CN117534645A - 一种异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物及其制备方法和应用、抗菌药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种异补骨脂色烯查耳酮‑姜黄素衍生物及其制备方法和应用、抗菌药物制剂，属于药物化学技术领域。本发明所述异补骨脂色烯查耳酮‑姜黄素衍生物以异补骨脂色烯查耳酮和姜黄素结构骨架为基础，体外抑菌实验表明其具有优异的广谱抗菌活性，尤其是对耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌活性要比阳性药物氧氟沙星高达1000倍以上。同时，所述异补骨脂色烯查耳酮‑姜黄素衍生物具有较高的生物安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物及其制备方法和应用、抗菌药物制剂。
背景技术
细菌是微生物世界中的一类单细胞生物，尽管微小，但影响力却非常巨大。细菌感染可能导致各种健康问题，从轻微的感冒和皮肤感染到严重的呼吸系统感染、脑膜炎和败血症。细菌感染的危害性在于它们能够迅速繁殖并释放毒素，攻击人体组织，导致炎症、组织损伤和器官功能障碍。某些细菌还能够引发免疫系统的异常反应，导致过敏反应。严重的细菌感染，如果不及时治疗，甚至可能危及生命。
抗菌药物在医学领域扮演着至关重要的角色，它们是对抗细菌感染的主要工具，能够杀灭或抑制细菌的生长。抗菌药物不仅被用于治疗已经发生的细菌感染，还在外科手术、器官移植、癌症化疗等治疗过程中被广泛使用，以预防术后感染。自抗生素首次被发现以来，抗菌药物已经在临床实践中发挥了重要作用，拯救了数百万生命。然而，随着时间的推移，抗菌药物的有效性面临着日益严重的挑战。尤其是随着时间的推移，出现了越来越多、越来越强的耐药菌及超级耐药菌，限制了目前现有抗菌药物的治疗效果，增加了感染的风险。另外，由于新抗菌药物的研发变得越来越昂贵和复杂，大多数制药公司减少了对抗菌药物研发的投资，导致市场上新抗菌药物的稀缺。而且，一些抗菌药物在治疗过程中出现了较为严重的不良反应和副作用，对患者的健康产生负面的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物及其制备方法和应用、抗菌药物制剂，该异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物具有较好的抗菌活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物，具有式1所示结构：
本发明提供了上述技术方案所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将3-甲基2-丁烯醛、氯化钙、2,4-二羟基苯甲醛的醇溶液和三乙胺混合，进行环化反应，得到苯甲醛中间体；
将所述苯甲醛中间体、丙酮和第一碱液混合，进行第一克莱森-施密特反应，得到α,β-不饱和醛酮中间体；
将所述α,β-不饱和醛酮中间体、4-叔丁基苯甲醛、醇溶剂和第二碱液混合，进行第二克莱森-施密特反应，得到异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物。
优选的，所述3-甲基2-丁烯醛、氯化钙、2,4-二羟基苯甲醛和三乙胺的摩尔比为28.86:14.48:14.48:28.86；所述环化反应的温度为80℃，时间为2h。
优选的，所述第一碱液和第二碱液均为NaOH溶液，所述NaOH溶液的质量浓度为20％。
优选的，所述苯甲醛中间体与丙酮的用量比为5.88mmol:40mL；所述第一克莱森-施密特反应的温度为室温，时间为48h。
优选的，所述α,β-不饱和醛酮中间体和4-叔丁基苯甲醛的摩尔比为0.818:1.64；所述第二克莱森-施密特反应的温度为室温，时间为12h。
本发明提供了上述技术方案所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物在制备抗菌药物中的应用。
优选的，所述抗菌药物中菌类包括绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、链球菌、抗药性肺炎球菌、霍乱弧菌、痢疾杆菌、梭状芽孢杆菌或霍克菌。
本发明提供了一种抗菌药物制剂，包括抗菌有效成分和药用辅料，所述抗菌有效成分包括上述技术方案所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物。
优选的，所述抗菌药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
本发明提供了一种异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物，所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物以异补骨脂色烯查耳酮和姜黄素结构骨架为基础，属于异补骨脂色烯查耳酮与姜黄素活性杂合化合物；查耳酮和姜黄素自身具备一定的抗菌活性，但是姜黄素因自身具备双羰基结构不稳定，本发明提供的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物同时含有查耳酮及姜黄素的抗菌活性位点，因而具有更高的稳定性和更优的抗菌活性。测试例中抗菌活性及伤口愈合实验测试结果表明，本发明提供的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物具有优异的广谱抗菌活性，尤其是对耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌活性要比阳性药物氧氟沙星高达1000倍以上；鸡胚实验结果表明，异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物具有较高的生物安全性。
