CZ20022245A3 - Orální mukózní dávkovací formy apomorfinu - Google Patents

Orální mukózní dávkovací formy apomorfinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20022245A3
CZ20022245A3 CZ20022245A CZ20022245A CZ20022245A3 CZ 20022245 A3 CZ20022245 A3 CZ 20022245A3 CZ 20022245 A CZ20022245 A CZ 20022245A CZ 20022245 A CZ20022245 A CZ 20022245A CZ 20022245 A3 CZ20022245 A3 CZ 20022245A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dextran
apomorphine
weight
formulation
tablet
Prior art date
Application number
CZ20022245A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul E. Stach
Craig W. Davis
Raymundo A. Sison
Robert K. Mansfield
John D. Bollinger
Pramod K. Gupta
Original Assignee
Tap Holdings, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tap Holdings, Inc. filed Critical Tap Holdings, Inc.
Publication of CZ20022245A3 publication Critical patent/CZ20022245A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ORÁLNÍ MUKÓZNÍ DÁVKOVAČI FORMY APOMORFINU
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutický formulací vhodných pro podání terapeutického agens via orální mukózní tkáň. Podrobněji se předložený vynález zabývá tabletovými dávkovacími formami obsahujícími dextran, které jsou zvláště vhodné pro doručení apomorfinu s prodlouženým uvolňováním přes perorální mukózní tkáň.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina (Á)-5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-(4//)-benzo[(/e,g]-chinolin10,11-diol, genericky známá jako apomorfin, byla prvním syntetizovaným agonistou receptoru dopaminu. Byla připravena z morfinu reakcí s kyselinou chlorovodíkovou (L. Smáli, et al., J. Org. Chem., 5:334 (1940)) nebo zahříváním morfinu v přítomnosti chloridu zinečnatého (Mayer, Ber., 4: 171 (1871)). Sloučenina má následující strukturu HO0 HOÍo ve které je v poloze 6a chirální centrum. Celková syntéza racemické směsi byla publikována J. L. Neumeyerem, et al., J. Pharm. Sci., 59: 1850 (1970) a syntéza jednotlivých 7?-_a S-enantiomerů V. J. Rámem a J. L. Neumeyerem, J. Org. Chenu, 46: 2830 (1981). Sloučenina má bazický atom dusíku v poloze 6, a tím je schopná tvořit volnou bazickou formu i adiční sůl s kyselinou.
Apomorfin má vysokou afinitu k receptorům D2, D3 a D4 a je unikátní pro svou afinitu k receptorům Di. Vykazuje stejné účinky jako levodopa a jako takový byl velmi používán při ošetření Parkinsonovy nemoci. Apomorfin je ve vysokých dávkách silné emetikum a byl dlouhou dobu používán jako agens k indukci
• · · · · · • · · zvracení (emesia). V poslední době se počítá sjeho použitím v příslušných dávkách při ošetření demence (U.S. Patent 5,744,476), Parkinsonizmu (U. S. Patent 4,970,200), poškození centrálního nervového systému (U. S. Patent 4,742,054) a mužské (U. S. Patent 5,985,889; 5,770,606; a 5,624,677) a ženské (U. S. Patent 5,945,1 17) sexuální dysfunkce, jakož i agens pro zvýšení oční vývoje (U. S. Patent 5,360,801; a 5,284,843).
Podání apomorfinu perorálním požitím není tak výhodné, jelikož má velmi vysoký „first-pass“ hepatický metabolizmus. Z tohoto důvodu byly v literatuře publikovány formulace nebo pomůcky pro různé alternativní způsoby podání apomorfinu, včetně transdermálního způsobu (U. S. Patent 5,985,317; 5,939,094; 5,562,917; 4,837,027; 4,806,341; 4,781,924; a 4,645,502), sublinguálního nebo bukálního způsobu (U. S. Patent 5,888,534; 5,624,677; a 5,770,606), intranazálního způsobu (U. S. Patent 5,756,483) a parenterálního způsobu (U. S. Patent 5,024,998; a 4,983,586). Ačkoliv většina dávkovačích formulací pro apomorfin, jiných než parenterální formulace, jsou v současné době ve stádiu vývoje, injekční systém pro samopodávání apomorfinu pacienty trpícími Párkinsonovou nemocí je komerčně dostupný u Britannia Pharmaceuticals Limited, 41-51 Brighton Road, Redhill, Surrey RH1 6YS, England. Také jsou známy formulace zahrnující komplexy apomorfinu s cyklodextrinem (U. S. Patent 5,742,954; a 5,324,718).
