WO2001095941A1

WO2001095941A1 - Dispersions solides et medicaments

Info

Publication number: WO2001095941A1
Application number: PCT/JP2001/004986
Authority: WO
Inventors: Toshinori Tanaka; Tomio Nakano; Shogo Izumi
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2001-12-20
Also published as: JP4806885B2

Description

明細書

固体分散体及び薬剤

技術分野

本発明は、医薬として有用な新規固体分散体、及び異なる水溶性高分子で構成されている 2種の固体分散体を含有する薬剤に関するものである。

背景技術

固体分散体は、 X線回折装置で分析すると薬物の結晶ピークが現れないことから分かるように、不活性担体中に薬物が溶解又は固体状態で単分子状に分散したものと考えられ、当業者間においてはよく知られた技術である。通常、生体内における薬物、特に水に難溶な薬物の溶解性を改善し、生物学的利用能を高める一つの有用なデバイスとして認識されている。 .

従来の固体分散体は、薬物と 1種類の水溶性高分子担体とから構成されるのが一般的であった。複数の水溶性高分子担体で固体分散体を構成することも理論的には可能である。しかし、複数の水溶性高分子担体で固体分散体を構^しても、 1種類の水溶性高分子担体で構成するものと比べて、コストに見合うだけの顕著な利点を得ることは難しいと考えられる。

発明の開示

本発明の目的は、薬物の溶解性に優れた新規な固体分散体、及び薬剤を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ある一定の水溶性高分子担体をある一定の比率以上で複数組み合わせて固体分散体を構成すれば、各単独で固体分散体を構成するよりも薬物の溶解性等が顕著に改善されること、及び異なる水溶性高分子担体で構成される 2種の固体分散体をある一定の比率以上で配合すれば、薬物の溶解性等が顕著に改善されることを見出し、本発明を完成した。

本発明としては、例えば、以下のものを挙げることができる。

( 1 ) ヒドロ.キシプロピルメチルセルロース（以下「1- IPMC」ともいう）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下「HP C」ともいう）、及びポリビニルピロリドン（以下「P VP」ともいう）からなる群から選択される任意の 2種の水溶性高分子担体（固体分散体を構成する担体）と薬物とを少なくとも有し、当該 2種の水溶性高分子担体間の比率が 1 ： 5〜 5 ： 1 (重量比） 'であることを特徴とする固体分散体 (以下「本発明分散体」という）、

( 2) 本発明分散体を含有する薬剤'（以下「本発明薬剤」という）、 ( 3) ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセルロース、及びポリビエルピロリドンからなる群から選択される 1種の水溶性高分子担体（固体分散体の担体）と薬物とを少なく ^:も有する固体分散体、及び前記選択した水溶性高分子担体以外の前記群から選択される 1種の水溶性高分子担体（固体分散体の担体）と同薬物とを少なくとも有する固体分散体とを含有し、当該 2種の固体分散体における 2種の水溶性高分子担体間の比率が 1 ： 5〜 5 ： 1 (重量比）であることを特徴とする薬剤（以下「本発明複合剤」とい.う）。

本発明分散体における水溶性高分子担体の具体的な組合せとしては、 HPMCと HP C、 HPMCと PV P、 HP Cと P VPの 3種を挙げることができる。好ましい組合せとしては、 HPMCとHP Cとの組合せを挙げることができる。

本発明複合剤に係る 2つの固体分散体中における各水溶性高分子担体の具体的な組合せとしては、本発明分散体と同様、 HPMCと HP C、 H PMCと PV P、 HP Cと PVPの 3種を挙げることができる _c 好ましい組合せとしては、 HPMCと P VPとの組合せを挙げることができる。

本発明に係るヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC) は，一般に医薬製剤分野で使用されるている水溶.性ものであれば特に限定されないが、メトキシル基を分子内に重量として 1 5 %〜 3 0 °/o、ヒドロキシプロボキシル基を分子内に重量として 4 %〜 3 2 %有するものが適当である。具体的には、日本薬局方や米国薬局方で規定されている HPMC 1 8 2 8、 H PMC 2 2 0 8 , HPMC 2 9 0 6、 HP MC 2 9 1 0を挙げることができる。

