ES2216079T3

ES2216079T3 - Procedimiento para la elaboracion de composiciones de carotenoides.

Info

Publication number: ES2216079T3
Application number: ES97106957T
Authority: ES
Inventors: Ray Edward Kowalski; William Joseph Mergens; Leonard Joseph Scialpi
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 1996-05-14
Filing date: 1997-04-26
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2017-04-26
Also published as: DE69728206D1; EP0807431A3; EP0807431A2; US6093348A; DK0807431T3; JPH1046041A; IN183685B; JP3961070B2; CN1079212C; CN1176760A; ATE262316T1; BR9703134A; EP0807431B1; DE69728206T2

Abstract

SE DESCRIBE UN METODO DE FABRICACION DE POLVOS DE CAROTENOIDE. EN EL METODO DESCRITO, SE CALIENTA UNA SUSPENSION ACUOSA DEL CAROTENOIDE, PARA FUNDIRLO, HOMOGENEIZANDO A CONTINUACION DICHA SUSPENSION BAJO PRESION, PARA FORMAR UNA EMULSION, SECANDO DICHA EMULSION, PARA OBTENER EL POLVO DE CAROTENOIDE.

Description

Procedimiento para la elaboración de composiciones de carotenoides.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la elaboración de una sustancia en polvo en donde el tamaño promedio de las partículas de la sustancia en dicho polvo es de 0,1 a 0,5 \mum. Específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la elaboración de un polvo carotenoide sólido conteniendo desde 10 a 25% en peso de partículas de carotenoides en donde el tamaño promedio de dichas partículas de carotenoides en dicho polvo es de 0,1 a 0,5 \mum.

El \beta-Caroteno así como otros carotenoides tales como por ejemplo licopeno, bixina, zeaxantina, criptoxantina, luteína, cantaxantina, astaxantina, \beta-apo-8'-carotenal, \beta-apo-12'-carotenal así como ésteres de compuestos que contienen carboxilo e hidroxilo de este grupo, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, preferiblemente ésteres de metilo y ésteres de etilo, con una importancia considerable adquirida como colorantes o agentes que aportan color para productos comestibles o también como aditivos alimentarios. Más recientemente, se ha sugerido que el \beta-caroteno es efectivo como profiláctico contra enfermedades cancerosas.

No obstante, los carotenoides son sustancias que son insolubles en agua, con elevados puntos de fusión y también son sensibles al calor y la oxidación. Estas propiedades de los carotenoides son especialmente desventajosas en la coloración del medio acuoso, ya que es extremadamente dificultoso, debido a su insolubilidad en agua, obtener un efecto colorante suficientemente intenso o homogéneo.

En el caso del \beta-caroteno (BC) estas propiedades, especialmente la insolubilidad en agua, llega a alcanzar una biodisponibilidad extremadamente pobre a partir de las formas de dosificación farmacéutica tales como, por ejemplo comprimidos, cápsulas, etc. que contienen este carotenoide.

Las propiedades anteriormente mencionadas son, además, un obstáculo para un uso directo del b-caroteno cristalino para la coloración de productos comestibles acuosos, como aditivos alimentarios, o también para el uso como fuente de vitamina A, desde que el \beta-caroteno cristalino se absorbe sólo deficientemente o imparte sólo un pobre efecto colorante.

Varios procedimientos para la elaboración de composiciones de carotenoides dispersables en agua ya se conocen en la literatura, pero todas están asociadas con ciertos inconvenientes. Así, por ejemplo, a partir de la Patente Alemana Nº 12 11 911 es conocido como elaborar composiciones de carotenoides mediante disolución de un carotenoide, emulsionando la solución resultante en una solución acuosa de un coloide protector y a continuación eliminar el disolvente de esta emulsión. El inconveniente de este procedimiento reside en el hecho de que se usan preferiblemente hidrocarburos clorados como disolventes y su eliminación crea una carga ambiental que hace el procedimiento extremadamente caro desde un punto de vista comercial. Además, se conoce a partir de la Patente Europea 65 193 como elaborar composiciones con carotenoides mediante disolución de un carotenoide en un disolvente orgánico miscible en agua volátil no clorado a temperaturas entre 50º y 200ºC en un periodo de menos de 10 segundos, haciendo precipitar el carotenoide en forma de dispersión coloidal a partir de la solución obtenida por mezcla con una solución de un coloide y a continuación eliminación del disolvente. Aquí también por lo tanto se debe eliminar un disolvente orgánico, que de nuevo es caro a nivel de escala industrial.

Alternativas al uso de disolventes orgánicos son bien conocidas. Por ejemplo, la solicitud de PCT WO 91/06292 describe un procedimiento para molturar el carotenoide cristalino en un medio acuoso. No obstante, mientras que la estabilidad de los polvos resultantes es buena, su poder de tinción en soluciones acuosas y así su biodisponibilidad, son pobres debido al tamaño tosco de la partícula de carotenoide en relación al obtenido con técnicas de emulsión sub-microscópicas. Otros métodos, por ejemplo la patente estadounidense 2.861.891, incluye el uso de aceites solubilizantes para obtener la reducción del tamaño de partícula deseado. El uso de los aceites solubilizantes es limitado donde, por ejemplo, hay inquietudes acerca de la salubridad de varios aceites, y donde la elaboración de polvos de potencia mayor es deseada, debido a la solubilidad limitada de los carotenoides, aún cuando los aceites se suministran supersaturados en carotenoides a temperaturas elevadas.

