JPS62116566A - Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリダジニルオキシフエニルウレア系化合物、それらを含有する抗癌剤並びにそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なＮ−’ベンゾイルーＮ’−ピリダジニ
ルオキシフェニルウレア系化合物、それらを有効成分と
して含有する抗癌剤並びにそれらの化合物の製造方法に
関する。

（従来の技術） Ｎ−ペンヅイルーＮ′−ピリダジニルオキシフェニルウ
レア系化合物は、特開昭５６−１５２７２に開示されて
おり、これらの化合物は殺虫剤、特に殺昆虫剤として有
用であることが開示されている。

しかしながら、本公開公報には、本発明に包含される化
合物についての記載がなく、さらに本発明に包含される
化合物が高い抗癌活性を示すことについて何の示唆もな
い。

（本発明に経った経緯） 本発明者等は、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリダジニルオ
キシフェニルウレア系化合物に着目し、置換基の変換に
ついて種々検討を行なったところ、特定の置換基を有す
る新規なＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリダジニルオキシフ
ェニルウレア系化合物が高い抗癌活性を示すことを見出
した。また、これらの化合物は本来水及び有機溶媒いず
れに対しても難溶性で消化管などにおける薬剤の吸収性
が劣るため投与方法によっては抗癌活性を発揮し難いこ
とがあり、薬剤の腹腔内投与も治療上自ずと限界がある
にもかかわらず、本発明化合物が癌治療上より実用的で
かつ容易な投与方法、投与形態により副作用をもたらさ
ずに優れた抗癌活性を発揮することを見出し、本発明を
完成した。

（発明の開示） 原子又は、ニトロ基であり、Ｙは水素原子、ハロゲン原
子又は弗素原子で置換されてもよいメチル基であり、Ｚ
は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基で
ある。但し、ｘｌが水素原子でかつＸ２が水素原子又は
ハロゲン原子である場合、Ｙが弗素原子で置換されても
よいメチル基及び／又はＺが水素原子或いはトリフルオ
ロメチル基である）で表わされるＮ−ヘンシイルーＮ′
−ピリダジニルオキシフェニルウレア系化合物、それら
を有効成分として含有する抗癌剤並びにそれらの化合物
の製造方法である。

前記一般式（■）中のｘ、　、ＸＺ　、ｙ及びＺで表わ
されるハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子が挙げられ、Ｙで表わされる弗素原子
で置換されてもよいメチル基としては、メチル基、モノ
フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロ
メチル基が挙げられる。

前記一般式（Ｉ）のＸ、が水素原子、Ｘ２がニトロ基、
Ｙがハロゲン原子又は弗素原子で置換されてもよいメチ
ル基、Ｚがハロゲン原子であるときそれぞれ望ましく、
Ｙが弗素原子で置換されてもよいメチル基であるとき、
中でもメチル基又はトリフルオロメチル基が望ましい。

前記一般式（１）で表わされるＮ−ベンゾイル−Ｎ′−
ピリダジニルオキシフェニルウレア系化合物は、例えば
次のような方法で製造できる。

（式中、Ｘｔ　、Ｘｚ　、Ｙ及びＺは前述の通りである
） 上記の反応で使用される溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン、モノクロロベンゼン、ピリジン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキイド、
ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、アセトン、メチル
エチルケトンなどが挙げられる。

（式中、Ｘｌ、Ｘ２、Ｙ及びＺは前述の通りである） 上記反応で使用される溶媒としては前記［Ａ）反応で用
いられるものと同様でよい。

、　　前記（Ａ）反応で用いられる原料のアニリン系化
合物（ＩＩ）は、例えば次の様な方法で製造される。

（式中、Ｈａｌ、はハロゲン原子であり、Ｙ及びＺは前
述の通りである） 使用するアルカリ性物質としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム％ｎ　−ブチルリチウムなどが挙げられ、
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの非ブルドン
性極性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトンなどのケトン類などが挙げられる。また
、この縮合反応を窒素ガスの存在下で行なうことは、望
ましい方法である。

（式中、ｌ１ａ１．はハロゲン原子であり、Ｙ及びＺは
前述の通りである） 使用するアルカリ性物質及び溶媒としては、前記（Ａ−
１３の場合と同様である。

（式中、Ｙ及びＺは前述の通りである）また、前記ＣＢ
）反応で用いられる原料のイソシアネート系化合物（Ｉ
［［）は、例えば次の様な方法で製造される。

（式中、Ｙ及びＺは前述の通りである）使用する溶媒と
しては、ホスゲンに不活性なものであって、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、
酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトンなどが挙げ
られる。

