KR20170013425A - 옥테니딘염산염(Octenidine dihydrochloride)의 개선된 합성방법과 옥타니딘염산염을 포함하는 새로운 복합제의 제조방법 - Google Patents

옥테니딘염산염(Octenidine dihydrochloride)의 개선된 합성방법과 옥타니딘염산염을 포함하는 새로운 복합제의 제조방법 Download PDF

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Abstract


본 발명은 피부 살균 소독제로서 광범위하게 병원과 일반사회에서 사용되고 있는 옥테니딘염산염(Octenidine dihydrochloride, 화학명 1,10-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]-decane dichloride, Chemical formula C36H64Cl2N4, MW. 623.84, MP 215~217℃)에 관한 개선된 새로운 합성방법으로서 본 발명의 합성방법은 제조원가를 절감할 수 있고, 합성과정 중 발생하는 불순물을 감소시킬 수 있는 효과가 있으며, 또한 본 발명은 상기의 옥테니딘염산염을 포함하는 피부 살균 소독제로 사용되는 새로운 복합제와 제형에 관한 것으로서, 본 발명에 의하여 제조된 살균 소독제를 사용함으로써 피부 감염, 호흡기 감염예방, 병원에 사용하는 소독살균제와 함께 최근 문제시 되고 있는 병원감염도 예방하는 안전한 살균 소독제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

Description

옥테니딘염산염(Octenidine dihydrochloride)의 개선된 합성방법과 옥타니딘염산염을 포함하는 새로운 복합제의 제조방법{The improved method for preparing octenidine dihydrochloride and the method for preparing a pharmaceutical composition containing the octenidine dihydrochloride}
본 발명은 옥테니딘염산염(Octenidine dihydrochloride )의 새로운 합성방법과 이 물질을 이용하여 새로운 약제 재형을 만들어서 병원 의료 종사자와 일반인들이 사용하는 살균 소독제로서 질병을 치료하고 병원내부와 사회적 질병 감염을 치료 예방하는 제품에 관한 것이다.
옥테니딘은 피부, 점막 및 상처를 소독하는 살균 소독제로서 1980년도부터 살균 소독제로서 안전성을 입증받아 기존 살균 소독제인 포비돈 요오드(Povidone Iodine)액과 클로르헥시딘(Chlorhexidine)액 등과 같이 오래된 살균 소독제보다 광범위하게 유럽의 EU 국가에서부터 사용되기 시작하고 있으며, 아직까지 미국 식품의약품 안전처(US FDA)에서는 정식 소독제로 인정되지 않고 있는 새로운 살균 소독제이다.
그러나 근래에 와서 FDA의 승인을 앞두고 있다(출처 Modern Antiseptic for skin,mucous membranes and wounds.-PubMed-NCBI).
옥테니딘 염산염은 양성이온 표면활성제이기도 하며 화학구조상 비스-(디하아드로피리디닐)-데칸[bis-(dihydropyridinyl)-decane]유도체의 일종으로서 탄소 10개를 함유한 데칸 알킬의 양 측쇄부분에 옥틸아미노피리딘(Octylaminopyridine)유도체를 동시에 가지는 양쪽 체인을 가진 매우 긴 고리 라인상 계면 활성제인 동시에 강력한 살균 소독력을 가지고 있는 물질이다.
옥테니딘염산염은 안전성이 확보된 살균 소독제로 사용되며, 0.1%~2.0% 농도 범위에서 사용하는 타 살균제보다 강력한 활성이 있어서 초기에 단지 사급 암모니움염으로서 단순한 살균 소독제로 고려되었지만 광범위한 살균 소독제(Broader Spectrim)로 판명되자 유럽 지역에서 먼저 개발된 것처럼 유럽의 EU 국가에서 승인을 먼저 받아 수용액이나 알콜용액을 기본으로 하여 피부, 점막, 상처, 수술 및 병원 내 제 수술기구와 제반 시설의 살균 소독에 광범위하게 사용되고 있으며 특히 근래에는 클로르헥시딘이 발암성물질인 불순물인 4-클로르아닐린( 4-Chloroaniline)을 생성한다는 우려와 클로르헥시딘의 살균효과가 지연되게 작용한다는 점을 대치해 나가는 살균 소독제로 각광을 받게 되었다(출처 : Wikipedia, the free encyclopedia).
