JPS62149660A - Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−（３−ニトロフエニル）ウレア系化合物、それらを含有する抗癌剤並びにそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ｎ−ヘンシイルーＮ′−（４−ピリジルオキ
シ−３−ニトロフェニル）ウレア系化合物、Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ’−（４−ピリミジニルオキシ−３−ニトロフ
ェニル）ウレア系化合物及びＮ−ベンゾイル−Ｎ′−（
４−ピリダジニルオキシ−３−ニトロフェニル）ウレア
系化合物を包含した新規なＮ−ベンゾイル−Ｎ′−（３
−ニトロフェニル）ウレア系化合物、それらを含有する
抗癌剤並びにそれらの製造方法に関する。

（従来の技術） 本発明化合物に類似のものは、下記の特許に開示されて
いる。

すなわち、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリジルオキシフェ
ニルウレア系化合物は、（１）米国特許４，３１０，５
３０号公報、（２）特開昭５７−９９５６９号公報及び
（３）特開昭５７−１０９７２１号公報に開示されてお
り、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ”−ピリミジニルオキシフェニ
ルウレア系化合物は、（３）特開昭５７−１０９７２１
号公報に開示されており、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリ
ダジニルオキシフェニルウレア系化合物は（４）特開昭
５６−１５２７２号公報に開示されている。

しかしながら、前記（１）　（２）及び（４）には殺虫
剤特に殺昆虫剤として有用である旨開示があるのみであ
り、本発明化合物が高い抗癌活性を示すことについて何
の示唆もない。また前記（３）には、抗癌剤として有用
である旨開示があるが、本発明化合物がさらに高い抗癌
活性を示すことについて何の示唆もない。

（本発明に至るまでの経緯） 本発明者等は、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−置換フェニルウレ
ア系化合物に着目し、置換基の変換について種々検討を
行なったところ、特定の置換基、即ちウレア基と直接結
合するフェニル環の３位にニトロ基を有すトロフェニル
）ウレア系化合物が高い抗癌活性を示すことを見出した
。また、これらの化合物は本来水及び有機溶媒いずれに
対しても難溶性で消化管などにおける薬剤の吸収性が劣
るために投与方法によっては抗癌活性を発揮し難いこと
があり、薬剤の腹腔内投与も治療上自ずと限界があるに
もかかわらず、本発明化合物が癌治療上より実用的でか
つ容易な投与方法、投与形態により副作用をもたらさず
に優れた抗癌活性を発揮することを見出し、本発明を完
成した。

（発明の開示） 〔式中、Ｘ、及びＸ２は水素原子、ハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基又はニトロ子又はトリフルオロメチル
基である）であ及び／又はＸ２はニトロ基である〕で表
わされる、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−（３−ニトロフェニ
ル）ウレア系化合物、それらを有効成分として含有する
抗癌剤並びにそれらの化合物の製造方法である。

前記一般式（１）中のＸ、が水素原子、Ｘ２がハロゲン
原子又はニトロ基、Ｙが子又はトリフルオロメチル基で
あるときそれぞれ望ましく、Ｘ２がニトロ基、Ｙがれぞ
れさらに望ましい。

前記一般式（１）中のＸＩ　、Ｘｚ及びＲで表わされる
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子などが挙げられる。

前記一般式（１）で表わされるＮ−ベンゾイル−Ｎ′−
（３−ニトロフェニル）ウレア系化合物は、例えば次の
ような方法で製造て゛きる。

（式中、ＸＩ、Ｘ２及びＹは前述の通りである） 上記反応で使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、モノクロロベンゼン、ピリジン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルアセトアミド、酢酸エチル、アセトン、メチルエ
チルケトンなどが挙げられる。

（式中、Ｘ、、Ｘ、及びＹは前述の通りである） 上記反応で使用される溶媒としては、前記（Ａ）反応で
用いられるものと同様でよい。

前記（Ａ）反応で用いられるアニリン系化合物（ＩＩＩ
）は、例えば次の様な方法で製造される。

（Ｃ） （式中、Ｈ，ｌ、はハロゲン原子であり、Ｍはカリウム
又はナトリウムであり、Ｙは前述の通りである） 使用するアルカリ性物質としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素
化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどが挙げられ、溶
媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホロアルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケト
ン類などが挙げられる。また、この縮合反応を窒素ガス
の存在下で行なうことは、望ましい方法である。