附图说明
图1为实施例1制备的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的1HNMR核磁共振谱图；
图2为实施例1制备的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的13C NMR核磁共振谱图；
图3为测试例2中异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物抗菌促进伤口愈合的效果；
图4为测试例3中异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的安全性评估。
具体实施方式
本发明提供了一种异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物，具有式1所示结构：
本发明提供了上述技术方案所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将3-甲基2-丁烯醛、氯化钙、2,4-二羟基苯甲醛的醇溶液和三乙胺混合，进行环化反应，得到苯甲醛中间体；
将所述苯甲醛中间体、丙酮和第一碱液混合，进行第一克莱森-施密特反应，得到α,β-不饱和醛酮中间体；
将所述α,β-不饱和醛酮中间体、4-叔丁基苯甲醛、醇溶剂和第二碱液混合，进行第二克莱森-施密特反应，得到异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物。
在本发明中，所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的反应式为:
本发明将3-甲基2-丁烯醛、氯化钙、2,4-二羟基苯甲醛的醇溶液和三乙胺混合，进行环化反应，得到苯甲醛中间体。
在本发明中，所述3-甲基2-丁烯醛、氯化钙、2,4-二羟基苯甲醛和三乙胺的摩尔比优选为28.86:14.48:14.48:28.86；所述2,4-二羟基苯甲醛的醇溶液优选为2,4-二羟基苯甲醛的无水乙醇溶液，浓度优选为0.05g/mL。
在本发明中，所述环化反应的温度优选为80℃，时间优选为2h。
在本发明中，所述环化反应的过程优选为：将3-甲基2-丁烯醛和氯化钙加入到2,4-二羟基苯甲醛(化合物1)的无水乙醇溶液中，再加入三乙胺，将所得反应液在搅拌回流条件进行环化反应；反应结束后，向所得产物中加水淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂无水乙醇，所得残留物溶解在乙酸乙酯和蒸馏水中萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，所得残留物进行硅胶柱层析纯化，得到苯甲醛中间体，即化合物2。本发明对所述反应结束后所用试剂的具体用量没有特殊的限定，根据实际需求调整即可；所述硅胶柱层析所用试剂优选为石油醚:乙酸乙酯＝100:1(体积比)。
得到苯甲醛中间体后，本发明将所述苯甲醛中间体、丙酮和第一碱液混合，进行第一克莱森-施密特反应，得到α,β-不饱和醛酮中间体。
在本发明中，所述第一碱液优选为NaOH溶液，所述NaOH溶液的质量浓度优选为20％。本发明对所述第一碱液的用量没有特殊的限定，根据实际需求调整保证反应顺利进行即可，更优选为所述碱液中碱与苯甲醛中间体的摩尔比为3:1。
在本发明中，所述苯甲醛中间体与丙酮的用量比优选为5.88mmol:40mL；所述第一克莱森-施密特反应的温度优选为室温，时间优选为48h。
在本发明中，所述第一克莱森-施密特反应的过程优选为：将苯甲醛中间体2加入到丙酮中，再加入第一碱液，将所得反应液放在室温下搅拌进行第一克莱森-施密特反应，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂丙酮，残留物溶解在乙酸乙酯和蒸馏水中萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，残留物进行硅胶柱层析纯化，得到α,β-不饱和醛酮中间体，即化合物3。本发明对所述第一克莱森-施密特反应完成后所用后处理试剂的用量没有特殊的限定，根据实际需求调整即可。所述硅胶柱层析所用试剂优选为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(体积比)。
得到α,β-不饱和醛酮中间体后，本发明将所述α,β-不饱和醛酮中间体、4-叔丁基苯甲醛、醇溶剂和第二碱液混合，进行第二克莱森-施密特反应，得到异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物。
在本发明中，所述α,β-不饱和醛酮中间体和4-叔丁基苯甲醛的摩尔比优选为0.818:1.64；所述醇溶剂优选为无水乙醇；本发明对所述醇溶剂的用量没有特殊的限定，保证反应顺利进行即可；所述第二碱液优选为NaOH溶液，所述NaOH溶液的质量浓度优选为20％。本发明对所述第二碱液的用量没有特殊的限定，根据实际需求调整保证反应顺利进行即可。
在本发明中，所述第二克莱森-施密特反应的温度优选为室温，时间优选为12h。
