RU2311416C1 - ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИЛ)-2-(4-ФТОРОФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ - Google Patents
ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИЛ)-2-(4-ФТОРОФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМInfo
- Publication number
- RU2311416C1 RU2311416C1 RU2006140601/04A RU2006140601A RU2311416C1 RU 2311416 C1 RU2311416 C1 RU 2311416C1 RU 2006140601/04 A RU2006140601/04 A RU 2006140601/04A RU 2006140601 A RU2006140601 A RU 2006140601A RU 2311416 C1 RU2311416 C1 RU 2311416C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazo
- local anesthetic
- diethylaminopropyl
- anesthesia
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- YQLXHRYTDZOGGE-UHFFFAOYSA-N C[n]1c2nc3ccccc3[n]2cc1-c(cc1)ccc1F Chemical compound C[n]1c2nc3ccccc3[n]2cc1-c(cc1)ccc1F YQLXHRYTDZOGGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]бензимидазола. Описывается дигидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I
Соединение обладает местно-анестезирующим действием при поверхностной (терминальной), инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях. Технический результат - получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 6 табл.
Description
Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]-бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(3-диэтил-аминопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I
обладающему местно-анестезирующим действием при поверхностной (терминальной), инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях.
Широкое применение в клинике для терминальной (поверхностной) анестезии получил анестетик дикаин (тетракаин), который по обезболивающей активности в 2-3 раза превосходит кокаин и в 10-12 раз - новокаин, однако подобно кокаину обладает высокой токсичностью (М.Д.Машковский. Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1998, ч.1, с.371-382). Кроме того, побочные явления (тахикардии, судороги, потеря сознания, паралич дыхательного центра), вызываемые им (Б.М.Бобров. Наш опыт применения раствора тримекаина для поверхностной анестезии в ЛОР-хирургии. Мед. сестра, 1990, №9, с.14-17), затрудняют его широкое применение (О.Ф.Конобевцев, Н.П.Полевая. Действие водных растворов дикаина и пиромекаина на эпителий слизистой оболочки полости рта. Стоматология, 1990, т.69, №3, с.39-41).
Большого внимания заслуживает местный анестетик маркаин (бупивакаин), который находит практическое применение в качестве средства для спинномозговой, эпидуральной, каудальной, внутрисуставной анестезии, при проведении парацервикальной и ретробульбарной блокад (например, R.P.Alston. Spinal anaecthisis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbarric solutions administered to seated patients. Brit. J. Anaesrth., 1988, Vol.61, №4, p.385-389; A.R.Wolf, R.D.Val-ley, D.W.Fear et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effective concentration. Anaesthesiology, 1988, Vol.69, №1, p.101-105).
Следует отметить, что маркаин подобно дикаину не только высокоактивный, но и весьма токсичный анестетик (Н.Б.Рациборинская. Местно-анестезирующие свойства некоторых новых производных пиперидина и индола. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1991; J.Kambarn, B.Mets, R.Hickman et al. Comparative systemic toxicity of intravenously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth. Res. Soc. 66th Congr., San Francisco, Calif., March 13-17, 1992; anesth. and Analg., 1992, Vol.74, №25, p.87), что требует повышенного внимания при его использовании в практической медицине. Кроме того, маркаин может вызывать генерализованную сыпь, отек Квинке, стридор гортани, бронхоспазм (H.Gacl, V.Reichert, R.Kaufmann. Localanastheticaintoleranz auf Leitungsanasthesia mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, №3, S.89-91).
В ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известны соединения, обладающие местно-анестезирующим действием.
Наиболее близким по структуре веществом среди 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола является дигидрохлорид 1-(3-диэтиламино-пропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (II), обладающий местно-анестезирующим действием [Анисимова В.А., Галенко-Ярошевский А.П., Пономарев В.В. и др. Дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местно-анестезирующим действием. Патент РФ №2148057 (2000), С07D 487/04, A61К 31/4188, А61Р 23/02].
Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 2-замещенных 1-(3-диэтиламинопропил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющее местно-анестезирующее действие, более эффективное, чем известный в этом ряду дигидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола [Патент РФ №2148057 (2000)], а также более эффективное, чем известные, широко применяемые обезболивающие препараты дикаин и маркаин.
Технический результат изобретения достигается соединением I, синтез которого заключается во взаимодействии 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (III) с 4-фторофенацилбромидом, дальнейшей циклизации образующегося гидробромида 1-(4-фторофенацил)-2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (IV) с одновременным замещением гидроксигруппы на атом брома при кипячении в конц. HBr. Последующее замещение атома брома в гидробромиде 1-(3-бромопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (V) на диэтиламин при атмосферном давлении и перевод полученного 1-(3-диэтиламинопропил)замещенного VI в дигидрохлорид обычными методами приводит к соединению I
Ниже приведены методики синтеза предлагаемого соединения.
Пример. Дигидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-2-(4-фторофенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (I).
Стадия 1. Гидробромид 2-(3-гидроксипропиламино)-1-(4-фторофенацил)бензимидазола (IV). В нагретый почти до кипения раствор 1,9 г (10 ммоль) 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (II) в 15 мл 2-пропанола вносят 2,75 г (10,5 ммоль) 4-фторофенацилбромида (III), синтезированного бромированием 4-фтороацетофенона эквимолярным количеством брома в этаноле, и смесь кипятят до полного протекания реакции (контроль - ТСХ, 4-5 ч). По окончании реакции массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и тщательно промывают ацетоном. Выход 3,8 г (93,13%). Белоснежные блестящие чешуйки с т. пл. 264-265°С (разложение, из этанола).
Найдено, %: С 52,8; Н 4,9; Br 19,4; F 4,5; N 10,5.
C18H18FN3O2·HBr.
Вычислено, %: С 52,9; Н 4,7; Br 19,6; F 4,7; N 10,3.
ИК-спектр (вазелин. масло), см-1: 1705 (C=O), 1675 (С=N+), 3070-3310 (ОН, NH).
Спектр 1H ЯМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 1,87 (2Н, кв, CH2), 3,6 (4Н, к, NCH2, СН2O), 6,15 (2Н, с, СН2СО), 7,1-8,2 (8Н, м, аромат. Н), 9,12 (1Н, т, NH).
Стадия 2. Гидробромид 1-(3-бромопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо-[1,2-а]бензимидазола (V). Кипятят 3,05 г (7,5 ммоль) соединения IV в 30 мл конц. HBr до полного протекания реакции (6-8 ч, контроль - ТСХ: Al2О3, CHCl3; Rf исходного 0,1, Rf конечного 0,85). Выпавший осадок после охлаждения реакционной массы отфильтровывают на стеклянном фильтре, хорошо отжимают и тщательно промывают от кислоты ацетоном. Получают 3,34 г (97,9%) практически чистого гидробромида V, которое можно вводить в дальнейшие реакции без дополнительной очистки. Т. пл. 237-238°С (из этанола).
Найдено, %: С 48,0; Н 3,5; Br 34,8; N 9,5.
C18H15BrFN3·HBr.
Вычислено, %: С 47,9; H 3,6; Br 35,0; N 9,3.
ИК-спектр (вазелин. масло), см-1: 1500, 1595, 1605 (С=С), 1665 (С=N+<).
Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6 - CCl4), δ, м.д.: 2,05 (2Н, кв, СН2), 3,62 (2Н, т, СН2), 4,48 (2Н, т, СН2), 7,41-8,28 (9Н, м, аромат. Н), 14,8-15,8 (1Н, широкая полоса, N+H).