前記ＣＢ）反応で用いられるイソシアネート系化合物（
Ｖ）は、例えば次の様な方法で製造される。

ＣＤ） 使用する溶媒としては、ホスゲンに不活性なものであっ
て、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロ
ロベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルアセトアミド、酢酸エチル、アセトン、メチルエチル
ケトンなどが挙げられる。

本発明化合物の合成例を下記する。

合成例１．　　Ｎ　−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ′
−（４−（５−１−リフ ルオロメチル−２−ピリジル オキシ）−３−ニトロフェニ ル〕ウレア（後記化合物ＮＯ。

９）の合成 （１）４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオ
キシ）−３−ニトロアニ リンの合成 ４−アミノ−２−ニトロフェノール １．２８ｇおよび水酸化ナトリウム０．３３ｇを水１０
ｍ１に溶解させた後、水を完全に留去した。そこへ２−
クロロ−５− トリフルオロメチルピリジン１．３６ｇおよびジメチル
スルホキシド２０ｍ／を加え、窒素雰囲気下１７０℃で
４．５時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、 酢酸エチルで抽出した。水で洗浄後、 無水芒硝で乾燥させ、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーるより精製して 融点９５−１０５°Ｃの４−（５−トリフルオロメチル
−２−ピリジルオキシ）−３−ニトロアニリン１．０５
　ｇを得た。

ｆ２）Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ′−（４−（
５−１−リフルオロメチル−２＝ピリジルオキシ）−３
−ニトロフェニル〕ウレアの合成 ２−ニトロベンゾイルイソシアネート ０．９６ｇのジオキサン１０ｍ１溶液に上記工程（１）
で得られた４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジ
ルオキシ）−３−ニトロアニリン１．００ｇのジオキサ
ン１０ｍ１溶液を滴下し、室温で１６時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、 濾過後、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エ
チル洗浄液は、溶媒を減圧下で留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、上記において得ら
れた結晶と混合して、融点１９４〜１９８℃の目的物０
．８５ｇを得た。

合成例２．　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−
（４−（５−ブロモ− ２−ピリミジニルオキシ）−３ 一ニトロフェニル〕ウレア（後 配化合物ＮＯ，３）の合成 （１）４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）＝３−ニ
トロアニリンの合成 ５−ブロモ−２−クロロピリミジン１゜９４ｇ及びナト
リウム４−アミノ−２−ニトロフェノラート１．９３ｇ
をジメチルホルムアミド２０ｍｊ２に溶解させ、窒素気
流下１５０℃で５時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、 酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、
無水芒硝で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して融点１６５〜１６７℃の４−（５−
ブロモ−２−ピリミジニル）−３−ニトロアニリン１．
３５ｇを得た。

（２１Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ′−（４−（
５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−３−ニトロフ
ェニル〕ウ レアの合成 ２−ニトロベンゾイルイソシアネート １．２３ｇのジオキサ７１０ｍβ溶液に、上記工程（１
）で得られた４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−
３−ニトロアニリン１．３２ｇのジオキサン１０ｍ１溶
液を滴下し、室温で１７時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、 濾過後、熱湯、メタノール、酢酸エチルの順に洗浄して
、融点２２２〜２２４℃の目的物１．０９ｇを得た。

合、Ｆｉ１Ｍ３．　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−
Ｎ’−（４−（５−クロロ−２ ＝ピリミジニルオキシ）−３−ニ トロフェニルツウレア（後記化合 物ＮＯ，２）の合成 １）４−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−３−ニト
ロアニリンの合成 ２．５−ジクロロピリミジン１．４３ｇをジメチルスル
ホキシド２Ｑｍ６に溶解させ、４−アミノ−２−二トロ
フェノール１．５０ｇと水５ｍｌとの混合物及び炭酸カ
リウム２．６９ｇを加え、窒素気流下１００〜１１０°
Ｃで２時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、 塩化メチレンで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後
、無水芒硝で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して融点１５１〜１５２℃の４−（５
−クロロ−２−ピリミジニル）−３−ニトロアニリン０
．７４ｇを得た。