본 발명에서는 옥테니딘의 살균력을 상기의 기존 유명한 살균 소독제인 클로르헥시딘액(CHG)과 포비돈 요오드액(PVP-Iodine)을 비교하였고, 살균력 시험지수는 신뢰구간 (p<0.01)에서 15분~120분간 처리 하였을 때 다음과 같이 나타났다.
0.1% 옥테니딘염산염 용액은 0.2% 클로르헥시딘 글루콘산염과 7.5% 포비돈 요오드액과 살균력을 비교하였을 때, 박테리아속과 락토바실러스균속에 살균 효과가 비교 저농도에서 동등하였으나, 포도상구균변이형에서는 포비돈 요오드 0.15mg/ml, 클로헥시딘 0.5mg/ml에 비해 0.1mg/ml 농도로서 우세하고 젖산균에 대한 억제 농도도 포비돈 요오드 30mg/ml, 클로르헥시딘 0.0063mg/ml에 비해 옥테니딘은 0.00313mg/ml의 최소 저해 농도를 보임으로서 옥테니딘이 상기 두 가지의 오래된 살균 소독제 보다 우수한 미생물 저해 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다.
위와 같이 옥테니딘이 수많은 이와 유사한 유도체중 측쇄 부분의 옥틸아민구조와 중심 체인 부분인 데칸 유도체가 그 중에 우수하고 부작용이 거의 없으며 제일 많이 사용하는 안전한 소독제로 판명됨으로서 옥테니딘 물질의 집중적인 응용방법이 개발되어 현재 수용성 살균 소독제 및 알콜성 소독제로서 상처 소독은 물론이고 정맥주사부위 소독과 내시경 소독제 화상, 창상소독제, 항바이러스 소독제 등으로 사용방법이 확대되었고, 최근에는 가축의 질병 및 가축의 출산에 적용되는 살균제까지도 확대되고 있다. 이와 같이 옥테니딘 제품이 안전하고 인간에 이르기까지 안전역이 넓혀짐에 따라 유럽 각국은 옥테니딘의 인간사용 및 가축사용에 대해 사회적 평가와 검출 농도 제한에 이러는 광범한 영역에 걸쳐서 지침을 제정하기 이르렀다.
위와 같이 옥테디딘은 새 시대의 새로운 살균 소독제로 안전성을 확보한 유력한 살균 소독제로 확인됨으로서 본 발명은 옥테니딘의 새로운 합성법을 개발하고 더욱 더 살균 소독제로서 임상 사용 범위를 확대하는 기술 제형을 개발하고 유용한 약물을 제공하고자 한다.
본 발명은 옥테니딘의 합성법과 이를 이용한 새로운 제형을 제공하는데 있으며 이 두가지를 각각 분리하여 현재까지 발명된 사항을 분석 종합하고, 본 발명의 착안점과 우수한 점을 서술하며 더 유용한 약학적 살균 소독제 제품을 제공하여 질병과 병원균 간염으로 사회와 병원을 보호하며 환자를 효과적으로 치료하는데 유용한 살균 소독제를 제공하는 데에 발명의 중점을 두고 있다.
이 옥테니딘의 물질 특허는 미국특허 4,206,215 (Jun. 3. 1980)에서 최초로 등록되었고, 현재는 특허권의 권리가 종료되었으며 동시에 등록된 제제 및 특허 권리로서 개발된 각종 용액 제조 방법 등도 동시에 권리 소멸 되었다.
종래의 옥테니딘 합성법은 많은 옥테니딘과 유사한 유도체의 제조 방법을 준용함으로서 특별히 집중적으로 옥테니딘 단독 제품의 효과적 제조 방법에 대하여 연구가 자연적으로 필요 없었든가, 또는 제한적 내부 분자 구조에만 합성 연구가 진행되었으나 본 발명자들이 발명한 것과 같은 분자 구조 전체를 처음부터 먼저 전체 구조를 먼저 골격화 한 다음 측쇄 쪽을 재합성하는 방법은 모색되지 않은 점이 발견 되었다.