Otra publicación de patente que describe la elaboración de una composición con carotenoides dispersable en agua en polvo es la solicitud PCT con el nº de publicación WO 94/19411. Ésta describe tal composición en forma de micropartículas de carotenoides discretas que se preparan por molturación de un carotenoide en un medio acuoso en presencia de un hidrocoloide tal como para formar una suspensión, calentando la suspensión así formada, por ejemplo en un intercambiador de calor, a una temperatura suficientemente elevada para causar una fusión total o parcial del carotenoide y a una presión elevada suficiente para prevenir la suspensión de que hierva durante dicho calentamiento, enfriando después rápidamente la suspensión y finalmente convirtiendo la suspensión enfriada en un polvo, por ejemplo por secado en espray. El estado amorfo resultante del producto se dice que es atribuido al tratamiento por calor. Un paso de homogeneización bajo una presión elevada no se ha visto anteriormente, y no proporciona en realidad ninguna indicación clara del tamaño de partícula promedio del carotenoide en el polvo producido.

Existe por lo tanto una necesidad de un procedimiento para la elaboración de composiciones de carotenoides en polvo de mayor potencia que se lleva a cabo sin el uso de disolventes orgánicos y/o aceites solubilizantes y cuyas composiciones son fácilmente dispersables en medios acuosos y que además, en el caso particular del \beta-caroteno, son apropiadas para la elaboración de formas de dosificación farmacéutica con una buena estabilidad y biodisponibilidad de la sustancia activa.

Específicamente, la presente invención comprende un nuevo procedimiento para la elaboración de carotenoides en polvo en donde el tamaño promedio de las partículas de carotenoides en tal polvo van de 0,1 \mum a 0,5 \mum, los detalles de tal procedimiento se proporcionan aquí posteriormente. Las composiciones elaboradas de acuerdo con la invención son útiles, dependiendo del carotenoide que se use, no sólo por la elaboración de formas de dosificación farmacéutica, sino también para los colorantes y compuestos comestibles y como aditivos alimentarios.

Por métodos del procedimiento de acuerdo con la invención, es ahora posible evitar los inconvenientes anteriormente mencionados y para obtener composiciones de carotenoides con las propiedades inalcanzables hasta ahora. Hemos descubierto que los carotenoides en polvo tienen una potencia de hasta el 25% (potencia siendo el porcentaje, en peso, del carotenoide en la composición final) y con un gran poder de tinción (y así con una biodisponibilidad alta relacionada) se puede obtener llevando a cabo el presente procedimiento a temperaturas altas/presiones altas (ATAP) sin la necesidad de aceites solubilizantes o disolventes orgánicos.

Los polvos resultantes tienen una excelente estabilidad (vida media) y biodisponibilidad en aplicaciones de comprimidos.

El procedimiento de la presente invención comprende a) fundir la suspensión que contiene el carotenoide y un 0,1-6% en peso del polvo final de un surfactante calentando la suspensión en un intercambiador de calor a una temperatura suficiente para fundir dicho carotenoide por lo cual el tiempo de residencia del carotenoide en el intercambiador de calor es inferior a 60 segundos; b) homogenizar la suspensión de carotenoides acuosa fundida a una presión en el rango de 96,6 a 2759 bares (1.400 a 40.000 psi) para obtener las partículas del carotenoide; y c) secar la suspensión acuosa fundida homogeneizada para obtener el polvo de carotenoides.

Así como el carotenoide y el surfactante, la suspensión acuosa que se calienta en el paso a) puede también contener un coloide protector. El producto del paso b) está generalmente en forma de una emulsión.

La Figura 1 muestra una representación de flujo esquemática para procesar los cristales carotenoides mediante los procedimientos ATAP de acuerdo con la invención en donde los signos de referencia indican:

1	vaso de agitación
2 o M	mezclador
3	bomba de alta presión
4	intercambiador de calor
5	dispositivo de homogenización
6	intercambiador de calor
7	vaso de recogida
8	vaso de agitación
9	torre de secado

El tiempo de residencia de los cristales de carotenoides en el intercambiador de calor se diseñó para ser <60 segundos para fundir los cristales de carotenoide.

La Figura 2 muestra una representación del flujo esquemática para procesar los cristales de carotenoides mediante el procedimiento ATAP en donde los signos de referencia significan:

M	mezclador
1	vaso de suspensión
2	molino de suspensión cristalina
3	bomba de alta presión
4	intercambiador de calor primario
5	intercambiador de calor secundario
6	dispositivo de homogenización
7	vaso de matriz adicional
8	bomba
9	mezclador en línea estático
10	intercambiador de calor
11	válvula
12	torre de secado

El procedimiento se diseñó con un intercambiador de calor primario y un intercambiador de calor secundario en serie y con tiempos de residencia de los cristales de carotenoides en los intercambiadores de calor de <30 y <3 segundos, respectivamente.

La presente invención comprende un nuevo procedimiento de alta temperatura/alta presión (ATAP) que es capaz de producir polvos de carotenoides de alta potencia (de hasta 25% en peso) (las partículas de polvo por si mismas se refieren como cápsulas "beadlets")con una excelente estabilidad del comprimido y biodisponibilidad, sin la necesidad de aceites o disolventes orgánicos para solubilizar los carotenoides, aunque su uso no esta prohibido. Las cápsulas "beadlets" pueden comprender una matriz de un coloide protector, tal como gelatina, con el carotenoide dispersado en el. Preferiblemente, la matriz también puede contener un plastificante, tal como un azúcar. El procedimiento de acuerdo con la invención proporciona cápsulas "beadlets" de carotenoides en los que el tamaño de partícula promedio de las partículas de carotenoides en la matriz del "beadlet" está en el rango desde 0,1 a 0,5 \mum (micras), tal como se mide con instrumentos de dispersión de luz láser convencional, tales como un Malvern Zetaiser (Malvern Instruments Inc., Southborough, MA, U.S.A.).

El procedimiento de la presente invención comprende fundir el carotenoide en una suspensión "alimentaria" acuosa conteniendo el carotenoide, un surfactante y opcionalmente un coloide protector calentando la suspensión a una temperatura suficiente para fundir dicho carotenoide, preferiblemente en el rango desde 180ºC a 250ºC, más preferiblemente desde 180ºC a 225ºC, más preferiblemente desde 185ºC a 195ºC, y homogenizando la suspensión que contiene el carotenoide fundido a una presión desde 96,6 a 2759 bares (1.400 a 40.000 psi), preferiblemente desde 96,6 a 1034,5 bares (1.400 a 15.000 psi), más preferiblemente desde 137,9 a 689,7 bares (2.000 a 10.000 psi), para obtener una emulsión de carotenoides, y secado de la emulsión para obtener la composición final, un polvo de carotenoides.

