствами, применяемыми в качестве местных анестетиков при различных видах обезболивания являются дикаин, лидокаин и маркаин.
Дикаин получил широкую известность как анестетик для терминальной анестезии. Он по обезболивающей активности в 2-3 раза превосходит кокаин и в 10-12 раз - новокаин, однако подобно кокаину обладает высокой токсичностью (М. Д.Машковский, Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., М.: Медицина, 1998, с. 371-382). Кроме того, побочные явления (тахикардии, судороги, потеря сознания, паралич дыхательного центра), вызываемые им (Б.М. Бобров. Наш опыт применения раствора тримекаина для поверхностной анестезии в ЛОР-хирургии. Мед. Сестра, 1990, N 9, с. 14-17), затрудняют его широкое применение (О.Ф.Конобевцев, Н.П.Полевая. Действие водных растворов дикаина и пиромекаина на эпителий слизистой оболочки полости рта. Стоматология, 1990, т.69, N 3, с. 39-41).
Местноанестезирующим средством нового поколения является лидокаин, который находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и, иногда, терминальном методах обезболивания (А.И.Левшанков, А.Л.Костюченко, Е.Т.Ростомашвили и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травматологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол., 1992, N 5-6, с. 15-17; М.Д.Машковский, 1998).
Лидокаин обычно хорошо переносится, однако иногда может вызывать коллапс, анафилактическую реакцию, изменения в содержании цитоплазматических белков, поверхности и форме эритроцитов (Г.И.Карицкий, А.Н.Куйбида и др. Выведение из анафилактического шока с клинической смертью после введения лидокаина. Вестн. хир. им.И.И.Грекова, 1987, N 4, с. 131; Н.Х.Вахидов, И.А. Абдуллаева, Т. Р.Мурадов. Успешная реанимация больных после побочной токсической реакции на введение лидокаина. Журнал ушных, носовых и горловых болезней, 1989, N 6, с. 6О-61; E.Nishiguchi et al. Factors of the shape change of human erythrocytes induced with lidocaine. Cell. Struct. And Funct, 1989, vol. 14, N 5, p. 569-577; М.Д.Машковский, 1998).
Большого внимания заслуживает местный анестетик маркаин (бупивакаин), который находит практическое применение в качестве средства для спинномозговой, эпидуральной, каудальной, внутрисуставной анестезии, при проведении парацервикальной и ретро-бульбарной блокад (например, R.P.Alston. Spinal anaesthesis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbarric solutions administered to seated patients. Brit. J. Anaesth., 1988, vol. 61, N 4, p. 385 -389; A.R.Wolf, R.D.Valley, D.W.Fear et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effective concentration. Anaesthesiology, 1988, vol. 69, N 1, p. 101 - 105). Следует отметить, что маркаин, подобно дикаину, не только высокоактивный, но и весьма токсичный анестетик (Н.В.Рациборинская. Местноанестезирующие свойства некоторых новых производных пиперидина и индола. Автореф. дис. канд. Мед. Наук. Ростов-на-Дону, 1991; J.Kambarn, B.Mets, R.Hickman et al. Comparative systemic toxicity of intra- venously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth. Res. Soc. 66th Congr., San Francisco, Calif. , March 13-17, 1992; Anesth. And Analg., 1992, vol. 74, N 25, p. 87), что требует повышенного внимания при его использовании в практической медицине. Кроме того, маркаин может вызывать генерализованную сыпь, отек Квинке, стридор гортани, бронхоспазм (H.Gall, V.Reichert, R.Kaufimann. Localanasthetikaintoleranz auf Leitungsanasthesie mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, N 3, S. 89-91).
В ряду 1H-имидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, обладающие местнообезболивающим действием.
Наиболее близкими по структуре среди производных имидазо[1,2-а]бензимидазола являются дигидрохлориды 1-диалкиламиноалкил-2- арилимидазо[1,2-а]бензимидазолы, проявляющие кальций-антагонистические свойства (В.А.Анисимова, А. А. Спасов, М.В.Левченко, Е.А.Александрова. 2-Арил-1- диалкиламиноалкилимидазо[1,2-а] бензимидазолы и их антагонизм к ионам кальция. Химико-фармацевтический журнал, 1995, N 10, с. 17 - 19).
Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1H-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола, проявляющее неизвестное для данного класса местноанестезирующее действие, более эффективное, чем известные местноанестезирующие препараты.
Технический результат достигается соединением 1, синтез которого заключается во взаимодействии гидрохлорида 2-фенил-1-(3- хлорпропил)имидазо[1,2-а]бензимидазола с пирролидином и последующем переводе полученного 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо [1,2-а]бензимидазола в водорастворимый дигидрохлорид I:
Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.
Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.
Пример. Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо-[1,2-а] бензимидазола (1). Смесь 1,73 г (5 ммоль) гидрохлорида 1-(3-хлорпропил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола (В.А.Анисимова, А.А.Спасов, М.В.Левченко, Е. А. Александрова. Хим. -фарм. журнал, 1995, N 10, с. 17-19) и 2,5 мл (30 ммоль) пирролидина кипятят в течение 4-5 часов. По окончании реакции (контроль ТСХ: по исчезновению пятна исходного хлорпропилзамещенного на хроматограмме, учитывая что Rf исходного 0,7, a Rf конечного 0,1) массу обрабатывают 25-30 мл воды, выделившееся масло отделяют, еще дважды обрабатывают водой с целью удаления избытка амина и экстрагируют хлороформом (15 мл). Хлороформный экстракт пропускают через слой окиси алюминия (h 3,5 см, d 4 см), элюируя конечный продукт хлороформом. После испарения последнего из элюата получают 1,5 г (87%) 1-(3-пирролидиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2- а]бензимидазола в виде желтоватого масла, которое сушат в вакуум-эксикаторе над КОН.
Масло растворяют в сухом ацетоне и раствор подкисляют раствором HCl в пропаноле-2 до РН 1-2. Выпавший осадок дигидрохлорида I отфильтровывают через 30-40 мин, тщательно промывают ацетоном. Выход 1,65 г. Соль перекристаллизовывают из ацетонитрила. (1 г/~50 мл) или из нитрометана (1г/10 мл). Сушат при 115oC. Т.пл. 256-257oC (разложение).
Найдено, %: C 63,2; H 6,5; Cl 16,8; N 13,5
C22H24N4•2HCl
Вычислено, %: C 63,3; H 6,3; Cl 17,0; N 13,4.
C22H24N4•2HCl
Вычислено, %: C 63,3; H 6,3; Cl 17,0; N 13,4.
ИК-спектр (вазел. масло), см-1: 1660 (C=N+<), 2250-2650 (NH), 3200 - 3500 (NH).
Спектр ПМР (DMSO-d6+CCl4), δ, м.д.: 1,98 (4H, м, (CH2)2-), 2,30 (2H, м, -CH2-), 3,22 (6H, м, N(CH2)3), 4,38 (2H, т, NCH2), 7,40-8,08 (9H, м, аромат. H), 8,34 (1H, с, C3H), 11,50 (2H, ушир. с, 2NH).
Ниже приведены методы и результаты исследования местноанестезирующей активности и острой токсичности соединения I.
Острую токсичность (ЛД50) изучали в опытах на мышах при подкожном введении (В.Б.Прозоровский. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности. Фармакол. и токсикол., 1962, т. 25, N 1, с. 115-119).
Установлено, что ЛД50 для соединения I при подкожном введении мышам составляет 46,0 мг/кг, для дикаина - 45,1 мг/кг, для маркаина - 62,0 мг/кг и лидокаина - 285,1 мг/кг, т.е. дигидрохлорид I в этом отношении сопоставим с дикаином, в 1,35 и 6,20 раза уступает маркаину и лидокаину, соответственно. Следует отметить, что при сопоставлении ЛД50, выраженных в мМ/кг, соединение I в 1,35 и 1,84 раза менее токсично, чем дикаин и маркаин соответственно, и в 9,6 раза уступает лидокаину.
Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Медицина, 1967, 239 с.).
Найдено, что в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов минимальной местнообезболивающей концентрацией для соли 1 является 0,0156%, тогда как для дикаина - 0,0312%, лидокаина - 0,5%. Важно отметить, что максимальный анестезирующий эффект (100%-ное обезболивание в течение 1 ч) соединение I индуцирует в концентрации 0,5%, дикаин - 1%, а лидокаин - >5% (табл. 1).
По местноанестезирующей активности - при сопоставлении средних эффективных концентраций (ЕС50), выраженных в мМ/л, и терапевтических индексов (ЛД50/ЕС50) - соединение I в 5,27 и 100,0, 3,88 и 10,45 раз более активно и имеет большую широту терапевтического действия, чем дикаин и лидокаин, соответственно (табл. 2).
Инфильтрационную анестезию исследовали в экспериментах на морских свинках по Bulbring, Wajda (Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica. J. Pharmacol. and Exp. Therap., 1945, vol. 85, N 1, p. 78 - 84). При этом виде анестезии минимальной обезболи вающей концентрацией для соединения I является 0,0078%, для дикаина и маркаина - 0,0156%, для лидокаина - 0,0625%. Полный обезболивающий эффект (100%-ная анестезия в течение 30 мин) вызывает соль I в 0,0312% растворе, тогда как маркаин - в 0,0125%, а дикаин и лидокаин - в 0,5% растворах (табл. 3).
Сопоставление ЕС50, выраженных в мМ/л, показало (табл. 4), что дигидрохлорид I в 4,52, 3,52 и 12,3 раза более активен, чем дикаин, маркаин и лидокаин, соответственно. При этом по терапевтическому индексу соединение I также значительно превосходит эталонные препараты: дикаин - в 3,30 раза, маркаин - в 1,94 раза и лидокаин - в 1,28 раза.
Проводниковую анестезию изучали в опытах на большеберцовом нерве мышей и седалищном нерве кроликов (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967; Ю.Д.Игнатов и соавт. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств. М.: МЗ СССР, 1990,49 с.).
В результате исследования проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей установлено (табл. 5), что наиболее выраженное обезболивающее действие по сравнению с эталонными препаратами проявляет соединение I. Так, по минимальной концентрации (ЕСм), выраженной в мМ/л, оно в 5,36, 4,07 и 23,0 раза превосходит дикаин, маркаин и лидокаин, соответственно. По скорости элиминации веществ в месте введения соединение I практически сопоставимо с дикаином и лидокаином и в 1,8 раза уступает маркаину. При этом по времени полувыведения (T1/2) оно сопоставимо с дикаином и лидокаином и в 1,8 раза превосходит маркаин.
Сопоставление концентраций веществ, вызывающих моторный паралич конечности (как дополнительный показатель проводниковой анестезии) у мышей в течение 15 и 30 мин, показало, что для индуцирования функционального паралича в течение отмеченных временных интервалов необходимы концентрации I в 4,04 и 4,15, 5,56 и 10,04, 13,88 и 12,80 раза меньше, чем дикаина, маркаина и лидокаина, соответственно.
Важно отметить, что маркаин в 0,5% растворе спустя 5-7 мин после введения в область большеберцового нерва вызывал признаки интоксикации мышей, проявляющиеся у отдельных животных (в течение 5-7 мин) клонико-тоническими судорогами; получить продолжительность проводниковой анестезии (в принятых условиях опыта) в течение 1 ч при использовании отмеченной концентрации не удалось. Примечательно, что обезболивающий эффект в течение 1 ч способно индуцировать соединение I при использовании его в 0,25% растворе.
В условиях проводникового обезболивания в экспериментах на седалищном нерве кроликов дигидрохлорид I в 0,5% растворе по времени наступления анестезии, полной и общей ее длительности в 1,77, 1,25 и 1,27 раза соответственно превосходит маркаин (табл. 6).
