JP4806885B2 - 固体分散体及び薬剤 - Google Patents

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Description

技術分野
本発明は、医薬として有用な新規固体分散体、及び異なる水溶性高分子で構成されている2種の固体分散体を含有する薬剤に関するものである。
背景技術
固体分散体は、X線回折装置で分析すると薬物の結晶ピークが現れないことから分かるように、不活性担体中に薬物が溶解又は固体状態で単分子状に分散したものと考えられ、当業者間においてはよく知られた技術である。通常、生体内における薬物、特に水に難溶な薬物の溶解性を改善し、生物学的利用能を高める一つの有用なデバイスとして認識されている。
従来の固体分散体は、薬物と1種類の水溶性高分子担体とから構成されるのが一般的であった。複数の水溶性高分子担体で固体分散体を構成することも理論的には可能である。しかし、複数の水溶性高分子担体で固体分散体を構成しても、1種類の水溶性高分子担体で構成するものと比べて、コストに見合うだけの顕著な利点を得ることは難しいと考えられる。
発明の開示
本発明の目的は、薬物の溶解性に優れた新規な固体分散体、及び薬剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ある一定の水溶性高分子担体をある一定の比率以上で複数組み合わせて固体分散体を構成すれば、各単独で固体分散体を構成するよりも薬物の溶解性等が顕著に改善されること、及び異なる水溶性高分子担体で構成される2種の固体分散体をある一定の比率以上で配合すれば、薬物の溶解性等が顕著に改善されることを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、例えば、以下のものを挙げることができる。
(1)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下「HPMC」ともいう)、ヒドロキシプロピルセルロース(以下「HPC」ともいう)、及びポリビニルピロリドン(以下「PVP」ともいう)からなる群から選択される任意の2種の水溶性高分子担体(固体分散体を構成する担体)と薬物とを少なくとも有し、当該2種の水溶性高分子担体間の比率が1:5〜5:1(重量比)であることを特徴とする固体分散体(以下「本発明分散体」という)、
(2)本発明分散体を含有する薬剤(以下「本発明薬剤」という)、
(3)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される1種の水溶性高分子担体(固体分散体の担体)と薬物とを少なくとも有する固体分散体、及び前記選択した水溶性高分子担体以外の前記群から選択される1種の水溶性高分子担体(固体分散体の担体)と同薬物とを少なくとも有する固体分散体とを含有し、当該2種の固体分散体における2種の水溶性高分子担体間の比率が1:5〜5:1(重量比)であることを特徴とする薬剤(以下「本発明複合剤」という)。
本発明分散体における水溶性高分子担体の具体的な組合せとしては、HPMCとHPC、HPMCとPVP、HPCとPVPの3種を挙げることができる。好ましい組合せとしては、HPMCとHPCとの組合せを挙げることができる。
本発明複合剤に係る2つの固体分散体中における各水溶性高分子担体の具体的な組合せとしては、本発明分散体と同様、HPMCとHPC、HPMCとPVP、HPCとPVPの3種を挙げることができる。好ましい組合せとしては、HPMCとPVPとの組合せを挙げることができる。
本発明に係るヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は、一般に医薬製剤分野で使用されるている水溶性ものであれば特に限定されないが、メトキシル基を分子内に重量として15%〜30%、ヒドロキシプロポキシル基を分子内に重量として4%〜32%有するものが適当である。具体的には、日本薬局方や米国薬局方で規定されているHPMC1828、HPMC2208、HPMC2906、HPMC2910を挙げることができる。
本発明に係るヒドロキシプロピルセルロース(HPC)も、一般に医薬製剤分野で使用されている水溶性のものであれば特に制限されないが、ヒドロキシプロポキシル基を分子内に重量として50%〜80%有するものが適当である。ヒドロキシプロポキシル基を20%以下しか含まない、いわゆる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、不溶性であるため本発明には含まれない。
本発明に係るポリビニルピロリドン(PVP)についても、水に可溶なものであれば特に制限されないが、例えば、PVP・K30、PVP・K60、PVP・K90を挙げることができる。
本発明分散体において、固体分散体中における任意の2種の水溶性高分子担体間における比率は、1:5〜5:1(重量比)が適当であるが、1:3〜3:1(重量比)が好ましい。
本発明複合剤において、2種の固体分散体における2種の水溶性高分子担体間における比率は、1:5〜5:1(重量比)が適当であるが、1:3〜3:1(重量比)が好ましい。
本発明に用い得る薬物としては、特に制限されないが、水に難溶な薬物が好ましい。具体例としては、下記の薬物を挙げることができる。
1.解熱・鎮痛・消炎剤
インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、塩酸ベンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラック。
2.抗潰瘍剤
スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート。
3.冠血管拡張剤
ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メチル2,6−ジメチル−4−(2−ニトロフェニル)−5−(2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミル。
4.末梢血管拡張剤
酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
5.抗生物質
アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、グリセオフルビン。
6.合成抗菌剤
ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、6−フルオロ−1−メチル−7−[4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル−1−ピペラジニル]−4−オキソ−4H[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸。