De acuerdo con la invención, se prefiere enfriar la emulsión de carotenoides inmediatamente tras la homogenización mediante adición de una "Matriz de Adición" acuosa. Tal Matriz de Adición contiene un plastificante, y puede también contener un coloide protector adicional, antioxidantes, conservantes antimicrobianos, y similares, para incluirlos en la composición final. El plastificante en la Matriz de Adición también actúa para evitar los efectos nocivos de altas temperaturas, por ejemplo, caramelización y formación de productos de Maillard.

Los compuestos preferidos para usarlos con el procedimiento de la invención son los carotenoides. Ejemplos de carotenoides son \beta-caroteno, licopeno, bixina, zeaxantina, criptoxantina, luteína, cantaxantina, astaxantina, \beta-apo-8'carotenal, \beta-apo-12'-carotenal, 2'-deshidroplecta-niaxantina, así como los ésteres de compuestos que contienen carboxilo e hidroxilo de estos compuestos, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, preferiblemente el éster de metilo y el éster de etilo. El compuesto especialmente preferido para su uso en el procedimiento de la invención es \beta-caroteno. Mientras que el procedimiento reivindicado se describe para procesar carotenoides, especialmente \beta-caroteno, un entendido en el arte podrá aplicar el procedimiento revelado a otros compuestos con similares propiedades físicas y químicas con sólo algunos cambios rutinarios en las condiciones de procesamiento. Ejemplos de otros compuestos son fármacos y las vitaminas solubles en grasas, especialmente vitamina A y sus derivados, y ácidos grasos poli-insaturados y derivados de los mismos.

Cualquier dispositivo de homogenización convencional que es capaz de operar bajo los requerimientos de temperatura y presión del presente procedimiento se puede usar para poner en práctica el procedimiento de la invención. Un ejemplo de tal dispositivo de homogenización convencional es un Homogenizador de Alta Presión Rannie (APV Corp., Wilmington, MA, U.S.A.).

Los dispositivos de homogenización preferidos para poner en práctica el procedimiento de la invención son aquellos revelados en las Patentes Estadounidenses 4.533.254 y 4.908.154.

El homogenizador especialmente preferido es un dispositivo de la Patente de EE.UU. 4.533.254 elaborado por Microfluidics Corp., Newton, MA, U.S.A., bajo el nombre de Microfluidizer®. Un reciclaje de la suspensión acuosa en el dispositivo de homogenización tal como se describe en las patentes anteriormente mencionadas se puede hacer para reducir el tamaño de las gotas de carotenoides dispersadas y/o para hacerlas de un tamaño más uniforme.

La concentración del carotenoide en la suspensión alimentaria acuosa depende del carotenoide respectivo que se usa y de la intención de uso del producto final. Se prefieren las concentraciones del carotenoide en la suspensión alimentaria acuosa que proporciona una potencia en el rango desde 10% a 25% en peso de la composición final.

La suspensión alimentaria de carotenoides también contiene un surfactante. Cualquier surfactante convencional, tal como se conoce por aquellos entendidos en el campo, tal como por ejemplo derivados de sorbitano, glicerol monoestearato, ésteres del ácido cítrico y 6-palmitato del ácido ascórbico, etc. se pueden usar de acuerdo con la invención. La cantidad de surfactante es normalmente de 0,1 a 6,0% en peso basándose en la composición final y más preferiblemente, 2 a 4% en peso. El surfactante preferido es ascorbil palmitato (que también funciona como un antioxidante) y es especialmente preferido cuando la suspensión alimentaria de carotenoide tiene un pH de 6,5 a 7,5.

Además de un carotenoide o una mezcla de dos o más carotenoides, y el surfactante, la suspensión alimentaria acuosa preferiblemente contiene un coloide protector en una cantidad desde 5% a 75% en peso de la composición final. Cualquier coloide protector convencional, tal como se conoce por aquellos entendidos en el arte, tal como goma acacia, gelatina, leche y proteínas vegetales, almidón y derivados de almidón, etc., se pueden usar de acuerdo con la invención. El coloide protector preferido es gelatina, tanto de origen de mamíferos como de pescado, con una florescencia de 0 a 300.

No es necesario que todos los coloides protectores estén contenidos en la suspensión alimentaria. Se puede añadir una porción a continuación del paso de homogenización como parte de la Matriz de Adición que se añade preferiblemente a la suspensión acuosa para enfriarla inmediatamente tras la homogenización. La cantidad de coloide protector en la suspensión alimentaria puede ir en el rango desde alrededor del 10-30% en peso, preferiblemente alrededor del 20% en peso, del coloide protector total en la composición final. La proporción preferida para la distribución
del coloide protector entre la suspensión alimentaria y la Matriz de Adición es 1:1 a 1:9 y más preferiblemente, 1:2 a 1:5.

Debido a que los carotenoides están sometidos a oxidación, la preparación de la suspensión de carotenoides se realiza bajo un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno, y la suspensión puede también contener antioxidantes convencionales. Los antioxidantes preferidos para el \beta-caroteno están en 1-8% en peso de ascorbato sódico, preferiblemente 2-4% en peso, 0,1-6% en peso de palmitato de ascorbilo, preferiblemente 2-4% en peso, y 0,5-4% en peso de d1-alfa tocoferol, preferiblemente 1-2% en peso, todos basándose en una composición final con 10-25% en peso de contenido en \beta-caroteno. Los antioxidantes para otros carotenoides y otros compuestos útiles en el procedimiento de la invención son conocidos por aquellos entendidos en el arte. Ejemplos son propil galato, hidroxi-anisol butilado (BHT) e hidroxitolueno butilado (HBA). La suspensión también puede contener cualquier conservante antimicrobiano convencional, tales como sorbatos, parabenes, ácido benzoico, etc., en cantidades que se usan convencionalmente.

