ES2969807T3 - Preparados de principios activos de múltiples fases - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a preparaciones de sustancias activas sólidas, al menos de tres fases, en las que dos fases separadas están incrustadas en forma de múltiples partículas en una sustancia activa coherente y una fase libre de antioxidantes, conteniendo una de dichas fases incrustadas al menos un principio activo sensible a la oxidación. sustancia y el segundo que contiene al menos un antioxidante. La invención se refiere también a un procedimiento para la producción de estos preparados de sustancias activas y a su utilización en complementos alimenticios, alimentos, piensos, productos para el cuidado corporal y medicamentos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Preparados de principios activos de múltiples fases
La presente invención se refiere a preparados sólidos de principios activos de al menos tres fases en los que dos fases separadas están integradas en forma multiparticulada en una fase coherente libre de principios activos y antioxidantes y una de las fases integradas está libre de antioxidantes y contiene al menos un principio activo sensible a la oxidación poco soluble en agua y la segunda está libre de principios activos y contiene al menos un antioxidante poco soluble en agua. Los preparados de principios activos conforme a la invención presentan una estabilidad de almacenamiento mejorada en comparación con la técnica anterior.
Se sabe que algunos principios activos son sensibles a la oxidación y presentan problemas de estabilidad durante el almacenamiento. Según a la invención, por sensibilidad a la oxidación debe entenderse la capacidad del principio activo de reaccionar con una sustancia oxidante en condiciones normales (es decir, entre 5° C y 40° C a 1013,25 hPa). Las reacciones de oxidación deben incluir la transferencia de oxígeno al principio activo, la abstracción de hidrógeno y la liberación de electrones, opcionalmente con la liberación de protones. Para aumentar la estabilidad del principio activo frente a la degradación oxidativa, es ventajoso añadir antioxidantes a los preparados de principio activo. Normalmente, los antioxidantes y los principios activos se mezclan previamente y luego se añaden a los demás ingredientes.
El documento EP 0065193 divulga un proceso para la producción de preparados de carotenoides o retinoides finamente divididos y en polvo. De ello se desprende que los antioxidantes pueden añadirse a la fase acuosa o a la fase disolvente que contiene el principio activo en la fabricación de preparados de principios activos, pero que preferentemente deben mezclarse previamente con el principio activo y, opcionalmente, con estabilizadores de tipo tensioactivo en la fase disolvente.
Se supone que este sorprendente hallazgo de excelente estabilización se debe a la formación de fases multiparticuladas separadas que contienen antioxidantes o principios activos, que están integrados en la fase coherente y caracterizan el preparado de principio activo conforme a la invención. De acuerdo con la invención, el término "separados" se entiende como espacialmente separados entre sí. El principio activo sensible a la oxidación integrado en la fase coherente es preferentemente un principio activo poco soluble en agua y sensible a la oxidación, a efectos de la invención, "poco soluble en agua" significa que en condiciones estándar (temperatura 25° C, presión atmosférica 1013,25 hPa) tiene una solubilidad inferior al 0,1% en peso en agua altamente purificada de acuerdo con las especificaciones de la Farmacopea Europea Ph.Eur. 8.0.
En particular, la primera fase integrada en la fase coherente, que contiene un principio activo poco soluble en agua y sensible a la oxidación, no contiene antioxidantes, y la segunda fase integrada en la fase coherente, que contiene un antioxidante, no contiene principios activos.
En el contexto de la invención, libre de antioxidantes significa que la fase que contiene un principio activo poco soluble en agua y sensible a la oxidación contiene en promedio menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 100 ppm y particularmente preferentemente menos de 10 ppm de antioxidante.
Por el contrario, libre de principio activo en el sentido de la invención significa que la fase que contiene un antioxidante contiene por término medio menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 100 ppm y particularmente preferentemente menos de 10 ppm de principio activo poco soluble en agua y sensible a la oxidación.
Entre los principios activos poco solubles en agua y sensibles a la oxidación de la invención, los retinoides y/o la vitamina D son particularmente preferentes.
En el contexto de la presente invención, se entiende por retinoides el alcohol de vitamina A (retinol) y sus derivados, como el aldehído de vitamina A (retinal), el ácido de vitamina A (ácido retinoico) y los ésteres de vitamina A (por ejemplo, acetato de retinilo, propionato de retinilo, estearato de retinilo y palmitato de retinilo). El término retinoides comprende los compuestos todo-trans y cis, preferentemente los compuestos todo-trans y cis geométricos y particularmente preferentemente los compuestos todo-trans.