7.鎮けい剤
臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキソビウム、臭化チメビジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、N−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン。
8.鎮咳、抗喘息剤
テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニル。
9.気管支拡張剤
ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミン。
10.利尿剤
フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、クロフェナミド。
11.筋弛緩剤
カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム。
12.脳代謝改善剤
塩酸メクロフェノキセート。
13.マイナートラシキライザー
オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシド。
14.メジャートランキライザー
スルピリド、塩酸クロカプラミン、ソデピン、クロルプロマジノン、ハロペリドール。
15.β−ブロッカー
ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール。
16.抗不整脈剤
塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン。
17.痛風治療剤
アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
18.血液凝固阻止剤
塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム。
19.抗てんかん剤
フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルビタール、カルバマゼピン。
20.抗ヒスタミン剤
マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ザイクロヘプタジン。
21.鎮吐剤
塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
22.降圧剤
塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジン。
23.交感神経興奮剤
メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン。
24.去たん剤
塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチルシスティン、塩酸メチルシスティン。
25.経口糖尿病治療剤
グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム。
26.循環器用剤
ユビデカレノン、ATP−2Na。
27.鉄剤
硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。
28.ビタミン剤
ビタミンB、ビタミンB、ビタミンB、ビタミンB12、ビタミンC、葉酸。
29.頻尿治療剤
塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン、4−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−2−ブチニル(±)−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレートハイドロクロライド モノハイドレート。
30.アンジオテンシン変換酵素阻害剤
マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル。
31.腎炎治療剤
(3β、4α)−3,23−ジヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−18β−オレアン−12−エン−28−アミド。
固体分散体中における薬物の配合比率は、用いる薬物や用いる水溶性高分子、他の添加剤等により異なるが、0.1〜50重量%が適当であり、1〜25重量%が好ましい。本発明複合剤における薬物の配合比率については、2種の固体分散体を併せた中で上記配合比率内であれば十分であり、2種の固体分散体とも同じ比率であることは必ずしも要しない。
本発明分散体、及び本発明複合剤に係る2種の固体分散体おいては、薬物と当該水溶性高分子以外に医薬上許容され、医薬製剤分野で通常用いられる添加剤を任意に配合することができる。かかる添加剤としては、例えば、本発明に係る水溶性高分子以外の、医薬上許容される他の高分子(例、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(AQOAT(登録商票)L,同M,同H)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP−55,HP−55S,HP−50)、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース誘導体;ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、ポリメタアクリル酸のアルカリ塩、メタアクリル酸コポリマー(オイドラギット(登録商標)L30D55,同L100、同E100、同RL30D、同S100、同RL100、同RS100、同NE30D)等のアクリル酸誘導体、ポリビニルアルコール、マクロゴール類)、賦形剤(例、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、D−マンニトール、リン酸水素カルシウム、キシリトール、エリスリトール)、崩壊剤(例、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク)、着色剤(例、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素)、香料(例、1−メントール、オレンジエキス)、界面活性剤(例、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油)、安定化剤(例、アスコルビン酸、安息香酸)を挙げることができる。かかる添加剤の固体分散体中における配合量としては、いずれも1〜50重量%を挙げることができる。