（２１Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ′−Ｃ４−（
５−クロロ−２−ピリミジニルオキシ）−３−二トロフ
ェニル〕ウレアの合成 ２−ニトロベンゾイルイソシアネート ０．４０　ｇのジオキサン６　ｍ　Ａ溶液に、上記工程
（１）で得られた４−（５−クロロ−２−ピリミジニル
）−３−ニトロアニリン０．６０ｇのジオキサン８ｍｌ
溶液を滴下し、室温で１５時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、 濾過後、熱湯、メタノール、酢酸エチルの順に洗浄して
、融点２１１〜２１３℃の目的物０．９０ｇを得た。

合成例４　　Ｎ　　（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ′−
（４−（６−ブロモ−３ −ピリダジニルオキシ）−３−ニ トロフェニルツウレア（後記化合 物ＮＯ，７）の合成 （１）３，６−ジプロモピリダジン３．０ｇのジメチル
スルホキシド（１５ｍ　（１）　Ｎ液に、４−アミノ−
２−二トロフェノール２．０ｇ、炭酸カリウム３．６ｇ
及び水１０ｍ１の混合物を加え、窒素置換した後、１０
０〜１１０°Ｃで２時間反応させた。

反応終了後、放冷し、反応物を水中に 投入し、塩化メチレンで抽出した。抽出層を水酸化ナト
リウム水溶液、ついで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去して４−（６−ブロモ−３−
ピリダジニルオキシ）−３−ニトロアニリン２．４ｇを
得た。

（２）上記工程（１）で得た４−（６−ブロモ−３−ピ
リダジニルオキシ）−３−ニトロアニリン１．Ｏｇのジ
オキサン（２０ｍ　Ａ　）？容液に２−ニトロベンゾイ
ルイソシアネート０．６２ｇのジオキサン（８ｍＡ）溶
液を加え、室温で１５時間反応させた。

反応終了後、反応物を水中に投入し、 濾過して得た固体を乾燥後、塩化メチレンを加え、再び
濾過して融点２２２〜２２５℃の目的物１．０ｇを得た
。

次に、本発明に係る化合物の代表例を下記する。

化合物ＮＯ，Ｉ　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ
”−（４−（５−ヨード −２−ピリミジニルオキシ） −３−ニトロフェニル〕ウレ ア 融点２３２〜２３５℃ 化合物ＮＯ，２Ｎ−（２−二トロベンゾイル）−Ｎ′−
（４−（５−クロロ −２−ピリミジニルオキシ） ＝３−ニトロフェニル〕ウレ ア 融点２１１〜２１３℃ 化合物Ｎｏ、３　Ｎ−（２−二トロベンゾイル）−Ｎ′
−（４−（５−ブロモ −２−ピリミジニルオキシ） −３−ニトロフェニル〕ウレ 融点２２２〜２２４℃ 化合物ＮＯ，４Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ’−
（４−（５−クロロ −２−ピリミジニルオキシ） −３−ニトロフェニル〕ウレ ア 融点１９３〜１９６．５℃ 化合物ＮＯ，５Ｎ−（２，４−ジニトロベンゾイル）−
Ｎ’−（４−（５ 一クロロー２−ピリミジニル オキシ）−３−ニトロフェニ ル〕ウレア 融点２５５〜２５７．５℃（分解） 化合物ＮＯ，６Ｎ−（４−クロロ−２−二トロベンゾイ
ル）−Ｎ’−（４− （５−クロロ−２−ピリミジ ニルオキシ）−３−ニトロソ ェニル〕ウレア 融点２２２〜２２５℃ 化合Ｔｈ　Ｎｏ、　７　　Ｎ　　（２−ニトロベンゾイ
ル）−Ｎ’−（４−（６−ブロモ −３−ピリダジニルオキシ） −３−ニトロフェニル〕ウレ ア 融点２２２〜２２５℃ 化合物ＮＯ，８Ｎ−（２，４−ジニトロベンゾイル）−
Ｎ’−（４−（６ 一クロロー３−ピリダジニル オキシ）−３−ニトロフェニ ル〕ウレア 化合物ＮＯ，９Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ′−
（４−（５−１−リフ ルオロメチル−２−ピリジル オキシ）−３−ニトロフェニ ル〕ウレア 融点１９４〜１９８℃ 化合物ＮＯ，１０Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ′
−（４−（５−クロロ −２−ピリジルオキシ）−３ 一ニトロフェニル〕ウレア 融点１９０〜１９３℃ 化合物ＮＯ，１１Ｎ−（２−１−リフルオロメチルベン
ゾイル）　−Ｎ′−（４ ＝（５−クロロ−２−ピリミ ジニルオキシ）−３−ニトロ フェニル〕ウレア なお、前記一般式（Ｉ［Ｉ）及び（Ｖ）で表わされるア
ニリン系化合物及びイソシアネート系化合物の中でも、
下記一般式（■）で表わされる化合物は新規物質と思わ
れる。

