RU2314312C1 - Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием, и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents

Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием, и фармацевтическая композиция на его основе Download PDF

Info

Publication number
RU2314312C1
RU2314312C1 RU2006140599/04A RU2006140599A RU2314312C1 RU 2314312 C1 RU2314312 C1 RU 2314312C1 RU 2006140599/04 A RU2006140599/04 A RU 2006140599/04A RU 2006140599 A RU2006140599 A RU 2006140599A RU 2314312 C1 RU2314312 C1 RU 2314312C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenylimidazo
diethylaminoethyl
benzimidazole
pharmaceutical composition
lidocaine
Prior art date
Application number
RU2006140599/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Вера Алексеевна Анисимова (RU)
Вера Алексеевна Анисимова
Александр Павлович Галенко-Ярошевский (RU)
Александр Павлович Галенко-Ярошевский
Владимир Исаакович Минкин (RU)
Владимир Исаакович Минкин
Иван Евгеньевич Толпыгин (RU)
Иван Евгеньевич Толпыгин
Александр Алексеевич Спасов (RU)
Александр Алексеевич Спасов
Инесса Александровна Варлашкина (RU)
Инесса Александровна Варлашкина
Александр Валериевич Пискунов (RU)
Александр Валериевич Пискунов
Ирина Анатольевна Лугова (RU)
Ирина Анатольевна Луговая
нска Тамара Николаевна Футор (RU)
Тамара Николаевна Футорянская
Original Assignee
Федеральное Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Южный Федеральный Университет"
Негосударственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский медицинский институт"
Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Южный Федеральный Университет", Негосударственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский медицинский институт", Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию filed Critical Федеральное Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Южный Федеральный Университет"
Priority to RU2006140599/04A priority Critical patent/RU2314312C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2314312C1 publication Critical patent/RU2314312C1/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]бензимидазола. Описывается дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I:
Figure 00000001
Также описывается фармацевтическая композиция местноанестезирующего действия, включающая в качестве активного начала дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I, взятый в эффективном количестве. Технический результат - получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 2 н.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:
Figure 00000003
обладающему местноанестезирующим действием при инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях, и фармацевтической композиции на его основе.
Местноанестезирующим средством нового поколения является лидокаин, который находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и, иногда, терминальном методах обезболивания (Левшанков А.И., Костюченко А.Л., Ростомашвили Е.Т. и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травматологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол., 1992, №5-6, с.15-17; Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1998, ч.1, с.371-382).
Лидокаин обычно хорошо переносится, однако иногда может вызывать коллапс, анафилактическую реакцию, изменения в содержании цитоплазматических белков, поверхности и форме эритроцитов (Карицкий Г.И., Куйбида А.Н. и др. Выведение из анафилактического шока с клинической смертью после введения лидокаина. Вест. хир. им. И.И.Грекова, 1987, №4, с.131; Вахидов Н.Х., Абдуллаева И.А., Мурадов Т.Р. Успешная реанимация больных после побочной токсической реакции на введение лидокаина. Журнал ушных, носовых и горловых болезней, 1989, №6, с.60-61; Nidhiguchi E. et al. Factors of the share change of human erythrocytes induced with lidocaine. Cell. struct. and Funct., 1989, Vol.14, p.569-577; Машковский М.Д., 1998).
Большого внимания заслуживает местный анестетик маркаин (бупивакаин), который находит практическое применение в качестве средства для спинномозговой, эпидуральной, каудальной, внутрисуставной анестезии, при проведении парацервикальной и ретробульбарной блокад (например, Alston R.P., Spinal anaecthisis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbarric solutions administered to seated patients. Brit. J. Anaesrth, 1988, Vol.61, №4, p.385-389; Wolf A.R., Valey R.D., Fear D.W. et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effective concentration. Anaesthesiology, 1988, Vol.69, №1, p.101-105).