Tras fundir el carotenoide en la suspensión alimentaria y homogenizar la suspensión alimentaria, la emulsión resultante se procesa además preferiblemente por adición a la emulsión de la Matriz de Adición que contiene el coloide protector restante (si lo hubiera) y un plastificante tal que la composición final deseada se pudiera obtener tras el secado. Cualquier plastificante convencional, tal como se conoce por aquellos entendidos en el campo, tal como por ejemplo azúcares, alcohol azúcares, glicerina, etc., pueden usarse de acuerdo con la invención. El plastificante preferido es la sacarosa. Cuando la gelatina es el coloide protector, la proporción de gelatina para plastificar en la composición final está en el rango de 5:1 a 1:5 y preferiblemente en el rango desde 2:1 a 1:2.

La emulsión de carotenoides completa se convirtió en una forma de polvo estable, seco usando cualquier método convencional, tal como se conoce por aquellos entendidos en el campo, tal como secado en espray, secado en espray fluidificado, o tecnología de encapsulación "beadlets" tal como los métodos de una suspensión oleosa o métodos de atrapamiento de almidón conocidos en el campo. El método preferido de convertir la emulsión en un polvo seco es la tecnología de "beadlets" de atrapamiento de almidón, tal como la que se describe en la patente estadounidense 2.756.177.

La invención de aquí en adelante debería describirse respecto al compuesto preferido para su uso en la invención, el \beta-caroteno (BC). Esta descripción intenta ejemplificar, y no limitar, el alcance de la invención.

De acuerdo con la invención, la suspensión alimentaria BC acuosa se calienta bajo presión (con la presión siendo al menos suficiente para prevenir la ebullición del agua) bajo condiciones suficientes para fundir el BC en alrededor de 1-60 segundos, preferiblemente desde 1-30 segundos, y entonces homogenizar instantáneamente en el dispositivo de homogenización. Preferiblemente, la suspensión BC acuosa se presuriza y entonces se calienta. Antes de procesar la suspensión BC y concomitante a la preparación de la suspensión BC, el sistema se equilibra primero preferiblemente en agua a la presión y temperatura requerida. Se pueden hacer pasar también enjuagues de solución coloidal protectora diluida a través de la unidad justo antes e inmediatamente después de la suspensión BC, como medida de precaución para prevenir la formación de cristales BC y el consiguiente colmatado del dispositivo.

Con el fin de minimizar la degradación y para controlar la isomerización del carotenoide así como para obtener los isómeros más preferidos para el efecto biológico deseado, es necesario para controlar la cantidad de tiempo que la suspensión de carotenoides se mantiene a altas temperaturas ("tiempo de residencia"). Esto se hace fácilmente en el diseño de los intercambiadores de calor cogiendo en consideración el tamaño y el volumen de la superficie calentada, el rendimiento de la suspensión, la temperatura y presión deseadas y el tipo de medio de transferencia de calor empleado. Los tiempos de residencia de menos de 60 segundos a temperaturas superiores del punto de fusión de BC son deseables, con tiempos de residencia de menos de 30 segundos a esta temperatura siendo los preferidos. Más preferidos son los tiempos de residencia de menos de 30 segundos a temperaturas que incluyan la isomerización pero alcanzando la suspensión temperaturas que llegan al punto de fusión de BC, inmediatamente seguido de tiempos de residencia <3 segundos a temperaturas a o por encima del punto de fusión de BC. Para además minimizar los efectos de las altas temperaturas en la nueva emulsión BC formada que saca el dispositivo de homogenización, es deseable añadir Matriz de Adición, esto es, coloide protectora y/o plastificantes, con una temperatura de 25-70ºC para enfriar rápidamente la emulsión caliente, que entonces además es enfriada en un intercambiador de calor a temperaturas que son apropiadas para procesarlas en un polvo seco.

Adicionalmente, para minimizar el tiempo de exposición de BC a los efectos potenciales de las altas temperaturas, es ventajoso usar BC donde el 90% de las partículas, tal como se miden mediante dispersión de luz láser (D[V,0.9]), son inferiores a 30 micras. Preferiblemente, se desea usar BC con un tamaño de partícula inferior a 3 micras (D[V,0.9]), tal como se mide mediante dispersión de luz láser. Cuando los cristales BC de un tamaño de partícula inferior a 3 micras no están disponibles, se prefiere obtener tales mediante molturación de cristales BC mayores proporcionando unos de tamaño más pequeño. Esto se consigue fácilmente pasando la suspensión acuosa de BC a través, por ejemplo, de un molino de bolas, repetidamente, si fuera necesario, hasta que se obtiene el tamaño de partícula deseado.

El procedimiento íntegro se puede llevar a cabo tanto de un modo continuo como por partes. Se puede llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención, por ejemplo en una máquina tal como se muestra en la Figura 1 y Figura 2.

La Figura 1 muestra una máquina para llevar a cabo la presente invención. En un vaso de acero inoxidable de tamaño apropiado (1), los cristales de carotenoides (90% de las partículas con un tamaño inferior a 30 micras) se suspenden primero por mezcla de alta cizalla (2) en una solución acuosa de un surfactante, que también puede contener un coloide protector, conservantes antimicrobianos y antioxidantes. Esta suspensión alimentaria de carotenoides entonces se presuriza vía una bomba de poder neumático (3) y se procesa, primero a través de un intercambiador de calor de tipo bobina helicoidal (4), cuya temperatura se controla haciendo circular aceite caliente por el lateral del pocillo de la unidad, para fundir los cristales en un tiempo breve (<60 segundos), y entonces a través de una cámara de interacción (5) donde la homogeneización ocurre instantáneamente, resultando en una emulsión de carotenoides sub-microscópica. La emulsión entonces se enfría (60º-85ºC) haciéndola pasar a través de un segundo intercambiador de calor (6) y recogiéndola en un contenedor apropiado (7). La emulsión resultante además se procesa por mezcla con la Matriz de Adición conteniendo el coloide protector restante (si lo hubiera), un plastificante y cualquier antioxidante para obtener la fórmula deseada que tendrá la composición y potencia deseada tras el secado. La "Matriz de Adición" se prepara en paralelo en un vaso de tamaño apropiado equipado con un mezclador con una gran cizalla (8). La emulsión completa entonces se convierte en un polvo de carotenoides final, estable y seco usando la tecnología de cápsulas "beadlets" de atrapamiento de almidón convencional (9).

