JPH0649052A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

抗腫瘍剤

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JPH0649052A
JPH0649052A JP5051911A JP5191193A JPH0649052A JP H0649052 A JPH0649052 A JP H0649052A JP 5051911 A JP5051911 A JP 5051911A JP 5191193 A JP5191193 A JP 5191193A JP H0649052 A JPH0649052 A JP H0649052A
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amino
sulfonamide
mmol
chlorophenyl
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JP5051911A
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Fariborz Mohamadi
ファリボルツ・モハマディ
Michael M Spees
マイケル・マリオット・スピーズ
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗腫瘍剤を提供する。 【構成】 下記式； ［式中、Ｂは−Ｏ−または−Ｓ−；Ｒ1はハロ、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルまたは水素；およびＲ2はハロ、Ｃ1〜Ｃ3アル
キルまたはトリフルオロメチルを表す］で示される化合
物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍剤に関する。詳し
くは本発明は新規ジアリールスルホンアミド類、特にベ
ンゾフランスルホンアミド類、インドールスルホンアミ
ド類およびベンゾチオフェンスルホンアミド類、および
これらの化合物の製造法に関する。更に本発明はこれら
の化合物をがんの有効な治療に使用する方法を開示す
る。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】近年、腫瘍性疾患の制
圧を目指す化学療法剤および治療法の開発において基礎
的進展をなし遂げた。これら継続的進展にもかかわら
ず、がんは人間に耐えがたいほどの痛みと苦しみを強要
し続けている。腫瘍および白血病の新しくてより良い治
療法が必要であり、これに続き、特に種々の型の肺がん
のような手術不可能かまたは転移性の固形腫瘍の領域に
おける新規種類の化合物を作り出す努力の成果が促進さ
れている。米国で毎年診断された新しい１００万の症例
のうち、その９０％は非造血性腫瘍であって、この場合
の５年間における生存率は顕著には改善されていない
[ヘンダーソン(Ｂ．Ｅ．Ｈendersonら,サイエンス(Ｓci
ence),２５４:１１３１〜１１３７(１９９１年)]。
【０００３】腫瘍を含む基礎的生物学的過程に関する最
近の雪崩のように押寄せる情報により、腫瘍の異質性が
より深く理解されるようになった。研究の進展により、
個々の腫瘍は、核型、形態、免疫原性、増殖速度、転移
能および抗腫瘍剤に対する応答にような重要な特性が異
なる腫瘍細胞の多くの亜集団(subpopulations)を含むこ
とができるという現実が明らかとなった。
【０００４】各腫瘍細胞集団間に著しい異質性があるの
で、新しい化学療法剤は、広範囲の活性と大なる治療指
数を有すべきである。加うるにかかる薬剤は化学的に安
定で、他の薬剤と両立しなければならない。また化学療
法は患者にとってできるだけ便利でまた苦痛のないこと
が重要である。
【０００５】本発明は固形腫瘍の処置に有用な一連のス
ルホニル尿素類を開示する。この化合物は経口的に活性
を有し(もちろん患者に傷害を与えることなく)、比較的
に非毒性である。またこの化合物はすぐれた治療指数を
有する。この化合物およびこの薬剤は新規である。
【０００６】
【従来の技術】この技術分野で多くのスルホニル尿素類
が知られている。これらの化合物のあるものは血糖降下
活性を有することで知られており、有効な血糖降下剤と
して使用されている。加うるにスルホニル尿素類は除草
活性および抗真菌活性を有することが開示されている。
このタイプの構造を有する化合物の一般的概説は、クル
ツアー(Ｋurzer),ケミカル・レビューズ(Ｃhemical Ｒ
eviews)５０:１(１９５２年)、ならびにカーン(Ｃ．
Ｒ．Ｋahn)およびシエヒター(Ｙ．Ｓhechter),グッドマ
ンおよびギルマンの治療論的薬理学の基礎(Ｇoodman a
nd Ｇilman's,ＴheＰharmacological Ｂasis of Ｔ
herapeutics)(ギルマンら第８版１９９０年１４８４〜
１４８７)に記載されている。幾らかのジアリールスル
ホニル尿素類は抗腫瘍剤として活性を有することがたと
えば次の文献に報告されている:ハーパー(Ｈarper)らの
米国特許第４,８４５,１２８号(１９８９年);欧州特許
公報０２２２４７５(１９８７年５月２０日公告);欧州
特許公報０２９１２６９(１９８８年１１月１７日公
告);欧州特許公報０４６７６１３(１９９２年１月２２
日公告);グリンデイ(Ｇrindey)ら,Ａmerican Ａssocia
tion of Ｃancer Ｒesearch,２７:２７７(１９８６
年);およびホートン(Ｈoughton)ら,Ｃancer Ｃhemothe
rapy and Ｐharmacology,２５:８４〜８８(１９８９
年)。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は式:
【化３】 [式中、Ｂは−Ｓ−または−Ｏ−;Ｒ1はハロ、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルまたは水素;Ｒ2はハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまた
はトリフルオロメチルを表わす]で示される新規化合物
[Ｉ]またはその薬学的に許容される塩類もしくは溶媒和
物を提供する。かかる化合物は特に哺乳類が罹患しやす
い腫瘍の処置に好ましい。ここに使用する用語“ハロ"
はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０００８】がんの新規処置法は、式：
【化４】 ［式中、Ａは−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｏ−;Ｒ1はハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたは水素;Ｒ2はハロ、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルまたはトリフルオロメチルを表わす]で示され
る化合物[ＩＩ]またはその薬学的に許容される塩類もし
くは溶媒和物を使用する。
【０００９】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1がクロ
ロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチルまたは水素;お
よびＲ2がクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル
またはトリフルオロメチルである化合物[Ｉ]である。
【００１０】式[ＩＩ]の範囲に包含される化合物を列挙
すれば次の通りである:Ｎ−[[(４−クロロフェニル)ア
ミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドール−５−スルホンア
ミド;Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボ
ニル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド;Ｎ−
[[４−フルオロフエニル)アミノ]カルボニル]−２−ベ
ンゾフランスルホンアミド;Ｎ−[[(３,４−ジブロモフ
エニル)アミノ]カルボニル]−２−ベンゾフランスルホ
ンアミド;Ｎ−[[(３,４−ジフルオロフエニル)アミノ]
カルボニル]−３−ベンゾフランスルホンアミド;Ｎ−