〔式中、Ｒ２はアミノ基又はイソシアネート（Ｒは水素
原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基である）
である。〕 一般式（■）中で、Ｒ２がアミノ基、Ｒがハロゲン原子
又はトリフルオロメチル基のものが望ましく、Ｒがハロ
ゲン原子のときさらに望ましい。

上記一般式（■）で表わされる中間体としての化合物は
、一般式（１）で表わされるＮ−ベンゾイル−Ｎ”−（
３−ニトロフェニル）ウレア系化合物に誘導することが
でき、これらの誘導されたものは、高い抗癌活性を示す
有用なものである。

次に、本発明に係るＮ−ベンゾイル−Ｎ′−（３−ニト
ロフェニル）ウレア系化合物の抗癌活性、急性毒性、投
与量及び投与方法について記載する。

（１）　　抗癌活性 試験例１　（腹腔内−腹腔内） ＢＤＦ、マウスに、ｐ−３８８白血病細胞を１×１０６
ケ／マウスの割合で腹腔内移殖し、移殖後、１日目と４
日目の２回に亘って供試薬剤を腹腔内へ投与した。３０
日間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した対照
群のマウスの生存日数を０として、各処理区の延命率（
ＩＬＳ。

％）を求め、その結果を第１−１〜１−３表にに示す。

なお、薬剤は供試化合物に少量の界面活性剤（例えばＴ
ｗｅｅｎ　−８０）を添加した懸濁液である。

（注）＊延命率（ＩＬＳ、　％）・・・インクリース中
ライフースパン（ＩｎｃｒｅａｓｅＬｉｆｅ　５ｐａｎ
　）であり、下記の式によって計算できる。

延命率（ＩＬＳ、％）− 比較化合物Ｎ０１１・・・特開昭５７−１０９７２１号
公報に記載された化合物、Ｎ−（２− クロロベンゾイル）−Ｎ′−［３− クロロ−４−（５−クロロ−２−ピ リミジニルオキシ）フェニル〕ウレ アである。

比較化合物ＮＯ１２・・・同上公報に記載された化合物
、Ｎ−（２−ブロモベンゾイ ル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−（ ５−ヨード−２−ピリミジニルオキ シ）フェニル〕ウレアである。

比較化合物ＮＯ，３・・・特開昭５６−１５２７２号公
報に記載された化合物、Ｎ−（２−ク ロロベンゾイル）−Ｎ’−（３−ク ロロ−４−（６−クロロ−３−ピリ ダジニルオキシ）フェニル〕ウレア である。

比較化合物Ｎ０１４・・・同上公報に包含される化合物
、Ｎ−（２−クロロベンゾイ ル）−Ｎ’−（４−（６−ブロモ− ３−ピリダジニルオキシ）−３−ク ロロフェニル〕ウレアである。

比較化合物Ｎ００５・・・特開昭５７−１０９７２１号
公報に記載された化合物、Ｎ−（２− ニトロベンゾイル）−Ｎ’−Ｃ３− クロロ−４−（５−トリフルオロメ チル−２−ピリジルオキシ）フェニ ル〕ウレアである。

比較化合物Ｎ０１６・・・同上公報に記載された化合物
、Ｎ−（２−クロロベンゾイ ル）−Ｎ’−（４−（５−ブロモ− ２−ピリジルオキシ）−３−クロロ フェニル〕ウレアである。

試験例２（腹腔内−経口） ＢＤＦ、マウスに、ｐ−３８８白血病細胞を１×１０６
ケ／マウスの割合で腹腔内移殖し、移殖後、１日日と４
０目の２回に亘って供試薬剤を経口投与した。３０日間
マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した対照群の
マウスの生存日数を０として、各処理区の延命率＊（Ｉ
Ｌｓ、％）を求め、その結果を第２表に示す。なお、供
試薬剤及び比較薬剤は後記製剤例４で製剤したものであ
る。