La Figura 2 muestra otra realización del esquema del procedimiento para llevar a cabo la presente invención. La suspensión alimentaria acuosa de un carotenoide se prepara bajo una atmósfera inerte en un vaso de acero inoxidable cubierto de tamaño apropiado equipado con un agitador (1). La suspensión contiene un surfactante, y opcionalmente un coloide protector, conservantes antimicrobianos y antioxidantes. La suspensión se moltura en un molino de bolas (2) hasta que el 90% de las partículas de carotenoides tienen un tamaño inferior a 3 micras. La suspensión molturada entonces se dispone con una bomba de alta presión (3) en el primer intercambiador de calor (4) donde la temperatura de la suspensión alcanza el punto de fusión de un carotenoide en particular, entonces en el segundo intercambiador de calor (5) en donde el carotenoide se funde completamente. El tiempo de residencia en estos dos intercambiadores de calor de tipo bobina helicoidal es <30 y <3 segundos, respectivamente. Las temperaturas de los intercambiadores de calor se controlan regulando la presión de vapor en el lateral de los pocillos de las unidades. La solución entonces pasa a través de un dispositivo de homogenización de alta presión (6) donde se produce una emulsión sub-microscópica del carotenoide. En paralelo a estos hechos, la "Matriz de Adición" acuosa que puede contener coloides protectoras, plastificantes, antioxidantes y conservantes antimicrobianos, se prepara en un vaso de acero inoxidable cubierto de tamaño apropiado equipado con un agitador (7) y entonces se meteoriza en una bomba (8) a una tasa tal para obtener la composición de fórmula deseada y potencia. Los flujos de la Matriz de Adición y la emulsión de los carotenoides entonces se combinan en un mezclador estático (9) donde se vuelven homogéneas antes de enfriarse en un intercambiador de calor (10). La presión de la emulsión entonces se reduce a presión atmosférica a medida que pasa a través de una válvula de control de presión (11) y la emulsión completa entonces se convierte en un polvo de carotenoide final, estable y seco usando la tecnología de encapsulación "beadlets" de atrapamiento de almidón convencional (12).

Ejemplo 1 Preparación de un polvo de \beta-caroteno 20% A. Preparación de una suspensión alimentaria de \beta-caroteno

Primero agua, entonces los siguientes ingredientes se añadieron a un recipiente de acero inoxidable de tamaño apropiado y se mezclaron y entonces el recipiente se puso en un baño de agua (ca 70º-80ºC) durante 1-2 horas para hidratar la gelatina.

	g
Gelatina (florescencia 140)		286,4
Benzoato sódico		20
Ácido sórbico		7,5
Metil Paraben		3,25
Propil Paraben		0,38
Ascorbato sódico		5
Agua destilada		1755

Se añadieron 50 g de palmitato de ascorbilo en porciones a la solución de gelatina mientras que se mezcla con un mezclador de alta cizalla apropiado (por ejemplo, Gifford-Wood) para asegurar la distribución uniforme. La mezcla se ajustó a pH 7,2-7,8 con una solución de hidróxido sódico 20% p/p. Mientras se mezclaba con un agitador de alta cizalla, se añadieron lentamente a la mezcla de reacción 50 g de dl-alfa tocoferol y 575 g de cristales de \beta-caroteno. El tamaño de partícula de los cristales BC, tal como se determina por un Analizador de Tamaño de Partículas Malvern Mastersizer X, fue 90% inferior a 30 micras. El pH se controló y se reajustó a 7,2-7,8 (si fuera necesario). La suspensión de
\beta-caroteno se mantuvo en un baño de agua (70-80ºC) hasta que el procedimiento además se re-mezcló justo antes de además procesar tal para asegurar la homogenidad.

B. Preparación de una emulsión de \beta-caroteno

El sistema se equilibró (Fig 1) con agua destilada para obtener la presión y la temperatura deseada. La temperatura del fluido circulante en la unidad calentadora del aceite se ajustó primero para asegurar que en el procedimiento se operaba a las condiciones apuntadas. Un Microfluidizer® Modelo M110ET se usó como dispositivo de homogenización.

Temperatura de la Entrada de la Suspensión alimentaria	210º-215ºC
Temperatura de la salida de la emulsión	60ºC
Presión:	413,8 bares (6000 psi)

Cuando se equilibraba, alimentando la suspensión BC en la entrada de la bomba empieza y la emulsión de \beta-caroteno se recogió en un contenedor apropiado.

C. Preparación y Adición de la Matriz de Adición a la Emulsión

Sólo una porción, 2000 g, de la emulsión de \beta-caroteno producido en el paso B se usó para además procesar. De un modo similar al paso A, la Matriz de Adición se preparó y entonces se añadió a la emulsión BC, se mezcló y entonces (si fuera necesario) el pH se ajustó a 6,8-7,2 con una solución al 20% de hidróxido sódico.

Matriz de Adición	g
Solución de gelatina 47% p/p		401,6
Sacarosa		374,7
Ascorbato sódico		66,6
Agua destilada		108

D. Preparación de Polvos

La emulsión completa se pasó a polvo seco sometiéndola a pulverización en un lecho de almidón enfriado, después se separó por tamices y resultó en un polvo, se secó hasta un contenido en humedad de 5-6% en un secador de lecho fluido.