U. S. Patent 5,624,677 a 5,888,534 popisují tabletové formulace s regulovaným uvolňováním pro sublingvální nebo bukální podání apomorfinu (cf. příklad z dosavadní techniky je uveden níže). Formulace obsahuje směs nosiče nerozpustného ve vodě vytvářejícího-porézní strukturu, která je plná, potažená nebo pokrytá aktivní složkou, osmotickým agens a polymerem dispergovatelným ve vodě, se směsí tabletovanou do tablet. Po vystavení biologickým tekutinám, např. slinám, a s pomocí osmotického agens je uvolnění apomorfinu regulováno kompetitivním působením nosiče nerozpustného ve vodě a polymeru ve vodě dispergovatelného ve vody. Obě komponenty podléhají změnám, např. bobtnání nosiče nerozpustného ve vodě, čímž vzniká další plocha povrchu s průvodním vytvářením kanálků a penetrací tekutiny, což vede při absenci kompetitivních vlivů k rychlejší difúzi nebo uvolnění aktivní složky. Nicméně zároveň gelatinizace polymeru dispergovatelného ve vodě zpomaluje uvolnění aktivní složky z tabletové matrix. Vyvážení kompetitivních účinků nosiče nerozpustného ve vodě a polymeru dispergovatelného ve vodě rozumným složením vede k požadovaného uvolňovacímu profilu apomorfinu, za předpokladu, že tableta je rozpouštěna pod jazykem.
Jako vhodné botnavé hydrofilní nosiče uvádějí příslušné patenty používat ethylcelulosu, dýmavý oxid křemičitý, zesítěný poly(vinylpyrrolidon), mikrokrystalickou celulosu, oxid křemičitý, dihydrogenfosforečnan vápenatý a uhličitan vápenatý. Jako vhodné osmotické agens uvádějí příslušné patenty používat mannitol, sorbitol, laktosu, glukosu, fruktosu, sacharosu, mono- a disacharidy, glycerin, polyelektrolyty, močovinu, chlorid sodný, chlorid draselný a další anorganické a organické soli. Vhodné polymery zahrnují hydroxypropylcelulosu, hydroxymethylcelulosu, želatinu, karboxymethylcelulosu, tragant, arabskou gumu, agar, alginát sodný, poly(methakrylovou kyselinu)poly(akrylovou kyselinu), soli poly(křemičité kyseliny), poly(mléčné kyselina), škrob rozpustný ve vodě, karbomery, polykarbofily, poly(vinylalkohol), poly(ethylenglykol), blokové kopolymery na bázi alkoxyskupiny, methylcelulosa, polysorbáty a poly(maleinové kyseliny).
U. S. Patent 5,770,606 popisuje tablety připravené tabletováním pro sublingvální podání apomorfinu, které obsahují hydrochlorid apomorfinu, mannitol, kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, mikrokrystalickou celulosu (Avicel® PH102), hydroxypropylmethylcelulosu (Methocel ® E4M), aspartam a stearát hořečnatý. Alternativní formulace, které jsou uváděny, nahrazují mikrokrystalickou celulosu a hydroxypropylmethylcelulosu β-cyklodextrinem nebo hydroxypropyl-P-cyklodextrinem.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje farmaceutickou formulaci perorální mukózní dávky apomorfinu s prodlouženým uvolňováním, které obsahuje terapeuticky účinné množství apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo v kombinaci s nosičem obsahujícím od asi 10 hmotn.% do asi 95 hmotn.% dextranu, přičemž hmotnostní procenta jsou počítána z celkové hmotnosti formulace. V rámci jednoho provedení předloženého vynálezu je dextran mající molekulární hmotnost v rozmezí od asi 5000 do asi 100000 Daltonů • · jediná složka formulace pro prodloužené uvolňování aktivní složky léčiva. V alternativním provedení působí směs mikrokrystalické celulosy a dextranu jako složky k prodlouženému uvolňování apomorfinu.
Přehled obrázků na přiloženém výkresu
Na obrázku 1 je graf ukazující rozpouštěcí profily tablet připravených tabletováním podle dosavadní techniky a tří příkladů podle předloženého vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
V popisné části a přiložených patentových nárocích mají termíny následující význam.
Termín „proléčivo“ se vztahuje na sloučeniny, které jsou rychle transformovány in vivo na apomorfin, např. hydrolýzou v krvi, viz například T. Higuchi a V. Stella „Progdrugs as Novel Delivery Systems“ Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975). Příklady esterů použitelných jako proléčiva pro sloučeniny obsahující karboxylové skupiny mohou být nalezeny na stranách 14-21 knihy Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, edited by E.B. Roche, Pergamon Press (1987).
Termín „esterová skupina proléčiva“ se vztahuje na jakékoliv skupiny tvořící ester, které jsou hydrolyzovatelné za fyziologických podmínek. Příklady esterových skupin proléčiv zahrnují pivoyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl a methoxymethyl, jakož i další takové skupiny známé z dosavadní techniky.
Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na estery, které se hydrolyzují in vivo a zahrnují ty, které se snadno štěpí v lidském těle a tím vytvářejí mateřskou sloučeninu nebo její sůl. Vhodné esterové skupiny zahrnují např. skupiny odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanové, alkenové, cykloalkanové a alkandiové kyseliny, ve kterých nemá každá alkylová nebo alkenylová část výhodně více než 6 atomů uhlíku. Příklady jednotlivých esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.
• · • · · 9
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na soli, které jsou v rámci lékařskéhou posouzení vhodné pro použití při kontaktu s tkání lidí a nižších zvířat a nezpůsobující toxický účinek, iritaci, alergické reakce, atd. a mají rozumný poměr benefit/riziko. Takové farmaceuticky přijatelné soli jsou známé v dosavadní technice jsou popsány např. v knize S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), zde je uvedeno jako odkaz. Soli mohou být připraveny in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí s kyselinou zahrnují soli amino skupiny vytvořené s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou a chloristou, nebo s organickými kyselinami, např. kyselinou octovou, oxalovou, maleinovou, vinnou, citrónovou, sukcinovou nebo malonovou, nebo použitím dalších způsobů používaných v dosavadní technice, např. iontová výměna. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, lactobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-naftalen-sulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, p-tolue.n-sulfonát, undekanoát, valerát, atd. Reprezentativní alkalické soli a soli alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté soli, atd. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, pokud je to vhodné, netoxické amonné, kvartem! amonné a aminové kationty vytvořené pomocí iontového partnera, např. halogenidu, hydroxidu, karboxylátu, sulfátu, fosfátu, nitrátu, nižšího alkylsulfonátu a arylsulfonátu. Výhodná sůl apomorfinu pro použití ve formulacích podle předloženého vynálezu je hydrochlorid.
Termín „perorální mukózní podání“ farmaceutické formulace podle předloženého vynálezu znamená doručení léčiva obsaženého ve formulaci přes mukózní tkáň lokalizovanou v perorální kavitě savců zahrnující jazyk, horní patro úst, vnitřní stranu tváří (bukální místo) a místo pod jazykem (sublingvální místo).
• ♦ · ' * · * ·
I ··♦ · · · · · · · • · · · · · · · · · · ·
Termín formulace s „prodlouženým uvolňováním“ znamená formulaci, která je schopna pomalého uvolňování aktivní složky léčiva ve formulaci po prodlouženou dobu.
Termín „dextrany“ znamená vysoce rozvětvené glukosany (polymery na bázi glukosy) připravované fermentací roztoků sacharosy určitými bakteriemi zahrnujícími Leuconostoc mesenteroides a Betacoccus arabinosaceus. Jako plazmová plnidla při ošetření šoku způsobeném ztrátou tělesných tekutin byly používány dextrany mající 90% molekul o molekulové hmotnosti v rozmezí 50000 až 100000 Daltonů, které jsou připravené parciální hydrolýzou nativního dextranu. Dextrany byly podávány infuzí jako pre-, per- a post-operativní plazma a krevní náhražka při profylaxi venózní trombózy a plícní embolie a při zlepšení mikrocirkulace. Komerčně jsou dostupné dextrany s různým rozmezím molekulových hmotností.
Dextrany vhodné pro použití ve farmaceutických formulacích podle předloženého vynálezu mají molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 5000 do asi 100000 Daltonů, přičemž jsou preferovány dextrany mající průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 9000 do asi 70000 Daltonů. Zejména výhodné dextrany pro použití ve formulacích podle předloženého vynálezu mají průměrnou molekulovou hmotnost (stanovenou gelovou filtrací) okolo 9500 Daltonů, 37500 Daltonů, respektive 69000 Daltonů a jsou dostupné u Pharmacia Biotech, 800 Centennial Ave. 1327 Piscataway, NJ 08855-1327 označované jako typ PM 10, PM40, respektive PM70.
V rámci jednoho provedení obsahují farmaceutické formulace podle předloženého vynálezu kromě aktivní složky léčiva jeden nebo více typů (tzn. průměrných molekulových hmotností) dextranu jako jediné polymerní složky pro regulaci prodlouženého uvolňování léčiva. V takových případech se množství dextranu ve formulaci pohybuje v rozmezí od asi 80 do asi 95 hmotn.% dextranu, přičemž hmotnostní procenta jsou počítána z celkové hmotnostní formulace. Alternativně může být složka regulující prodloužené uvolňování aktivního léčiva směs mikrokrystalické celulosy a dextranu. V tomto alternativním provedení obsahuje mikrokrystalická celulosa až asi 25 hmotn.%, výhodně až asi 20 hmotn.% formulace. Pokud mikrokrystalická celulosa a dextran vytvářejí složky, které regulují uvolňování aktivní složky léčiva, dextran je obsažen v rozmezí od • · · » ··♦ asi 5 do asi 15 hmotn.% z celkové hmotnosti formulace, výhodně asi 10 hmotnostních procent. Plnivo (Filler) vyrovnává snížené množství dextranu ve formulaci dextranu/mikrokrystalické celulosy a může zahrnovat od asi 10 do asi 60 hmotn.% celkové hmotnosti formulace přípravku. Vhodné ředící roztoky, pokud jsou ve formulacích podle předloženého vynálezu potřeba, zahrnují hydrogenfosforečnan vápenatý, sulfát vápenatý, laktosu, mannitol, celulosu, kaolin, chlorid sodný, suchý škrob a rozemletý cukr. Výhodným ředícím roztokem ve formulacích podle předloženého vynálezu je mannitol.