Según a la invención, vitamina D significa vitamina D3 y vitamina D2 y sus metabolitos biológicamente activos, como la 1-a-hidroxi-vitamina D3 y la 25-hidroxi vitamina D3.
El acetato de retinilo, el palmitato de retinilo y/o la vitamina D3 son particularmente preferentes conforme a la invención.
En la fase coherente, el preparado de principio activo conforme a la invención contiene al menos un coloide protector seleccionado entre hidrocoloides de origen vegetal y/o animal. Estos hidrocoloides pueden modificarse física y/o químicamente.
Preferentemente, los coloides protectores se seleccionan del grupo que consiste en gomas vegetales, gomas vegetales modificadas, gelatina, gelatina modificada, almidón modificado, lignosulfonatos, quitosanos, carragenanos, caseínas, caseinatos, proteínas del suero, zeínas, celulosas modificadas, pectinas, pectinas modificadas, proteínas vegetales y proteínas vegetales modificadas o mezclas de las mismas.
Según a la invención, por gomas vegetales se entiende agar, ácido algínico, alginato, chicle, dammar, extractos de malvavisco, goma gellan, goma guar, goma arábiga, goma ghatti, goma de cáscara de semilla de plátano, goma de savia de abeto, goma de savia de alerce, goma de garrofín, karaya, goma konjac, lentisco, goma tara, tragacanto o goma xantana.
Según a la invención, las gelatinas incluyen gelatina de cerdo, gelatina de bovino, gelatina de pescado o gelatina de ave, en cada caso del tipo A y B y en un intervalo de Bloom de 0 a 300.
Según a la invención, se entiende por proteínas vegetales la proteína de guisante, la proteína de judía, la proteína de patata, la proteína de altramuz, la proteína de soja, la proteína de cereal o la proteína de cacahuete.
Según la invención, en la fase coherente se prefieren especialmente gelatina, almidón modificado y/o gomas vegetales.
Se prefieren muy especialmente según la invención gelatina, almidón modificado y/o goma arábiga en la fase coherente y aquí en particular los preparados de principio activo que contienen gelatina, almidón modificado y/o goma arábiga en la fase coherente, en combinación con los principios activos poco solubles en agua, sensibles a la oxidación acetato de retinilo, palmitato de retinilo y/o vitamina D3 en la fase de principio activo.
El preparado de principio activo conforme a la invención también contiene una fase que contiene antioxidante integrada en la fase coherente. El antioxidante se selecciona del grupo que consiste en tocoferol, butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), terc-butilhidroxiquinoleína (TBHQ), etoxiquina (EQ), carnosol, ácido carnosólico, palmitato de ascorbilo y estearato de ascorbilo o mezclas de los mismos. Según a la invención, por tocoferol se entiende dl-atocoferol, d-a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol y/o 8-tocoferol.
De los antioxidantes mencionados, se prefieren aquellos que son poco solubles en agua, a efectos de la invención, "poco soluble en agua" significa que en condiciones estándar (temperatura 25° C, presión atmosférica 1013,25 hPa) tiene una solubilidad inferior al 0,1% en peso en agua altamente purificada de acuerdo con las especificaciones de la Farmacopea Europea Ph.Eur. 8.0.
Particularmente preferentes conforme a la invención son los antioxidantes poco solubles en agua hidroxitolueno butilado (BHT) y/o tocoferol y aquí en particular preparados de principios activos que contienen hidroxitolueno butilado (BHT) y/o tocoferol en la fase que contiene antioxidantes, en combinación con los coloides protectores gelatina, almidón modificado y/o goma arábiga en la fase coherente y en combinación con los principios activos sensibles a la oxidación acetato de retinilo, palmitato de retinilo y/o vitamina D3 en la fase de principio activo.
La proporción de antioxidantes poco solubles en agua en el preparado de principio activo es de 0,1 a 20% en peso, preferentemente de 0,5 a 15% en peso. Se prefiere especialmente una proporción de 0,5 a 10 % en peso de tocoferol y/o de 2 a 15 % en peso de butilhidroxitolueno (BHT) en el preparado de principio activo.