本発明分散体、及び本発明複合剤に係る固体分散体は、例えば、いわゆる溶媒法、熔融法、混合粉砕法等の常法により製造することができる。
具体的には、薬物と水溶性高分子とを有機溶媒に溶解し、その後かかる溶媒を留去するか、又は薬物のみを有機溶媒に溶解し、水溶性高分子中に分散させた後で溶媒を留去する方法(溶媒法)により製造することができる。また、薬物と水溶性高分子とを熔融した後、冷却・固化する方法(熔融法)により製造することができる。また、薬物と水溶性高分子とをボールミルにより混合粉砕するか、ロール混合するなどの方法(混合粉砕法)により製造することができる。
更に、ニーディングエレメントと言われる特殊なスクリューエレメントを有する2軸型エクストルーダを用いて、連続して、薬物と水溶性高分子とを混合、練合、粉砕、剪断等一括処理する方法(例えば、PCT WO 92/18106号公報)により製造することができる。
本発明複合剤は、上記のようにして製造した2種の固体分散体を、例えば、適当に粉砕し、かかる2種の粉砕物を物理的に混合することにより製造することができる。また、上記2種の粉砕物を圧縮することにより錠剤としての本発明複合剤を製造することができる。
本発明分散体は、そのまま本発明薬剤とすることができる。また、本発明薬剤は、例えば、本発明分散体を粉砕や造粒、カプセル充填することにより、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤として製造することができる。また、本発明分散体を顆粒化し圧縮すれば錠剤としての本発明薬剤を製造することができる。
本発明薬剤、及び本発明複合剤には、医薬上許容され、医薬製剤分野で通常用いられる任意の添加物を配合することができる。かかる添加剤としては、例えば、本願発明に係る水溶性高分子(即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルピロリドン)や前記した医薬上許容され、医薬製剤分野で通常用いられる添加剤と同様な添加剤を挙げることができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
実施例1
(3β、4α)−3,23−ジヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−18β−オレアン−12−エン−28−アミド(以下「化合物A」という)300g、HPMC2910 1500g、日本薬局方第13局掲載のHPC1500g(以下、これをHPCという)をボーレコンテナーミキサー(MC20型、コトブキ技研工業社製、以下同じ)に投入し、20分間混合し、当該混合物を予め190℃に設定された、ニーディングエレメントを有する2軸エクストルーダー(KEXN−30型、栗本鐵工所社製、以下同じ)で押出し処理して本発明分散体を得た。得られた本発明分散体はサンプルミル(AP−S型、ホソカワミクロン社製、以下同じ)で粉砕した。
実施例2
化合物A 1g、PVP・K90 2.5g、HPC 2.5gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより本発明分散体を得た。得られた本発明分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
実施例3
化合物A 1g、HPMC2910 5g、HPC 5g、D−マンニトール5gをビーカーに秤取り、ジクロロメタン・メタノール(1:1)混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより本発明分散体を得た。得られた本発明分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
実施例4
ニフェジピン 2g、PVP・K90 10g、HPMC2910 10gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより本発明分散体を得た。得られた本発明分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
実施例5
ニフェジピン 2g、PVP・K90 10gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。それとは別に、ニフェジピン 2g、HPMC2910 10gをビーカーに秤取り、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。得られた両固体分散体は、それぞれ錠剤粉砕器で粉砕し、各粉砕物の等量を混合して本発明複合剤を得た。
実施例6
ニフェジピン 2g、PVP・K90 5gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。それとは別に、ニフェジピン 2g、HPMC2910 5gをビーカーに秤取り、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。得られた両固体分散体は、それぞれ錠剤粉砕器で粉砕し、各粉砕物の等量を混合して本発明複合剤を得た。
実施例7
グリセオフルビン 3g、PVP・K90 15gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。それとは別に、グリセオフルビン 3g、HPMC2910 15gをビーカーに秤取り、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。得られた両固体分散体は、それぞれ錠剤粉砕器で粉砕し、各粉砕物の等量を混合して本発明複合剤を得た。
実施例8
グリセオフルビン 2g、PVP・K90 5gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。それとは別に、グリセオフルビン 2g、HPMC2910 5gをビーカーに秤取り、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。得られた両固体分散体は、それぞれ錠剤粉砕器で粉砕し、各粉砕物の等量を混合して本発明複合剤を得た。
実施例9
グリセオフルビン300g、PVP・K90 1500gをボーレコンテナーミキサーに投入し、20分間混合し、当該混合物を予め150℃に設定された、ニーディングエレメントを有する2軸エクストルーダーで押出し処理した。得られた押出し品をサンプルミルで粉砕し、一つの固体分散体を得た。それとは別に、グリセオフルビン300g、HPMC2910 1500gをボーレコンテナーミキサーに投入し、20分間混合し、当該混合物を予め170℃に設定された、ニーディングエレメントを有する2軸エクストルーダーで押出し処理した。得られた押出し品をサンプルミルで粉砕し、一つの固体分散体を得た。そして、得られた両固体分散体を等量混合、して本発明複合剤を得た。