本発明に係るヒドロキシプロピルセルロース（HP C) も、一般に医薬製剤分野で使用されている水溶性のものであれば特に制限されないが、 t ドロキシプロポキシル基を分子内に重量として 50 °/₀〜 8 0 %有するものが適当である。ヒドロキシプロボキシル基を 2 0 %以 .下しか含まない、いわゆる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、不溶性であるため本発明には含まれない。

本発明に係るポリビュルピロリドン（PVP) についても、水に可溶なものであれば特に制限されないが、例えば、 PVP ' K 3 0、 P V P - K 6 0 , PV P . K 9 0を挙げることができる。

本発明分散体において、固体分散体中における任意の 2種の水溶性高分子担体間における比率は、 1 ： 5〜 5 ： 1 (重量比）が適当であるが、 1 ： 3〜 3 ： 1 (重量比）が好ましい。

本発明複合剤において、 2種の固体分散体における 2種の水溶性髙分子担体間における比率は、 1 ： 5〜 5 ： .1 (重量比）が適当である力 S、 1 ： 3〜 3 ： 1 (重量比）が好ましい。

本発明に用い得る薬物としては、.特に制限されないが、水に難溶な薬物が好ましい。具体例としては、下記の薬物を挙げることができる _c 1. 解熱 · 鎮痛 · 消炎剤

インドメタシン、アスピリン、ジクロプェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフエナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイド口コーチゾン、プレドニゾロン、ァズレン、フエナセチン、イソプロピルアンチピリン、ァセトァミノフェン、塩酸べンジタミン、フヱ-ルブタゾン、フルフエナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、タロフエゾン、エトドラック。

2 . 抗潰瘍剤

スルピリド、塩酸セトラキ -一ト、ゲファルナート、マレイン酸ィルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ェザチジン、塩酸口キサチジンアセテート。 '

3 . 冠血管拡張剤

二フエジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メチル ' 2， 6—ジメチル一 4 - ( 2—ュトロフエ二ノレ）一 5— ( 2—ォキソ一 1， 3， 2—ジォキサホスホリナン一 2—ィル）一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3—力ルポキシレート、ベラパミル、二カルジピン、塩酸ェカジピン、塩酸べラノミノレ。

4 . 末梢血管拡張剤

酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシブイリン。

5 . 抗生物質

アンピシリン、ァモキシリン、セファレキシン、ェチノレコノ、ク酸ェリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフ； cニコーノレ、テトラサイクリン、エリスロマイシン、グリセオフノレビン。

6 . 合成抗菌剤

ナリジタス酸、ピロミド酸、'ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルプロキサシン、塩酸シプロプロキサシン、スルファメトキサゾール ' トリメトプリム、 6—フルォロ — 1—メチルー 7— [ 4— ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィノレ）メチル一 1 —ピぺラジノレ] —4—ォキソ一 4 H [ 1 , 3 ] チアゼト [ 3， 2 - a ] キノリン— 3—力ルボン酸。

7 . 鎮けい剤

臭化プロパンテリン、硫酸アト口ピン、臭化ォキソビゥム、臭化チメビジゥム、臭化プチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブト口ピウム、 N—メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルォクタト口ピン。

8 . 鎮咳、抗喘息剤

テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルェフエドリン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コディン、クロモグリク酸ナトリウム、 'トラ-ラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルフアン、塩酸クロプチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チぺピジン、塩酸ェプラジノン、塩酸クロフエダノール、塩酸エフェドリン、ノス力ピン、クェン酸カルべタペンテン、タンェン酸ォキセラジン、クェン酸イソアミニル。

9 . 気管支拡張剤

ジプロブイリン、硫酸サルプタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸フオルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸へキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マプテロール、臭化水素酸フヱノテロール、塩酸メトキシフエナミン。

1 0 . 利尿剤

フロセミド、ァセタゾラミド、トリク口ルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ェチアジド. シクロペンチアジド、スピロノラタトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、ァゾセミド、クロフエナミド。

1 1 . 筋弛緩剤，

力ルバミン酸クロルフエネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザェジン、メフエネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモーノレ、クロノレメザソン、メシル酸プリジノー

/レ、アフロクァロン、バクロフェン、ダント άレンナトリウム。

1 2 . 脳代謝改善剤 '

塩酸メクロフエノキセート。

1 3 . マイナートランキライザー

ォキサゾラム、ジァゼパム、クロチアゼバム、メダゼパム、テマゼパム、フルジァゼパム、メプロパメート、エトラゼパム、クロルジァゼポキシド。 .