在本发明中，所述第二克莱森-施密特反应的过程优选为：在醇溶液中加入α,β-不饱和醛酮中间体3和4-叔丁基苯甲醛，逐滴加入第二碱液，将所得反应混合物置于室温下搅拌进行第二克莱森-施密特反应；反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，再用乙酸乙酯和蒸馏水萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，残留物进行硅胶柱层析纯化，得到异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物，即化合物4。本发明对所述淬灭、萃取、干燥和减压蒸馏的过程或试剂用量没有特殊的限定，根据实际需求调整即可；所述硅胶柱层析所用试剂优选为石油醚:乙酸乙酯＝6:1(体积比)。
本发明提供了上述技术方案所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物在制备抗菌药物中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，按照本领域熟知的方法应用即可。
在本发明中，所述抗菌药物中菌类优选包括绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、链球菌、抗药性肺炎球菌、霍乱弧菌、痢疾杆菌、梭状芽孢杆菌或霍克菌。
本发明提供了一种抗菌药物制剂，包括抗菌有效成分和药用辅料，所述抗菌有效成分包括上述技术方案所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物。
本发明对所述药用辅料没有特殊的限定，本领域熟知的相应辅料均可。
在本发明中，所述抗菌有效成分在抗菌药物制剂中的含量优选为98.0～100.0％。
在本发明中，所述抗菌药物制剂的剂型优选为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1)合成步骤：
步骤a：合成5-羟基-2,2-二甲基2H-苯并吡喃-6-甲醛(2)：将3-甲基2-丁烯醛(2.80mL，28.86mmol)和氯化钙(1.61g，14.48mmol)加入到2,4-二羟基苯甲醛(2.0g，14.48mmol)的无水乙醇(40mL)溶液中，再加入三乙胺(4.02mL，28.86mmol)，将所得反应液在80℃下搅拌回流2小时；反应结束后，加水淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂无水乙醇，残留物溶解在乙酸乙酯(30mL)和蒸馏水(30mL)中萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，残留物进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1，体积比)纯化，得到苯甲醛中间体2(1.89g，产率：63.9％，黄色油状液体)；
步骤b：合成(E)-4-(5-羟基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)丁-3-烯-2-酮(3)：将中间体苯甲醛2(1.2g，5.88mmol)加入到丙酮(40mL)中，再加入3mL 20wt％NaOH溶液，将所得反应液放在室温下搅拌48h；反应结束后，减压蒸馏除去溶剂丙酮，残留物溶解在乙酸乙酯(30mL)和蒸馏水(30mL)中萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，残留物进行硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，体积比)纯化，得到α,β-不饱和醛酮中间体3(1.03g，产率：71.5％，黄色固体)；
步骤c：合成4：在无水乙醇中加入α,β-不饱和醛酮中间体3(200mg，0.818mmol)和4-叔丁基苯甲醛(265.64mg，1.64mmol)，逐滴加入0.50mL20wt％NaOH溶液，反应混合物置于室温下搅拌过夜；反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，再用乙酸乙酯(30mL)和蒸馏水(30mL)中萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，残留物进行硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1，体积比)纯化，得到化合物4(97mg，产率：30.5％，黄色固体)。
对实施例1制备的化合物4进行核磁表征，所得结果见图1～2，所得数据为：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.78(s,1H),8.03(d,J＝15.8Hz,1H),7.79-7.67(m,3H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(dd,J＝15.9,1.2Hz,2H),6.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.6Hz,1H),5.75(d,J＝10.0Hz,1H),1.40(s,6H),1.32(s,9H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ188.75,156.40,153.78,153.43,142.25,138.59,132.66,129.45,128.85,128.77×2,126.31×2,126.27,122.94,117.16,116.54,110.65,109.67,76.64,35.12,31.41×3,28.04×2.