Таким образом, соединение I по острой токсичности сопоставимо с дикаином, близко к маркаину и уступает лидокаину.
По местноанестезирующей активности (при поверхностном, инфильтрационном и проводниковом методах обезболивания) и широте терапевтического действия оно значительно превосходит дикаин, лидокаин и маркаин. На основе его представляется возможным создание местнообезболивающего лекарственного средства для поверхностной и проводниковой анестезии.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2000106546/04A RU2160265C1 (ru) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2000106546/04A RU2160265C1 (ru) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2160265C1 true RU2160265C1 (ru) | 2000-12-10 |
Family
ID=20231959
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000106546/04A RU2160265C1 (ru) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2160265C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2540007C1 (ru) * | 2013-12-18 | 2015-01-27 | Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения России (ГБОУ ВПО КубМУ, Минздрава России) | Способ пролонгирования переднекамерной анестезии и расширения зрачка глаза в эксперименте |
RU2559888C2 (ru) * | 2009-07-10 | 2015-08-20 | Зе Дженерал Хоспитал Корпорэйшн | Аналоги этомидата, которые не ингибируют синтез адренокортикостероидов |
-
2000
- 2000-03-17 RU RU2000106546/04A patent/RU2160265C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2559888C2 (ru) * | 2009-07-10 | 2015-08-20 | Зе Дженерал Хоспитал Корпорэйшн | Аналоги этомидата, которые не ингибируют синтез адренокортикостероидов |
RU2540007C1 (ru) * | 2013-12-18 | 2015-01-27 | Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения России (ГБОУ ВПО КубМУ, Минздрава России) | Способ пролонгирования переднекамерной анестезии и расширения зрачка глаза в эксперименте |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100435611B1 (ko) | 에피나스틴을포함하는동통치료용약제학적조성물 | |
ES2210359T3 (es) | Composiciones para el tratamiento del dolor. | |
JP5378221B2 (ja) | 非常に高い皮膚浸透率を有するオキシカム及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ | |
JPH0524135B2 (ru) | ||
WO2019154288A1 (zh) | 一种阳离子类化合物及其制备方法与用途 | |
DE69813839T2 (de) | Verwendung von n,n-bis (phenylcarbamoylmethyl) dimethylammoniumchlorid und derivaten davon zur behandlung von chronischem schmerz | |
TW201836606A (zh) | 一種mor激動劑與kor激動劑聯合在製備緩解和/或治療疼痛的藥物中的用途 | |
AU2005210660A1 (en) | Antiparasitic composition containing an organic amine salt of closantel | |
JPH05508648A (ja) | 神経筋遮断剤 | |
US4603133A (en) | Amides and esters of 2-[N-(morpholinoalkyl)aminosulfonyl]-6-nitrobenzoic acids and compositions useful as adjuncts to radiation therapy | |
US6380175B1 (en) | Method for enhancement of delivery of THC by the administration of its prodrugs via the nasal route | |
RU2160265C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
RU2152215C1 (ru) | Применение ропивакаина при изготовлении фармацевтического препарата с анальгезирующим действием с минимальной моторной блокадой | |
RU2313341C1 (ru) | Средство, обладающее местно-анестезирующим действием | |
MUNSON et al. | Bupivacaine and lignocaine induced seizures in rhesus monkeys | |
IE60267B1 (en) | Centrally-acting muscle relaxants | |
RU2160266C1 (ru) | Дигидробромид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
RU2160267C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
US3925469A (en) | Tetiary-alkylamino-lower-acyl-xylidide local anaesthetics | |
RU2148057C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
WO2022125614A1 (en) | Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp | |
RU2314312C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием, и фармацевтическая композиция на его основе | |
RU2160263C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(2-трет-бутиламиноэтил)-2-трет-бутилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
RU2311416C1 (ru) | ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИЛ)-2-(4-ФТОРОФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ | |
RU2314311C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(3-пиперидинопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-a]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050318 |