이에 따라 본 발명자들은 긴 측쇄 구조를 먼저 합성한 다음 옥틸아민을 양쪽 측쇄에 붙임으로서 반응을 더 용이하게 하는 수단을 검토하게 되었다. 또한, 새로운 시대에 유용하도록 최근 다른 의약품 제품에도 적용되는 약제 제형에 이 옥테니딘을 응용하여 여러 가지 형태의 제품을 제조하는 것도 검토하기 이르렀다.
1) 미국특허 4,206,215 (Jun. 3. 1980). 2) 미국특허 4,420,484 (Dec. 13. 1983). 3) 미국특허 4,542,125 (Sep. 17. 1985). 4) 유럽특허출원 WO 2007031519A2 (Mar. 22. 2007). 5) 미국특허출원 US 20110091551A1 (Apr. 21. 2011). 6) 미국특허출원 US 20110217360A1 (Sep. 8. 2011).
선행기술 인용문헌 (비특허, 발표문헌) 7) Infection 27 (1999), No.2 ,34/108~39/113page. P.Rudolph et al. 8) Journal Compliation (2009) European Society of Clinical Micobiology and Infectous Diseases CMI 16, 600-606. M.Dettenkoper et al. 9) BioMed Central(BMC) Veterinary Research 2011, 7: 44 ,1-6. Stahl et al.
선행기술 인용문헌 특허 표기 부호 1의 특허는 전부 권리가 소멸 된 것으로 합성제조법상 반응식 공정으로 그 실험예 (Example) 10에 기재된 것처럼 A, B, C 각각 항에서 처음 옥틸아민피리딘을 먼저 만들고 1,10-Dichlorodecane을 축합시키는 방법이다.
특허문헌 부호 2의 실험예 (Example) 14에서 특허상 근래에 제일 많이 사용되는 수용액 또는 알콜용액 첨가제로 사용하는 Phenoxyethanol을 사용하고 있는 특허로서 그 권리는 소멸되었다.
특허문헌 부호 3은 복합처방인 계면 활성이 우수한 알킬에스테르 Betaine 계열 계면 활성제를 사용하는 방법으로 권리 소멸 되었으나 근래에 옥테니딘, 클로르헥시딘과 함께 살균 소독제 처방에 많이 사용하고 있다.
특허문헌 부호 4는 옥테니딘을 주성분으로한 겔 타입제제이며 인산화 리피드 제품으로 크림제 및 겔제로 부작용이 감소하고 여성에 유용하게 사용될 수 있는 제제이다.
특허문헌 부호 5는 정맥주사와 카테타 주입 피부 위치에 사용할 수 있는 액제로 개발하고 있고 이를 이용하여 얇은 필림제형으로 피부에 사용할 수 있는 옥테니딘 함유 특수 제형을 제조 공급하고자 하는 발명품이다.
특허문헌 부호 6은 옥테니딘을 함유하는 마이크로 필림형 제품을 제조하는 방법특허로 상처 치료 및 상처 회복에 탁월한 효과를 가져 올 수 있다는 발명품이다.
비특허문헌 7은 옥테니딘 스왑제품을 개발하고 스왑제품으로서 일반화 광범위하게 사용하고 있는 포비돈 요오드 제제와 함께 약효를 비교한 문헌이다.
비특허문헌 8은 특허 제품인 카테타 전용 옥테니딘 살균 소독제로서 알콜 함유 특수 계면 활성제 함유 제품에 대해 카테타 부위 감염과 예방 살균 소독 효과를 기존 카테타 위치 사용 살균 소독제인 클로르헥시딘 알콜제제와 비교한 임상시험 자료이다.
비특허 문헌 9는 축산 산업에 광범위하게 사용하기 위해 (낙농산업 우유생산시 살균 소독제 사용, 살균력 및 안전성 확보) 동물의 피부에 적용하는 동물 시험으로 옥테니딘의 용도 활성화를 목표로 연구한 자료이다. 옥테니딘은 미생물 병원성 저항성균에 저항성이 발생하지 않으므로 식품으로 사용하는 축산 제품에 응용할 수 있고 피부독성이 동물에서도 적다는 시험 결과이다. 현재 유럽 EU에서는 옥테니딘의 노출에 대한 사회적 안전역을 설정하고 있다.
이와 같이 종래의 옥테니딘 합성방법은 오래전 축합방법을 고정적으로만 인식하고 있었으나 본 발명에서는 이를 새로운 각도로 개선하고자 함이며 옥테니딘을 이용하는 수많은 근대적 제형이 개발되고 있으므로 본 발명에서도 더 우수한 제제 형태를 개발 발명하여 제공하고자 하였다.