[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]ベンゾ[Ｂ]
チオフェン−２−スルホンアミド;Ｎ−[[(４−メチルフ
エニル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドール−６−
スルホンアミド;Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カ
ルボニル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン−５−スルホンアミド;
Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]
−５−ベンゾフランスルホンアミド;Ｎ−[[(４−クロロ
フェニル)アミノ]カルボニル]−５−ベンゾフランスル
ホンアミド;Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボ
ニル]−６−ベンゾフランスルホンアミド;Ｎ−[[(３,４
−ジフルオロフエニル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−イ
ンドール−４−スルホンアミド;Ｎ−[[(４−クロロフェ
ニル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドール−６−ス
ルホンアミド;Ｎ−[[(３−メチル−４−クロロフェニ
ル)アミノ]カルボニル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン−２−ス
ルホンアミド;Ｎ−[[(３−クロロ−４−トリフルオロメ
チルフエニル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドール
−５−スルホンアミド;Ｎ−[[(４−トリフルオロメチル
フエニル)アミノ]カルボニル]−３−ベンゾフランスル
ホンアミド;Ｎ−[[(４−トリフルオロメチルフエニル)
アミノ]カルボニル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン−２−スルホ
ンアミド;Ｎ−[[(３−ブロモ−４−トリフルオロメチル
フエニル)アミノ]カルボニル]−５−ベンゾフランスル
ホンアミド;Ｎ−[[(３,４−ジメチルフエニル)アミノ]
カルボニル]−５−ベンゾフランスルホンアミド;Ｎ−
[[(４−エチルフエニル)アミノ]カルボニル]ベンゾ[Ｂ]
チオフェン−２−スルホンアミド;N-[[(３−メチル−４
−トリフルオロメチルフエニル)アミノ]カルボニル]−
１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド。
【００１１】化合物[Ｉ]および[ＩＩ]は、一般にＮ−
[[(置換フエニル)アミノ]カルボニル]−ベンゾフランス
ルホンアミド類、−インドールスルホンアミド類、およ
び−ベンゾチオフェンスルホンアミド類の誘導体と呼ば
れる。別の呼称としてこれらの化合物は１−および３−
置換スルホニル尿素類またはＮ−およびＮ'−置換スル
ホニル尿素類と呼ぶことができる。
【００１２】本発明のもう一つの観点は、化合物[Ｉ]お
よび[ＩＩ]の合成法を包含する。一般にこれらの合成法
はスルホンアミドとイソシアン酸エステルの反応、また
はスルホニルカルバミン酸エステルと適当に置換された
アニリンの反応のいずれかの反応を包含する。
【００１３】化合物[Ｉ]の好ましい製造法は、式:
【化５】 で示されるイソシアン酸スルホニルエステル[ＩＩＩ]と
式:
【化６】 [式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義]で示されるア
ニリン誘導体[ＩＶ]を、一般に塩基の存在下を反応させ
ることから成る。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリ
ウムのような適当な塩基物質を使用することができる。
【００１４】化合物[ＩＩＩ]と[ＩＶ]との反応は、通常
双方の試剤を当モル量使用して行なわれるが、これ以外
の比で操作してもよい。この反応は、反応条件下で非反
応性の溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、アセトニリ
トル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、塩化メチレン、またはアセトン(最も好ましい)の
ような溶媒中で行なうのが好ましい。
【００１５】この反応は約０〜約１００℃の温度で行な
うことができる。好ましい約２０〜約３０℃の温度で強
い発熱反応を起こし、反応は通常１時間以内に完結す
る。ここに得られた生成物を濾過により回収し、要すれ
ばクロマトグラフィーまたは結晶化のようなこの技術分
野で知られた数種の方法により精製することができる。
【００１６】化合物[Ｉ]の製造のための別法は、式:
【化７】 で示される適当に置換されたスルホンアミド[Ｖ]と、
式：
【化８】 で示されるイソシアン酸エステル［ＶＩ]を反応させて
対応する化合物[Ｉ]を製造法を包含する。
【００１７】この反応は、一般に水、およびテトラヒド
ロフランまたはアセトンのような水混和性非反応性溶媒
の混合物中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム
などのような酸スカベンジャーの存在下に行なわれる。
一般に化合物[ＶＩ]当モル量または僅かにモル過剰量を
用いるが、これ以外の比で使用してもよい。通常、使用
する塩基の量は化合物[Ｖ]に対してほぼ当モル量であ
る。この反応は一般に約０〜約１００℃で行なわれる。
反応は好ましい約２０〜約３０℃の温度で、通常約３時
間以内に終結する。
【００１８】化合物[Ｉ]の好ましい製造法は、下式に示
すようにスルホンアミド[Ｖ]を式:ＸＣＯＯＲ3で示され
るハロギ酸アルキル(式中、Ｘはブロモまたはクロロ、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルキル)と反応させてカルバミン酸エス
テル[ＶＩＩ]を製造し、次いでこの化合物[ＶＩＩ]とア
ニリン誘導体[ＩＶ]を反応させて対応する生成物[Ｉ]を
得る方法を包含する。
【化９】
【００１９】化合物[Ｖ]から化合物[ＶＩＩ]への変換
は、通常アセトンまたはメチルエチルケトンのような非
反応性溶媒中、炭酸アルカリ金属たとえば炭酸カリウム
のような酸スカベンジャーの存在下に達成させる。通常
モル過剰量のハロギ酸エステル体を加えるが、その外の
比で操作してもよい。この混合物を約３０℃ない混合物
の還流温度に、約１〜６時間加熱して所望の中間体[Ｖ
ＩＩ]を得る。次いで中間体カルバミン酸エステル[ＶＩ
Ｉ]と置換アニリン[ＩＶ]を、共にジオキサン、トルエ
ンまたはジグリムのような不活性高沸点溶媒中、約５０
℃ないし混合物の還流温度で加熱し、所望の生成物[Ｉ]
を得る。
【００２０】中間体[ＩＩ]、[ＩＶ]、[Ｖ]および[ＶＩ]
ならびにその他の製造法に必要な試剤は、商業的に得ら
れ、文献で公知であるかまたはこの技術分野で知られた
方法により製造することができる。
【００２１】本発明は、化合物[Ｉ]の薬学的に許容され
る塩類および化合物[ＩＩ]の薬学的に許容される塩類を
使用する方法を包含する。化合物[Ｉ]および[ＩＩ]を、
塩基物質たとえば水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ
土金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ土金属、炭酸
水素アルカリ金属または炭酸水素アルカリ土金属(水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、水酸化リチウムに限定されるものではな
く、これらを包含する)と反応させて、薬学的に許容さ
れる塩たとえば対応するナトリウム塩、カリウム塩、リ
チウム塩またはカルシウム塩のような塩を形成させるこ
とができる。また第一、第二または第三アルキルアミン
たとえばメチルアミン、トリエチルアミンなどのような
アミンを包含する有機塩基を使用することができる。
【００２２】更に本発明は化合物[Ｉ]および[ＩＩ]の薬
学的に許容される溶媒和物を包含する。化合物[Ｉ]およ
び[ＩＩ]は水、メタノール、エタノールおよびアセトニ
トリルのような溶媒と反応して対応する水和物、メタノ