Следует отметить, что маркаин, подобно дикаину, не только высокоактивный, но и весьма токсичный анестетик (Рациборинская Н.Б. Местноанестезирующие свойства некоторых новых производных пиперидина и индола. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1991; Kambarn J., Mets В., Hickman R. et al. Comparative systemic toxicity of intravenously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth. Res. Soc. 66th Congr., San Francisco, Calif., March 13-17, 1992; anesth. and Analg., 1992, Vol.74, №25, p.87), что требует повышенного внимания при его использовании в практической медицине. Кроме того, маркаин может вызывать генерализованную сыпь, отек Квинке, стридор гортани, бронхоспазм (Gacl В., Reichert V., Kaufmann R, Localanastheticaintoleranz auf Leitungsanasthesia mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, №3, S.89-91).
В ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известны соединения, обладающие местнообезболивающим действием.
Наиболее близким по структуре веществом среди 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола является дигидробромид 1-(2-диэтиламино-этил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (II), обладающий местноанестезирующим действием (Анисимова В.А., Галенко-Ярошевский А.П., Попков В.Л. и др. Патент РФ №2160266 (2000), С07В 487/04, А61К 31/4188, А61Р 23/02).
Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а также композиция на его основе, проявляющие местноанестезирующее действие, более эффективное, чем известный в этом ряду дигидробромид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (II), а также более эффективное, чем известные, широко применяемые обезболивающие препараты лидокаин и маркаин.
Технический результат изобретения достигается соединением I, a также композицией на основе соединения I, взятого в эффективном количестве. Синтез соединения I заключается во взаимодействии гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола с диэтиламином и последующем переводе полученного 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола в водорастворимый дигидрохлорид I:
Figure 00000004
Получение композиции заключается в смешении раствора соединения I с нейтральными носителями, в том числе консервантом для придания стерильности (метилпарабен и др.), комплексоном для связывания ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из-за низкого качества стекла и для выщелачивания раствора - ЭДТА или эдетат натрия и др.
Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.
Пример. Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (I). Смесь 3,32 г (10 ммоль) гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Анисимова В.А, Спасов А.А., Левченко М.В., Александрова Е.А. Хим.-фарм. ж., 1995, №10, с.18) и 10 мл диэтиламина нагревают 5-6 ч в запаянной ампуле при 145-150°С. После вскрытия ампулы содержимое ее выливают в 100 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×20 мл). Экстракт промывают водой от избытка диэтиламина (3×25 мл), сушат безводным Na2SO4, упаривают до небольшого объема и пропускают через слой окиси алюминия, элюируя 1-(2-диэтил-аминоэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола хлороформом. Элюат подкисляют насыщенным раствором HCl в сухом изопропиловом спирте, выпавший белоснежный осадок I через час отфильтровывают, промывают сухим ацетоном, высушивают в вакуум-эксикаторе. Выход 75-80%. Соль перекристаллизовывают из изопропилового спирта (1 г/15-16 мл) и высушивают при 120°С до постоянного веса. Белоснежные гигроскопичные иголочки, очень легко растворимые в воде и этаноле с т. разл. 226-227°С (запаянный капилляр, вещество вначале подплавляется при ~190°С).
Найдено, %: С 55,2; Н 6,7; Cl 15,5; N 12,0.
C21H24N4·2HCl·3Н2О.
Вычислено, %: С 54.9; Н 7,0; Cl 15,4; N 12,2.
ИК-спектр (вазелин. масло), см-1: 1665 (С=N+<), 2250-2720, 3300-3600 (N+H).
Спектр 1Н ЯМР основания (CDCl3), δ, м.д.: 0,70 (6Н, т, 2СН3), 2,35 (4Н, кв, N(CH2)2), 2,73 (2Н, т, CH2N), 4,10 (2Н, т, NCH2), 7,12-7,45 (10Н, м, ароматические протоны).
В основу проведенных исследований положены Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева, 2-е изд., перераб. и доп., М., ОАО "Издательство "Медицина", 2005, с.364-392).
Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).
Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Игнатов Ю.Д. и соавт., 2005; Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica. // J. pharmacol. and exp. therap., 1945, vol.85, №1, p.78-84) и кроликах (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. // Л., Медицина, 1967, 239 с.).
Проводниковую анестезию изучали в экспериментах на нервах хвоста мышей (Бианци С.А. Простой новый количественный метод тестирования местных анестетиков // Брит. ж. фармакол., 1956, №11, с.104-106; Игнатов Ю.Д. и соавт., 2005) и седалищном нерве кроликов (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., 1967).
Эпидуральную анестезию исследовали в опытах на кроликах (Сачков В.И., Сухонещенко Е.А., Коган Е.А. и др. Эпидуральная анелгезия кетамином в эксперименте // Анестезиол. и реаниматол., 1986, №4, с.7-12; Игнатов Ю.Д. и соавт., 2005).
Острую токсичность исследовали [определяли среднюю летальную (смертельную) дозу - ЛД50] в опытах на мышах при подкожном введении (Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол., 1962, т.25, №1, с.115-119).
Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. // Л., 1963, 152 с.) и с помощью таблиц Н.Н.Самойлова (Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. // Томск, 1970, 63 с.). Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме, определение ЛД50, ЭК50, границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД50/ЭК50) осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).
Установлено, что в условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для дигидрохлорида I является 0,0078%, для дигидробромида II и маркаина - 0,0156%, для лидокаина - 0,0625%. Полный обезболивающий эффект (100%-ная анестезия в течение 30 мин) соль I вызывает в 0,0625% растворе, II и маркаин - в 0,125%, а лидокаин - в 0,5% растворах (табл.1).
Сопоставление ЭК50, выраженных в мМ, показало (табл.2), что I в 3,03, 10,6 и 1,53 раза более активно, чем маркаин, лидокаин и II, соответственно. При этом по широте терапевтического действия соединение I в 3,19, 2,04 и 1,85 раза превосходит маркаин, лидокаин и соединение II соответственно.
В опытах на кроликах выявлено (табл.3), что под влиянием 0,5% раствора I обезболивающий эффект, по сравнению с маркаином и II, наступает практически через равные промежутки времени (5 мин). По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания соль I статистически достоверно в 1,30 и 1,39, 1,29 и 1,20 раза соответственно превосходит маркаин и II. По глубине анестезирующего действия I, маркаин и II сопоставимы.
В условиях проводниковой анестезии в экспериментах на хвостах мышей установлено (табл.4.), что соединение I по активности (ЭК50, выраженных в мМ) в 4,93, 14,60 и 1,56 раза более значимо, чем маркаин, лидокаин и II, соответственно. По широте терапевтического действия I в 5,16, 2,94 и 1,92 раза превосходит маркаин, лидокаин и II соответственно.
В опытах на седалищном нерве кроликов выявлено (табл.5), что при применении 0,5% растворов веществ I, II и маркаина обезболивающее действие наступает через практически равные временные интервалы (10,4, 12,6 и 11,7 мин соответственно). По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания дигидрохлорид I статистически значимо в 1,42 и 1,58, 1,20 и 1,32 раза соответственно превосходит маркаин и II. По глубине анестезирующего действия соли I, II и маркаин равнозначны.
При эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах установлено (табл.6), что под влиянием 0,5% раствора I обезболивающий эффект, по сравнению с маркаином, наступал через практически равные промежутки времени - 1,4 и 1,7 мин соответственно, тогда как по сравнению с таковым, вызванным II, - спустя 2, 3 мин, т.е. в этом отношении I в 1,64 раза превосходит II. По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания дигидрохлорид I статистически достоверно в 1,51 и 1,91, 1,39 и 1,47 раза соответственно превосходит маркаин и дигидробромид II. По глубине анестезирующего действия соли I, II и маркаин сопоставимы.
Таким образом, соединение I по активности и широте терапевтического действия значительно превосходит лидокаин, маркаин и дигидробромид II. На основе его возможно создание местнообезболивающего лекарственного средства, предназначенного, подобно лидокаину и маркаину, для инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.
Таблица 1
Сравнительная активность (по индексам Бюльбринг и Уэйд) соединений I, II, лидокаина и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок (n=5-6)
Соединение и препарат Индексы Бюльбринг и Уэйд при концентрациях, %
0,0078 0,0156 0,0312 0,0625 0,125 0,25 0,5