Formulace mohou také obsahovat typická pojivá, lubrikans, bobtnadla a barvicí, sladící a aromatizační prostředky, která jsou známa v oboru farmaceutických formulací. Vhodná sladidla zahrnují cukry, jakož i náhražky cukru zahrnující aspartam, draselnou sůl acesulfamu a sacharin. Náhražky cukru jsou výhodné, poněvadž udělují formulaci adekvátní sladkost bez výrazné potřeby místa ve formulaci, což o přírodních cukrech se říci nedá. Pokud je ve formulaci podle předloženého vynálezu přítomna jedna nebo více náhražek cukru jako sladidlo, pak se množství pohybuje od asi 1 do asi 5 hmotn.%, výhodně asi 2 hmotn.%, počítaného z celkové hmotnosti formulace.
Vhodná lubrikans používána v množství 1 až 5 hmotn.% z celkové formulace zahrnují benzoát sodný, směsi benzoátu sodného a acetátu sodného, chlorid sodný, leucin, Carbowax 4000, stearát hořečnatý, směsi stearátu hořečnatého a laurylsulfátu sodného a laurylsulfát hořečnatý. Výhodné lubrikans ve formulacích podle předloženého vynálezu je stearát hořečnatý.
Výhodná dávkovači forma podle předloženého vynálezu je tableta připravená přímým tabletováním obsahující 2 až 10 hmotn.% apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo na jednu tabletu společně s nosičem obsahujícím dextran. Zejména výhodnou jednotkovou dávkovači formou podle předloženého vynálezu je 100 mg tableta obsahující od asi 2 do asi 10 mg hydrochloridu apomorfinu. Tablety připravené přímým tabletováním jsou připraveny podle způsobu uvedeného v příkladech níže.
Pomalého uvolňování apomorfinu se dosáhne perorálním mukózním podáním tablety. To znamená, že tableta je rozpouštěna v ústech buď na jazyku nebo pod jazykem nebo proti vnitřní stěně do té doby, dokud se tableta nerozpustí a léčivo není absorbováno přes mukózní tkáň do krevního oběhu. Perorální • · · · mukózní podání apomorfinu umožňuje přímé dodání do krevního řečiště a zamezuje eliminaci léčiva ve „first-pass“ hepatickém metabolizmu, který by jinak následoval po požití léku. Prodloužené uvolňování apomorfinu způsobené přítomností dextranu zabraňuje počátečnímu rychlému zvýšení koncentrace apomorfinu v séru, a tím nežádoucím doprovodným vedlejším účinkům ve formě nauzey a zajišťuje účinné hladiny v séru po prodlouženou dobu. Formulace podle předloženého vynálezu obsahují výrazně redukovaná množství mikrokrystalické celulosy nebo, v rámci jednoho provedení předloženého vynálezu, mikrokrystalickou celulosy neobsahují. Tudíž nežádoucí pocit „písku“ v ústech, který toto složení tablety vytváří po rozpuštění v ústech, je významně redukováno nebo eliminováno.
Pro účely ilustrace ukazují následující příklady formulace podle alternativních provedeních předloženého vynálezu. Příklady 1-3 ilustrují tabletové formulace apomorfinu, ve kterých jsou redukovaná množství mikrokrystalické celulosy kombinována s dextrany o různých molekulových hmotnostech. Příklady 4 a 5 ilustrují formulace, ve kterých jsou dextrany o různých molekulových hmotnostech používány jako jediná polymerní složka prodlouženého uvolňování aktivní složky léčiva. Pro srovnání jsou také uvedeny formulace podle dosavadní techniky a kontrolní formulace.