기존 합성방법 반응식
(Method A, B, C 반응식으로 4-(옥틸아미노)피리딘을 먼저 합성한(Scheme 1-1)다음 1,10-디클로르데칸과 축합하여(Scheme 1-2), 옥테니딘을 합성하는 방법이다.)
Figure pat00001
6
위 반응은 미국특허4,206,215(Jun. 3, 1980) 실험예(Example) 9 및 10에 기재된 제조방법의 반응식으로 기술되어 있는데 A, B의 두 가지 방법은 각각 분자치환 반응(반응온도 고온 225~230℃ )과 옥탄알데하이드를 이용하여 팔라디움 환원촉매(반응온도 80℃)를 사용함으로 많은 불순물과 분해산물이 생기므로 이를 제외하고 실험예 C를 비교하여 보면 4-클로르피리딘염산염과 옥틸아민염산염을 반응시켜(Scheme1-1), 4-(옥틸아미노)피리딘 염기(Base)로서(MP, 66-69℃) 93.2.% 합성수율로 얻었다고 기록되어 있다.
다음 단계(Scheme1-2)로 1,10-디클로르데칸(1,10-dichlorodecane)과 위 생성물 4-옥틸피리딘염기를 반응시켜 1,10-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]decane dichloride (MP 215~217℃) 39.0% 수율로 합성하여 얻었다고 기록되어 있다.
위와 같은 합성 방법은 초기 옥틸아미노피리딘 생성반응에는 수율이 매우 높지만 디클로르데칸을 축합시키는데 수율이 상당히 저조한 것으로 나타나는데 이는 긴 측쇄체인이 너무 길므로 수율이 저조할 것으로 본 발명자들은 생각하고 있고, 이에 따라 역으로 짧은 체인으로 먼저 축합 반응시키고 차후 2 개의 측쇄 체인을 부가치환 반응 시키고자 반응 순서를 전환시키는 방법을 모색하게 되었다.
본 발명에서 개발된 새로운 합성반응 반응식
본 발명에서 제공하는 개선된 새로운 방법은 4-클로르피리딘과 1,10-디클로르데칸을 먼저 축합시키고(Scheme 2-1), bis-(4-클로르피리디니움)데칸을 먼저 합성한 다음 옥틸아민을 상기 bis-클로르피리딘 데칸중합체와 치환반응(Scheme2-2)시켜 옥테니딘을 합성하는 방법이다.)
Figure pat00002
Figure pat00003
위의 반응 반응식 (Scheme 2-1)을 고안한 내용을 관찰하면 방향족치환 염화물(Aromtic halide)보다 지방족치환 염화물(Alkyl halide)이 더 활성이기 때문에 더 쉽게 방해 받지 아니하고 별 부반응 없이 축합 치환 될 수 있다. 다음 2차 반응에서는 옥틸아민으로 간단히 클로르피리딘 부분과 재 반응하여 (Scheme 2-2) 옥테니딘을 합성 할 수 있음을 알 수 있다.
초기 기존 발명자들이 이 방법을 간과(지나친 것)한 것은 수 많은 화합물을 합성하면서 중간 중합체 본체 부분을 기초 골격부터 탄소 1부터 10인 데칸을 넘어서 41 가지 이상의 물질을 대대적으로 합성하는데 중간 데칸알칼 구조를 고정하여 검토하지 않았기 때문인 것으로 생각 될 수 있다.
최종적으로 옥테니딘 분자 구조중 측쇄 부분과 중간 축합구조인 데칸과 옥틸피리딘이 우수한 점이 나중에 나왔기 때문에 중간 알킬 구조를 데칸으로 고정하고 화합물을 합성하고, 그 효과를 검증하는데에 있어서 초기에 항 박테리아 항균성등을 검토 시도하기 보다 광범위한 항세균(박테리아, 곰팡이), 항 바이러스 작용을 우선 시험하였기 때문에 합성에 관한 검토가 간과된 것으로 본 발명자들은 보고 있다.
본 발명에서 우선 축합단계인 새로운 합성법의 1차 반응식(Scheme 2-1)에서 반응을 실시한 바 기존 보다 반응시 높은 온도가 필요 되지 않아도 110도~150도에서 순조롭게 진행하였으며 디메칠포름아마이드(DMF)용매에서 반응이 원활하였다.