Ejemplo 2

A. El polvo producido en el Ejemplo 1 tiene el siguiente perfil de malla tal como se determina mediante el análisis por tamices (U.S. estándar).

Peso % en	40 malla	0,1
	50 malla	3,5
	60 malla	17,5
	80 malla	77,1
	100 malla	0,8
	recipiente	1,0

B. Una muestra de este polvo se re-dispersó con agitación moderada en agua destilada templada, y se encontró que le daba color significativo a la solución. Una indicación de este polvo de buen poder de tinción es la determinación del valor E | * que se encontró que fue de 1147.

: * Procedimiento tal como se muestra en el Ejemplo 8, que es una medida estándar de la absorbancia.

Ejemplo 3

Resultados de estabilidad para el polvo, per se, y en dos aplicaciones de comprimidos diferentes que se muestran posteriormente:

\newpage

	Per Se	Multivitamina + Hierro*	Multivitamina + Minerales*
Ensayo BC Inicial:	19,3%	4,1 mg/comprimido	0,8 mg/comprimido

% Retención BC (Basado en el Ensayo inicial)

Condiciones de conservación:	Recensión (%)**	Recensión (%)**	Recensión (%)**
45º	1 mes	98
	3 meses	95
	6 meses	97
TA	1 mes	96	98	121
	3 meses	98	95	118
	6 meses	98	95	119
	9 meses	99	100	101
* \hskip0,2cm Procedimientos de formulación y compresión tal como se describen en los Ejemplos 7 y 8.
** Análisis por HPLC

Ejemplo 4

Los polvos de \beta-caroteno de diferentes composiciones se prepararon de acuerdo con la siguiente de un modo análogo al Ejemplo 1 (Expt- = Experimento).

	Expt. 1	Expt. 2	Expt. 3	Expt. 4
Proporción en la Suspensión Alimentaria a la Matriz	1:1	1:1	1:4,2	1:0
de Adición
Proporción de Gelatina a Sacarosa en el Polvo Final	1:1	1:2	1:1	1:1

Suspensión BC:	Gramos

Gelatina (florescencia 140)	286,4	403,0	173,2	915,9
Benzoato sódico	20,0	32,0	24,0	24,0
Ácido sórbico	7,5	12,4	9,3	9,3
Metil Paraben	3,25	5,2	3,9	3,9
Propil Paraben	0,38	0,56	0,42	0,42
Ascorbato sódico	5,0	- -	- -	- -
Agua destilada	1755	2342	1546	2855
Palmitato de ascorbilo	50,0	52,0	39,0	39,0
Solución NaOH 20% p/p	Ajustar pH: 7,2 a 7,8
D1-Alfa tocoferol	50,0	72,0	54,0	54,0
Cristales BC	575,0	720,0	543,9	543,9

Matriz de Adición:

Solución gelatina (47% p/p)	401,6	550,2	791,6	- -
Sacarosa	374,7	1023,4	459,8	592,3
Ascorbato sódico	66,6	- -	- -	- -
Agua destilada	108.	595	- -	- -
Solución NaOH 20% p/p	pH ajustado: 6,8-7,2 (si fuera necesario)

Peso Emulsión mezclada con Matriz Adicional:	2000	2423	1300	3100

(Continuación)

	Expt. 1	Expt. 2	Expt. 3	Expt. 4
Condiciones del proceso:

Presión (bares) ((psi))	413,8	689,7	689,7	172,4
	(6000)	(10.000)	(10.000)	(2500)
Temperatura entrada (ºC)	213-227	222	213-215	195-197
Tasa flujo (\gamma/min)	578	740	670	320
Temperatura de salida (ºC)	62-68	78	80	71-72

Características del polvo

Tamaño partícula, Fase Interna, Diámetro promedio	235 nm	190 nm	272 nm	259 nm
Contenido en BC (Ensayo HPLC)	19,3%	18,4%	16,4%	16,4%
- Contenido trans BC	45%	33%	36%	35%

Ejemplo 5

Los polvos de licopeno se prepararon de modo análogo al Ejemplo 1. Las composiciones tenían una tasa gelatina a sacarosa 1:1 y se formularon con y sin aceite (de cacahuete).

	Expt. 5	Expt. 6
Tasa de gelatina en la Suspensión	1:1	1:3,1

Alimentaria a la Matriz de Adición:

Suspensión licopeno:	Gramos

Gelatina de Pescado	95,9	67,5
Agua destilada	571,5	1343
Ascorbil Palmitato	20,0	30,0
Solución NaOH 20% p/p	pH ajustado: 7,2 a 7,5
D1-alfa tocoferol	15,0	22,5
Aceite de cacahuete	- -	45,0
Cristales de licopeno	120,0	180,0

Matriz de Adición:

Gelatina de Pescado	54,7	47,0
Sacarosa	195,5	107
Agua Destilada	44,4	- -

Peso de la emulsión mezclada con matriz Adicional:	468,7	382

Condiciones del proceso:

Presión (bar) ((psi))	413,8 (6000)	206,9 (3000)
Temperatura de entrada (ºC)	209-217	206
Tasa de flujo (g/min)	387	268
Temperatura de Salida (ºC)	40-42	47

(Continuación)

	Expt. 5	Expt. 6
Características del polvo:

Tamaño de la partícula, fase interna Diámetro promedio	221 nm	320 nm
Contenido en licopeno (UV)	8,9%	7,8%
-Contenido en trans licopeno	46%	45%
Intensidad de color (E\|)	851	657

Ejemplo 6

Los siguientes polvos de carotenoides se prepararon de un modo análogo al Ejemplo 1 pero con tamaños de trozos mayores de modo que se proporcionaban tiempos de corrido continuos de 2 ½ a 3 horas. Para estos estudios, el esquema del procedimiento se ilustra en la Fig.2.