1 4 . メジャートランキライザー

スルピリド、塩酸クロカプラミン、ソデピン、クロルプロマジノン、ノヽロぺ 1】 ~ノレ。

1 5 . j3—ブロッカー

ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸ァセプトロール、塩酸プフエトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸ァロチノロール、塩酸ォクスプレノロール、ナドロール、塩酸プクモル、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ぺフノロール、塩酸ププラノロ一ル。

1 6 . 抗不整脈剤

塩酸プロカインァミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キュジン. 塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン。

1 7 . 痛風治療剤

ァロプリノーノレ、プロベネシド、コノレヒチン、スノレフィンビラゾン. ベンズブロマロン、ブコローム。

1 8 . 血液凝固阻止剤

塩酸チクロビジン、ジクマロール、ワルプアリンカリウム。

1 9 . 抗てんかん剤フエニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルビタール、力ルバマゼピン。 .

2 0 . 抗ヒスタミン剤

マレイン酸ク口/レフェエラミン、フマー/レ酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸ァリメマジン、塩酸サイクロへプタジン。

2 1 . 鎮吐剤

塩酸ジフエドール、メトク口プラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。

2 2 . 降圧剤

塩酸レセルピン酸ジメヂルアミノエチル、レシナミン、メチノレドパ、塩酸プラゾシン、塩酸プナゾシン、塩酸クロエジン、ブドララジン、ゥラビジン。

2 3 . 交感神経興奮剤

メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸ェチレフリン。

2 4 . 去たん剤

塩酸プロムへキシン、力/レポシスティン、塩酸ェチノレシスティン、塩酸メチルシスティン。 .

2 5 . 搔ロ糖尿病治療剤 .

グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム。

2 6 . 循環器用剤

ュビデ力レノン、 A T P— 2 N a。

2 7 . 鉄剤

硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。

2 8 . ビタミン剤

ビタミンビタミン B ₂、ビタミンざいビタミン B _{1 2}、ビタミンじ、葉酸。 ,

2 9 . 頻尿治療剤塩酸フラボキサート、塩酸ォキシプチユン、塩酸テロリジン、 4— ジェチルアミノー 1， 1—ジメチルー 2—プチエル（±) — α—シク口へキシノレ一 <¾一フエ二■ノレグリコレートノヽイド口クロライドモノノヽィドレート。

3 0. アンジォテンシン変換酵素阻害剤

マレイン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリル。

3 1. 腎炎治療剤

(3 、 4 a ) 一 3， 2 3—ジヒドロキシー N— ( 2—メトキシェチル）一 1 8 /3—ォレアン一 ]. 2—ェン一 2 8—アミド。

固体分散体中における薬物の配合比率は、用いる薬物や用いる水溶性高分子、他の添加剤等により禺なるが、 0. 1〜 5 0重量％が適当であり、 1〜2 5重量％が好ましい。本発明複合剤における薬物の配合比率については、 2種の固体分散体を併せた中で上記配合比率内であれば十分であり、 2種の固体分散体とも同じ比率であることは必ずしも要しない。

本発明分散体、及ぴ本発明複合剤に係る 2種の固体分散体おいては、薬物と当該水溶性高分子以外に医薬上許容され、医薬製剤分野で通常用いられる添加剤を任意に配合することができる。かかる添加剤としては、例えば、本発明に係る水溶性高分子以外の、医薬上許容される他の高分子（例、メチルセノレロース、ェチルセルロース、力ノレボキシメチノレセゾレロース、カノレポキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセノレロースアセテートサクシネート（AQOAT (登録商標） L, 同 M, 同 I-I) 、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロースフタレート（HP— 5 5， HP— 5 5 S， HP— 5 0) 、セルロースァセテートフタレート、力ノレボキシメチ /レエチノレセノレロース等のセノレロース誘導体；ポリアクリル酸、ポリメタアタリル酸、ポリメタアタリル酸のアルカリ塩、メタアクリル酸コポリマー（オイドラギット（登録商標） L 3 0 D 5 5, 同 L 1 0 0、同 E 1 00、同 R L 30 D、同 S I 0 0、同 R L 1 0 0、同 R S 1 0 0、同 N E 3 0 D ) 等のアクリル酸誘導体、ポリビュルアルコール、マクロゴール類）、賦形剤（例、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セノレロース、 D—マンニトーノレ、リン酸水素カルシウム、キシリトール、エリスリトール）、崩壊剤（例、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、着色剤 (例、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素）、香料（例、 1 一メントール、オレンジエキス）、界面活性剤（例、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸ダリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、安定化剤（例、ァスコルビン酸、安息香酸）を挙げることができる。かかる添加剤の固体分散体中における配合量としては、いずれも 1〜 5 0重量％を挙げることができる。