반응액을 정제한(Work Up) 다음 탈수하고 디엠에프(DMF)용매하에 다시 150도로 가열하여 치환 반응시키고 (Scheme 2-2), 박층크로마토그라피와 HPLC로 반응 진행 상태를 관찰하고 더이상 반응 진행이 없으면 반응을 종료시킨다. 냉각하여 결정이 생성하면 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다.
최종 정제 방법으로 메타놀 아세토니트릴 혼합 용매로 재결정하여 제품으로 하였다.
본 발명은 피부 살균 소독제로서 광범위하게 병원과 일반사회에서 사용되고 있는 옥테니딘염산염(Octenidine dihydrochloride, 화학명 1,10-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]- decane dichloride, Chemical formula C36H64Cl2N4, MW. 623.84, MP 215~217℃)에 관한 개선된 새로운 합성방법으로서 본 발명의 합성방법은 제조원가를 절감할 수 있고, 합성과정 중 발생하는 불순물을 감소시킬 수 있는 효과가 있으며, 또한 본 발명은 상기의 옥테니딘염산염을 포함하는 피부 살균 소독제로 사용되는 새로운 복합제와 제형에 관한 것으로서, 본 발명에 의하여 제조된 살균 소독제를 사용함으로써 피부 감염, 호흡기 감염예방, 병원에 사용하는 소독살균제와 함께 최근 문제시 되고 있는 병원감염도 예방하는 안전한 살균 소독제를 사용될 수 있다는 효과가 있다.
실시예와 비교실시예 내용
실시예
1차 데칸 축합반응 (Scheme 2-1)
50mL의 디메틸포름아마이드에 클로르피리딘(4-chloropyridine) 5.68g(0.05M)을 넣어 녹이고 별도로 170mL의 디메틸포름아마이드에 1,10-dichlorodecane 15.63g(0.025M)을 녹인 다음 먼저 준비한 4-chloropyridine 용액을 100℃에서 천천히 적하하면서 150℃에서 20시간 동안 환류 반응을 진행한다.
박층크로마토그라프상 반응이 완료되면 반응액을 냉각시키면서 약 20 mL의 끊는 물을 넣어 반응을 중단시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 35% 수산화나트륨액으로 알칼리성으로 만들어 디클로로메탄으로 추출한다.
유기층을 물로 씻어낸 후 황산마그네슘을 넣어 물을 제거한 다음 용액을 감압증류하여 용매를 제거하면 시럽상태인 bis(4-chloropyridin-1 (4H)-yl)decane 10.53g (수율 57.0%)을 얻는다.
2차 옥틸화 치환반응 (Scheme 2-2)
비스-클로르피리디니움데칸[bis-(4-chloropyridin-1 (4H)-yl)decane] 80.96g(0.333M)와 11g(0.666M)의 옥틸아민염산염(n-Octyl amine hydrochloride)를 디메칠포름아미이드(DMF) 1,200ml를 넣고 내부온도를 질소치환 하에 160℃까지 서서히 가열하면서 격렬하게 교반한다. 반응온도를 서서히 2~3시간 계속 가열한 후 7시간 동안 같은 온도를 유지한다.
박층크로마토그라프상 반응이 완료되면 반응액을 0℃까지 냉각한 후 반응액을 여과지를 이용하여 여과하면 첫 번째 반응물을 얻는다. 위 반응에서 여과된 여액을 감압증류 하여 유거한 후 냉각하고 아세토니트릴로 희석하여 결정을 얻고 여과지에 여과하고, 분쇄하여 두 번째 결정을 얻는다.
첫 번째 및 두 번째 반응물을 합쳐 메탄올에 녹인 후 녹인 용액을 탄소를 이용하여 탈색시킨 후 여과하여 여액을 감압증류 시킨다. 감압증류 된 반응물을 냉각시키고 아세트니트릴을 가하여 재결정화시키고 냉각한 다음 여과하여 탈색된 백색 결정을 얻는다.
상기 결정을 감압하에 60℃에서 72시 간동안 건조시키면 과립상태인 옥테니딘 염산염(Octenidine Hydrochloride) 196.0g (수율 94.2%, MP 215-217℃)를 얻는다.