第２表（ピリミジン系） （注）延命率＊ 比較化合物Ｎ０１１及び２は前記試験例１の場合と同様
である。

比較化合物Ｎ０１７・・・特開昭５７−１０９７２１号
公報に記載された化合物、Ｎ−（ ２−ニトロベンゾイル）−Ｎ’− 〔３−クロロ−４−（５−ヨード −２−ピリミジニルオキシ）フェ ニル〕ウレアである。

上記の試験例２の比較データーから明らかなように、比
較化合物に比し本発明化合物は顕著に高い抗癌活性を有
する。この理由は明らかでないが、消化管などにおける
薬剤の吸収性、血液中の薬剤濃度、薬剤の標的部位への
移行性などに差異が生じて患部への薬剤の到達性に違い
を生じ、これが抗癌活性に優劣の差をもたらしたものと
推定される。

（２）急性毒性 ｄｄｙマウス（１０匹）を用い、製剤例４に従って製剤
された本発明化合物Ｎ０１１〜４，７゜９及び１０を腹
腔内投与してＬＤ５０値を求めたところ、全て１００ｍ
ｇ／ｋｇ以上であり、本発明化合物Ｎ００６は５０■／
ｋｇ以上であった。

（３）投与量及び投与方法 投与方法としては、動物の場合、腹腔内注射、静脈内注
射及び局所投与等の注射又は、経口投与剤として、ヒト
の場合は静脈又は動脈への血管内注射又は、局所投与等
の注射剤として、又経口投与剤、座薬投与剤等として、
投与され、その投与量は動物試験結果及び種々の状況を
勘案して総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又
は、間けつ的に投与する。しかし、その投与量は投与方
法、患者又は、被処理動物の状況、例えば、年齢、体重
、性別、感受性、食餌、投与時間、併用する薬剤、患者
又は、その病気の程度に応じて適宜に変えて投与するこ
とは、勿論であり一定の条件の下における適量と投与回
数は上記の指針を基として専門医の適量決定試験によっ
て決定されなければならない。

本発明抗癌剤は、通常の医薬の場合と同様に製剤され、
例えば、活性成分と薬理上許容される各種補助剤、例え
ば、不活性希釈剤などから製剤され、これらを静脈内に
投与することが最も適当である。

また、本発明抗癌性組成物中の有効成分の含有量は各種
条件の相異により異なり一概規定できず、通常の抗癌性
組成物の場合と同様に有効成分を含有させればよく例え
ば、少なくとも０．００１％以以上有効分を含有させる
ことができる。

本発明化合物は水及び有機溶媒いずれにも溶解し難い性
質を有しているため、例えば水性懸濁剤とするのがよく
、その際リン脂質を含有してもよい。リン脂質を含有し
ない水性懸濁剤を製造する方法としては、例えば予め有
効成分化合物を微粉化し、次いで界面活性剤、必要によ
り消泡剤を加えた水溶液に前述の微粉化した有効成分化
合物を加えて湿式分砕し、その粒径を５μｍ以下例えば
２μｍ以下が８０％のものになるようにし、そこへ増粘
剤を加える方法が挙げられる。界面活性剤の例としては
、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖エステル、ポリオ
キシエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックポリマ
ーなどが挙げられ、消泡剤の例としては、ジメチルポリ
シロキサン、メチルフェニルシロキサン、ソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピ
レンセチルエーテル、シリコーンなどが挙げられ、また
増粘剤の例としては、グアーゴム、アルギン酸、アラビ
アゴム、ペクチン、デンプン、キサンタンガム、ゼラチ
ンなどが挙げられる。

他方リン脂質を含有する水性懸濁剤を製造する方法とし
ては、例えば前記方法の界面活性剤の代わりに大豆リン
脂質、卵黄リン脂質などのリン脂質を用い、増粘剤を用
いない代わりにα−トコフェロールなどの抗酸化剤を用
いる方法が挙げられる。