本発明化合物の合成例を下記する。

合成例Ｉ　　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−
（４−（６−ブロモ−３−ピリダジニルオキシ）−３−
クロロ−フェニル〕ウレア（後記化合物ＮＯ，１）の合
成 （１１３，６−ジプロモピリダジン３．００　ｇ、無水
炭酸カリウム３．４８ｇ及び４−アミノ−２−クロロフ
ェノール１゜８１ｇのジメチルスルホキシド２０ｍ１溶
液を窒素気流下１５０’Ｃで、１．５時間攪拌下で反応
させた。反応終了後、生成物を水中に投入し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出層を１０％水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄し、更に水で数回洗浄した後、無水芒硝で乾燥さ
せ、活性炭処理した後、酢酸エチルを留去して、融点１
２６〜１２７℃の４−（６−ブロモ−３−ピリダジニル
オキシ）−３−クロロアニリン２．０Ｏｇを得た。

（２）前記工程（１）で得られたアニリン系化合物０．
７０ｇをジオキサン５ｍｌに溶解させ、攪拌しながら、
ジオキサン５ｍｌに溶解させた２−ニトロベンゾイルイ
ソシアネート０．４０ｇヲ徐々に滴下し、１７時間反応
させた。反応終了後、生成物を熱湯中に投入し、得られ
た沈澱物を濾別し、この沈澱物に酢酸エチルの適量を加
え攪拌した後、再び濾過して融点２３３〜２３５“Ｃの
目的物０．２０ｇを得た。

合成例２　　　Ｎ　　（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ”
　（４−（６−クロロ−３−ピリダジニルオキシ）−３
−メチルフェニル〕ウレア（後記化合物Ｎ０１３．　）
の合成 ｆｌ）　　３，６−ジクロロピリダジン３．６３ｇ、無
水炭酸カリウム２．２４ｇ及び４−アミノ−２−メチル
フェノール１．ＯＯｇのジメチルスルホキシド１５ｍ１
溶液を、窒素気流下９０℃で１時間攪拌下で反応させた
。反応終了後生成物を水中に投入し、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出層を水洗したのち無水芒硝で乾燥し、
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製して、屈折率（ｎ２ｏ”　　］
　１−６０５２　ノ４　　　（６−クロロ３−ピリダジ
ニルオキシ）−３−メチルアニリン１．５９ｇを得た。

（２）前記工程（１）で得たアニリン系化合物１．００
ｇをジオキサン１５ｍ１に溶解し、これを２−ニトロベ
ンゾイルイソシアネート１．２２ｇに滴下し、室温で１
６時間反応させた。反応終了後、生成物を５０℃の熱湯
中に投入し、得られた沈澱物を濾別し、温水で洗浄した
後、ジメチルスルホキシド 別して、融点２３３〜２３４°Ｃの目的物１．３０　ｇ
を得た。

合成例３．　　Ｎ　　（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ’
　−　Ｃ４−　（６−クロロ−３−ピリダジニルオキシ
）−３−４リ フルオロメチルフェニルツウレア （後記化合物Ｎｏ．　８　）の合成 （１）　　３，６−ジクロロピリダジン３．５０ｇ、２
−トリフルオロメチルフェノール６、４４ｇ及び炭酸カ
リウム３．５８　ｇのジメチルスルホキシド８０ｍｌ溶
液を１００℃で２．５時間攪拌下で反応させた。反応終
了後、生成物を水中に投入し、酢酸エチルで抽出した。

抽出層を無水芒硝で乾燥後、酢酸エチルを留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−
クロロ−６−（２−）リフルオロメチルフェノキシ）ピ
リダジン５．９６　ｇを得た。

（２）前記工程（１）で得られたピリダジン系化合物５
．９６ｇを濃硫酸３０ｍ　ｌに溶解し、この溶液に２０
〜４０℃で６０％硝酸１　、　６５ｍ　ｌと濃硫酸３ｍ
ｌの混合溶液を滴下した。滴下終了後、室温で１０分間
攪拌下で反応させた。反応終了後、反応物を氷水中に投
入し、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗
浄し、無水芒硝で乾燥後、酢酸エチルを留去して、３−
クロロ−６−（４−二トロー２−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）ピリダジン　（届上点１３２〜１３３℃）　
５．８０ｇを得た。