本発明分散体、及び本発明複合剤に係る固体分散体は、例えば、いわゆる溶媒法、熔融法、混合粉砕法等の常法により製造することができる。

具体的には藥物と水溶性高分子とを有機溶媒に溶解し、その後かかる溶媒を留去するか、又は薬物のみを有機溶媒に溶解し、水溶性高分子中に分散させた後で溶媒を留去する方法（溶媒法）により製造することができる。また、薬物と水溶性高分子とを熔融した後、冷却 - 固化する方法（熔融法）により製造することができる。また、薬物ど水溶性高分子とをボールミルにより混合粉砕するか、口ール混合する' などの方法（混合粉砕法）により製造することができる。

更に、ニーデイングエレメントと言われる特殊なスクリューエレメントを有する 2軸型ェクストル一ダを用いて、連続して、薬物と水溶性高分子とを混合、練合、粉碎、剪断等一括処理する方法（例えば、 P C T WO 92/18106号公報）により製造することができる。本発明複合剤は、上記のようにして製造した 2種の固体分散体を、例えば、適当に粉砕し、かかる 2種の粉砕物を物理的に混合することにより製造することができる。また、上記 2種の粉砕物を圧縮することにより錠剤としての本発明複合剤を製造することができる。

本発明分散体は、そのまま本発明薬剤とすることができる。また、本発明薬剤は、例えば、本発明分散体を粉砕や造粒、カプセル充填することにより、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤として製造することができる。また、本発明分散体を顆粒化し圧縮すれば錠剤としての本発明薬剤を製造することができる。

本発明薬剤、及び本明複合剤には、医薬上許容され、医薬製剤分野で通常用いられる任意の添加物を配合することができる。かかる添加剤としては、例えば、本願発明に係る水溶性高分子（即ち、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及ぴポリビュルピロリドン）や前記した医薬上許容され、医薬製剤分野で通常用いられる添加剤と同様な添加剤を挙げることができる。

発明を実施するための最良の形態

以下に、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。

実施例 1 -

( 3 /3、 4 a ) 一 3 , 2 3 —ジヒドロキシー N— ( 2 —メトキシェチル） — 1 8 0 —ォレアン一 1 2—ェンー 2 8—アミド（以下「化合' 物 A」という） 300 g、 H P M C 2910 1500 g , 曰本薬局方第 1 3局掲 —載の H P C 1500 g (以下、これを H P Cという）をボーレコンテナーミキサー（MC20型、コトプキ技研工業社製、以下同じ）に投入し、 20 分間混-合し、当該混合物を予め 190^aCに設定された、ニーデイングェレメントを有する 2軸ェクストルーダー（KEXN- ³0 型、栗本鐡ェ所社製、以下同じ）で押出し処理して本発明分散体を得た。得られた本発明分散体はサンプルミル（AP - S型、ホソカワミクロン社製、以下同じ）で粉碎した。 .