Стадия 3. Дигидрохлорид 1-(диэтиламинопропил)-2-(4-фторофенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (I). Смесь 0,91 г (2 ммоль) гидробромида V и 2,5 мл свежеперегнанного диэтиламина кипятят 4-5 часов, следя за ходом реакции с помощью ТСХ. После окончания реакции массу охлаждают, выливают в 15 мл холодной воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой от избытка диэтиламина, высушивают безводным Na2SO4, упаривают до небольшого объема и пропускают через слой оксида алюминия (элюент - хлороформ), очищая, таким образом, основание VI от примесей, сидящих на старте. Хлороформный элюат подкисляют насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте. Выделившийся белоснежный осадок отфильтровывают, промывают сухим ацетоном, сушат при 110°С. Выход 92,9%. Т. пл. 232-233°С (разл. из CH3CN).
Найдено, %: С 60,5; Н 6,4; Cl 16,3; F 4,1; N 13,0.
С22Н25FN4·2HCl.
Вычислено, %: С 60,4; Н 6,2; Cl 16,2; F 4,3; N 12,8.
ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1665 (C=N+<), 2490-2710, 3170-3310 (широкие полосы N+H)
Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6 - CCl4), δ, м.д.: 1.28 (6Н, т, 2СН3); 2.17-2.52 (2Н, м, СН2); 3.04-3.32 (6Н, м, N(CH2)3); 4.34 (2Н, т, NCH2); 7.20-8.10 (8Н, м, аром. Н); 8.29 (1Н, с, 3-Н); 11.44 (1Н, ушир. с, N+H), N+H в обмене.
В основу скрининговых исследований положены Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией чл. - корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С.364-392).
Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003).
Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали в экспериментах на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина, 1967, - 239 с.; Ю.Д.Игнатов и соавт., 2005), при этом параллельно изучали возможное раздражающее действие по Setnicar (Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd.16, №5. - S.623).
Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp. therap. - 1945. - Vol.85, №1. - P.78-84) и кроликах (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., 1967).
Проводниковую анестезию изучали в экспериментах на седалищном нерве кроликов (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967).
Эпидуральную анестезию исследовали в опытах на кроликах (В.И.Сачков., Сухонещенко Е.А., Коган Е.А. и др. Эпидуральная анелгезия кетамином в эксперименте // Анестезиол. и реаниматол. - 1986, №4 - С.7-12).
Острую токсичность исследовали [определяли среднюю летальную (смертельную) дозу - ЛД50] в опытах на мышах при подкожном введении (Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. - 1962. - Т.25, №1. - С.115-119).
В качестве препаратов сравнения были взяты тетракаин (дикаин) и маркаин, а в качестве вещества сравнения - близкий по химической структуре с соединению I дигидрохлорид II.
Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963, - 152 с.) и с помощью таблиц Н.Н.Самойлова (Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск. 1970, - 63 с.). Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме, определение ЛД50, ЭК50, границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД50/ЭК50) осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).
Установлено, что в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов индексы Ренье при использовании соединения I и взятых для сравнения тетракаина и дигидрохлорида II в 0,0156, 0,0312, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1,0% растворах составили: для I - 196,2, 563,6, 730,4, 959,6, 1121,6, 1300,0 и 1300,0, для тетракаина-11,8, 177,2, 382,8, 436,4, 494,5, 950,0 и 1149,5, для II - 117,3, 364,8, 539,0, 630,0 749,0, 1130,8 и 1280,5 соответственно. Индексы Валета для соли I равны: относительно тетракаина (взятого для сопоставления в 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1,0% растворах) составили 2,0, 2,5, 2,7, 1,4 и 1,2 соответственно, при этом эквивалентные анестетические концентрации равны 0,032, 0,05, 0,091, 0,346 и 0,866% соответственно; относительно соединения II (взятого для сопоставления в 0,0312, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1,0% растворах) составили 1,4, 1,4, 1,6, 1,6, 1,2 и 1,02, при этом эквивалентные анестетические концентрации равны 0,023, 0,046, 0,078, 0,160, 0,430 и 0,980% (табл.1). Важно отметить, что соединения I и II ни в одной из исследованных концентраций не оказывают раздражающего действия на ткани переднего отдела глаза, тогда как тетракаин в 1,0% растворе индуцировал гиперемию конъюнктивы век в течение 30-300 мин.