（３）前記工程（２）で得られたピリダジン系化合物３
．２ｇを氷酢酸３０ｍ　ｌに溶解し、１００℃に加温し
た。これに還元鉄２．８ｇを徐々に加え、５分間還流後
室部に冷却し、アセトン５０ｍ１を加え、濾過した。濾
液中のアセトンを留去後・水中に投入し、酢酸エチルで
抽出した。抽出層を水で３回洗浄し、無水芒硝で乾燥し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーににより精
製して、融点１１１〜１１２℃の４−　（６−クロロ−
３−ピリダジニルオキシ）−３−４リフルオロメチルア
ニリン１．４５ｇを得た。

（４）前記工程（３）で得られたアニリン系化合物１．
２ｇをジオキサン１０ｍ１に溶解し、攪拌下にジオキサ
ン１０ｍ１に溶解させた２−ニトロベンゾイルイソシア
ネート１．１０ｇを徐々に滴下し、１７時間反応させた
。反応終了後、生成物を熱湯中に投入し、得ら゛れた沈
澱物を濾別し、この沈澱物に酢酸エチルの適量を加え、
攪拌した後再び濾過して、融点２１２〜２１５℃の目的
物１．７０　ｇを得た。

合成例４．　　Ｎ−（２，４−ジニトロヘンヅイル）−
Ｎ’−Ｃ４−（６−ブロモ −３−ピリダジニルオキシ）−３ 一りロロフェニル〕ウレア（１ｋ　記 化合物のＮｏ、　１１）の合成 前記合成例１　（１）の場合と同様にして得た（４−（
６−ブロモ−３−ピリダジニルオキシ）−３−クロロア
ニリン１．１０ｇをジオキサン７ｍｌに溶解し、これに
２．４−ジニトロベンゾイルイソシアネート０．８７ｇ
のジオキサン８ｍｌ溶液を滴下し、室温で４時間反応さ
せた。反応終了後、反応物を温水中に投入し、沈澱物を
濾別し、この沈澱物を酢酸エチル中で攪拌した後、再び
濾過して融点２１７〜２１９℃の目的物０．８０　ｇを
得た。

本発明に係る化合物の代表例を下記する。

化合１’ｌ　Ｎｏ、　Ｉ　　Ｎ　　（２−ニトロベンツ
イル）−Ｎ’−（４−（６−ブロモ ー３−ピリダジニルオキシ） −３−クロロフェニル〕ウレ ア ｍ、ｐ、　　２３３〜２３５℃ 化合物Ｎｏ、　２　　Ｎ　　（２−ニトロベンゾイル）
−Ｎ’−（３−クロロ−４− （６−クロロ−３−ピリジノ ニルオキシ）フ二ニル〕ウレ ア ｍ、ｐ、　　２４０〜２４２℃ 化合物Ｎｏ、　３　　Ｎ　　（２−ニトロベンゾイル）
−Ｎ’−（３−クロロ−４− （６−ヨード−３−ピリジノ ニルオキシ）フェニル〕ウレ ア ｍ、ｐ、　　２３５〜２３７℃ 化合物Ｎｏ、　４　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−
Ｎ’−（３−クロロ−４− （３−ピリダジニルオキシ） フェニルヨウレア ｍ、ｐ、２１０〜２１１”Ｃ 化合物Ｎｏ、５　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ
’−（３−クロロ−４− （６−トリフルオロメチル− ３−ピリダジニルオキシ）フ ェニル〕ウレア ｍ、ｐ、　２２６〜２３０℃ 化合ｅｌｌ　Ｎｏ、　６　　Ｎ　　（２−ニトロベンゾ
イル）−Ｎ’−（３−ブロモ−４＝ （６−ブロモ−３−ピリジノ ニルオキシ）フェニル〕ウレ ア ｍ、ｐ、　　２４１〜２４３℃ 化合物Ｎｏ、７　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ
’−（４−（６−ブロモ ー３−ピリダジニルオキシ） フェニルヨウレア ｍ＝ｐ、　２１９〜２２２℃ 化合物Ｎｏ、　８　　Ｎ　　（２−ニトロベンゾイル）
−Ｎ’−（４−（６−クロロ −３−ピリダジニルオキシ） ＝３−トリフルオロメチルフ ェニル〕ウレア ｍ、ｐ、　２１２〜２１５°Ｃ 化合物Ｎｏ、　９　　Ｎ　　（２−ニトロベンゾイル）
−Ｎ’−（４−（６−ブロモ −３−ピリダジニルオキシ） −３−フルオロフェニルツウ レア ｍ、ｐ、　２２１〜２２４℃ 化合物Ｎｏ、１ＯＮ−（４−クロロ−２−ニトロベンゾ
イル）−Ｎ’−（４ −（６−ブロモ−３−ピリゾ ジニルオキシ）−３−クロロ フェニル〕ウレア ｍ、ｐ、　２２９〜２３２℃ 化合物Ｎｏ、１１　　Ｎ　−（２，４−ジニトロベンゾ
イル）−Ｎ’−（４−（６ 一ブロモー３−ピリダジニル オキシ）−３−クロロフェニ ル〕ウレア ｍ、１１．２１７〜２１９℃ 扱説明♂ｏ、１２Ｎ−（２−クロロベンヅイル）−Ｎ’
−（４−（６−クロロ −３−ピリダジニルオキシ） ＝３−トリフルオロメチルフ エニノ叩ウレア ｍ、ｐ、　２３０〜２３３℃ 化合物Ｎｏ、１３Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ’
−（４−（６−クロロ −３−ピリダジニルオキシ） −３−メチルフェニル〕ウレ ア ｍ、ｐ、　　２３３〜２３４℃ 化合物Ｎｏ、１４　　Ｎ　−（２，４−ジニトロベンゾ
イル）−Ｎ’−（４−（６ 一クロロー３−ピリダジニル オキシ）−３−トリフルオロ メチルフェニル〕ウレア 白色結晶 なお、前記一般式（ＩＩ）及び（ｌＩ［）で表わされる
アニリン系化合物及びイソシアネート系化合物の中でも
、下記一般式（ＶＴ）で表わされる化合物は新規物質と
思われる。