ール和物、エタノール和物およびアセトニトリル和物の
ような薬学的に許容される溶媒和物を形成させることが
できる。
【００２３】本発明に使用する用語および略語は、特に
記載のない限り標準的意義を有する。たとえば“℃"は
摂氏温度; “Ｎ"は規定または規定度; “mmole"はミ
リモル; “g"はグラム; “ml"はミリリットル;
“Ｍ"は“モルの"またはモル濃度;および“ＮＭＲ"は核
磁気共鳴を表わす。
【００２４】次に実施例により化合物[Ｉ]の製造法を更
に詳細に述べる。実施例はいずれの点においても単に製
造法を説明することのみであって本発明の範囲を限定し
ようとするものではない。
【００２５】スルホンアミド化合物からスルホニル尿素
化合物合成のためのＡ法 スルホンアミド体(７．２ミリモル)をアセトン１０mlに
溶解した溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(７．２m
l、７．２ミリモル)を加える。混合物を室温で１０分間
撹拌する。混合物にイソシアン酸アリール(７．２ミリ
モル)のアセトン１０ml溶液を加える。混合物を一夜撹
拌後、１Ｎ水性塩酸７．２ml(７．２ミリモル)で酸性に
する。沈澱したＮ−アリール−Ｎ'−アリールスルホニ
ル尿素を減圧下に濾過し、フラッシュクロマトグラフィ
ーで精製する[ステル(Ｗ．Ｃ．Ｓtill)ら,Ｊournal of
Ｏrganic Ｃhemistry,４３:２９２３(１９７８
年)]。
【００２６】スルホンアミド化合物からスルホニル尿素
化合物合成のためのＢ法 スルホンアミド体(５．７４ミリモル)とカリウムt−ブ
トキシド(５．７４ミリモル)をアセトン２０ml中、３０
分間撹拌する。この混合物にイソシアン酸アリール
(５．７４ミリモル)を加え、混合物を３時間撹拌する。
反応混合物を０．５Ｎ塩酸１００mlに滴加し、２時間撹
拌する。水層をトルエンで(１００ml×２回)抽出する。
有機層を合して無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減
圧下に濃縮する。生成したＮ−アリール−Ｎ'−アリー
ルスルホニル尿素化合物を減圧濾過し、フラッシュクロ
マトグラフィーにより精製する。フラッシュクロマトグ
ラフィーは、スティル(Ｗ．Ｃ．Ｓtill)ら[Ｊournal o
f Ｏrganic Ｃhemistry,４３:２９２３(１９７８年)]
の記載に従って行なった。
【００２７】実施例１ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−２−
ベンゾフランスルホンアミドの製造 窒素雰囲気下、ベンゾフラン(４．５５g、３８．５ミリ
モル)の無水テトラヒドロフラン１００ml溶液(−７８
℃)に、n−ブチルリチウム(２９．６ml、３８．５ミリ
モル)の１．３Ｍヘキサン溶液を加える。混合物を０℃
に昇温して３０分間撹拌する。０℃でこの混合物に二酸
化硫黄ガスを２０分間通して発泡させ、減圧下に濃縮す
る。残留物を水１００ml中に溶解し、これに酢酸ナトリ
ウム３０４ミリモルとヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホ
ン酸１００ミリモルを加える。混合物を室温で１．５時
間撹拌する。混合物を水２００mlで希釈し、水層を分離
してジエチルエーテル６００mlに注ぐ。エーテル層を１
Ｎ水酸化ナトリウムで(１００ml×３回)抽出する。水性
抽出物を合して１Ｎ塩酸約３００mlで酸性にし、次いで
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を合して
無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に濃縮して
２−ベンゾフランスルホンアミド２．３gを得る。この
スルホンアミド体(１１．７ミリモル)とイソシアン酸４
−クロロフェニル(１１．７ミリモル)を、前記合成法Ａ
記載に従って反応させ、固体として標記生成物２gを得
る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ９．２３(s,１Ｈ),
７．８７(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．８２(s,１Ｈ),７．７
８(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．５８(dd,Ｊ＝９．９Ｈz,１
Ｈ),７．４６(m,１Ｈ),７．４４(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),
７．３２(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ11ＣlＮ2Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,５１．３６;Ｈ,３．１６;Ｎ,７．９９, 実測値:Ｃ,５１．３９;Ｈ,３．２５;Ｎ,７．８９。
【００２８】実施例２ Ｎ−[[(４−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−
ベンゾフランスルホンアミドの製造 実施例１記載のように製せられた２−ベンゾフランスル
ホンアミド体(７．６ミリモル)とイソシアン酸４−メチ
ルフェニル(７．６ミリモル)を、合成法Ａ記載のように
反応させ、固体として標記生成物１．６gを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ８．９１(s,１Ｈ),
７．８７(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．８１(s,１Ｈ),７．７
６(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．５７(dd,Ｊ＝８．８Ｈz,１
Ｈ),７．４２(dd,Ｊ＝８．８Ｈz,１Ｈ),７．２８(d,Ｊ
＝９Ｈz,２Ｈ),７．０７(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),２．２３
(s,３Ｈ)。 元素分析、Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,５８．７０;Ｈ,４．２７;Ｎ,８．４８, 実測値:Ｃ,５８．４５;Ｈ,４．３３;Ｎ,８．４７。
【００２９】実施例３ Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]
−２−ベンゾフランスルホンアミドの製造 実施例１記載のように製せられた２−ベンゾフランスル
ホンアミド(７．６ミリモル)とイソシアン酸３,４−ジ
クロロフェニル(７．６ミリモル)を、合成法Ａ記載のよ
うに反応させ、固体として標記生成物２．４gを得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ９．４３(s,１Ｈ),
７．８８(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．８５(s,１Ｈ),７．８
０(m,１Ｈ),７．７６(m,１Ｈ),７．５９(dd,Ｊ＝６,８
Ｈz,１Ｈ),７．５２(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．４５(dd,
Ｊ＝６．８Ｈz,１Ｈ),７．３５(dd,Ｊ＝３,６Ｈz,１
Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ10Ｃl2Ｎ2Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,４６．７７;Ｈ,２．６３;Ｎ,７．２７, 実測値:Ｃ,４６．７８;Ｈ,２．６３;Ｎ,７．２４。
【００３０】実施例４ Ｎ−[[(４−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル]−２−
ベンゾフランスルホンアミドの製造 実施例１記載のように製せられた２−ベンゾフランスル
ホンアミド(７．６ミリモル)とイソシアン酸４−ブロモ
フェニル(７．６ミリモル)を、合成法Ａ記載のように反
応させ、固体として標記生成物２．３gを得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ９．３５(s,１Ｈ),