La proporción de principios activos sensibles a la oxidación en el preparado de principio activo es de 0,1 a 60% en peso. Si los principios activos sensibles a la oxidación son vitamina D y/o un retinoide, se prefiere una proporción de 0,1 a 5 % en peso de vitamina D y/o de 10 a 60 % en peso de retinoide, y se prefiere especialmente una proporción de 0,1 a 1 % en peso de vitamina D y/o de 15 a 40 % en peso de retinoide. La vitamina D es, en particular, la vitamina D3 y los retinoides son, en particular, el palmitato de retinilo y/o el acetato de retinilo.
La proporción de coloides protectores en el preparado de principio activo es del 1 al 80% en peso, preferentemente del 10 al 70% en peso. Los coloides protectores son preferentemente gelatina, almidón modificado y/o gomas vegetales.
Todos los detalles de la composición porcentual del preparado de principio activo conforme a la invención son fracciones de masa basadas en su masa seca, siendo la suma de los porcentajes de los componentes el 100%.
Para mejorar el preparado y las propiedades de aplicación del preparado de principio activo, puede ser conveniente añadir otros componentes como excipientes y aditivos. Los auxiliares y aditivos preferentes son plastificantes, emulsionantes, aceites, sales solubles en agua y/o agentes desmoldeantes.
Para ajustar la estabilidad mecánica de la fase coherente del preparado de principio activo, puede ser conveniente añadir al menos un plastificante al coloide protector, como polioles, azúcares o alcoholes de azúcar, por ejemplo Sacarosa, glucosa, jarabe de glucosa, hidrolizados de almidón, fructosa, jarabe de fructosa, lactosa, maltosa, xilosa, arabinosa, ribosa, trehalosa, azúcar invertido, sorbitol, manitol, manitol, dextrina, maltodextrina, glicerol, poliéter glicoles o isomalt. El nombre Isomalt corresponde a un sustituto del azúcar que también se comercializa bajo la marca Palatinit® (Südzucker, Alemania). El isomalt es una isomaltulosa hidrogenada compuesta por partes aproximadamente iguales de 6-O-a-D-glucopiranosil-D-sorbitol y 1-O-a-D-glucopiranosil-D-manitol. Los plastificantes preferentes son la sacarosa, el jarabe de glucosa y la lactosa.
Además, pueden utilizarse emulgentes para estabilizar las fases en la producción del preparado de principio activo conforme a la invención, por ejemplo mono y diglicéridos, ésteres de ácidos grasos de monoglicerol, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácido cítrico de monoglicerol, ésteres de ácidos grasos de azúcar o lecitina. Los emulsionantes preferentes son mono y diglicéridos, ésteres de ácidos grasos de monoglicerol y lecitina.
En determinadas circunstancias, también puede ser ventajoso utilizar adicionalmente un aceite de origen animal o vegetal fisiológicamente autorizado, como aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de colza, aceite de coco, aceite de palma, aceite de oliva, Aceite de cártamo, grasas animales, manteca de cerdo, sebo, aceites o mezclas modificados por hidrogenación, fraccionamiento o transesterificación para disolver al menos un principio activo poco soluble en agua y sensible a la oxidación y/o un antioxidante poco soluble en agua en la concentración óptima. Los aceites favoritos son el aceite de germen de maíz, el de girasol y el de colza.
Además, pueden añadirse ventajosamente a la fase coherente del preparado de principio activo sales inorgánicas y/u orgánicas solubles en agua, como ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de calcio, eritorbato de sodio, eritorbato de potasio, benzoato de sodio, benzoato de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio, fosfatos alcalinos, acetatos alcalinos, fitatos alcalinos y mezclas de los mismos. Las sales preferentes son el ascorbato sódico, el benzoato sódico, el citrato sódico y el hidrogenofosfato disódico.
Para evitar la formación de grumos indeseables y mejorar la fluidez, es conveniente añadir agentes de liberación de partículas finas, poco solubles en agua, con un tamaño medio de partícula inferior a 15 pm (x50,3 según DIN ISO 9276-2), que se adhieren a la superficie del preparado de principio activo en polvo. El agente desmoldeante preferente se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, sílice modificada hidrofóbicamente, fosfato tricálcico (TCP), carbonato de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, óxido de calcio, Óxido de magnesio, difosfato dicálcico, silicato de calcio, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, silicato de aluminio y sodio, talco, caolín, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidones de diversas fuentes botánicas, celulosa o mezclas de los mismos. Se prefieren especialmente el dióxido de silicio, el fosfato tricálcico (TCP), la sílice modificada hidrofóbicamente y el almidón de maíz.