비교 실시예(기존 문헌)
비교 실시예 1차 옥틸아미노피리딘(4-octylaminopyridine)의 제조(Scheme 1-1)
클로르피리딘염산염(4-Chlororpyridine hydrochloride) 5.0g (0.0333Mol)과 옥틸아민염산염( n-OCtylamine hydrochloride) 0.55g(0.0333Mol) 혼합하고 가열하여 120℃부터 180℃에 이르기까지 강 교반하고 200℃까지 온도 올려 7시간 유지한다. 박층크로마토그라피법으로 반응을 확인하고 완료된 후 냉각하여 100℃까지 냉각하였다 반응액에 물 20ml를 가하고 잘 교반하면서 냉각시켰다.
반응액에 35% 수산화나트리움액을 가하고 알카리성으로 한다음 디클로르메탄(MC) 20ml로 3회 추출하고 유기층을 모아 냉수 10ml 로 세척하고 포화소금물로 세척한후 황산마그네슘으로 탈수한 다음 여과하였다. 여액을 감압 유거하고 잔사 고체에 14ml 헥산을 가하여 환류시키고 냉각하였다. 생성한 결정을 여과하여 상온에서 감압 건조하였다.
상기의 과정을 거쳐 옥틸아미노피리딘 염기(4-Octylaminopyridine Base) 6.4g(수율 93.0%, MP 65~69℃)를 얻었다.
비교 실시예 2차 데칸축합 옥테니딘염산염의 제조 (Scheme 1-2)
옥틸아미노피리딘(4-Octylaminopyridine Base) 6.18g 과 1,10-디클로르데칸 (1,10-Dichlorodecane) 3.15g을 혼합하고 천천히 120℃로 가온한 다음 180℃까지 발열반응 시키고 박층크로마토그라피(TLC)를 행하여 반응을 확인한 후에, 디메칠포름아마이드(DMF) 25ml를 가하여 가온하고 다시 완전히 녹인다음 0℃로 냉각하여 결정을 석출시키고 여과하여 60℃에서 감압건조한다.
상기의 과정을 거쳐서 1,10-비스옥틸아미노피리디니움데칸염산염 (1,10-bis-[4-(Octylamino)-1-pyridinium]-decane dihydrochloride ) 7.3g (수율39.0%, MP 215~217℃)를 얻었다.
옥테니딘염산염을 함유하는 외용 살균 소독제의 조성물 및 그 제조 방법
옥테니딘을 함유하는 새로운 살균 소독제의 조성물의 처방 및 제조방법은 다음과 같다.
옥테니딘 스틱스왑 프리필드(Stick & swab pre-filled) 내장형 살균 소독제 제조
상하 면봉자루(Stick) 자체에 소독약이 충진 되어 있는 스틱스왑 프리필드 내장형의 윗 부분을 꺽어 파괴하면 살균액이 자연적으로 아래 스왑 면봉에 흘려 내리게 하여 병원이나 가정, 공공 장소 등에서 오염없이 즉석에서 사용할 수 있는 내장형 스틱스왑 프리필드 소독기 제품의 제조방법은 다음과 같다.
전체 중량에 대하여 옥테니딘염산염을 0.1~2.0 중량%를 함유하고 페녹시에탄올을 0.1~4.0 중량%를 함유하는 약액을 스틱스왑의 스왑면봉에 포함시키는 단계; 스틱스왑의 스틱봉 내부에 수용액 또는 알콜 함유 소독액을 미리 충진하는(prefilled) 단계; 및 상기 단계의 옥테니딘염산염과 페녹시에탄올을 함유하는 약액이 포함된 스왑면봉과 수용액 또는 알콜함유 소독액이 미리 충진된 스틱봉을 결합하는 단계;를 포함하여 제조된다.
그리고 상기의 제조방법에 의하여 제조된 구체적인 옥테니딘 스틱스왑 프리필드 내장형 살균 소독제의 구성성분은 다음과 같다(소독액 전체 중량에 대한 중량비).