更にこれらは製剤上の常套手段により錠剤化、カプセル
化、腸溶剤化、粉末化、注射剤化、坐剤化などを行うこ
ともできる。

次に、本発明抗癌剤の製剤例を挙げる。

製剤例１ 前記化合物ＮＯ９の非結晶性粉末７０ｍｇを乳ｔ７！３
０ｍｇとよく混合し、カプセルに１００■づつ充填して
経口用カプセル剤とした。

製剤例２ 前記化合物ＮＯＶの非結晶性粉末８５重量部を、ブドウ
糖１重量部、コーンスターチ１０重量部及び５％コーン
スターチ糊液１．５重量部と均一に混合し、湿式法によ
って顆粒状としたのち、ステアリン酸マグネシウム１重
量部加えて圧縮打錠し、経口用錠剤とした。

製剤例３ 前記化合物ＮＯ５の５ｇを、ジメチルアセトアミド５ｍ
７！に溶解したのち、ヤシ油２５ｍ　ｌ　。

ペグノールＨＣ−１７（東邦化学型）７ｇ及びＨＣ）−
１０Ｍ（東邦化学型）６ｇを加えて乳剤とした。この乳
剤に同量の殺菌蒸留水を加えて、２０〜３０秒間超音波
処理をして油性懸濁液とした。

製剤例４ 予め、本発明化合物Ｎｏ　２を遠心式粉砕機で微粉化し
、他方ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油５重量
部、シリコーン０．２重量部及びポリオキシエチレン・
ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー０．３重量部
を生理食塩水７９．５重量部に加えて水溶液とし、そこ
へ前記の微粉化した本発明化合物Ｎｏ　２１０重量部を
加えてガラスピースによるサンドミルで湿式粉砕した（
粒子径２μｍ以下が８０％）後、キサンタンガム（２％
液）５重量部を加えて水性懸濁剤とする。

製剤例５ オキシエチレーテンドポリアリルフェノールホスフエー
ト１．５重量部及びシリコーン０．２重量部を生理食塩
水５３．３重量部に溶解した水溶液に本発明化合物ＮＯ
３４０重量部を加え、ガラスピーズによるサンドミルで
湿式粉砕した（粒子径２μｍ以下が９０％）後、キサン
クンガム（２％液）５重量部を加えて水性懸濁剤とする
。

製剤例６ 予め本発明化合物Ｎｏ　Ｉを遠心式粉砕機で微粉化する
。卵黄リン脂質２重量部、α−トコフェロール０．００
１重量部及び生理食塩水９２．９９９重量部をかくはん
分散させた水溶液に微粉化した本発明化合物ＮＯ１の５
重世部を加え、ガラスピーズによるサンドミルで湿式粉
砕しく粒子径２μｍ以下が８０％）、水性懸濁剤とする
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は水素原子、ハロゲン原子、
   トリフルオロメチル基又はニトロ 基であり、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼基、
   ▲数式、化学式、表等があります▼基又 は▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒは水素原子
   、ハロゲン原 子又はトリフルオロメチル基であり）であ る。但し、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼基で
   ある場合、Ｘ＿１及び／又はＸ＿２はニトロ基である〕
   で表わされる、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−（３−ニ トロフェニル）ウレア系化合物。 ２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は水素原子、ハロゲン原子、
   トリフルオロメチル基又はニトロ 基であり、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼基、
   ▲数式、化学式、表等があります▼基又 は▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒは水素原子
   、ハロゲン原 子又はトリフルオロメチル基であり）であ る。但し、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼基で
   ある場合、Ｘ＿１及び／又はＸ＿２はニトロ基である〕
   で表わされる、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−（３−ニ トロフェニル）ウレア系化合物。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は水素原子、ハロゲン原子、
   トリフルオロメチル基又はニトロ 基であり、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼基、
   ▲数式、化学式、表等があります▼基又 は▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒは水素原子
   、ハロゲン原 子又はトリフルオロメチル基であり）であ る。但し、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼基で
   ある場合、Ｘ＿１及び／又はＸ＿２はニトロ基である〕
   で表わされる、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−（３−ニ トロフェニル）ウレア系化合物の製造方法 であって、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は前述の通りであり、Ｒ＿１
   はイソシアネート基又はアミノ基である）で表わされる
   化合物と、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは前述の通りであり、Ｒ＿２はアミノ基又は
   イソシアネート基でかつＲ＿１と互いに異なるものであ
   る）で表わされる化 合物とを反応させることを特徴とする、Ｎ −ベンゾイル−Ｎ′−（３−ニトロフェニ ル）ウレア系化合物の製造方法。