По местно-анестезирующей активности - при сопоставлении ЭК50, выраженных в мМ, и терапевтических индексов - дигидрохлорид I соответственно в 5,87 и 2,16 раза более значимо эффективен и в 3,35 и 1,90 раза имеет большую широту терапевтического действия, чем тетракаин и соль II (табл.2).
В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок соединение I в 0,0156% растворе имело индекс Бюльбринг и Уэйд, равный 11,2, тогда как маркаин и соль II, взятые в аналогичной концентрации, - 6,4 и 7,0 соответственно. Полную анестезию (100%-ную, индекс которой равен 36,0) дигидрохлорид I вызывал, начиная с концентрации 0,0625%, а маркаин и соль II - с 0,125% (табл.3).
Сравнение исследованных веществ по ЭК50, выраженных в мМ, показало (табл.4), что соединение I в 2,27 и 1,69 раза превосходит маркаин и соединение II. При этом по широте терапевтического действия I в 1,48 раза было более значимо, чем II и практически не отличалось от маркаина.
При проводниковом обезболивании в опытах на седалищных нервах кроликов установлено (табл.5), что время начала анестезии под влиянием соединения I (0,25% раствор) практически сопоставимо с таковым маркаина и II. Однако продолжительность максимального обезболивающего эффекта при использовании I (364,0 мин) была соответственно в 3,22 и 1,48 раза больше, чем маркаина (113,0 мин) и II (246,0 мин). Общая продолжительность анестезии под влиянием I составила 616,1 мин, а в случаях маркаина и II - 284,0 и 408,0 мин соответственно, т.е. она была в 2,17 и 1,51 раза больше.
В условиях эпидуральной анестезии в опытах на кроликах выявлено (табл.6), что в 0,25% растворе соль I проявляет обезболивающий эффект через практически сопоставимые с II временные интервалы, а по отношению к маркаину - несколько позже (в 1,3 раза). Использование I вызывало максимальный анестезирующий эффект в течение 114,7 мин, а маркаин и II на протяжении 40,0 и 77,0 мин соответственно, т.е. первое вещество превосходило второе и третье в 2,87 и 1,49 раза. Общая продолжительность обезболивания при применении I составляла 223,4 мин, а в случаях использования маркаина и II - 108,0 и 154,0 мин соответственно, т.е. первое вещество в 2,07 и 1,45 раза соответственно более значимо, чем второе и третье.
Таким образом, соединение I по активности и широте терапевтического действия значительно превосходит тетракаин, маркаин и соединение II. На основе его возможно создание местно-обезболивающего лекарственного средства, предназначенного для поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.
Таблица 1 Сравнительная активность (по индексам Ренье и Валета) соединений I, II и тетракаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов |
|||||
Концентрация веществ, % | Индексы Ренье1 | Индексы Валета | |||
I | II | тетракаин | относительно | относительно тетракаина | |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
0,0156 | 196,2±5,8 | 117,3±13,5 | 11,8±1,8 | - | - |
(182,4÷210,1) | (84,0÷149,8) | (7,6÷16,1) | |||
0,0312 | 563,6±18,1 | 364,8÷9,5 | 177,2±16,4 | 1,4 | - |
(520,1÷607,1) | (318,1÷411,6) | (137,0÷217,3) | [0,023] | ||
0,0625 | 730,4±22,3 | 539,0±29,3 | 382,8±19,3 | 1,4 | 2,0 |
(677,6÷783,8) | (468,7÷609,3) | (336,4÷429,2) | [0,046] | [0,032] | |
0,125 | 959,6±27,5 | 630,0±30,9 | 436,4±18,4 | 1,6 | 2,5 |
(893,6÷1025,6) | (555,8÷704,2) | (392,6÷480,8) | [0,078] | [0,050] | |
0,25 | 1121,6±42,0 | 749,0±19,2 | 494,5±22,4 | 1,6 | 2,7 |
(1020,9÷1222,3) | (703,4÷795,3) | (440,7÷548,3) | [0,160] | [0,091] |