７．８７(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．８２(s,１Ｈ),７．７
８(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．５８(dd,Ｊ＝８．８Ｈz,１
Ｈ),７．４６(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),７．４４(dd,Ｊ＝
８．８Ｈz,１Ｈ),７．３８(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ11ＢrＮ2Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,４５．５９;Ｈ,２．８１;Ｎ,７．０９, 実測値:Ｃ,４５．３４;Ｈ,２．８５;Ｎ,６．８９。
【００３１】実施例５ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−
ベンゾフェニル)スルホンアミドの製造 ３−ブロモフエノールのアリルエーテル(２９．８g、１
３０ミリモル)をＮ−メチルピロリジノン１００ml中、
一夜還流する。混合物を室温に冷やし、氷水５００mlに
加え、エーテルで(２００ml×３回)抽出する。有機層を
合して食塩水で(１００ml×２回)抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して濾過し、減圧下に濃縮する。分取高速
液体クロマトグラフィー(Ｗaters Ｐrep５００Ａ)によ
り、２個のシリカゲルカートリッジ上、ヘキサン中０〜
１０％酢酸エチル勾配溶液で溶離して精製する。この精
製により２−(３−アリル)−５−ブロモフェノール１
１．５g(Ｒf＝０．４１)および２−(３−アリル)−３−
ブロモフェノール(Ｒf＝０．３２)を得る。
【００３２】２−(３−アリル)−３−ブロモフエノール
(６．０g、２８．２ミリモル)を塩化メチレン１２５ml
に溶解し、−７８℃でオゾン化する。−７８℃で混合物
に窒素気流を通して残留ガスを追い出す。次に硫化ジメ
チル(６ml)を加えて混合物を室温で１時間撹拌する。混
合物を減圧下に濃縮し、これをトルエン２００ml中に懸
濁したポリリン酸(１０g)の溶液に加える。この混合物
を２．５時間還流後、氷水に加える。有機層を分離して
無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下に濃縮す
る。ペンタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーに
付し、４−ブロモベンゾフラン３．２gを得る。
【００３３】この４−ブロモベンゾフラン(３．２g)を
テトラヒドロフランの存在下、−７８℃でリチウムジイ
ソプロピルアミドと反応させ、次いでトリメチルシリル
クロリドを加えることにより、該４−ブロモベンゾフラ
ンの２位をトリメチルシリルで保護し、２−トリメチル
シリル−４−ブロモベンゾフラン２．３gを得る。実施
例１の２−ベンゾフランスルホンアミド体の合成で述べ
たように、上記２−トリメチルシリル−４−ブロモベン
ゾフランを金属化した後、二酸化硫黄トラッピング処理
し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用い、２−
トリメチルシリル−４−ベンゾフランスルホンアミド
１．１gを得る。これをテトラブチルアンモニウムフル
オリド(２．５当量の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液
で脱シリル化し、４−ベンゾフランスルホンアミド０．
６６gを得る。
【００３４】この４−ベンゾフランスルホンアミド
(３．４ミリモル)を、前記合成法Ｂ記載のようにイソシ
アン酸４−クロロフェニル(３．４ミリモル)と反応さ
せ、固体として標記精製物１．０gを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ１０．１２(bs,１Ｈ),
８．９６(s,１Ｈ),８．２６(d,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ),７．９
８(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．９２(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),
７．５６(dd,Ｊ＝９,９Ｈz,１Ｈ),７．３６(d,Ｊ＝９Ｈ
z,２Ｈ),７．３４(d,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ),７．２８(d,Ｊ＝
９Ｈz,２Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ11ＣlＮ2Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,５１．３６;Ｈ,３．１６;Ｎ,７．９７, 実測値:Ｃ,５１．６６;Ｈ,３．７０;Ｎ,７．６６。
【００３５】実施例６ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−５−
ベンゾフランスルホンアミド・１／２水和物の製造 窒息雰囲気下、５−ブロモベンゾフラン(４．７g、２
３．８ミリモル)の無水テトラヒドロフラン１００ml溶
液(−７８℃)に、n−ブチルリチウム(２３．８ミリモ
ル)の１．６Ｍヘキサン溶液１５．０mlを加える。混合
物を０℃に昇温して１５分間撹拌する。この混合物に二
酸化硫黄ガスを、０℃で２０分間通して発泡させ、反応
混合物を減圧下に濃縮する。残留物を水２５０mlに溶解
し、この溶液に酢酸ナトリウム１５．６g(１９０ミリモ
ル)とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸８．３g(７
３．７ミリモル)を加える。混合物を室温で１．５時間
撹拌する。この溶液をジエチルエーテルで(１５０ml×
２回)抽出する。有機層を合して無水硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカ
ゲル上、１８％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、５−ベンゾフランスルホンアミ
ド２．３g(１０．０ミリモル)を得る。この５−ベンゾ
フランスルホンアミドとイソシアン酸４−クロロフェニ
ル(１０．０ミリモル)を、前記合成法Ａ記載のように反
応させ、固体として標記精製物１．４gを得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ１０．６２(bs,１Ｈ),
９．０２(s,１Ｈ),８．３８(d,Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ),８．２
０(d,Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ),７．９６(dd,Ｊ＝２,９Ｈz,１
Ｈ),７．８６(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．３８(d,Ｊ＝９Ｈ
z,２Ｈ),７．３０(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),７．２０(d,Ｊ＝
２Ｈz,１Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ11ＣlＮ2Ｏ4Ｓ・１／２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,５０．０７;Ｈ,３．３６;Ｎ,７．７９, 実測値:Ｃ,４９．９６;Ｈ,３．１５;Ｎ,７．６１。
【００３６】実施例７ Ｎ−[[(４−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]−５−
ベンゾフランスルホンアミドの製造 ５−ベンゾフランスルホンアミド(５．７４ミリモル)と
イソシアン酸４−メチルフェニル(５．７４ミリモル)
を、前記合成法Ｂ記載のように反応させ、固体を得る。
この残留物をＣ１８カラム上、１％酢酸含有水中５０％
アセトニトリルで逆相クロマトグラフィーに付すること
により精製し、固体として標記化合物０．６４gを得
る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ１０．３５(bs,１Ｈ),