（式中、Ｒ２はイソシアネート基又はアミノ基であり、
Ｙ、は弗素原子で置換されてもよいメチル基であり、Ｚ
ｌはハロゲン原子である） 一般式（Ｖｌ）で、Ｒ２がアミノ基、Ｙｌがメチル基又
はトリフルオロメチル基のものが望ましく、Ｒ２がアミ
ノ基、Ｙ、がトリフルオロメチル基のものがさらに望ま
しい。

上記一般式（Ｖｌ）で表わされる中間体としての化合物
は、前記一般式（１）で表わされるＮ−ベンゾイル−Ｎ
′−ピリダジニルオキシフェニルウレア系化合物に誘導
することができ、これらの３ｇ　！されたものは、高い
抗癌活性を示す有用なものである。

次に、本発明に係るＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリダジニ
ルオキシフェニルウレア系化合物の抗癌活性、急性毒性
、投与量及び投与方法について記載する。

（１）抗癌活性 試験例１　（腹腔内−腹腔内） ＢＤＦ、マウスに、Ｐ−３８８白血病細胞をＩ　　Ｘｌ
０６ケ　／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後、１日
目と４日目の２回に亘って供試薬剤を腹腔内へ投与した
。３０日間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与し
た対照群のマウスの生存日数をＯとして、各処理区の延
命率＊　（ＩＬＳ、％）を求め、その結果を第１表に示
す。なお、薬剤は供試化合物に少量の界面活性剤（例え
ばＴｉｍｅｅｎ−８０）を添加した懸濁液である。

第　　１　　表 （注）＊延命率（ＩＬＳ、　％）・・・インクリース・
ライフ・スパン （Ｉｎｃｒｅａｓｅ　Ｌｉｆｅ　５ｐａｎ）であり、下
記の式によって、計算できる。

＊＊比較化合物Ｎｏ、　１　・＝特開昭５６−１５２７
２号に記載の化合物、Ｎ−（２−クロロヘンジイル）−
Ｎ’−Ｃ３−クロロ−４−（３−クロロ−６−ピリダジ
ニルオキシ）フェニル〕ウレアである。

＊＊＊比較化合物Ｎ００２・・・同公開公報Ｇこ記載の
化合物、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｎ’−
［３−クロロ−４−（３−クロロ−６−ピリダジニルオ
キシ）フェニル〕ウレアである。

試験例２　（腹腔内−経口） ＢＤＦ、マウスに、Ｐ−３８８白血病細胞を１×１０ｈ
ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、移植後、１日目と４
日目の２回に亘って供試薬剤を経口投与した。３０日間
マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した対照群の
マウスの生存日数をＯとして、各処理区の延命率＊（Ｉ
ＬＳ、％）を求め、その結果を第２表に示す。なお、供
試薬剤及び比較薬剤は後記製剤例４で製剤したものであ
る。