9 9 • 9 9 9 9 * · ·
9 99
9999
Příklady provedení vynálezu
Příklady podle dosavadní techniky
Formulace Mikrokrystalická celulosa (mg/tableta) Hmotnost tablety Mikrokrystalická celulosa (hmotn.%)
A 22,70 60,00 37,83
B 22,70 60,00 37,83
C 22,70 60,00 37,83
D 40,00 105,00 38,09
E 40,00 100,00 40,00
F 40,00 105,00 38,09
G 40,00 105,00 38,09
H 40,00 105,00 38,09
I 40,00 105,00 38,09
J 40,00 105,00 38,09
K 40,00 105,00 38,09
L 40,00 105,00 38,09
M 40,00 103,00 38,83
N 40,00 103,00 38,83
0 40,00 107,00 37,38
P 40,00 105,00 38,09
Q 40,00 103,20 38,75
V každé výše uvedené formulaci je mikrokrystalická celulosa obsažena alespoň v 37,4 hmotn.% z celkové hmotnosti každé tablety. Poněvadž mikrokrystalická celulosa typicky obsahuje 20 hmotn.% částeček majících průměrnou velikost větší než 100 μΜ, znamená to, že tableta obsahuje značná množství látek o větší velikosti částic, které jsou ve vodě nerozpustné a po rozpuštění tablety vytvářejí pocit písku v ústech.
• 4 « · ·· ·· • ·
Kontrolní příklad A
Tabletová formulace 2 mg apomorfinu
Složka mg/tableta % tablety
Hydrochlorid apomorfinu, USP 2,06 2,06
Mannitol, USP 62,44 62,44
Mikrokrystalická celulosa, NF 20,00 20,00
Hydroxypropylmethylcelulosa 10,00 10,00
Zachycený studený mátový oranž 2,00 2,00
Acesulfam K 2,00 2,00
Stearát hořečnatý 1,50 1,50
Celkově 100,00 100,00
Kontrolní příklad B
Tabletová formulace 2 mg apomorfinu
Složka mg/tableta % tablety
Hydrochlorid apomorfinu, USP 2,06 2,06
Mannitol, USP 66,54 66,54
Mikrokrystalická celulosa, NF 20,00 20,00
Kyselina citrónová, bezvodá, USP 3,50 3,50
Kyselina askorbová, USP 0,20 0,20
Dihydrát edetátu disodného 0,10 0,10
Koloidní oxid křemičitý 0,10 0,10
Syntetický červený oxid železitý 2,00 2,00
Zachycený studený mátový oranž 2,00 2,00
Acesulfam K 2,00 2,00
Stearát hořečnatý 1,50 1,50
Celkově 100,00 100,00
fc··
Příklad 1
Tabletová formulace 2 mg apomorfinu
Složka mg/tableta % tablety
Hydrochlorid apomorfinu, USP 2,06 2,06
Mannitol, USP 56,54 56,54
Mikrokrystalická celulosa, NF 20,00 20,00
Dextran 10 10,00 10,00
Kyselina citrónová, bezvodá, USP 3,50 3,50
Kyselina askorbová, USP 0,20 0,20
Dihydrát edetátu disodného, USP 0,10 0,10
Koloidní oxid křemičitý 0,10 0,10
Syntetický červený oxid železitý 2,00 2,00
Zachycený studený mátový oranž 2,00 2,00
Acesulfam K 2,00 2,00
Stearát hořečnatý 1,50 1,50
Celkově 100,00 100,00
Příklad 2
Tabletová formulace 2 mg apomorfinu
Složka mg/tableta % tablety
Hydrochlorid apomorfinu, USP 2,06 2,06
Mannitol, USP 56,54 56,54
Mikrokrystalická celulosa, NF 20,00 20,00
Dextran 40 10,00 10,00
Kyselina citrónová, bezvodá, USP 3,50 3,50
Kyselina askorbová, USP 0,20 0,20
Dihydrát edetátu disodného, USP 0,10 0,10
Koloidní oxid křemičitý 0,10 0,10
Syntetický červený oxid železitý 2,00 2,00
Zachycený studený mátový oranž 2,00 2,00
Acesulfam K 2,00 2,00
Stearát hořečnatý 1,50 1,50
Celkově 100,00 100,00
• · · · · ···· • ·♦* 9 ···· · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 ·9 99 9999
Příklad 3
Tabletová formulace 2 mg apomorfinu
Složka mg/tableta % tablety
Hydrochlorid apomorfinu, USP 2,06 2,06
Mannitol, USP 56,54 56,54
Mikrokrystalická celulosa, NF 20,00 20,00
Dextran 70 10,00 10,00
Kyselina citrónová, bezvodá, USP 3,50 3,50
Kyselina askorbová, USP 0,20 0,20
Dihydrát edetátu disodného, USP 0,10 0,10
Koloidní oxid křemičitý 0,10 0,10
Syntetický červený oxid železitý 2,00 2,00
Zachycený studený mátový oranž 2,00 2,00
Acesulfam K 2,00 2,00
Stearát hořečnatý 1,50 1,50
Celkově 100,00 100,00
Příklad 4
Tabletová formulace 2 mg apomorfinu
Složka mg/tableta
Hydrochlorid apomorfinu, USP 2,06
Dextran 40 (první podíl) 10,00
Dextran 40 (druhý podíl) 20,00
Dextran 40 (třetí podíl) 62,44
Zachycený studený mátový oranž 2,00
Acesulfam K 2,00
Stearát hořečnatý 1,50
Celkově 100,00