Según a la invención, la proporción de excipientes y aditivos es de 0,1 a 70% en peso, preferentemente de 1 a 50% en peso y particularmente preferentemente de 5 a 30% en peso sobre la masa seca del preparado de principio activo conforme a la invención, siendo la suma de los porcentajes de los componentes del 100%.
En el contexto de la presente invención, el término dispersión se refiere tanto a emulsiones como a suspensiones, preferentemente emulsiones y particularmente preferentemente emulsiones aceite-agua.
Las dispersiones conforme a la invención se producen en aparatos que aseguran la distribución fina de los componentes poco solubles en agua en soluciones acuosas mediante la introducción de energía mecánica. El aporte de energía es de 106 a 109 J/m3 en relación con el volumen de dispersión. La producción puede tener lugar tanto en un proceso continuo como discontinuo. Los equipos adecuados para este fin incluyen recipientes de emulsión equipados con sistemas rotor-estator, molinos como molinos coloidales y molinos de bolas, homogeneizadores como homogeneizadores de alta presión, homogeneizadores de turbina y dispersores de corona dentada o combinaciones de estos dispositivos.
En la realización conforme a la invención, los componentes poco solubles en agua están finamente distribuidos en la dispersión. La medición del tamaño medio de las partículas (x50,3 según DIN ISO 9276-2) de los componentes poco solubles en agua en dispersión utilizando difractometría láser según ISO 13320-1, por ejemplo utilizando un Mastersizer 3000 de Malvern Instruments Ltd, sirve como medida de la distribución fina. Se prefieren tamaños medios de partículas inferiores a 5pm, particularmente preferentes inferiores a 1pm.
La dispersión puede convertirse en un preparado en polvo de una manera conocida per se, por ejemplo, por granulación, pastillación, formación de perlas, formación de escamas, mezclado o secado por moldeo. El preparado en polvo así producido tiene un tamaño medio de partícula (x50, 3 según DIN ISO 9276-2) inferior a 5 mm, preferentemente inferior a 1 mm y particularmente preferente inferior a 0,5 mm, determinado por análisis granulométrico.
En las siguientes figuras se muestran esquemáticamente imágenes microscópicas de los preparados de principios activos con contraste de las fases respectivas para ilustrar la invención.
Figura A: Preparado de principio activo conforme a la invención según los ejemplos 1-4A con fase coherente (I), en la que tanto una fase que contiene principio activo (II) como una fase que contiene antioxidante (III) están integradas separadas entre sí y multiparticuladas.
Figura B: Preparado de principio activo no conforme a la invención según los ejemplos 1-4B con fase coherente (I), en la que una fase mixta (IV) que consiste en una mezcla conjunta de principio activo y antioxidante está integrada en forma multiparticulada.
Figura C: Preparado de principio activo no conforme a la invención según los ejemplos 1-4C con fase coherente no continua (V) en la que está integrada una fase mixta no definida (VI) de principio activo y antioxidante.
A continuación se explican con más detalle, a modo de ejemplo, la producción de los preparados de principios activos conforme a la invención, la comprobación de la estabilidad de almacenamiento y la aplicación.
Ejemplo 1A conforme a la invención
Se preparó una solución de gelatina en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 900 g de gelatina (tipo A, 100 Bloom) en 2500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de gelatina se añadieron 250 g de jarabe de glucosa y 70 g de Na2HPO4 para obtener una solución coloide protectora. Se añadieron 180 g de BHT a esta solución de coloide protector con agitación vigorosa*. A continuación, se añadieron 800 g de acetato de vitamina A fundido y se preparó una emulsión con agitación vigorosa*. La emulsión así preparada se secó por pulverización a través de una boquilla en una torre de pulverización en la que se fluidificó sílice hidrófoba (x50,3~10pm) a 60° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 30 minutos a una temperatura de entrada de aire de 60° C en el lecho fluidizado inferior. El preparado de principio activo así elaborado se denominó 1A. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~0,36|jm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~230|jm y el contenido de humedad residual del preparado en polvo era del 2,9%.