第２表 （注）水延命率、＊＊比較化合物Ｎ００１並びに＊＊＊
比較化合物Ｎｏ、　２は、前記第１表のく注）の場合と
同様である。

上記の試験例２の比較デークーから明らかなように、比
較化合物に比し本発明化合物は顕著に高い抗癌活性を有
する。この理由は明らかではないが、消化管などにおけ
る薬剤の吸収性、血液中の薬剤濃度、薬剤の標的部位へ
の移行性などに差異が生じて患部への薬剤の到達性に違
いを生じ、これが抗癌活性に優劣の差をもたらしたもの
と推定される。

（２）急性毒性 ｄｄＹマウス（１０匹）を用い、製剤例４に従って製剤
された本発明化合物Ｎ０９１〜７及び９〜１３を腹腔的
投与してＬＤ５０値を求めたところ、いずれも１００ｗ
／ｋｇ以上、また本発明化合物Ｎｏ、　８及び１４は５
０■／　ｋｇ以上であった。

（３）投与量及び投与方法 投与方法としては、動物の場合、腹腔内注射、静脈内注
射及び局所投与等の注射又は、経口投与剤として、ヒト
の場合は静脈又は動脈への血管内注射又は、局所投与等
の注射剤として、又径口投与剤、座薬投与剤等として、
投与され、その投与量は動物試験の結果及び種々の情況
を勘案して総投与量が一定量を超えない範囲で、連続的
又は間けつ的に投与する。しかし、その投与量は投与方
法、患者又は、被処理動物の状況、例えば、年齢、体重
、性別、感受性、食餌、投与時間、併用する薬剤、患者
又は、その病気の程度に応じて適宜に変えて投与するこ
とは、勿論であり一定の条件の下における適量と投与回
数は上記の指針を基として専門医の適量決定試験によっ
て決定されなければならない。

本発明抗癌剤は、通常の医薬の場合と同様に製剤され、
例えば、活性成分と薬理上許可される各種補助剤、例え
ば、不活性希釈剤などから製剤され、これらを経口投与
するか或いは静脈内に注射するのが最も適当である。

また、本発明抗癌性組成物中の有効成分の含有量は各種
条件の相異により異なり一概規定できず通常の抗癌性組
成物の場合と同様に有効成分を含有させればよく例えば
、少なくとも０．００１％以上有効成分を含有させるこ
とができる。

本発明化合物は水及び有機溶媒いずれにも溶解し難い性
質を有しているため、例えば水性懸濁剤とするのがよく
、その際リン脂質を含有してもよい。リン脂質を含有し
ない水性懸濁剤を製造する方法としては、例えば予め有
効成分化合物を微粉化し、次いで界面活性剤、必要によ
り消泡剤を加えた水溶液に前述の微粉化した有効成分化
合物を加えて湿式粉砕し、その粒径を５μｍ以下例えば
、２μｍ以下が８０％のものになるようにし、そこへ増
粘剤を加える方法が挙げられる。界面活性剤の例として
は、ポリオキシエチレーテソドポリアリールフェノール
ホスフエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖ニス
ナル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・ブ
ロックポリマーなどが挙げられ、消泡剤の例としては、
ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルシロキサン、
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン・ポリ
オキシプロピレンセチルエーテル、シリコーンなどが挙
げられ、また増粘剤の例としては、グアーゴム、アルギ
ン酸、アラビアゴム、ペクチン、デンプン、キサンタン
ガム、ゼラチンなどが挙げられる。他方リン脂質を含有
する水性）脈濁剤を製造する方法としては、例えば前記
方法の界面活性剤の代りに大豆リン脂質、卯黄リン脂質
などのリン脂質を用い、増粘剤を用いない代りにα−ト
コフェロールなどの抗酸化剤を用いる方法が挙げられる
。

更にこれらは製剤上の常套手段により錠剤化、カプセル
化、腸溶剤化、顆粒化、粉末化、注射剤化、坐剤化など
を行うこともできる。

次に、本発明抗癌剤の製剤例を挙げらる。

型剤例１ 前記化合物Ｎｏ、８の非結晶性粉末７０ｍｇを乳ｔＪＭ
　３０　ｍｇとよく混合し、カプセルに１００ｍｇづつ
充填して経口用カプセル剤とした。

製剤例２ 前記化合物Ｎｏ、　２の非結晶性粉末８５重量部をブド
ウ塘１重量部、コーンスターチ１０重量部及び５％コー
ンスターチ糊液１．５重量部と均一に混合し、湿式法に
よって顆粒状としたのち、ステアリン酸マグネシウム１
重量部を加えて圧縮打錠し、経口用錠剤とした。