·· ♦· 99 99 99 99
9 9 9 9 · · · 9 ·
999 9 9 999 4 · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 4 • 9 · 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9· ·· 99 9999
Příklad 5
Tabletová formulace 2 mg apomorfinu
Složka mg/tableta
Hydrochlorid apomorfinu, USP 2,06
Dextran 70 (první podíl) 10,00
Dextran 70 (druhý podíl) 20,00
Dextran 70 (třetí podíl) 62,44
Zachycený studený mátový oranž 2,00
Acesulfam K 2,00
Stearát hořečnatý 1,50
Celkově 100,00
Příklady 4 a 5 se připraví smícháním prvního podílu dextranu, hydrochloridu apomorfinu, aromatizačního prostředku (zachycený studený mátový oranž) a sladidla (Acesulfam K). Tato směs se pak pasíruje přes síto o 20 mesh (0,033 inch, 0,84 mm nominální opening). Druhý podíl dextranu se pak pasíruje přes síto 20 mesh a přidá se do směsi aktivní složky, aromatizačního prostředku, sladidla a prvního podílu dextranu. Třetí podíl dextranu se podobným způsobem třídí přes síto o 20 mesh, přidává do výše uvedené směsi složek a za sucha smíchává po dobu 20 minut. Výsledná prášková směs se lisuje do 100 mg tablet standardní konkávní tabletovací formou o velikosti Ά inch (0,64 cm). Podobně se připraví kontrolní příklad a příklady 1-3 s dalšími míchacími kroky k akomodací dalších složek.
V tabulce 1 jsou uvedeny fyzikální a rozpouštěcí vlastnosti tablet připravených podle různých příkladů. Tvrdost byla měřena konvenčním způsobem pomocí Schleuniger hardness test (cf. „Remingtonů Pharmaceutical Sciences,“ 18th Edition., A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., 1990, 1639-1640). Rychlosti rozpouštění byly měřeny standardním USP č. 1 rozpouštěcí aparaturou {op cit., 595-596). Tablety byly umístněny do bubnu a míchány při 50 ot. za min. při teplotě 37°C ± 0,5°C. V časech 10, 20, 30 a 45 minut po startu bylo odebráno 10 ml alikvótních vzorků a analyzován obsah apomorfinu. Výsledky těchto měření jsou uvedeny v tabulce 1 a znázorněny graficky na obrázku 1.
♦ * ·» 99 ·9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9999 9 · · • ♦ · ♦ · · · · · >
99*9 99 9« 99 99 9999
Tabulka 1
Příklad Tvrdost tablety (kPascal) Rychlost rozpouštění tablety (% rozpuštěné)
10 min. 20 min. 30 min. 45 min.
Kontrolní B 103,1 - - -
1 3,7 43,3 70,5 90,4 97,7
2 4,2 40,6 64,9 84,4 100,0
3 4,3 34,8 56,8 84,3 97,0
4 2,2 10,9 22,1 33,7 46,4
5 1,1 12,3 24,4 34,5 43,8
Kontrolní příklad B znázorňuje formulaci neobsahující jakoukoliv složku na bázi polymeru, která by mohla prodloužit uvolňování apomorfinu. V důsledku toho je léčivo v podstatě zcela uvolněno během prvních deseti minut. V případě apomorfinu by taková formulace podaná jako „bolus“ dávka léčiva, u některých pacientů, mohla zvýšit práh sérové hladiny léčiva potřebný k indukci nauzey, což je samozřejmě nežádoucí, cílem je potřebné uvolňování zpomalit. Takové formulace s prodlouženým uvolňováním jsou uvedeny v příkladech 1-5. Data z příkladů 1-3 ukazují např. kompletní nebo téměř kompletní uvolňování apomorfinu po dobu 45 minut.
Obrázek 1 ukazuje profily při uvolňování pro příklady 1-3 v porovnání s tabletovou formulací bez dextranu podle dosavadní techniky, ale obsahující směs mikrokrystalické celulosy a hydroxypropylmethylcelulosy jako složky regulující uvolňování léčiva. Z obrázku 1 je patrné, že profily při uvolňování léčiva u příkladů 1-3 podle předloženého vynálezu mají lineárnější průběh než profily pro formulace podle dosavadního stavu techniky. Uvolňování apomorfinu z formulací podle příkladů 4 a 5 obsahujících dextrán jako jedinou polymerní složku bylo rovněž prodlouženo, při dosažení 46,4% a 43,8% na konci 45 minut. Tudíž formulace obsahující pouze dextran nebo směs dextranu a snížených hladin mikrokrystalické celulosy mohou být přizpůsobeny k dosažení požadovaného rozpouštěcího profilu.