８．７４(s,１Ｈ),８．３８(d,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ),８．２
０(d,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ),７．９６(dd,Ｊ＝３,９Ｈz,１
Ｈ),７．８６(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．２２(d,Ｊ＝９Ｈ
z,２Ｈ),７．２０(d,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ),７．０６(d,Ｊ＝
９Ｈz,２Ｈ),２．２２(s,３Ｈ)。 元素分析、Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,５８．１７;Ｈ,４．２７,Ｎ,８．４８, 実測値:Ｃ,５７．８７;Ｈ,４．３８;Ｎ,８．２６。
【００３７】実施例８ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−６−
ベンゾフランスルホンアミドの製造 ２−(３−アリル)−５−ブロモフエノール(１１．５g、
６８．８ミリモル部分)を塩化メチレン３００mlに溶解
し、−７８℃でオゾン化する。−７８℃で混合物に窒素
気流を通して雰囲気を追い出す。これに硫化ジメチル
１．５mlを加えて混合物を室温で１時間撹拌する。混合
物を減圧下に濃縮し、これをトルエン３００mlに懸濁し
たポリリン酸(２１g)の溶液に加える。混合物を２．５
時間還流し、氷水中に加える。有機層を分離し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下に濃縮する。ペ
ンタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより６
−ブロモベンゾフラン３．８gを得る。
【００３８】実施例５記載のように６−ブロモベンゾフ
ラン(３．８g)の２位をトリメチルシリル基で保護し、
２−トリメチルシリル−６−ブロモベンゾフラン２．４
gを得る。この２−トリメチルシリル−６−ブロモベン
ゾフランを、実施例１の２−ベンゾフランスルホンアミ
ド合成のために述べたように金属化して二酸化硫黄トラ
ッピング処理し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
と反応させて２−トリメチルシリル−６−ベンゾフラン
スルホンアミド１．１gを得る。これにテトラヒドロフ
ラン中１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドの
溶液２．５当量を加えることにより、６−ベンゾフラン
スルホンアミド０．５２gを得る。
【００３９】この４−ベンゾフランスルホンアミド
(２．６ミリモル)とイソシアン酸４−クロロフェニル
(２．６ミリモル)を、前記合成法Ｂ記載のよう反応さ
せ、固体として標記生成物０．７gを得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ９．００(s,１Ｈ),
８．２６(d,Ｊ＝４Ｈz,１Ｈ),８．１４(s,１Ｈ),７．８
６(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．８２(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),
７．３２(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),７．２６(d,Ｊ＝９Ｈz,２
Ｈ),７．１０(d,Ｊ＝４Ｈz,１Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ11ＣlＮ2Ｏ4Ｓとして、 計算値:Ｃ,５１．３６;Ｈ,３．１６;Ｎ,７．９７, 実測値:Ｃ,５１．６５;Ｈ,３．１４;Ｎ,７．７５。
【００４０】実施例９ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ
−インドール−２−スルホンアミドの製造 前記合成法Ａに従って２−インドールスルホンアミド
(１０．２ミリモル)とイソシアン酸４−クロロフェニル
(１０．２ミリモル)を反応させ、固体として標記生成物
２．１gを得る。この２−インドールスルホンアミドは
この技術分野でよく知られた操作により製造した(たと
えば欧州特許出願０７０６９８(公開１９８３年１月２
６日)参照)。1Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ１２．１
４(s,１Ｈ),１０．８２(bs,１Ｈ),９．０７(s,１Ｈ),
７．７３(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．５６(d,Ｊ＝８Ｈz,１
Ｈ),７．４３(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),７．３４(d,Ｊ＝９Ｈ
z,２Ｈ),７．３２(m,１Ｈ),７．１９(m,１Ｈ),７．１５
(dd,Ｊ＝６,８Ｈz,１Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ12ＣlＮ3Ｏ3Ｓとして、 計算値:Ｃ,５１．５１;Ｈ,３．４６;Ｎ,１２．０１ 実測値:Ｃ,５１．２２;Ｈ,３．４６;Ｎ,１１．８３。
【００４１】実施例１０ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ
−インドール−６−スルホンアミドの製造 ４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホンアミド(１２
g、５１ミリモル)の無水ジメチルホルムアミド５０ml溶
液に、シアノ酢酸エチル１３．１g(１１６ミリモル)と
無水炭酸カリウム１０．５g(７６ミリモル)を加える。
混合物を１１０℃で３時間加熱し、室温に冷やして濃硫
酸８ml含有氷水に加える。混合物を酢酸エチルで(２０
０ml×３回)抽出し、有機層を合して水２００mlで逆抽
出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過
し、減圧下に濃縮する。シリカゲルカートリッチ上、分
取高速液体クロマトグラフィー(Ｗaters Ｐrep ５０
０Ａ)により、ヘキサン中５５％酢酸エチルを用いて精
製する。この生成物を濃硫酸３ml含有５０％酢酸水溶液
４５mlに加え、１２時間還流する。混合物を室温に冷や
し、水４００mlに加える。混合物を酢酸エチルで１００
ml×３回)抽出する。有機層を合して無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を酢酸
エチル４０ml、エタノール３mlおよびヘキサン１mlから
結晶化し、３−ニトロ−４−(２−アセトニトリル)フェ
ニルスルホンアミド６．９gを得る。この物質を５％パ
ラジウム／活性炭素含有エタノール４０mlに溶解する。
この混合物をパル(Ｐarr)水素化装置上、水素圧６０ps
i、４０℃で３時間処理する。混合物を濾過して濾液を
減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル２０mlおよびエタ
ノール１０mlから再結晶し、６−インドールスルホンア
ミド２．４gを得る。このスルホンアミド体(６．１ミリ
モル)を、前記合成法Ａ記載のようにイソシアン酸４−
クロロフェニル(６．１ミリモル)と反応させ、固体とし
て標記生成物１．１gを得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ１１．６８(s,１Ｈ),
８．９０(s,１Ｈ),８．１０(d,Ｊ＝２Ｈz,１Ｈ),７．７
２(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．６６(d,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ),
７．５８(dd,Ｊ＝３,９Ｈz,１Ｈ),７．４０(d,Ｊ＝９Ｈ
z,２Ｈ),７．２８(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),６．６０(d,Ｊ＝