Ejemplo 1B no conforme a la invención
Se preparó una solución de gelatina en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 900 g de gelatina (tipo A, 100 Bloom) en 2500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de gelatina se añadieron 250 g de jarabe de glucosa y 70 g de Na2HPO4 para obtener una solución coloide protectora. se mezclaron por separado 180 g de BHT y 800 g de acetato de vitamina A fundido y se añadió esta mezcla a la solución de coloide protector con agitación. Tras la adición, se produjo una emulsión con agitación vigorosa*. La emulsión así preparada se secó por pulverización a través de una boquilla en una torre de pulverización en la que se fluidificó sílice hidrófoba (x50,3~10pm) a 60° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 30 minutos a una temperatura de entrada de aire de 60° C en el lecho fluidizado inferior. El preparado de principio activo así obtenido se denominó 1B. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~0,35jm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~240jm y el contenido de humedad residual del preparado en polvo era del 2,6%.
Ejemplo 1C no conforme a la invención
Se preparó una solución de gelatina en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 900 g de gelatina (tipo A, 100 Bloom) en 2500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de gelatina se añadieron 250 g de jarabe de glucosa y 70 g de Na2HPO4 para obtener una solución coloide protectora. A esta solución de coloide protector se añadieron 800 g de acetato de vitamina A fundido con agitación vigorosa*. A continuación, se añadieron 180 g de BHT y se preparó una emulsión con agitación vigorosa*. La emulsión así preparada se secó por pulverización a través de una boquilla en una torre de pulverización en la que se fluidificó sílice hidrófoba (x50,3~10pm) a 60° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 30 minutos a una temperatura de entrada de aire de 60° C en el lecho fluidizado inferior. El preparado de principio activo así elaborado se denominó 1C. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~5,2jm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~220jm y el contenido de humedad residual del preparado en polvo era del 2,6%.
Ejemplo 2A conforme a la invención
Se preparó una solución de goma arábiga en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 1100 g de goma arábiga en 2500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de goma arábiga se añadieron 300 g de sacarosa y 20 g de ascorbato de sodio para obtener una solución de coloide protector. A esta solución de coloide protector se añadieron 70 g de DL-a-tocoferol y 1 g de palmitato de ascorbilo con agitación vigorosa*. A continuación, se añadieron 400 g de palmitato de vitamina A y se preparó una emulsión con agitación vigorosa*. La emulsión así producida se secó por pulverización mediante una boquilla en una torre de pulverización a una temperatura de entrada del aire de 120° C y una temperatura de salida del aire de 90° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 30 minutos a una temperatura de entrada de aire de 60° C en el lecho fluidizado inferior. El preparado de principio activo producido de esta forma se denominó 2A. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~0,63jm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~140jm y el contenido de humedad residual del preparado en polvo era del 3,3%.
Ejemplo 2B no conforme a la invención
Se preparó una solución de goma arábiga en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 1100 g de goma arábiga en 2500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de goma arábiga se añadieron 300 g de sacarosa y 20 g de ascorbato de sodio para obtener una solución de coloide protector. se mezclaron por separado 70 g de DL-a-tocoferol, 1 g de palmitato de ascorbilo y 400 g de palmitato de vitamina A, y esta mezcla se añadió a la solución de coloide protector con agitación. Tras la adición, se produjo una emulsión con agitación vigorosa*. La emulsión así producida se secó por pulverización mediante una boquilla en una torre de pulverización a una temperatura de entrada del aire de 120° C y una temperatura de salida del aire de 90° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 30 minutos a una temperatura de entrada de aire de 60° C en el lecho fluidizado inferior. El preparado de principio activo producido de esta forma se denominó 2B. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~0,64|jm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~180|jm y la humedad residual del preparado en polvo era del 3,2%.
Ejemplo 2C no conforme a la invención
Se preparó una solución de goma arábiga en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 1100 g de goma arábiga en 2500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de goma arábiga se añadieron 300 g de sacarosa y 20 g de ascorbato de sodio para obtener una solución de coloide protector. Se añadieron 400 g de palmitato de vitamina A a esta solución de coloide protector con agitación vigorosa*. A continuación, se añadieron 70 g de DL-a-tocoferol y 1 g de palmitato de ascorbilo y se preparó una emulsión con agitación vigorosa*. La emulsión así producida se secó por pulverización mediante una boquilla en una torre de pulverización a una temperatura de entrada del aire de 120° C y una temperatura de salida del aire de 90° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 30 minutos a una temperatura de entrada de aire de 60° C en el lecho fluidizado inferior. El preparado de principio activo así elaborado se denominó 2C. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~7,6jm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~170pm y el contenido de humedad residual del preparado en polvo era del 3,3%.