옥테니딘 염산염(Octenidine Hydrochloride) 0.1%
페녹시에탄올(Phenoxyethanol) 2.0%
폴리솔베이트 20 (Polysorbate 20) 0.1%
인산나트리움(Sodium phosphate) 0.25%
정제수 97.55%
옥테니딘 거즈 (Gauze)제품 제조처방 및 제조방법
무균 거즈 면포 또는 부직포에 혼합한 약액을 균등히 도포하여 화상 치료, 욕창치료, 상처치료용으로 사용하는 옥테니딘 거즈의 구체적인 실시예의 조성성분은 다음과 같다(거즈의 전체 중량에 대한 중량비).
옥테니딘염산염(Octenidine hydrochloride) 0.1 %
리도카인(Lidocaine) 5.0%
백색바셀린 65.0%
폴리솔베이트 80(Polysorbate 80) 5.0%
거즈(Gauze) 24.9%
옥테니딘 겔(Gel)형 피부 살균 소독제의 처방 및 제조방법
외용 소독제로서 피부에 적용시 피막을 형성하는 살균 소독제로서 상처를 보호하고 효과적인 살균력과 상처 회복을 신속히 하여 주는 옥테니딘을 포함하는 겔형의 기능성 살균 소독제의 구체적인 성분비는 다음과 같다(전체 중량에 대한중량비).
옥테니딘 염산염(Octenidine Hydrochloride) 0.1%
리도카인 염산염(Lidocaine Hydrochloride) 2.0%
에탄올(Ethylalcohol) 35.0%
히드록시프로필메칠셀루로즈(HPMC) 0.7%
키토산 2.0%
폴리솔베이트 20 0.7%
글리세린 0.2%
폴리에칠렌글리골 400 0.5%
프로필렌글리골 0.4%
라벤다향 0.05%
정제수 58.35%
본 발명에 의한 실시예의 시험분석 방법
1 차 데칸 축합반응 (Scheme 2-1)
TLC분석 조건(UV254nm) 관찰) : 전개용매 메틸렌클로라이드(MC)/메틸알콜(MeOH) = 9/1, Silca gel 60 F254, 25 Aluminium sheets 20 X 20 cm, Rf(4-Chloropyridine hydrochloride) = 0.1, Rf(bis(4-chloropyridin-1 (4H)-yl)decane) = 0.4
2 차 옥틸화 치환반응 (Scheme 2-2)
TLC분석 조건(UV254nm) 관찰) : 전개용매 메틸알콜(MeOH) = 100%, Silca gel 60 F254, 25 Aluminium sheets 20 X 20 cm, Rf(bis(4-chloropyridin-1 (4H)-yl)decane) = 0.5, Rf(Octenidine Hydrochloride) = 0.2
HPLC 분석 조건 : UV Detector 280nm, column 4.6-mm 15cm ; 5micro or equivalent, Col. Temp. 50℃, Flow Rate 1ml/min. Run Time 35 min., Inj. Vol. 10microL
실시예와 비교 실시예의 합성반응 결과 대비표
실시예 비교실시예 (기존문헌)
1단계 수율 57.0% 93.0%
2단계 수율 94.2% 39.0%
총 수율 53.7% 36.3%
결 론 축합단계를 거쳐 치환반응을 실시하여 기존 문헌의 방법보다 총 수율이 17.4% 증가하고 불순물을 낮추었다.
옥타니딘염산염을 포함하는 살균제의 살균력 측정
본 발명에서는 옥테니딘의 살균력을 상기의 기존 유명한 살균 소독제인 클로르헥시딘액(CHG)과 포비돈 요오드액(PVP-Iodine)을 비교하였고, 살균력시험지수는 신뢰구간 (p<0.01)에서 15분~120분간 처리 하였을 때 다음과 같이 나타났다.
0.1% 옥테니딘염산염 용액은 0.2% 클로르헥시딘 글루콘산염과 7.5% 포비돈 요오드액과 살균력을 비교하였을 때, 박테리아속과 락토바실러스균속에 살균 효과가 비교 저농도에서 동등하였으나, 포도상구균변이형에서는 포비돈 요오드 0.15mg/ml, 클로헥시딘 0.5mg/ml에 비해 0.1mg/ml 농도로서 우세하고 젖산균에 대한 억제 농도도 포비돈 요오드 30mg/ml, 클로르헥시딘 0.0063mg/ml에 비해 옥테니딘은 0.00313mg/ml의 최소 저해 농도를 보임으로서 옥테니딘이 상기 두 가지의 오래된 살균 소독제 보다 우수한 미생물 저해 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다.