実施例 2

化合物 A l g、 PV P ' K9 0 2. 5 g、 HP C 2. 5 g をビーカーに秤取し、ジクロロメタン ' メタノール（ 1 ： 1 ) 混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより本発明分散体を得た。得られた本発明分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。

実施例 3

化合物 A 1 H PMC 2910 5 g、 HP C 5 g、 D -マン- トール 5 gをビーカーに秤取り、ジクロロメタン ' メタノ一ル（ 1 ： 1 ) 混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより本発明分散体を得た。得られた本発明分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。

実施例 4

二フエジピン 2 g、 PV P ' K 9 0 10 g _s H PMC 2910 10 g をビーカーに秤取し、ジクロロメタン ' メタノール（1 ： 1 ) の混合獰媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心ヱバポレーターで留去することにより本発明分散体を得た。得られた本発明分散体は、凝剤粉砕器で粉砕した。

実施例 5

-フエジピン 2 g、 P V P ■ K 9 0 10 gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン . メタノール（ 1 : 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。それとは別に、二フエジピン 2 g、 H PMC2910 10 gをビーカーに秤取り、ジクロロメタン ' メタノール（ 1 ： 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。得られた両固体分散体は、それぞれ錠剤粉砕器で粉砕し、各粉碎物の等量を混合して本発明複合剤を得た。

実施例 6

' 二フエジピン 2 g、 P V P ■ K 9 0 5 gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン ' メタノール（ 1 ： 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。それとは別に、二フエジ.ピン 2 g、 HPMC2910 5 gをビーカーに枰取り、ジクロロメタン ' メタノール（ 1 ： 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。得られた両固体分散体は、それぞれ錠剤粉砕器で粉砕し、各粉砕物の等量を混合して本発明複合剤を得た。

実施例 7

グリセオフルビン 3 g、 P V P · K 90 15 gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン ' メタノール（ 1 ： 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレ^"ターで留去するこにより、一つの固体分散体を得た。それとは別に、グリセオフルビシ 3 g、 HPMC2 910 15 gをビーカーに秤取り、ジクロロメタン * メタノール（ 1 ： , 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。得られた両固体分散体は、それぞれ錠剤粉砕器で粉砕し、各粉砕物の等量を混合して本発明複合剤を得た。

実施例 8

グリセオフルビン 2 g、 P V P · 90 5 gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン ' メタノール（ 1.: 1) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。それとは別に、.グリセオフルビン 2 g、 HPMC2 910 5 g.をビーカーに秤取り、ジクロロメタン ' メタノ ( 1 ： 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、一つの固体分散体を得た。得られた両固体分散体は、それぞれ錠剤粉砕器で粉碎し、各粉砕物の等量を混合して本発明複合剤を得た。

実施例 9

グリセオフルビン 300 g、 P V P · K 90 1500 gをボーレコンテナ一ミキサーに投入し、 20分間混合し、当該混合物を予め 150°Cに設定された、ニーディングエレメントを有する 2軸ェクストルーダーで押出し処理した。得られた押出し品をサンプルミルで粉砕し、一つの固体分散体を得た。それとは別に、グリセオフルビン 300 g、 HPM C2910 1500 gをボーレコンテナーミキサーに投入し、 20分間混合し、当該混合物を予め 170°Cに設定された、ニーデイングエレメントを有する 2軸ェクストルーダーで押出し処理した。得られた押出し品をサンプルミルで粉砕し、一つの固体分散体を得た。そして、得られた両固体分散体を等量混合.して本発明複合剤を得た。

比較例 1

化合物 A l g、 P V P ' K 9 0 5 gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン · メタノール（ 1 ： 1 ) 混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。

比較例 2

化合物 A 1 g、 HP C 5 gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン - メタノール（1 ： 1 ) 混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た _c 得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。

比較例 3

エフェジピン 2 g、 P V P « 9 0 20 gをビーカーに秤取し.、ジクロロメタン . メタノール（丄： D の混合溶媒で溶解し、その榕液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。比較例 4

二フエジピン 2 g、 H PMC 2910 20 gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン ' メタノール（ 1 : 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。

比較例 5

二フエジピン 2 g、 P V P · K 9 0 10gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン ' メタノール（ 1 : 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。比.較例 6 、

-フエジピン 2 g、 H PMC 2910 10 gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン . メタノール（ 1 : 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。

比較例 7

グリセオフノレビン 2 g、 P V P ■ K 9 0 10 gをピーカーに枰取し、ジクロロメタン ' メタノール（ 1 : 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。

比較例 8

グリセオフルビン 2 g、 H PMC2910 10 gをビーカーに秤取し、ジクロロメタン ' メタノール（ 1 : 1 ) の混合溶媒で溶解し、その溶液の溶媒を遠心エバポレーターで留去することにより、比較試験用の固体分散体を得た。得られた固体分散体は、錠剤粉砕器で粉砕した。 1& 試験例 1 溶解性試験とその評価