製剤例３ 前記化合物Ｎｏ、　９の５ｇを、ジメチルアセトアミド
５ｍｌに溶解したのち、ヤシ油２５ｍ　ｌ、ペグノール
ＨＣ−１７（東邦化学製）７ｇ及びｌｏ−１０Ｍ　（東
邦化学製）６ｇを加えて、乳剤とした。この乳剤に同量
の殺菌蒸留水を加えて、２０〜３０秒間超音波処理をし
て油性）Ｕ濁液とした 製剤例４ 予め、本発明化合物Ｎｏ、　１を遠心式粉砕機で微粉化
し、他方ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油５重
量部、シリコーン０．２重量部及びポリオキシエチレン
・ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー０．３重量
部を生理食塩水７９．５重量部に加えて水溶液とし、そ
こへ前記の微粉化した本発明化合物Ｎｏ、１　１０重量
部を加えてガラスピーズによりサンドミルで湿式粉砕し
た（粒子径２μｍ以下が８０％）後、キサンタンガム（
２％液）５重量部を加えて水性懸濁剤とする。

製剤例５ オキシエチレーテソドポリアリルフェノールホスフエー
ト１．５重量部及ヒシリコーン０．２重量部を生理食塩
水５３．３重量部に溶解した水溶液に本発明化合物Ｎｏ
、２　４０重量部を加え、ガラスピーズによるサンドミ
ルで湿式粉砕した（粒子径２μｍ以下が９０％）後、キ
サンタンガム、（２％液）５重量部を加えて水性懸濁剤
とする。

製剤例６ 予め本発明化合物Ｎｏ、　１を遠心式粉砕機で微粉化す
る。卵黄リン脂質２重量部、α−トコフェロール０．０
０１重屡部及び生理食塩水９２、９９９重量部をかくは
ん分散させた水溶液に微粉化した本発明化合物Ｎ００１
の５重量部を加え、ガラスピーズによるサンドミルで湿
式粉砕しく粒子径２μｍ以下が８０％）、水性懸ン完斉
すとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は水素原子、ハロゲン原子又
   はニトロ基であり、Ｙは水素原子、ハロゲン原子又は弗
   素原子で置換されてもよいメチル基であり、Ｚは水素原
   子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基である。但
   し、Ｘ＿１が水素原子でかつＸ＿２が水素原子又はハロ
   ゲン原子である場合、Ｙが弗素原子で置換されてもよい
   メチル基及び／又はＺが水素原子或いはトリフルオロメ
   チル基である）で表わされるＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピ
   リダジニルオキシフェニルウレア系化合物。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ＿１及びＸ＿２は水素原子、ハロゲン原子又は
   ニトロ基であり、Ｙは水素原子、ハロゲン原子又は弗素
   原子で置換されてもよいメチル基であり、Ｚは水素原子
   、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基である。但し
   、Ｘ＿１が水素原子でかつＸ＿２が水素原子又はハロゲ
   ン原子である場合、Ｙが弗素原子で置換されてもよいメ
   チル基及び／又はＺが水素原子或いはトリフルオロメチ
   ル基である）で表わされるＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリ
   ダジニルオキシフェニルウレア系化合物を含有すること
   を特徴とする、抗癌剤。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は水素原子、ハロゲン原子又
   はニトロ基であり、Ｒ＿１はイソシアネート基又はアミ
   ノ基である）で表わされる化合物と、一般式：▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは水素原子、ハロゲン原子または弗素原子で
   置換されてもよいメチル基でありＺは水素原子、ハロゲ
   ン原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ＿２はアミ
   ノ基又はイソシアネート基でかつＲ＿１と互いに異なる
   ものである。但し、前記一般式中のＸ＿１が水素原子で
   かつＸ＿２が水素原子又はハロゲン原子である場合、Ｙ
   が弗素原子で置換されてもよいメチル基及び／又はＺが
   水素原子或いはトリフルオロメチル基である）で表わさ
   れる化合物とを反応させて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｙ及びＺは前述の通り）で表
   わされるＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリダジニルオキシフ
   ェニルウレア系化合物を製造することを特徴とする、Ｎ
   −ベンゾイル−Ｎ′−ピリダジニルオキシフェニルウレ
   ア系化合物の製造方法。