２Ｈz,１Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ12ＣlＮ3Ｏ3Ｓとして、 計算値:Ｃ,５１．５１;Ｈ,３．４６;Ｎ,１２．０１, 実測値:Ｃ,５１．２４;Ｈ,３．６７;Ｎ,１１．７２。
【００４２】実施例１１ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]ベンゾ
[Ｂ]チオフェン−２−スルホンアミドの製造 ベンゾチオフェン１３．４g(１００ミリモル)の無水ジ
エチルエーテル５０ml溶液に、n−ブチルリチウム(１０
０ミリモル)の１．６Ｍヘキサン溶液６２．５mlを加え
る。混合物を４時間還流後、約−２０℃に冷却する。塩
化スルフリル(１６．１ml、２００ミリモル)を滴加す
る。この懸濁液を雰囲気温度で一夜撹拌後、氷水７５ml
に加える。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して
濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を濃水酸化アンモニ
ウム１００mlに加え、懸濁液を５５℃に加温する。この
溶液を水２００mlで希釈し、雰囲気温度で数時間撹拌す
る。減圧下に生成物を濾集する。残留物をトルエン１５
０mlに懸濁し、濾過して２−ベンゾ[Ｂ]チオフェンスル
ホンアミド９．２gを得る。このスルホンアミド体(２５
ミリモル)とイソシアン酸４−クロロフェニル(２７ミリ
モル)を、前記合成法Ａ記載のように反応させ、固体と
して標記生成物８．７gを得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ９．１２(s,１Ｈ),
８．２２(s,１Ｈ),８．１０(m,２Ｈ),７．５０(m,２
Ｈ),７．４４(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),７．３２(d,Ｊ＝９Ｈ
z,２Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ11ＣlＮ2Ｏ3Ｓ2として、 計算値:Ｃ,４９．１１;Ｈ,３．０２;Ｎ,７．６４， 実測値：Ｃ,４９．３６;Ｈ,３．０９;Ｎ,７．５４。
【００４３】実施例１２ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]ベンゾ
[Ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドの製造 ３−ベンゾ[Ｂ]チオフェンスルホンアミド(６．４ミリ
モル)とイソシアン酸４−クロロフェニル(６．４ミリモ
ル)を、前記合成法Ａ記載のように反応させ、固体とし
て標記生成物１．１gを得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ１０．９４(bs,１Ｈ),
８．９９(s,１Ｈ),８．７５(s,１Ｈ),８．２７(d,Ｊ＝
８Ｈz,１Ｈ),８．１６(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．６０(d
d,Ｊ＝８,８Ｈz,１Ｈ),７．５３(dd,Ｊ＝８,８Ｈz,１
Ｈ),７．３８(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),７．３１(d,Ｊ＝９Ｈ
z,２Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ11ＣlＮ2Ｏ3Ｓ2として、 計算値:Ｃ,４９．１１;Ｈ,３．０２;Ｎ,７．６４ 実測値:Ｃ,４８．４２;Ｈ,３．０７;Ｎ,７．２８。
【００４４】実施例１３ Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]ベンゾ
[Ｂ]チオフェン−５−スルホンアミドの製造 窒息雰囲気下、５−ブロモベンゾ[Ｂ]チオフェン(９．
４ミリモル)の無水テトラヒドロフラン１００ml溶液(−
７８℃)に、n−ブチルリチウム(９．４ミリモル)の１．
６Ｍヘキサン溶液５．９mlを加える[この５−ブロモベ
ンゾ[Ｂ]チオフェンはこの技術分野でよく知られた操作
(欧州特許出願第３５５８２７号(１９９０年２月２８日
公開)参照)により合成した]。混合物(０℃)に昇温して
３０分間撹拌する。混合物(０℃)に二酸化硫黄ガスを２
０分間通して発泡させ、これを減圧下に濃縮する。残留
物を水５０mlに溶解する。この溶液に酢酸ナトリウム
(７４ミリモル)とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
(２４ミリモル)を加え、これを室温で１．５時間撹拌す
る。この混合物を水５０mlで希釈し、エーテルで(５０m
l×３回)抽出する。有機層を合して１Ｎ水酸化ナトリウ
ムで(５０ml×３回）抽出し、有機層を捨て、水層を１
Ｎ塩酸約１５０ｍｌで酸性にする。水層を塩化メチレン
で(５０ml×３回)抽出する。有機層を合して無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して濾過し、減圧下に濃縮する。残留物
をシリカゲル上、フラッシュクロマトグラフィーによ
り、１％酢酸含有ヘキサン中３０％アセトンで精製し、
５−ベンゾ[Ｂ]チオフェンスルホンアミド３４０mgを得
る。このスルホンアミド体(１．６ミリモル)とイソシア
ン酸４−クロロフェニル(１．９ミリモル)を、前記合成
法Ａ記載のように反応させ、固体として標記生成物２４
０mgを得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＳＯＣＤ3):δ９．０４(s,１Ｈ),
８．１６(s,１Ｈ),８．０８(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),８．０
４(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),７．５２(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),
７．４６(m,２Ｈ),７．４２(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),７．３
０(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ)。 元素分析、Ｃ15Ｈ11ＣlＮ2Ｏ3Ｓ2として、 計算値:Ｃ,４９．１１;Ｈ,３．０２;Ｎ,７．６４, 実測値:Ｃ,４７．７５;Ｈ,３．１８;Ｎ,７．９６。
【００４５】本発明の前記以外の態様は、腫瘍を処置す
る必要のある哺乳類に、式:
【化１０】 [式中、Ａは−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｏ−;Ｒ1はハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたは水素;Ｒ2はハロ、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルまたはトリフルオロメチルを表わす]で示され
る化合物[ＩＩ]またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物の腫瘍分解有効量を投与することから成る哺
乳類が罹患し易い腫瘍を処置する方法を提供することに
ある。
【００４６】化合物[ＩＩ]は抗腫瘍剤であって、本発明
は、腫瘍を処置する必要のある哺乳類に、化合物[ＩＩ]
の腫瘍分解有効量を投与することからなる哺乳類が罹患
し易い腫瘍を処置する方法を提供する。特に本発明化合
物は、卵巣がん、非小細胞性肺がん、胃がん、膵臓が
ん、前立腺がん、腎臓細胞がん、乳がん、大腸直腸が
ん、小細胞性肺がん、黒色腫および頭部または頸部腫瘍
のようながん、ならびにカポジー肉腫および横紋筋肉腫
のような肉腫を包含する固体腫瘍の処置に有用である。
【００４７】化合物[ＩＩ]に移植したマウス腫瘍に対す
る生体内活性を有することが証明された。ガードナー
(Ｇardner)リンパ肉腫(ＧＬＳ)としても知られている。
６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫に犯されたＣ３Ｈマウスを用い
て化合物を試験した。６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫は、国立
がん研究所がん治療部腫瘍バンク(マソン研究施設)Ｅ．
Ｇ．and Ｇ,Ｍason Ｒesearch))(マサチューセッツ州