( 1 ) 化合物 A、グリセオフルビン

薬物 1 Om g相当量の固体分散体又は原薬を秤取し、遠沈管に入れた。そこに精製水 4 0 mLを注入し、振とう機（S A— 3 1、 Y a m a t o社製）を用い、 1 8 0ストローク Zm i nで試験を行った。試験開始後、経時的に溶出液を 2. 5 mLとり、メンプレンフィルターでろ過した。ろ液 1 mLに内標準溶液 1 mLを加えて、 HPMC法にて溶解濃度を測定した。

その結果を表 1と表 2に示す。表中、 Cm a xは、各薬物の溶解挙動の最高溶解濃度を表す。 AUC (血漿中濃度曲線下面積）は、試験開始から試験終了時間までの溶解濃度下面積を台形法にて算出した。

(表 1は次頁に続く）

固体分散体 mm (分) Craax AUC

60 120 . μ g/mL) i,mg*min/mL) • 溶解濃度（ g/tnL) 実施例 2 ^Cl> 12.1土 0.4 22.5土 0.3 48.3 2.73 比較例 1 (²⁾ 0.2土 0.0 0.2土 0.0 42.5 0.40 比較例 2 (³⁾ 11.1土 0.1 18.1士 0.8 18.1 1.21 原薬 0, 2土 0.0 0.2土 0.0 0.3 0.03

<1) (P V P + H P C) 併用の固体分散体

(2) P V P固体分散体

(3)

HP C固体分散体表

C15 P V Pの固体分散体 +H PMCの固体分散体

C2) P V P固体分散体

(3) HPMC固体分散体 ( 2 ) エフエジピン

薬物 5 O mg相当量の固体分散体又は原薬を秤取した。試験液に精製水 5 0 OmLを用い、日本薬局方第 1 3局溶出試験法第 2法により , 毎分 1 0 0回転で試験を行った。試験開始後、経時的に溶出液を 2. 5mLとり、メンブレンフィルターでろ過した。ろ液 l mLに内標準溶液 1 mLを加えて、 HP LC法にて溶解濃度を測定した。

その結果を表 3と表 4に示す。表中、 Cm a xは、各薬物の溶解挙動の最高溶解濃度を表す。 AUCは、試験開始から試験終了時間までの溶解濃度下面積を台形法にて算出した。

表 3

1) (P V P +HPMC) 併用の固体分散体

P VP固体分散体

C3> H PMC固体分散体表 4

(1> P V Pの固体分散体 +H PMCの固体分散体

く 2) P VP固体分散体

<3) H PMC固体分散体

, 各結果から明らかなように、水溶性高分子担体を併用したものの方力、単独の水溶性高分子担体しか用いなかったものに比べて、顕著に薬物の溶解性向上が見られた。

試験例 2 ィによる吸収性試験

( 1 ) 投与方法

①固体分散体

化合物 Aの本発明分散体（実施例 3) をカプセル（ゼラチン硬カブセル、 TO P R AC社製、以下同じ）に充填した後、 24時間絶食したィヌに 3 OmgZk gの用量で弹制的に経口投与し、直ちに経口用ゾンデを用いて水 2 0〜 3 0 m Lを与えた。 ②物理的混合物

実施例 3に係る各成分を単純にマユユアル混合した混合物をカプセルに充填した後、 24時間絶食したィヌに 3 Om g/k gの用量で強制的に経口投与し、直ちに経口用ゾンデを用いて水 2 0〜 3 OmLを '与えた。

③懸濁液

化合物 Aを所定量秤量した後、 0. 5 %メチルセルロース（SM— 4 0 0、信越化学社製）水溶液を加えて懸濁液を調製し、 2 4時間絶食したィヌに 3 0m g/2mL/k gの用量で、経口用ゾンデを用いて胃内に強制的に投与した。

( 2) 測定試料の採取方法

経口投与後、所定時間に伏在静脈から約 2 m L採血し、血液をへパリン処理した後、遠心分離（3, 0 0 0 r p m, 1 0分間）を行い、血漿 0. 5 mLを得た。血漿は定量まで凍結保存した。