Prueba de estabilidad para el almacenamiento de preparados de principios activos con vitamina A en la premezcla
La estabilidad de los preparados de principios activos producidos de este modo se comprobó en una prueba de premezcla de estrés. Para ello, se pesaron muestras de ensayo de 100 mg cada una del preparado de principio activo preparado y 4 g de premezcla en viales de vidrio de 50 ml. La mezcla premezclada estaba compuesta por un 60% de salvado de sémola de trigo, un 30% de cloruro de colina soportado en ácido silícico y un 10% de mezcla de oligoelementos. La mezcla de oligoelementos estaba compuesta por un 46% de FeSO4x7H2O, un 38% de CuSO4x5H2O, un 12% de ZnO y un 4% de MnO. Tras añadir todos los ingredientes, las muestras de ensayo se mezclaron cuidadosamente a mano. Estas muestras de ensayo se almacenaron en una cámara climática a 40° C y 70% durante 4 semanas. El contenido de vitamina A de las muestras de ensayo se determinó antes del inicio del almacenamiento y después del final del mismo. El contenido de vitamina A se determinó de conformidad con el Reglamento (CE) No. 152/2009, anexo IV, parte A. La retención se calculó a partir de la relación entre el contenido de vitamina A después y antes del almacenamiento.
Los valores de retención de los ejemplos se resumen en la siguiente tabla:
Cuanto mayor sea la retención, mayor será la estabilidad del preparado de principio activo en la premezcla. Si se compara la estabilidad del preparado de principio activo de los ejemplos respectivos conforme a la invención con los ejemplos correspondientes no conformes a la invención (1A con 1B y 1C o 2A con 2B y 2C), la mejora en la estabilidad es claramente reconocible.
Ejemplo 3A conforme a la invención
Se preparó una solución de gelatina en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 900 g de gelatina (tipo A, 240 Bloom) en 2500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de gelatina se añadieron 250 g de sacarosa para obtener una solución de coloide protector. A esta solución de coloide protector se añadieron 60 g de Covi-Ox T 70 EU (mezcla de D-a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol y 8-tocoferol con aceite de soja de BASF SE) con agitación vigorosa*. A continuación, se añadió una premezcla de 100 g de aceite de girasol y 4 g de vitamina D3 y se preparó una emulsión con agitación vigorosa*. La emulsión resultante se refrigeró por pulverización a través de una boquilla en una torre de pulverización en la que se fluidificó almidón de maíz (x50,3~5pm) a 15° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 30 minutos a una temperatura de entrada de aire de 60° C en el lecho fluidizado inferior. El preparado de principio activo así elaborado se denominó 3A. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~0,34|jm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~250|jm y el contenido de humedad residual del preparado en polvo era del 2,7%.
Ejemplo 3B no conforme a la invención
Se preparó una solución de gelatina en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 900 g de gelatina (tipo A, 240 Bloom) en 2500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de gelatina se añadieron 250 g de sacarosa para obtener una solución de coloide protector.
Se mezclaron por separado 60 g de Covi-Ox T 70 EU (mezcla de D-a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol y 5-tocoferol con aceite de soja de BASF SE), 100 g de aceite de girasol y 4 g de vitamina D<3>, y esta mezcla se añadió a la solución de coloide protector con agitación vigorosa. Tras la adición, se produjo una emulsión con agitación vigorosa*. La emulsión resultante se refrigeró por pulverización a través de una boquilla en una torre de pulverización en la que se fluidificó almidón de maíz (x50,3~5pm) a 15° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 30 minutos a una temperatura de entrada de aire de 60° C en el lecho fluidizado inferior. El preparado de principio activo así elaborado se denominó 3B. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~0,37jm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~240jm y el contenido de humedad residual del preparado en polvo era del 3,2%.