ウオセスター(Ｗorcester)に保存)から得られる。
【００４８】最初の継代腫瘍を標準操作により液体窒素
中に保管する。腫瘍バンクから得られた移植腫瘍を６か
月ごと、または必要に応じて再度継代培養して安定化す
る。腫瘍をＣ３Ｈマウスに週２回連続継代培養すること
により保存する。
【００４９】本発明で適用する操作において、継代動物
から腫瘍を取出し、滅菌技法で１〜３mm立法体に細切す
る。抗生物質培地(Ａntibiotic Ｍedium)１および脳心
臓浸出液(Ｂrain Ｈeart Ｉnfusion)(Ｄifco,ミシガ
ン州デトロイト)の双方を用い、腫瘍片の無菌性を点検
確認する。腫瘍を移植するＣ３Ｈマウスの腋窩(auxilla
ry)の皮下に、トロカールを用いて上記腫瘍片を移植す
る。
【００５０】腫瘍移植して７日後に、適当な計画に基づ
く薬剤治療試験を開始する。試験化合物をガフ社(ＧＡ
Ｆ Ｃorporation)から入手した２．５％エマルファー
(Ｅmulphor)ＥＬ６２０(１:４０希釈液(０．９％食塩水
中)と混合する。各投与における全投与量は０．５mlで
ある。試験化合物投与の初めおよび終りに全動物の重量
を計測する。任意に飼料および水を与える。
【００５１】各対照群および投与量毎の各処置群は、一
般に移植した動物群からそれぞれ無作為に選ばれた１０
匹のマウスから成る。１８ゲージ注射針を用い、薬剤を
強制的に経口投与する。化合物を１０日間に渡って毎日
投与する。
【００５２】薬剤投与終了から５日後、インタフェース
でマイクロコンピューターに接続したデジタルエレクト
ロニックキャリパー[ウオザラ(Ｊ．Ｆ．Ｗorzalla)ら,
インベスティゲーショナル・ニュー・ドラグズ(Ｉnvert
igational Ｎew Ｄrugs),８:２４１〜２５１(１９９
０年)参照]を用い、腫瘍の２項目の大きさ(幅と長さ)の
値を測定する。これらの測定値から次式を用いて腫瘍の
重量を計算する: 同数のマウスから成る少なくとも１群の対照群は同一容
量の２．５％エマルファーのみで処置する。試験群の腫
瘍の大きさの平均値の対照群のそれの平均値に対する比
を１から減じ、この結果に１００を掛けることにより抑
制％を決定する。
【００５３】６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫に罹患したマウス
に本発明化合物を経口的に投与したときの多くの試験の
結果を下記表に示す。表中、欄１は投与した化合物[Ｉ
Ｉ]を表わす実施例の番号;欄２はmg／kg(体重)で示す化
合物の投与量;欄３は腫瘍増殖の抑制％;および欄４は試
験の過程においてそのラット全数に対して死亡したラッ
トの数を表わす。 実施例Ｎo． 投与量 抑制％ 毒性数／全数 ６ １５０ １００ ５／８ ８０ ９６ ０／１０ ４０ ５３ ０／１０ ２０ ７ ０／１０ １０ ０ ０／１０ ８ １６０ １００ １／１０ ８０ ９３ ０／１０ ４０ ４５ ０／１０ ２０ ４５ ０／１０ ８０ ９８ ０／８ ４０ ９２ ０／８ ３ ３００ ２８ ３／１０ １５０ ２８ ０／１０ １ １５０ ８４ ４／１０ ４ １５０ ４８ １／１０ ５ ３００ １００ ０／１０ １５０ ８４ １／１０ １３ ８０ ４４ ０／８ ４０ ８ ０／８ １１ ３００ ６６ ８／１０ １５０ ４７ ２／１０ １２ ３００ ６９ ０／１０ １５０ ４３ ０／１０ ９ ３００ ５７ ２／９ １５０ ２６ ０／１０ １０ ３００ ８０ ０／１０ １５０ ３７ ０／１０ ７ ３００ １００ １／１０ １５０ ８４ ０／１０ ２ ３００ ３７ ０／１０ １５０ １１ ０／１０
【００５４】化合物[ＩＩ]は通常、薬学的組成物型とし
て好ましくは経口的に投与される。かかる組成物は薬学
的技術でよく知られた方法で製造され、少なくとも１種
の活性化合物を含有させる。
【００５５】本発明のもう一つの態様は、薬学的に許容
される担体と組合わせ、活性生物として化合物[ＩＩ]を
含有する薬学的組成物を包含する。本発明の組成物の製
造において、活性化合物を通常、賦形剤と混合するか、
賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サッシェ、紙も
しくは他の容器入りの剤型にすることができる担体中に
封入する。賦形剤を希釈剤として役立てるとき、これは
活性成分のための基剤、担体または媒質として機能する
固体、半固体もしくは液体物質であることができる。こ
のように本発明組成物は、錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ
剤、サッシェ剤、カッシェ剤、エリキシル剤、懸濁液
剤、乳化液剤、溶液剤、シロップ剤、エーロゾル剤(固
体として、または液体媒質中)、たとえば１０重量％を
越えない活性化合物を含有する軟こう、軟質および硬質
ゼラチンカプセル剤、座薬、滅菌注射溶液および滅菌包
装散剤の剤型であることができる。
【００５６】薬剤の製造において、活性化合物を、他の
成分と混合する前に適当な粒の大きさにするために粉砕
が必要なこともある。もし活性化合物が実質的に不溶性
であれば、通例これを２００メッシュ以下の粒形に粉砕
する。活性化合物が実質的に水に可溶性であれば、薬剤
中で均質な分散状態、たとえば約４０メッシュとなるよ
うに粒形を正常に調節する。
【００５７】適当な賦形剤の例は、ラクトース、デキス
トロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、
澱粉類、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸
塩類、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、シロップおよびメチルセルロースを包含する。更に
これらに加うるに薬剤は、タルク、ステアリン酸マグネ
シウムおよび鉱油のような滑沢剤;湿潤剤;乳化剤および
懸濁剤;ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルエス
テルのような保存剤;甘味剤;および香味料を含有するこ
とができる。この技術で知られた方法を用いることによ
り、患者に投与後、活性成分が急速に、持続的にまたは
遅延して放出されるように本発明組成物を製造すること
ができる。
【００５８】好ましくは薬剤１個当り活性成分約５〜約
５００mg、より一般的に約２５〜約３００mgを含有する
単位投与剤型で組成物を製造する。用語“単位投与剤
型"は、ヒトおよび他の哺乳類に投与する単一薬剤型と
して適当であって、この個々の単位が所望の治療効果を
現すために計算されてあらかじめ決定された量の活性物
質およびこれと適当な薬学的賦形剤を組合わせて含有す
る物理的に個々の単位剤型を表わす。
【００５９】本発明の活性化合物は広範な投与量範囲に
渡って有効である。たとえば１日当り投与量は、標準的
に約０．５〜約６００mg／kg(体重)の範囲内にある。成
人の治療において、１回または分割投与において約１〜
約５０mg／kgの範囲が好ましい。しかし実際に投与する
化合物の量は、処置すべき症状、選択された投与方法、
実際に投与する化合物、個々の患者の年令、体重および
応答ならびに患者の症状の重篤度を含む関連事情に照ら
して医師により決定されることであってそれ故、上記投
与量範囲はいづれにしても本発明の範囲を限定しようと
するものでないことは理解されることである。
【００６０】薬剤例１ 次の成分を含む硬質ゼラチンカプセル剤を製造する。 成分 量(mg／カプセル) Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]− ベンゾ[Ｂ]チオフェン−５−スルホンアミド ２５０．０ 澱粉 ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記成分を混合し、５６０mg量を硬質ゼラチンカプセル
中に充填する。
【００６１】薬剤例２ 次の成分を用いて錠剤を製造する。 成分 量(mg／錠剤) Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]− ５−ベンゾフランスルホンアミド ２５０．０ 微結晶セルロース ４００．０ コロイド二酸化珪素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ 上記成分を混和し、１個６６５mgの錠剤型に圧縮成形す
る。