Окончание таблицы 1 | |||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
0,5 | 1300,0 | 1130,8±28,7 (1071,0÷1208,6) |
950,0±18,5 (905,5÷994,5) |
1,2 [0,430] |
1,4 [0,346] |
1,0 | 1300,0 | 1280,5±13,9 (1247,2÷1313,8) |
1149,5±27,3 (1084,0÷1215,5) |
1,02 [0,980] |
1,2 [0,866] |
1 Представлены средние арифметические, вычисленные из 6 (для II и тетракаина) и 8 (для I) опытов, со стандартной ошибкой средней. Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р=0,05, квадратных - эквивалентные анестетические концентрации для соединения I. |
Таблица 2 Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединений I, II и тетракаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов |
||||||||
Соединение и препарат | Местно-анестезирующая активность | Токсичность 0,25% раствора при подкожном1 введении мышам | Терапевтический индекс | |||||
ЭК50 | относительная2 | ЛД50 | относительная2 | абсолютный | относительный2 | |||
% | мМ | мг/кг | мМ/кг | |||||
I | 0,052 [48] (0,042÷0,065) |
1,19 | 38,3 [30] (35,4÷41,4) |
0,0876 | 736,5 | |||
II | 0,108 [42] (0,081÷0,145) |
2,57 | 41,8 [35] (37,5÷46,1) |
0,0997 | 387,0 | |||
Тетракаин | 0,210 [42] (0,143÷0,307) |
6,98 | 46,2 [35] (42,4÷50,0) |
0,1536 | 220,0 | |||
1 В область шеи со стороны спины. 2 Над чертой - по отношению к тетракаину, под чертой - к II. Примечание. В скобках: квадратных - количество опытов, круглых - доверительные границы при p=0,05. |
Таблица 3 Активность (по индексам Бюльбринг и Уэйд) соединений I, II и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок1 |
||||
Соединение и препарат | Индексы Бюльбринг и Уэйд при концентрациях раствора, % | |||
0,0156 | 0,0312 | 0,0625 | 0,125 | |
I | 11,2 [31,0] (8,7÷13,7) |
28,5 [79,2] (26,0÷31,0) |
36,0 [100,0] | |
II | 7,0 [19,4] (5,3÷8,7) |
12,8 [35,6] (9,9÷15,7) |
29,4 [81,7] (26,8÷32,0) |
36,0 [100,0] |
Маркаин | 6,4 [17,8] (4,8÷8,0) |
10,8 [30,0] (9,0÷12,6) |
32,6 [90,6] (29,6÷35,6) |
36,0 [100,0] |
1 Каждая концентрация испытывалась на 5 (для II и маркаина) и 6 (для I) животных. Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р=0,05, квадратных - индексы Бюльбринг и Уэйд, выраженные в %. |
Таблица 5 Начало и продолжительность обезболивающего действия 0,25% растворов соединений I, II и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5) |
|||
Соединение и препарат | Начало анестезии, мин | Продолжительность максимального1 анестезирующего эффекта, мин | Общая продолжительность обезболивающего эффекта, мин |
I | 15,2±1,1 (12,2÷18,2) |
364,0±3,2 (355,1÷372,9) |
616,1±4,3 (604,2÷628,0) |
II | 16,8±0,6 (15,2÷18,4) |
246,0±1,9 (240,8÷251,2) |
408,0±2,0 (402,4÷413,6) |
Маркаин | 14,0±1,0 (11,1÷16,9) |
113,0±1,2 (109,6÷116,4) |
284,0±3,7 (273,8÷294,2) |
1 100%-ная анестезия. Примечание. В скобках - доверительные границы при р=0,05. |
Таблица 6 Начало и продолжительность обезболивающего действия 0,25% растворов соединений I, II и маркаина при эпидуральной анестезии в опытах на кроликах (М±m, n=5) |
|||
Соединение и препарат | Начало анестезии, мин | Продолжительность максимального1 анестезирующего эффекта, мин | Общая продолжительность обезболивающего эффекта, мин |
I | 3,2±0,4 (2,0÷4,4) |
114,7±4,3 (102,8÷126,6) |
223,4±5,4 (208,5÷238,3) |
II | 3,6±0,2 (2,9÷4,3) |
77,0±2,5 (69,9÷84,1) |
154,0±1,9 (148,8÷159,2) |
Маркаин | 2,4±0,2 (1,7÷3,1) |
40,0±1,6 (35,6÷44,4) |
108,0±3,0 (99,7÷116,3) |
1 100%-ная анестезия. Примечание. В скобках - доверительные границы при р=0,05. |