	Expt.7	Expt.8	Expt.9
	20% BC	10% BC	5% 2'DHP
	Polvo	Polvo	Polvo

Suspensión alimentaria de carotenoides	Kg/ 100 Kg

\beta-caroteno	22,97	9,42	- -
2'-deshidroplectaniaxantina	- -	- -	10,4
D1-alfa tocoferol	1,6	0,68	1,73
Palmitato de ascorbilo	3,74	1,78	1,73
Ascorbato sódico	0,24	- -	- -
Gelatina (fluorescencia 140)	6,07	22,0	13,79
Hidróxido sódico (28% Sol p/p)	0,38	1,57	0,34
Agua	65,0	64,55	72,0

Matriz de adición:	Kg/100 kg

Gelatina (fluorescencia 140)	21,7	- -	22,18
Sacarosa	24,57	40	11,22
Dextrina amarilla	- -
Ascorbato sódico	2,35	- -	11,22
Hidróxido sódico (28% p/p Sol)	0,15	- -	0,21
Agua	51,24	60	55,18

Condiciones operantes:

Dispositivo de Homogenización	Cámara	Válvula	Cámara
de alta presión	IX*	HP	IX*
	Micro-fluidos	Rannie(12.51 H)	Microfluidos
Distribución de la gelatina entre la Suspensión	1:3,7	1:0	1:4
y la Matriz de Adición
Tamaño de partícula de carotenoides	2:3	20	3,1
(D[V,0.9*) \mum en suspensión	60	60	60
Temperatura suspensión (ºC)
Temperatura de la Matriz (ºC)	60	60	60
Temperatura de la Matriz de Adición (ºC)	50	TA	50
Contenido sólido de suspensión (%)	35	34	28
Contenido sólido de emulsión (%)	42	36	40

(Continuación)

	Expt.7	Expt.8	Expt.9
Tasa alimentación suspensión/Matriz (kg/h)	38	50	38
Tasa alimentación Matriz de adición (kg/h)	39,3	27,5	94,7
Presión tras HE* 1(bar)	190-200	460	170-190
Presión tras HE 2(bar)	190-200	460	172-180
Temperatura tras HE** 1(ºC)	160	130-140	160
Temperatura medio de HE 2 (ºC)	195	215	190
Presión tras el dispositivo de	27	27	27
homogenización (bar)
Temperatura tras mezcladores estáticos (ºC)	121	135	92
Temperatura tras salida de la emulsión (ºC)	60	60	67-68

*IX = Interacción
**HE = Intercambiador de calor

Características del Polvo:

Tamaño de la partícula, Fase interna, Diámetro promedio	261 nm	212 nm	362 nm
Ensayo: BC (HPLC)	21,4%	11,2%	- -
2'-DHP (UV)	- -	- -	5,6%
% Trans	52	46	61
Intensidad del color E\|	944	1235	845

Ejemplo 7 Preparación de comprimidos multivitamina-multimineral Formulación

Ingredientes	mg/comprimido
1. Beadlets 20% de \beta-caroteno	4,5*
2. Acetato de vitamina E seco 50% SD	63,00
3. Ácido ascórbico 90% Granulación	105,00
4. Ácido fólico	0,50
5. Tiamina Mononitrato	2,48
6. Riboflavina Tipo S	2,86
7. Niacinamida libre de flujo	21,00
8. Piridoxina Hidrocloruro	4,00
9. Vitamina B12 0,1% SD	11,70
10. BITRIT-1**	5,63
11. Pantotenato cálcico	14,67
12. Fumarato ferroso (32,87% Fe)	82,20
13. Óxido cúprico (79,88% Cu)	3,76
14. Sulfato de zinc seco (36,43% Zn)	61,76
15. Sulfato de manganeso monohidrato (32,5% Mn)	23,10
16. Yoduro potásico estabilizado (68% I_{2})	0,22
17. Cloruro Potásico	14,70
(52,4% K)
(47/6% Cl)
18. Óxido magnésico USP/DC E.M. (60% Mg)	166,67
19. Fosfato de dicalcio dihidratado, sin molturar	696,00
(23,3% Ca)
(18,0% P)

(Continuación)

Ingredientes	mg/comprimido
20. Almidón alimentario modificado (Explo-Tab)	70,00
21. Goma celulosa modificada (Ac-Di-Sol)	47,00
22. Celulosa Microcristalina (Avicel PH102)	50,75
23. Ácido esteárico	4,00
24. Estearato magnésico	8,00
Peso total comprimido (mg)	1463,50

* \hskip0.2cm Entrada de \beta-caroteno se basó en el ensayo actual
** Marca de F.Hoffmann-La Roche Ltd.; dilución 1% de biotina en fosfato cálcico

Procedimiento de elaboración de comprimidos

1.: Mezclar los ingredientes 4-11. Molturar utilizando un molino de martillos con una placa del Nº 0, martillos a media velocidad. Remezclar y apartar a un lado como parte A.

2.: Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3. Apartar a un lado como parte B.

3.: Mezclar los ingredientes 12-17. Disponer el molino de martillos para usar cuchillos. Molturar a través de una placa del Nº 0 en un molino Fitzpatrick, cuchillos a media velocidad. Remezclar y disponer a parte como parte C.

4.: Mezclar las partes A, B y C con los ingredientes 18, 20, 21 y 22 durante 10 minutos. Añadir y mezclar el ingrediente 19. Mezclar durante 10 min.

5.: Añadir los ingredientes 23 y 24 como una pre-mezcla con una porción cribada (a través de malla 30) de la mezcla. Mezclar durante 2 minutos.

6.: Comprimir a 3 toneladas en un Instrumento Prensa de Comprimidos de punzones simples de comprimidos con 0,78 x 1,88 cm (5/16'' x ¾'') punzones con cubiertas de cápsulas.

7.: Mezclar 23 y 24. Cribar a través de malla 30 y mezclar con el material del paso 4 durante dos minutos.