(3) 血漿中濃度の測定方法 '

血漿 0. 5 mLに 0. 1 N— N a OI- I 0. 2 mLを加えた後、内部標準物貧 0. 0 5 mLおよび酢酸ェチル 4 mLを加えて振盪（ 1 0 分間）し、遠心分離を行った。遠心分離後、有機層の 3 mLを減圧下で濃縮乾固し、残渣をメタノール 0. l mLで溶解した後、 0. 0 3 mLを液体クロマトグラフ質量分析（L C一 MS) に供し、各時間の血漿中濃度を測定した。その結果を図 1に示す。

(4) 考察

図 1から明らかなように、本発明分散体は、物理混合物や懸濁液に比べて顕著に高い血漿中濃度推移を示した。

発明の効果

本発明によれば、各単独の水溶性高分子担体で構成される固体分散体から得られる、薬物の溶解性からは想定できない薬物の溶解性を得ることができる。また、本発明によれば、物理'混合物や懸濁液による血漿中濃度よりも顕著に高い血漿中濃度を得ることができる。

図面の簡単な説明

図 1は、化合物 Aをィヌに経口投与した場合の血漿中濃度推移を表す。縦軸は化合物 Aの血漿中濃度（ i gZmL) を、横軸は時間（時間）を、それぞれ表す。一着一は本発明分散体の結果を、 —〇一は物理混合物の結果を、 —△一は懸濁液の結果を、それぞれ示す。

Claims

請求の範囲

1 . ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセ' ルロース、及びポリビエルピロリドンからなる群から選択される任意の 2種の水溶性高分子担体と薬物とを少なくとも有し、当該 2種の水溶性高分子担体間の比率が 1 ： 5〜5 ： 1 (重量比）であることを特徴とする固体分散体。

2 . 任意の 2種の水溶性高分子担体が、ヒドロキシプロピルメチルセ /レロースとヒドロキシプロピルセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースとポリビニノレピロリドン、及びヒドロキシプロピ /レセルロースとポリビニルピロリドンからなる群から選択されるいずれかである請求項 1記载の固体分散体。

3 . ヒドロキシプロピルメチルセル ø—スが、メトキシル基を分子内に重量として 1 5。/〜 3 0。にヒドロキシプロポキシル基を分子内に重量として 4 °/₀〜 3 2 %有するものである請求項 1又は 2記載の固体分散体。

4 . ヒドロキシプロピノレメチルセノレロース力ヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口ース 1 8 2 8、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 2 2 0 8、ヒドロキシプロピノレメチ /レセノレロース 2 9 0 6、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0である請求項 1又は 2記載の固体分散体。

5 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の固体分散体を含有する築剤。

6 . ヒドロキシプロピノレメチ /レセノレロース、ヒドロキシプロピノレセルロース、及ぴポリビエルピロリドンからなる群から選択される 1種の水溶性高分子担体と薬物とを少なくとも有する固体分散体、及び前記選択した水溶性高分子担体以外の前記群から選択される 1種の水溶性高分子担体と同薬物とを少なくとも有する固体分散体とを含有し、当該 2種の固体分散体における 2種の水溶性高分子担体間の比率が 1 : 5〜 5 : 1 (重量比）であることを特徴とする薬剤。

7 . 一方の固体分散体に係る水溶性高分子担体がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、他方の固体分散体に係る水溶性高分子担体がヒドロキシプロピルセルロースであるか、一方の固体分散体に係る水溶性高分子担体がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、他方の固体分散体に係る水溶性高分子担体がポリビュルピロリドンであるか、又は一方の固体分散体に係る水溶性高分子担体がヒドロキシプロピルセルロースであり、他方の固体分散体に係る水溶性高分子担. 体がポリビニルピロリドンである請求項 6記載の薬剤。 '

8 . ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、メトキシル基を分子内に重量として 1 5 % ~ 3 0 %、ヒドロキシプロポキシル基を分子内に重量として 4 〜 3 2 %有するものである請求項 6又は 7記載の固体分散体。

9 . ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース力 S、ヒドロキシプロピノレメチ /レセノレロース 1 8 2 8、ヒドロキシプロピノレメチノレセ zレロース 2 2 0 8、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロース 2 9 0 6、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0である請求項 6又は 7記載の固体分散体。