Ejemplo 3C no conforme a la invención
Se preparó una solución de gelatina en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 900 g de gelatina (tipo A, 240 Bloom) en 2500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de gelatina se añadieron 250 g de sacarosa para obtener una solución de coloide protector. A esta solución de coloide protector se añadió una premezcla de 100 g de aceite de girasol y 4 g de vitamina D<3>con agitación vigorosa*. A continuación, se añadieron 60 g de Covi-Ox T 70 EU (mezcla de D-a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol y 5-tocoferol con aceite de soja de BASF SE) y se preparó una emulsión con agitación vigorosa*. La emulsión resultante se refrigeró por pulverización a través de una boquilla en una torre de pulverización en la que se fluidificó almidón de maíz (x50,3~5pm) a 15° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 30 minutos a una temperatura de entrada de aire de 60° C en el lecho fluidizado inferior. El preparado de principio activo así elaborado se denominó 3C. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~6,4jm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~280jm y el contenido de humedad residual del preparado en polvo era del 2,8%.
Prueba de estabilidad para el almacenamiento de preparados de principios activos con vitamina D<3>en la premezcla La estabilidad de los preparados de principios activos elaborados de este modo se comprobó en una prueba de estrés de la premezcla. Para ello, se pesaron muestras de ensayo de 100 mg cada una del preparado de principio activo preparado y 4 g de premezcla en viales de vidrio de 50 ml. La mezcla premezclada estaba compuesta por un 60% de salvado de sémola de trigo, un 30% de cloruro de colina soportado en ácido silícico y un 10% de mezcla de oligoelementos. La mezcla de oligoelementos estaba compuesta por un 46% de FeSO<4>x7H<2>O, un 38% de CuSO<4>x5H<2>O, un 12% de ZnO y un 4% de MnO. Tras añadir todos los ingredientes, las muestras de ensayo se mezclaron cuidadosamente a mano. Estas muestras de ensayo se almacenaron en una cámara climática a 40° C y 70% durante 4 semanas. El contenido de vitamina D3 de las muestras de ensayo se determinó antes del inicio del almacenamiento y después del final del mismo. El contenido de vitamina D3 se determinó según el libro de procedimientos<v>D<l>U<f>A, Parte III, Capítulo 13.8.1 (VDLUFA Verlag Darmstadt, 1988). La retención se calculó a partir de la relación entre el contenido de vitamina D<3>después y antes del almacenamiento.
Los valores de retención de los ejemplos se resumen en la siguiente tabla:
Cuanto mayor sea la retención, mayor será la estabilidad del preparado de principio activo en la premezcla. Si se compara la estabilidad del preparado de principio activo del ejemplo conforme a la invención con los ejemplos correspondientes no conformes a la invención (3A con 3B y 3C), se reconoce claramente la mejora de la estabilidad.
Ejemplo 4A conforme a la invención
Se preparó una solución de almidón en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 200 g de almidón modificado (PurityGum 2000 de Ingredion Germany GmbH) en 1500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de almidón se añadieron 1000 g de lactosa, 4 g de citrato sódico, 4 g de benzoato sódico y 20 g de emulsionante (Lamemul K 2000 K de BASF SE) para obtener una solución coloidal protectora. A esta solución de coloide protector se añadieron 80 g de BHT con agitación vigorosa*. A continuación, se añadieron 350 g de acetato de vitamina A fundido y se preparó una emulsión pasándola por un homogeneizador de alta presión**. La emulsión así producida se secó por pulverización mediante una boquilla en una torre de pulverización a una temperatura de entrada del aire de 120° C y una temperatura de salida del aire de 90° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 45 minutos en un secador de paletas a 60° C y antes del secado adicional se añadieron 5 g de fosfato tricálcico (Phos4Pets 804 de Chemische Fabrik Budenheim KG). El preparado de principio activo así elaborado se denominó 4A. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~0,81pm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~160pm y la humedad residual del preparado en polvo era del 3,0%.
Ejemplo 4B no conforme a la invención
Se preparó una solución de almidón en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 200 g de almidón modificado (PurityGum 2000 de Ingredion Germany GmbH) en 1500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de almidón se añadieron 1000 g de lactosa, 4 g de citrato sódico, 4 g de benzoato sódico y 20 g de emulsionante (Lamemul K 2000 K de BASF SE) para obtener una solución coloidal protectora. se mezclaron por separado 80 g de BHT y 350 g de acetato de vitamina A fundido y se añadió esta mezcla a la solución de coloide protector con agitación vigorosa*. Tras la adición, se produjo una emulsión pasándola por un homogeneizador de alta presión**. La emulsión así obtenida se secó por pulverización mediante una boquilla en una torre de pulverización a una temperatura de entrada del aire de 120° C y una temperatura de salida del aire de 90° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 45 minutos en un secador de paletas a 60° C y antes del secado adicional se añadieron 5 g de fosfato tricálcico (Phos4Pets 804 de Chemische Fabrik Budenheim KG). El preparado de principio activo así obtenido se denominó 4B. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~0,68pm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~180pm y el contenido de humedad residual del preparado en polvo era del 3,4%.