以上数据表明，本发明制备的化合物4(异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物)为：1E,4E)-1-(4-(叔丁基)苯基)-5-(5-羟基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)五-1,4-二烯-3-酮。
以下测试例均采用实施例1制备的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物。
测试例1
异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物对绿脓杆菌和耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的杀菌效果：
从超低温冰箱(-80℃)中取出绿脓杆菌或耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的甘油保藏菌种，于超净工作台内，接种于4mL LB液体培养基中，放置于恒温振荡培养箱中，设定温度为37℃，设定转速为180r/min，过夜培养，菌液加入适量无菌LB液体培养基稀释至OD600nm为0.1(终菌量1×108CFU/mL)备用。将指定浓度的异补骨脂色烯查耳酮和姜黄素衍生物加至96孔板中，每孔100μL；同时每孔加入1μL上述备用菌液使最终菌量为5×105CFU/well，菌液作为阳性对照，LB培养基为阴性对照。微震荡混匀后，于超净工作台内，利用无菌接种环蘸取一环菌液于LBA平板上三区画线，于37℃静止培养12h，以无肉眼可见的细菌生长作为杀菌作用的判定依据。实验结果如表1所示。
表1异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物对绿脓杆菌(PA)和耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的最小抑菌浓度(MIC)
| 药物 | PA | MRSA |
| 异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物 | 0.86μg/mL | 0.15ng/mL |
| 氧氟沙星 | 1.25μg/mL | 12.68μg/mL |
由表1可知，阳参药物氧氟沙星对绿脓杆菌的最小抑菌浓度(MIC)是1.25μg/mL，异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物对绿脓杆菌的最小抑菌浓度是0.86μg/mL。实验结果显示，所合成的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物具有比氧氟沙星更强的抑制绿脓杆菌生长的活性。
此外，阳参药物氧氟沙星对耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的最小抑菌浓度(MIC)是12.68μg/mL，而异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物对耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的最小抑菌浓度(MIC)低至0.15ng/mL，两者相差近1000倍。充分表明异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物对MRSA的抑菌效果比阳性药物氧氟沙星高达1000倍以上。
在测试例1中，以绿脓杆菌和耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)为例说明所合成的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物在抗菌方面的效用，但应理解的是，虽然仅以绿脓杆菌和耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)为例说明其用于制备抗菌药物的用途，但本发明所称的“细菌”包括但不限于例如绿脓杆菌、耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)等。实验证明，异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物对于绿脓杆菌和耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，包括但不限于绿脓杆菌和耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，具有显著的杀菌效用。
测试例2
异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物抗菌促进伤口愈合的效果：
小白鼠适应性喂养1周，麻醉后，用剃毛刀小心踢去小白鼠背上的毛发，在正中偏上的背部用专门打孔器做一个直径0.5cm的圆形创面，创面止血后，种植1mL浓度为2×106CFU/mL的金黄色葡萄球菌。对照组每天三次给予生理盐水消毒创面，给药组每天三次给予含125μg/L异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的生理盐水溶液，并分别于伤后0、4、8、12天，用透明膜追踪各组创面愈合和瘢痕情况。实验结果见图3。
如图3所示，生理盐水组小鼠的伤口愈合缓慢，含125μg/L异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的生理盐水溶液给药组小鼠的伤口愈合速度显著加快。
测试例3
异补骨脂色烯查耳酮和姜黄素衍生物的安全性评估
从孵化箱中取出鸡胚，灯照并做好胚胎位置，在气室的另一端开一小孔，用注射器小心抽取2.5～3.0mL蛋清，并用石蜡(石蜡、火棉胶)封闭小口。在胚胎上方开一天窗(1cm×1cm)，去掉薄膜，扩大实验区域，然后对鸡胚加入生理盐水(Control)、125μg/L异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的生理盐水溶液或1M的氢氧化钠溶液(NaOH)。实验结果见图4。
如图4所示，1MNaOH处理15分钟后，鸡胚血管发生了严重的溶血现象，但是125μg/L异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的生理盐水溶液即使处理时间长达120min也不会让鸡胚产生溶血反应，表明其对鸡胚血管生成无明显影响，具有较高的生物安全性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物，其特征在于，具有式1所示结构：
2.权利要求1所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将3-甲基2-丁烯醛、氯化钙、2,4-二羟基苯甲醛的醇溶液和三乙胺混合，进行环化反应，得到苯甲醛中间体；
将所述苯甲醛中间体、丙酮和第一碱液混合，进行第一克莱森-施密特反应，得到α,β-不饱和醛酮中间体；
将所述α,β-不饱和醛酮中间体、4-叔丁基苯甲醛、醇溶剂和第二碱液混合，进行第二克莱森-施密特反应，得到异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述3-甲基2-丁烯醛、氯化钙、2,4-二羟基苯甲醛和三乙胺的摩尔比为28.86:14.48:14.48:28.86；所述环化反应的温度为80℃，时间为2h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱液和第二碱液均为NaOH溶液，所述NaOH溶液的质量浓度为20％。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述苯甲醛中间体与丙酮的用量比为5.88mmol:40mL；所述第一克莱森-施密特反应的温度为室温，时间为48h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述α,β-不饱和醛酮中间体和4-叔丁基苯甲醛的摩尔比为0.818:1.64；所述第二克莱森-施密特反应的温度为室温，时间为12h。
7.权利要求1所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物或权利要求2～6任一项所述制备方法制备得到的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物在制备抗菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物中菌类包括绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、链球菌、抗药性肺炎球菌、霍乱弧菌、痢疾杆菌、梭状芽孢杆菌或霍克菌。
9.一种抗菌药物制剂，包括抗菌有效成分和药用辅料，其特征在于，所述抗菌有效成分包括权利要求1所述异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物或权利要求2～6任一项所述制备方法制备得到的异补骨脂色烯查耳酮-姜黄素衍生物。
10.根据权利要求9所述的抗菌药物制剂，其特征在于，所述抗菌药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
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