De acuerdo con el procedimiento anterior se prepararon los comprimidos.

Ejemplo 8 Preparación de comprimidos multivitamínicos con hierro Formulación

Ingredientes	mg/comprimido
1. Acetabeads Tipo 500ª	2,70
2. Acetabeads Tipo 500ª/50D3	10,80
3. \beta-caroteno 20% beadlets	20,25*
4. Acetato de vitamina E seco 50% SD	66,00
5. Ácido ascórbico 90% Granulación	80,00
6. Ácido fólico	0,50
7. Tiamina mononitrato	1,73
8. Riboflavina Tipo S	1,87
9. Niacinamida libre de flujo	22,00
10. Piridoxina hidrocloruro	2,67
11. Vitamina B12 0,1% SD	7,50
12. BITRIT-1®	16,50
13. Pantotenato cálcico	14,00
14. Fumarato ferroso (32,87% Fe)	54,70

(Continuación)

Ingredientes	mg/comprimido
15. Almidón de maíz (Sta-Rx 1500)	20,00
16. Celulosa microcristalina (Avicel PH102)	60,00
17. Fosfato dicálcico dihidrato, sin moler	37,03
18. Estearato magnésico 6 2,00
Peso total comprimido (mg)	420,25

* Entrada de \beta-caroteno basada en el ensayo actual.

Procedimiento de elaboración de comprimidos

1.: Mezclar los ingredientes 6, 7, 8, 10, 11 y 12 durante 5 minutos. Añadir los ingredientes 9 y 15. Mezclar durante 10 minutos. Moler en una placa del Nº 1A en un molino Fitzpatrick, velocidad del medio con cuchillos delanteros.

2.: Añadir los ingredientes 1, 2, 3 y 13 como premezcla con una porción del preparado. Mezclar durante 10 minutos.

3.: Añadir los ingredientes 4, 5, 14, 16 y 17. Mezclar durante 10 minutos.

4.: Cribar una porción de la mezcla del paso 3 a través de una pantalla de malla 30 y mezclar con el ingrediente 18. Mezclar esta combinación con el resto del paso 3 durante 2 minutos.

5.: Comprimir a 2 toneladas en un instrumento de prensa de comprimir con punzones simples Stokes (diámetro 0,94cm (3/8'')) a una velocidad de 52 comprimidos/min.

De acuerdo con el anterior procedimiento se prepararon comprimidos.

Ejemplo 9 Procedimiento para la Estimación del poder de tinción

Ca. 100 mg en polvo (o emulsión) se pesan con precisión en un matraz de 100 ml de volumen y se disuelve en ca. 50 ml de agua destilada a 50ºC y se someten a ultrasonidos durante 5 minutos. A continuación, la emulsión se enfría y se rellena hasta la marca con agua destilada. 5 ml de esta solución se diluyen con agua destilada para dar 100 ml (=solución del ensayo). Esta solución test se analiza en el espectrofotómetro comparándolo con un blanco que es agua desde 200 nm a 650 nm. El análisis fotómetro fue y debería realizarse tan rápidamente como fuera posible tras la preparación de las soluciones. El análisis se realizó en recipientes de cristal de color ámbar. El análisis se realizó en recipientes de cristal de color ámbar. Si el análisis no se realiza en recipientes de cristal de color ámbar, el trabajo debería realizarse fuera del alcance de rayos de luz.

La absorbancia máxima (E) ocurría a una longitud de onda (\lambda max) entre 450-500 nm y corrigiendo la absorbancia a 650 nm se usó para calcular E | en agua que se coge como medida del poder de tinción o la intensidad del color. Éste se calcula, tal como sigue:

Claims

1. Un procedimiento para la elaboración de un polvo carotenoide en donde el tamaño promedio de las partículas de carotenoides en dicho polvo va de 0,1 \mum a 0,5 \mum, comprendiendo:

a): fundir una suspensión acuosa que contiene el carotenoide y 0,1-6% en peso del polvo final de un surfactante calentando la suspensión en un intercambiador de calor a una temperatura suficiente para fundir dicho carotenoide, en el que el tiempo de residencia del carotenoide en el intercambiador de calor es inferior a 60 segundos;

b): homogenizar la suspensión de carotenoides acuosa fundida a una presión en el rango de 96,6 a 2759 bares (1.400 a 40.000 psi) para obtener dichas partículas del carotenoide;

c): secar la suspensión de carotenoides acuosa fundida, homogenizada para obtener dicho polvo de carotenoides.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en donde el polvo de carotenoides tiene del 10 al 25% en peso de partículas de carotenoide y en donde en el paso a) la suspensión contiene de 10 a 25% en peso del polvo de carotenoides final del carotenoide.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2 en donde dicha suspensión acuosa además comprende del 5 al 75% en peso del polvo de carotenoides final del coloide protector.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde el carotenoide es al menos uno del grupo constituido por \beta-caroteno, licopeno, bixina, xeaxantina, criptoxantina, luteína, cantaxantina, astaxantina, b-apo-8'-carotenal, b-apo-12'-carotenal, 2'-deshidroplecta-niaxantina, así como ésteres de compuestos que contienen carboxilos e hidroxilos de esos carotenoides.

5. El procedimiento de la reivindicación 4 en donde dicho carotenoide es \beta-caroteno.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde la presión a la cual la suspensión de carotenoides acuosa fundida es homogénea está en el rango desde 96,6 a 1034,5 bares (1.400 a 15.000 psi).

7. El procedimiento de la reivindicación 6 en donde dicha presión está en el rango desde 137,9 a 689,7 bares (2.000 a 10.000 psi).

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde la suspensión acuosa se calienta a una temperatura en el rango desde 180ºC a 250ºC.

9. El procedimiento de la reivindicación 8 en donde dicha temperatura está en el rango desde 180ºC a 225ºC.

10. El procedimiento de la reivindicación 9 en donde dicha temperatura está en el rango desde 185ºC a 195ºC.