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006140601/04A RU2311416C1 (ru) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИЛ)-2-(4-ФТОРОФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006140601/04A RU2311416C1 (ru) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИЛ)-2-(4-ФТОРОФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2311416C1 true RU2311416C1 (ru) | 2007-11-27 |
Family
ID=38960260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006140601/04A RU2311416C1 (ru) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИЛ)-2-(4-ФТОРОФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2311416C1 (ru) |
-
2006
- 2006-11-16 RU RU2006140601/04A patent/RU2311416C1/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2408699T3 (es) | Co-cristales de duloxetina y naproxeno | |
WO2021252339A1 (en) | Substituted purine-2,6-dione compounds as kras inhibitors | |
EP2607363B1 (en) | Fused ring compound for use as mineralocorticoid receptor antagonist | |
Barlow et al. | The stereospecificity of nicotine | |
CH660592A5 (de) | Thiazolidinderivate mit ulcushemmender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung. | |
BR112020021569A2 (pt) | Inibidor da interação proteína-proteína mll1-wdr5 de fenil triazol | |
US20130210793A1 (en) | Photolabile caged transition metal complexes and methods of using the same | |
DE3874056T2 (de) | Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten. | |
BRPI0616308A2 (pt) | novas formas de cristal de cloridrato de irinotecano | |
JP2024514366A (ja) | 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤としてのピペリジン尿素誘導体 | |
EA022909B1 (ru) | Соединение бензотиазолона | |
DE69011013T2 (de) | 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel. | |
KR860001389B1 (ko) | 나트로안식향산 아미드 유도체의 제조방법 | |
RU2311416C1 (ru) | ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИЛ)-2-(4-ФТОРОФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ | |
CN116925087A (zh) | 一类二芳基四甘脲羧酸盐及其用途 | |
EP1031570B1 (en) | Immuno-modulator exhibiting anti-microbial and anti-mycobacterial activities, method for producing the same and pharmaceutical preparation for treating mycobacterioses as well as lung chronic and non specific conditions, sexually transmitted diseases and the resulting immuno-deficiency | |
Husain | Amide Derivatives of Sulfonamides and Isoniazid: Synthesis and Biological Evaluationü | |
RU2313341C1 (ru) | Средство, обладающее местно-анестезирующим действием | |
RU2312107C1 (ru) | ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ПИРРОЛИДИНОПРОПИЛ)-2-(4-ФТОРОФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]-БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ | |
RU2314311C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(3-пиперидинопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-a]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
KR20170013425A (ko) | 옥테니딘염산염(Octenidine dihydrochloride)의 개선된 합성방법과 옥타니딘염산염을 포함하는 새로운 복합제의 제조방법 | |
RU2160266C1 (ru) | Дигидробромид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием | |
FI69629C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1718-dehydroapovinkaminol-3',4',5'-trimetoxibensoat och syr aaditionssalter daerav samt mellanprodukt vid foerfarandet | |
RU2314312C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием, и фармацевтическая композиция на его основе | |
RU2148057C1 (ru) | Дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091117 |