Ejemplo 4C no conforme a la invención
Se preparó una solución de almidón en un recipiente emulsionador calentable a 70° C disolviendo 200 g de almidón modificado (PurityGum 2000 de Ingredion Germany GmbH) en 1500 g de agua durante 30 minutos por hinchamiento. A esta solución de almidón se añadieron 1000 g de lactosa, 4 g de citrato sódico, 4 g de benzoato sódico y 20 g de emulsionante (Lamemul K 2000 K de BASF SE) para obtener una solución coloidal protectora. Se añadieron 350 g de acetato de vitamina A fundido a esta solución de coloide protector con agitación vigorosa*. A continuación, se añadieron 80 g de BHT y se preparó una emulsión pasándola por un homogeneizador de alta presión**. La emulsión así producida se secó por pulverización mediante una boquilla en una torre de pulverización a una temperatura de entrada del aire de 120° C y una temperatura de salida del aire de 90° C. Las partículas aún húmedas se secaron durante 45 minutos en un secador de paletas a 60° C y antes del secado adicional se añadieron 5 g de fosfato tricálcico (Phos4Pets 804 de Chemische Fabrik Budenheim KG). El preparado de principio activo así elaborado se denominó 4C. El tamaño medio de las partículas en dispersión era de x50,3~7,4pm, el tamaño medio de las partículas del preparado en polvo era de x50,3~170pm y el contenido de humedad residual del preparado en polvo era del 3,2%.
Prueba de estabilidad para el uso de preparados de principios activos con vitamina A en el agua potable
Se comprobó la estabilidad de los preparados de principios activos así producidos para su uso en agua potable. Para ello, se pesaron muestras de ensayo de 100 mg cada una del preparado de principio activo elaborado en viales de vidrio de 10 ml y, a continuación, se añadieron 8 ml de agua potable. Estas muestras de ensayo se almacenaron a 25° C durante 24 horas. El contenido de vitamina A de las muestras de ensayo se determinó inmediatamente al inicio del almacenamiento (tras unos 10 minutos) y al final del mismo. El contenido de vitamina A se determinó de conformidad con el Reglamento (CE) no 152/2009, anexo IV, parte A, pero sin la etapa 5.1. La retención se calculó a partir de la relación entre el contenido de vitamina A tras el almacenamiento y al principio del mismo.
Los valores de retención de los ejemplos se resumen en la siguiente tabla:
Cuanto mayor sea la retención, mayor será la estabilidad del preparado de principio activo cuando se utilice en agua potable. Si se compara la estabilidad del preparado de principio activo de los ejemplos respectivos conforme a la invención con los ejemplos correspondientes no conformes a la invención (4A con 4<b>y 4C), la mejora en la estabilidad es claramente reconocible.
*) Aporte de energía durante la dispersión (6500 rpm, ULTRA TURRAX UTL 2000 de IKA-Werke GmbH & Co KG) de 3*107 J/m3
**) Aporte de energía durante la dispersión (350 bar, Microfluidizador M-210 de Microfluidics Corp.) de 2*108 J/m3
Claims (1)
1. Un preparado de principio activo sólido, al menos trifásico, en el que dos fases separadas están integradas en forma multiparticulada en una fase coherente libre de compuesto activo y libre de antioxidantes, donde una de las fases integradas está libre de antioxidantes y comprende al menos un compuesto activo sensible a la oxidación poco soluble en agua y donde la segunda está libre de compuesto activo y comprende al menos un antioxidante poco soluble en agua, en el que libre de compuesto activo significa en promedio menos de 1000 ppm de compuesto activo y libre de antioxidantes significa en promedio menos de 1000 ppm de antioxidante y poco soluble en agua significa una solubilidad inferior al 0,1 % en peso en agua altamente purificada en condiciones estándar.
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