比較例1
化合物A 1g、PVP・K90 5gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
比較例2
化合物A 1g、HPC 5gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
比較例3
ニフェジピン 2g、PVP・K90 20gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
比較例4
ニフェジピン 2g、HPMC2910 20gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
比較例5
ニフェジピン 2g、PVP・K90 10gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
比較例6
ニフェジピン 2g、HPMC2910 10gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
比較例7
グリセオフルビン 2g、PVP・K90 10gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
比較例8
グリセオフルビン 2g、HPMC2910 10gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン・メタノール(1:1)の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。
試験例1 溶解性試験とその評価
(1)化合物A、グリセオフルビン
薬物10mg相当量の固体分散体又は原薬を秤取し、遠沈管に入れた。そこに精製水40mLを注入し、振とう機(SA−31、Yamato社製)を用い、180ストローク/minで試験を行った。試験開始後、経時的に溶出液を2.5mLとり、メンブレンフィルターでろ過した。ろ液1mLに内標準溶液1mLを加えて、HPMC法にて溶解濃度を測定した。
その結果を表1と表2に示す。表中、Cmaxは、各薬物の溶解挙動の最高溶解濃度を表す。AUC(血漿中濃度曲線下面積)は、試験開始から試験終了時間までの溶解濃度下面積を台形法にて算出した。
Figure 0004806885
Figure 0004806885
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(2)ニフェジピン
薬物50mg相当量の固体分散体又は原薬を秤取した。試験液に精製水500mLを用い、日本薬局方第13局溶出試験法第2法により、毎分 100回転で試験を行った。試験開始後、経時的に溶出液を2.5mLとり、メンブレンフィルターでろ過した。ろ液1mLに内標準溶液1mLを加えて、HPLC法にて溶解濃度を測定した。
その結果を表3と表4に示す。表中、Cmaxは、各薬物の溶解挙動の最高溶解濃度を表す。AUCは、試験開始から試験終了時間までの溶解濃度下面積を台形法にて算出した。
Figure 0004806885
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各結果から明らかなように、水溶性高分子担体を併用したものの方が、単独の水溶性高分子担体しか用いなかったものに比べて、顕著に薬物の溶解性向上が見られた。
試験例2 イヌによる吸収性試験
(1)投与方法
▲1▼固体分散体
化合物Aの本発明分散体(実施例3)をカプセル(ゼラチン硬カプセル、TOPRAC社製、以下同じ)に充填した後、24時間絶食したイヌに 30mg/kgの用量で強制的に経口投与し、直ちに経口用ゾンデを用いて水20〜30mLを与えた。
▲2▼物理的混合物
実施例3に係る各成分を単純にマニュアル混合した混合物をカプセルに充填した後、24時間絶食したイヌに30mg/kgの用量で強制的に経口投与し、直ちに経口用ゾンデを用いて水20〜30mLを与えた。
▲3▼懸濁液
化合物Aを所定量秤量した後、0.5%メチルセルロース(SM−400、信越化学社製)水溶液を加えて懸濁液を調製し、24時間絶食したイヌに30mg/2mL/kgの用量で、経口用ゾンデを用いて胃内に強制的に投与した。
(2)測定試料の採取方法
経口投与後、所定時間に伏在静脈から約2mL採血し、血液をヘパリン処理した後、遠心分離(3,000rpm、10分間)を行い、血漿 0.5mLを得た。血漿は定量まで凍結保存した。
(3)血漿中濃度の測定方法
血漿0.5mLに0.1N−NaOH 0.2mLを加えた後、内部標準物質0.05mLおよび酢酸エチル4mLを加えて振盪(10分間)し、遠心分離を行った。遠心分離衝、有機層の3mLを減圧下で濃縮乾固し、残渣をメタノール0.1mLで溶解した後、0.03mLを液体クロマトグラフ質量分析(LC−MS)に供し、各時間の血漿中濃度を測定した。その結果を図1に示す。
(4)考察
図1から明らかなように、本発明分散体は、物理混合物や懸濁液に比べて顕著に高い血漿中濃度推移を示した。
発明の効果
本発明によれば、各単独の水溶性高分子担体で構成される固体分散体から得られる、薬物の溶解性からは想定できない薬物の溶解性を得ることができる。また、本発明によれば、物理混合物や懸濁液による血漿中濃度よりも顕著に高い血漿中濃度を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
図1は、化合物Aをイヌに経口投与した場合の血漿中濃度推移を表す。縦軸は化合物Aの血漿中濃度(μg/mL)を、横軸は時間(時間)を、それぞれ表す。−●−は本発明分散体の結果を、−〇−は物理混合物の結果を、−△−は懸濁液の結果を、それぞれ示す。

Claims (2)

  1. ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドン、並びに薬物を有し、ヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドンの比率(ヒドロキシプロピルセルロース:ポリビニルピロリドン)が1:5〜5:1(重量比)であることを特徴とする固体分散体を含有する薬剤。
  2. ドロキシプロピルセルロースと薬物とを有する固体分散体、及びポリビニルピロリドンと薬物とを有する固体分散体とを含有し、当該2種の固体分散体におけるヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドンの比率(ヒドロキシプロピルセルロース:ポリビニルピロリドン)が1:5〜5:1(重量比)であることを特徴とする薬剤。
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