본 발명의 옥테니딘염산염의 신규 제조방법 및 상기 옥테니딘염산염을 포함하는 스왑스틱 살균소독제, 거즈 및 겔은 산업상으로 이용가능하다.

Claims (5)

  1. 옥테니딘염산염을 제조하는 방법으로서,
    데메틸포름아마이드 용매에 4-클로르피리딘를 용해시키는 단계;
    상기 단계와는 별도로 디메틸포름아마이드 용매에 1.10-디클로르데칸을 용해시키는 단계;
    상기 단계의 4-클로르피리딘 용액을 상기 단계의 1.10-디클로르데칸 용액에 적하하는 단계;
    상기 적하하는 단계가 종료된 후 반응액을 냉각시킨 후에 수산화나트륨 용액으로 알칼리화하여 유기층에 생성되는 디클로로메탄을 추출하는 단계;
    상기 단계의 유기층을 물로 세척한 후, 황산마그네슘을 첨가하여 세척수를 제거한 후에 생성된 용액을 감압증류하여 용매를 제거하고 시럽상태인 1,10-비스-[4-클로르피리디니움]데칸을 수득하는 단계;
    상기 단계에서 수득된 1,10-비스-[4-클로르피리디니움]데칸과 옥틸아민염산염을 디메틸포름아마이드에 혼합하여 반응시키는 단계;
    상기 단계의 반응이 종료된 후 반응액을 냉각하고 여과하여 첫 번째 반응물을 수득하는 단계;
    상기 단계에서 여과된 여액을 감암증류하여 유거하고 냉각한 후에 아세토니트릴로 희석하여 두 번째 반응물을 수득하는 단계;
    상기의 단계에서 수득된 첫 번째 및 두 번째 반응물을 메탄올에 용해한 후 탄소를 이용하여 탈색하는 단계;
    상기 단계로부터 탈색된 용액을 여과한 후에 여액을 감액증류시키는 단계;
    상기 단계에서 감압증류된 반응물을 냉각시키고 아세트니트릴을 가하여 재결정화시키는 단계;
    상기 단계에서 재결정화된 결정을 감압하여 건조시켜 옥테니딘염산염을 수득하는 단계;
    를 포함하는 옥테니딘염산염의 제조방법.
  2. 옥테니딘염산염을 함유한 살균소독제를 스틱스왑(Stick & Swab)의 양끝단의 스왑면봉에 포함시키고, 상기 스틱스왑의 스틱봉 내부 플라스틱에 수용액 또는 알콜 함유 소독액을 미리 충진하여(pre-filled) 제조된 옥테니딘염산염을 함유하는 소독형 스틱스왑 소독제.
  3. 전체 중량에 대하여 옥테니딘염산염을 0.1~2.0 중량%를 함유하고 페녹시에탄올을 0.1~4.0 중량%를 함유하는 약액을 스틱스왑의 스왑면봉에 포함시키는 단계;
    스틱스왑의 스틱봉 내부에 수용액 또는 알콜 함유 소독액을 미리 충진하는(prefilled) 단계;
    상기 단계의 옥테니딘염산염과 페녹시에탄올을 함유하는 약액이 포함된 스왑면봉과 수용액 또는 알콜함유 소독액이 미리 충진된 스틱봉을 결합하는 단계;
    를 포함하는 옥테니딘염산염을 함유하는 스틱스왑 살균 소독제의 제조방법.
  4. 전체 중량에 대하여 옥테니딘염산염을 0.1~ 5.0 중량%를 함유하고 리도케인 국소 진통제를 0.1~5.0 중량%와 바셀린 기재를 혼합하여 제조된 화상 및 상처의 살균소독 및 보호를 위한 옥테니딘염산염을 포함하는 멸균 거즈.
  5. 전체 중량에 대하여 옥테니딘염산염 0.1~5.0 중량%와 리도케인 0.1~5.0 중량%를 함유하고 키토산, 히드록시키토산 및 히드록시프로필 셀룰로즈 중에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 더 포함하여 제조된 피부화상, 햇볕화상, 베인상처 소독 및 피부회복 중에서 선택된 하나 이상의 피부증상을 치료하기 위한 옥테니딘염산염을 함유하는 피부 살균소독용 겔(Gel).
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