• · fc · fcfc • · fcfcfcfc fc · • fcfc fcfcfcfc fc·· • •fcfc fcfc fcfc fcfc ·· fcfcfcfc
Stability vůči oxidačnímu tmavnutí tablet připravených podle příkladů 4 a 5 podle předloženého vynálezu byly srovnány se stabilitami tablet připravenými podle kontrolního příkladu A. Žádná ze tří formulací neobsahovala antioxidanty, např. kyselinu askorbovou nebo citrónovou. Tablety byly umístněny do otevřené skleněné nádoby a nechaly se stát v osvětlené místnosti po dobu deseti dnů při teplotě 70°C. Stav tablet byl na konci deseti dnů ohodnocen subjektivní stupnicí v rozmezí nuly až deset. Hodnota nula odpovídala stavu, kdy po deseti dnech nebyly pozorovány žádné změny; hodnota deset odpovídala stavu, kdy byly patrné úplné změny vzhledu. Takto byly ohodnoceny všechny vzorky a srovnány s kontrolními vzorky tabletových formulací, které byly uchovávány v uzavřené nádobě při pokojové teplotě v temné místnosti. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
2.
Tabulka 2
Stabilita formulací
Příklad Vzhled po 10 dnech
Kontrolní A Tmavý 4, středně šedá, střední tečkování
4 Tmavý 2, světle šedá, mírné tečkování
5 Tmavý 2, světle šedá, mírné tečkování
Data v tabulce 2 ukazují, že tablety připravené tabletováním apomorfinu obsahující dextran méně podléhají oxidační degradaci než podobně tablety připravené tabletováním bez dextranu a obsahující matrix mikrokrystalícké celulosy a hydroxypropylmethylcelulosy podle dosavadní techniky. I když byla pozorována některá ztmavnutí u tablet obsahujících dextran, může to být připisováno přidání malých množství antioxidantů, jak je uvedeno‘v příkladech 13 výše. Sublingvální tabletové formulace obsahující apomorfin a matrix mikrokrystalické celulosy a hydroxypropylmethylcelulosy podle dosavadní techniky uvádějí 4,67 až 8,33 hmont.% příměs směsi askorbové a citrónové kyseliny. Na rozdíl od formulací obsahujících dextran podle předloženého vynálezu, které obsahují méně než 3,7 hmotn.% obou kyselin.
Μ 44 4« 4« ·· 44
444 444 4444
4·4 4 4 444 4 9 4
44 4444 449
9944 ·· 9· 44 ·· ·*<*
Formulace podle předloženého vynálezu tak poskytují prostředky k prodlouženému uvolňování za účelem doručení apomorfinu perorálním mukózním podáním, které poskytuje několik výhod. Formulace mají požadovaný profil uvolňování s nižším množstvím složek, čímž dochází k úsporám; formulace mají zvýšenou stabilitu vůči oxidační degradaci bez srovnatelně vyšších hladin antioxidantů; a formulace srovnatelně nevytvářejí pocit písku v ústech jinak způsobený složkami s velkými částicemi používanými v matrix tabletových formulací podle dosavadní techniky.
Příklady výše jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemají nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu, který je plně definován v popisné části a přiložených patentových nárocích.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická formulace, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo v kombinaci s nosičem obsahujícím od asi 10 do asi 95 hmotn.% dextranu, přičemž hmotnostní procenta jsou počítána z celkové hmotnosti formulace.
  2. 2. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený dextran má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 5000 t?a4teftel do asi 100000 fr>al-t»at|.
  3. 3. Farmaceutická formulace podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedený dextran má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 9500 }E>alten-ěf až asi 69000 paltorn|.
  4. 4. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený nosič obsahuje od asi 80 do asi 95 hmotn.% dextranu, přičemž hmotnostní procenta jsou počítána z celkové hmotnosti formulace.
  5. 5. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený nosič obsahuje od asi 5 do asi 15 hmotn.% dextranu a až asi 25 hmotn.% mikrokrystalické celulosy, přičemž veškerá hmotnostní procenta jsou počítána z celkové hmotnosti formulace.
  6. 6. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená farmaceuticky přijatelná sůl apomorfinu je hydrochloridová sůl.
  7. 7. Farmaceutická formulace podle nároku 5, vyznačující se tím, že dále obsahuje od asi 10 do asi 60 hmotn.% mannitolu.
    • 0 0 9 9« *9 00 9«
    999 999 9999 • 99» 9 9999 0 « 0
    0 09 0··9 990
    0000 00 ·0 00 >0 0000
  8. 8. Tabletová dávkovači forma pro perorální mukózní podání apomorfinu, vyznačující se tím, že obsahuje od asi 2 do asi 10 mg apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva v kombinaci s nosičem obsahujícím od asi 10 do asi 95 mg dextranu.