I 11,5 [31,9]
(9,4÷13,6)		 22,3 [61,9]
(20,2÷21,5)		 34,0 [94,4]
(32,4÷35,6)		 36,0 [100,0]      
II   8,7 [24,1]
(7,5÷9,9)		 19,5 [54,2]
(15,9÷23,1)		 34,7 [96,3]
(33,1÷36,3)		 36,0
[100,0]		    
Лидокаин       9,9 [27,5]
(7,3÷12,5)		 22,6 [62,7]
(18,9÷26,3)		 29,7 [82,5]
(26,3÷33,1)		 36,0 [100,0]
Маркаин   6,4 [17,8]
(4,8÷8,0)		 10,8 [30,0]
(9,0÷12,6)		 32,6 [90,6]
(29,6÷35,6)		 36,0
[100,0]		    
Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р=0,05, квадратных - индексы в %.
Таблица 2
Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединений I, II, лидокаина и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок
Соединение и препарат Местноанестезирующая активность Токсичность 0,5% раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс
ЭК50 1 относительная2 ЛД50   относительная2 абсолютный относительный2
% мМ мг/кг мМ/кг
1 2 3 4 5 6 7 8 9
I 0,0148 [18]
(0,0108÷0,0188)		 0,36
Figure 00000005
 86,2 [35]
(83,4÷89,0)		 0,213
Figure 00000006
 5824,6
Figure 00000007
II 0,0270 [18]
(0,0230÷0,0310)		 0,55
Figure 00000008
 84,8 [35]
(81,9÷87,9)		 0,172
Figure 00000009
 3140,7
Figure 00000010
Лидокаин 0,100 [18]
(0,080÷0,130)		 3,80
Figure 00000011
 285,1 [35]
(271,9÷299,0)		 1,056
Figure 00000012
 2851,0
Figure 00000013
Маркаин 0,0340 [15]
(0,0250÷0,0450)		 1,09
Figure 00000014
 62,0 [30]
(54,7÷70,2)		 0,202
Figure 00000015
 1823,5
Figure 00000016
1 При расчете ЭК50 для I использованы индексы Бюльбринг и Уэйд (в %) при концентрациях 0,0078, 0,0156 и 0,0312%, для II и маркаина - 0,0156, 0,0312 и 0,0625%, для лидокаина - 0,0625, 0,125 и 0,25%.
2 Над чертой - по отношению к маркаину, под чертой - к лидокаину.
Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р=0,05, квадратных - количество опытов.
Таблица 3
Сравнительная активность 0,5% растворов соединений I, II и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Соединение и препарат Анестезия
наступление, мин глубина, % полная, мин общая длительность, мин
I 5,0±0,0 100,0 286,0±4,0 532,0±3,8
      (274,9÷297,1) (520,8÷543,2)
II 5,5±0,5 100,0 222,0±10,2 442,0±2,4
  (4,1÷6,9)   (193,4÷250,6) (435,4÷448,6)
Маркаин 5,2±0,5 100,0 218,0±3,2 384,0±4,6
  (3,8÷6,6)   (209,1÷226,9) (370,9÷397,1)
Примечание. В скобках - доверительные границы при р=0,05.
Таблица 4
Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединений I, II, лидокаина и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на хвостах мышей
Соединение и препарат Местноанестезирующая активность Токсичность 0,5% раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс
ЭК50 относительная1 ЛД50 относительная1 абсолютный относительный1
мг/мл мМ мг/кг мМ/кг
1 2 3 4 5 6 7 8 9
I 0,35 [35]
(0,32÷0,38)		 0,86
Figure 00000017
 86,2 [35]
(83,4÷89,0)		 0,213
Figure 00000018
 246,3
Figure 00000019
II 0,66 [30]
(0,61÷0,73)		 1,34
Figure 00000020
 84,8 [35]
(81,9÷87,9)		 0,172
Figure 00000021
 128,5
Figure 00000022
Лидокаин 3,40 [30]
(3,09÷3,75)		 12,59
Figure 00000023
 285,1 [35]
(271,9÷299,0)		 1,056
Figure 00000024
 83,9
Figure 00000025
Маркаин 1,30 [30]
(1,12÷1,51)		 4,24
Figure 00000026
 62,0 [30]
(54,7÷70,2)		 0,202
Figure 00000027
 47,7
Figure 00000028
1 Над чертой - по отношению к маркаину, под чертой - к лидокаину.
Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при p=0,05, квадратных - количество опытов.
Таблица 5
Сравнительная активность 0,5% растворов соединений I, II и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на седалищном нерве кролика (М±m, n=5)
Соединение и препарат Анестезия
наступление, мин глубина, % полная, мин общая длительность, мин
I 10,4±0,8
(8,7÷12,1)		 100,0 335,0±4,0
(353,9±346,1)		 525,0±4,5
(512,6÷537,4)
II 12,6±0,8
(10,9÷14,3)		 100,0 279,0±12,6
(243,9÷314,1)		 397,1±13,7
(359,0÷435,2)
Маркаин 11,7±0,8
(10,0÷13,4)		 100,0 236,2±13,0
(200,5÷271,9)		 332,0±12,6
(296,9÷367,1)
Примечание. В скобках - доверительные границы при р=0,05.
Таблица 6
Сравнительная активность 0,5% растворов соединений I, II и маркаина при эпидуральной анестезии в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Соединение и препарат Анестезия
наступление, мин глубина, % полная, мин общая длительность, мин
I 1,4±0,2 100,0 115,0±3,2 218,0±4,3
  (0,8÷2,0)   (106,1÷123,9) (206,1÷229,9)
II 2,3±0,2 100,0 83,0±4,0 148,6±3,2
  (1,7÷2,9)   (71,7÷94,3) (139,7÷157,5)
Маркаин 1,7±0,2 100,0 76,0±1,4 114,2±2,0
  (1,1÷2,3)   (72,1÷79,9) (108,2÷120,2)
Примечание. В скобках - доверительные границы при р=0,0

Claims (2)

1. Дигидрохлорид 1 -(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I
Figure 00000029
2. Фармацевтическая композиция местноанестезирующего действия, включающая в качестве активного начала дигидрохлорид 1-(2-диэтиламино-этил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I
Figure 00000029
взятый в эффективном количестве.
RU2006140599/04A 2006-11-16 2006-11-16 Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием, и фармацевтическая композиция на его основе RU2314312C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006140599/04A RU2314312C1 (ru) 2006-11-16 2006-11-16 Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием, и фармацевтическая композиция на его основе

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006140599/04A RU2314312C1 (ru) 2006-11-16 2006-11-16 Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием, и фармацевтическая композиция на его основе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2314312C1 true RU2314312C1 (ru) 2008-01-10

Family

ID=39020158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006140599/04A RU2314312C1 (ru) 2006-11-16 2006-11-16 Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием, и фармацевтическая композиция на его основе

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2314312C1 (ru)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Benson et al. Comparative pharmacology of levorphan, racemorphan and dextrorphan and related methyl ethers
DE3784905T2 (de) Gamma-l-glutamyl-l-cysteinethylester und arzneimittel, die dieses als aktives mittel enthalten.
EP3502113A1 (en) Pharmaceutically acceptable salt of egfr inhibitor, crystal form thereof, preparation method therefor and application thereof
KR20170039258A (ko) 디메틸페닐암모늄계 장쇄 화합물, 그의 제조, 자기조립 구조체 및 용도
CH660592A5 (de) Thiazolidinderivate mit ulcushemmender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung.
EP3391887A1 (en) Wound treatment agent
JP2022542304A (ja) ブルシンゲル製剤及びその製造方法
RU2314312C1 (ru) Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием, и фармацевтическая композиция на его основе
RU2313341C1 (ru) Средство, обладающее местно-анестезирующим действием
RU2314311C1 (ru) Дигидрохлорид 1-(3-пиперидинопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-a]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием
DE3618724C2 (de) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
RU2160266C1 (ru) Дигидробромид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием
RU2148057C1 (ru) Дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием
RU2311416C1 (ru) ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИЛ)-2-(4-ФТОРОФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ
RU2314310C1 (ru) Гидрохлорид 3-метоксикарбонил-4-(2-пиперидиноэтил)-2-этилпиразоло[1,5-а] бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием
Dakin The behaviour of hypochlorites on intravenous injection and their action on blood serum
RU2160267C1 (ru) Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием
US6197818B1 (en) Drug for treating diabetic nephrosis
Wang et al. Evaluation of the cardiotoxicity and resuscitation of rats of a newly developed mixture of a QX-314 analog and levobupivacaine
Balga et al. Bupivacaine crystal deposits after long-term epidural infusion
Wampler et al. Antitumor activity of tetraacetylglucosamine mustard
Mengnemo Comparative pharmacopoeial analysis of three brands of Lidocaine 2°/O injection available in Uganda pharmacies
Rubbo et al. Chemotherapy of tuberculosis: II. Some observations on the pharmacology of Verazide
Khaiitova et al. The Local Anesthetic Activity of 4-(Naphthalen-1-yloxy) but-2-yn-1-yl)-containing Piperidine Derivatives in Experimental Animal Models
CN107456454A (zh) 一种预防或治疗炎性疾病的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151117