【００６２】薬剤例３ 次の成分を含有する乾燥粉末吸入剤を製造する。 成分 重量(％) Ｎ−[[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]− カルボニル]−２−ベンゾフランスルホンアミド ５ ラクトース ９５ 活性混合物をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸
入用具に加える。
【００６３】薬剤例４ １個に薬品８０mgを含有するカプセル剤を次のように製
造する。 成分 量(mg／カプセル) Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]− カルボニル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン−５−スルホン アミド ８０．０mg 澱粉 １０９．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg 計 １９０．０mg 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混和し、Ｎo．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
通し、１９０mg量を各硬質ゼラチンカプセル中に充填す
る。
【００６４】薬剤例５ １個に活性成分６０mgを含有する錠剤を次のように製造
する。 成分 量(mg／カプセル) Ｎ−[[(３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル)− アミノ]カルボニル]−６−ベンゾフランスルホンアミド ６０．０mg 澱粉 ４５．０mg 微結晶セルロース ３５．０mg ポリビニルピロリドン(水中１０％溶液として) ４．０mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg タルク １．０mg 計 １５０．０mg 活性成分、澱粉およびセルロースをＮo．２０メッシュ
Ｕ．Ｓ．ふるいに通し、完全に混和する。この粉末と、
ポリビニルピロリドン溶液を混合し、これをＮo．１６
メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。得られた顆粒を５０〜
６０℃で乾燥し、Ｎo．１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
通す。あらかじめＮo．３メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マ
グネシウムおよびタルクを上記顆粒に加え、これを混和
した後、打錠機で圧縮成形して１錠１５０mgの錠剤を得
る。
【００６５】薬剤例６ １個に活性成分２２５mgを含有する座薬を次のように製
造する。 成分 量 Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]− カルボニル]−６−ベンゾフランスルホンアミド ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド類を加えて全量 ２０００mg 活性成分をＮo．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、
あらかじめ必要最小限の加熱によって溶融した飽和脂肪
酸グリセリド類中に懸濁する。この混合物を標準２．０
g容の座薬流し型に注入して冷やす。
【００６６】薬剤例７ １個に薬品１５０mgを含有するカプセル剤を次のように
製造する。 成分 量(mg／カプセル) Ｎ−[[(４−トリフルオロメチルフェニル)− アミノ]カルボニル]−６−ベンゾフラン スルホンアミド １５０．０mg 澱粉 ４０７．０mg ステアリン酸マグネシウム ３．０mg 計 ５６０．０mg 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、Ｎo．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
通し、５６０mg量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００６７】薬剤例８ 各５．０ml投与量当り薬品５０mg含有懸濁液剤を次のよ
うに製造する。 成分 量 Ｎ−[[(４−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]− ベンゾ[Ｂ]チオフェン−５−スルホンアミド ５０．０mg キサンタンガム ４．０mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース(１１％)− 微結晶セルロース(８９％) ５０．０mg スクロース １．７５g 安息香酸ナトリウム １０．０mg 香味料 所要量 着色剤 所要量 純水を加えて全量 ５．０ml 薬品、スクロースおよびキサンタンガムを混合してＮ
o．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、これをあらか
じめ調製した微結晶セルロースとナトリウムカルボキシ
メチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリ
ウム、香味料および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌し
ながら加える。次の充分量の水を加えて所望の容量とす
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 209/08 9283−4Ｃ 209/30 9283−4Ｃ (72)発明者 マイケル・マリオット・スピーズ アメリカ合衆国46112インディアナ州ブラ ウンズバーグ、レッドウッド・ドライブ 1078番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｂは−Ｏ−または−Ｓ−;Ｒ1はハロ、Ｃ1〜Ｃ3
    アルキルまたは水素;およびＲ2はハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキ
    ルまたはトリフルオロメチルを表わす]で示される化合
    物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カ
    ルボニル]−６−ベンゾフランスルホンアミド;Ｎ−
    [[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]ベンゾ[Ｂ]
    チオフェン−３−スルホンアミド;Ｎ−[[(４−クロロフ
    ェニル)アミノ]カルボニル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン−２
    −スルホンアミド;Ｎ−[[(４−クロロフェニル)アミノ]
    カルボニル]−４−ベンゾフランスルホンアミド;Ｎ−
    [[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−５−ベン
    ゾフランスルホンアミド;Ｎ−[[(３,４−ジクロロフェ
    ニル)アミノ]カルボニル]−５−ベンゾフランスルホン
    アミド;またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは
    溶媒和物である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 活性成分として請求項１および２のいづ
    れかに記載のスルホンアミドを、そのための薬学的に許
    容される担体、賦形剤または希釈剤１種ないしそれ以上
    と共に含有する薬剤。
  4. 【請求項４】 活性成分として式: 【化２】 [式中、Ｒ1はハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたは水素;およ
    びＲ2はハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはトリフルオロメ
    チルを表わす]で示されるスルホンアミドまたはその薬
    学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する抗がん
    剤。
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