  9. 9. Tabletová dávkovači forma podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený dextran má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 5000 ^)altonť|· do asi 100000 f^ftltenfr.
  10. 10. Tabletová dávkovači forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený dextran má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 9500 í+akten-ĚÍ do asi 69000 jD-altomi
  11. 11. Tabletová dávkovači forma podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený nosič obsahuje od asi 80 do asi 95 hmotn.% dextranu, přičemž hmotnostní procenta jsou počítána z celkové hmotnosti formulace.
  12. 12. Tabletová dávkovači forma podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený nosič obsahuje od asi 5 do asi 15 hmotn.% dextranu a až asi 25 hmotn.% mikrokrystalické celulosy, přičemž veškerá hmotnostní procenta jsou počítána z celkové hmotnosti formulace.
CZ20022245A 1999-12-30 2000-12-19 Orální mukózní dávkovací formy apomorfinu CZ20022245A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47584499A 1999-12-30 1999-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022245A3 true CZ20022245A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=23889387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022245A CZ20022245A3 (cs) 1999-12-30 2000-12-19 Orální mukózní dávkovací formy apomorfinu

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1242088A1 (cs)
JP (1) JP2004501065A (cs)
CN (1) CN1414853A (cs)
AU (1) AU2440901A (cs)
BR (1) BR0012822A (cs)
CA (1) CA2394297A1 (cs)
CZ (1) CZ20022245A3 (cs)
HK (1) HK1051315A1 (cs)
HU (1) HUP0400495A3 (cs)
IL (1) IL150034A0 (cs)
MX (1) MXPA02006034A (cs)
NO (1) NO20023190L (cs)
PL (1) PL366204A1 (cs)
WO (1) WO2001049292A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202365D0 (sv) 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
SE0302947D0 (sv) 2003-01-24 2003-11-07 Magle Ab A composition material for transmucosal delivery
EA012306B1 (ru) * 2003-01-24 2009-08-28 Магле Холдинг Аб Композиционный материал для доставки через слизистые оболочки
CA2562391A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
GB0509317D0 (en) * 2005-05-06 2005-06-15 Clarke Anthony Pharmaceutical formulation of apomorphine
PT2952191T (pt) * 2009-06-12 2018-11-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Apomorfina sublingual
WO2020243538A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Primo Pharmatech Llc Unit dosage form for transmucosal drug delivery of an active pharmaceutical ingredient

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0865789T3 (da) * 1993-03-26 2005-07-18 Franciscus Wilhelmus He Merkus Farmaceutiske præparater til intranasal administration af dihydroergotamin
GB9517062D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023190L (no) 2002-08-29
MXPA02006034A (es) 2004-08-23
HK1051315A1 (zh) 2003-08-01
EP1242088A1 (en) 2002-09-25
HUP0400495A2 (hu) 2004-06-28
IL150034A0 (en) 2002-12-01
PL366204A1 (en) 2005-01-24
AU2440901A (en) 2001-07-16
CA2394297A1 (en) 2001-07-12
NO20023190D0 (no) 2002-07-01
JP2004501065A (ja) 2004-01-15
WO2001049292A1 (en) 2001-07-12
HUP0400495A3 (en) 2007-05-02
CN1414853A (zh) 2003-04-30
BR0012822A (pt) 2004-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0833619B1 (en) Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
JP4948691B2 (ja) 舌下又は頬投与によって送達される薬物の徐放
SK4862002A3 (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
SK138099A3 (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
JP2008540392A (ja) 口腔投与のためのアポモルフィンの薬学的配合物
US20150057266A1 (en) Pharmaceutical Composition Having Improved Dissolution Profiles For Poorly Soluble Drugs
KR102479497B1 (ko) 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법
PL206994B1 (pl) Tabletka matrycowa do przedłużonego uwalniania trimetazydyny lub jej soli akceptowanej pod względem farmaceutycznym
US20180000792A1 (en) Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same
CZ20024216A3 (cs) Přípravky s chinolonovými antibiotiky s prodlouženým účinkem a způsob jejich výroby
CZ20022245A3 (cs) Orální mukózní dávkovací formy apomorfinu
CZ124497A3 (en) Oral preparations with prolonged release of cisaprid
US20040127541A1 (en) Bicifadine formulation
CZ286610B6 (cs) Intranasální kompozice proti migréně
KR102062052B1 (ko) 베타네콜 서방성 제제 및 이의 제조방법
WO2005016315A1 (en) Pharmaceutical compositions of nateglinide and a high amount of a water-soluble filler
MXPA99010010A (en) Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration