TW215083B - - Google Patents

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幺15的3 五、發明說明（1 ) 本發明提出新穎的二芳基磺醮胺類•更特別的是苯並呋 喃磺醢胺類、吲哚磺鏟胺類及笨並唾吩磺醯胺類*及彼類 化合物之製法。本發明進一步描述埴些化合物於有效治療 癌症上之用法。 近年來在抗爭腫瘤疾病之化學劑及治療法的發展上，已 有根本上之進展。儘苷逋些不斷的進步，但癌症仍然斷鑛 帶給人類確實難Μ忍受之疼痛及痛苦。對腫涵及白血病更 新且更佳治療法之需求*導致更努力致力於新種類化合物 之開發•尤其是在無法手術或轉移性固體腫癤方面•如各 種的肺癌。在美困·每年被診斷為癌症的1〇〇萬僩新病例 中，有90%以上是非造血系鼸涵•其中5年存活率之改菩 充其量也不遇適度而已。Β.Ε. Henderson, et al.， Science 254 ： 1 1 3 1 - 1 1 37 ( 1 99 1 ) 〇 近來關於腫瘸基礎生物遇程之資訊群潘而致•使得對睡 «之異質性可有更深曆之了解。進行中的研究使我們可更 淸楚了解在僩別的腯癯中可能含有許多腥痼细胞之亞族群 •其在決定性特性上有異•如：染色«姐型、外形、免疫 原性、生長速率、轉移之能力、及對抗腫摑_之反映。 由於腥《细胞族群間此棰端之異霣性*因此新的化學治 療劑應有廣大的活性範園•及較大的治療指數。此外，此 棰作用物必須具化學穩定性•且可與其他作用物相否。同 時很重要的，任何的化學療法懕儘可能對病人是方梗且無 痛苦的。 本發明報告一系列可用於治療固態鼸癯之《醣豚類。埴 A6 B6 (請先閩讀背面之注意事邛再填寫本贾) .«.· .打· -線· 本紙》尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明說明（2) 些化合物口服仍具活性，當然對病人較無創傷•且相當無 毒的。這些化合物也具有極佳之治療指數。化合物及其綢 和物是新穎的。 許多磺酺豚是技赛中之知的。瑄些化合物中某些已知具 有降血耱活性*且κ降血耱等而應甲於臨床上。此外· e 有人提及磺醢基脲類具有除草及抗《菌活性。此類活構之 化合物，其總寶可見於 Kurzer*，Chemical Reviews, 50: 1 ( 1952)及 C.R. Kahn and Y. Shechter. Goodman and Gilman's, The Pharnacolgical Basis of Therapeutics , (Gilman, et al., 8th ed. 1990) 1484 - 1487。已有報告指出，某些二芳基磺騙腺類是活性 的抗腫海劑，如美國専利第4,845,128,由Harper, et al (1989)揭示；歐洲專利茱第0222475號(1987年5月20日 公告 歐洲專菜第0291269 (1988年11月17日會告> ; 歐洲專利案第04676 1 3 ( 1 992年1月22日發表> ; Grindey, et a i. > American Association of Cancer Research, 27:277 (1986); and Houghton, et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2 5 ： 8 4 - 8 8 ( 1989) ° 本發明提出式I新穎化合物 {請先聞讀背面之注惫事項再填寫本頁) •訂· •綠. 參紙ft尺度遑用中8»家櫺毕(CNS)f 4規格（210x297公釐） 2i5〇83 五、發明說明（3 ) A6 B6

{請先《請背面之注意事項再填窵本页) 其中： B 是-S-、或-0-; R1是鹵、Ci-Ca烷基、或氫；且 R2是卤、Ci-Ca烷基·或三氟甲基；或其藥學上可接受 之鹽或溶劑化物。此類化合物尤通用於治療哺乳動物易棍 忠之腫瘤。 如此中所用的”鹵"係指氟、氛、溴及碘。 治療癌症之新穎方法係應用下式（I )化合物 ··:装. •訂· 鳃濟部屮央標肀局约工消兑合作杜卬" R1

-5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐）

A6 B6 五、發明說明（4 ) 其中： A 是-S-、 _NH_或 R 1是鹵、C ! - C 3烷基、或籮；且 R2是鹵、Ci-Cs烷基、或三氟甲基；或其藥學上可接受 之體或溶劑化物。 本發明之較佳化合物為式（I )中· R1是氣、氟、澳、甲 基、乙基、或Μ ;且R2是氯、氟、溴、甲基、乙基、或三 氟甲基。 式（H )範画内供示例之化合物為： Ν-[[(4 -氮苯基）胺基]羰基]-1Η -吲跺-5-磺醣胺； Ν-[[(3,4-二氣苯基）胺基]羰基]笨並[Β]嘍吩-3-磺醮胺； Ν-[[(4-氟苯基 > 胺基]羰基]-2-苯並呋喃磺醣胺； Ν-[[ (3,4-二漠苯基）肢基]羰基]-2 -苯並呋喃磺醣胺； Ν-[[(3,4 -二氟笨基）胺基]羰基]-3 -苯並呋唁磺醣胺； H-[[(4 -氯苯基）胺基]羰#]笨並[Β]噻吩-2-磺醣胺； 甲基笨基）胺基]羰基]-1H-吲B朵-6-磺齷胺； N-[[(4 -氛苯基）胺基]羰基]苯並[B]唾吩-5 -硝醣胺； N-[[(3,4 -二氮苯基）胺基]羰基]-5 -笨並呋喃磺酺胺； N-[[(4 -氯苯基）胺基j羰基j-5 -笨並呋喃磺騸胺； N-[[(4 -氛苯基）胺# ]羰基]-6 -苯並呋喃磙醣胺； 料-[[(3,4-二氟笨基>胺基]羰基]-111-蚓哚-4-磺醣胺； -6- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .装· •訂. •線· 本纸張尺度適用中國國家櫺苹（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明說明（5) N-[[(4 -氛苯基）胺基]羰基]-1H -吲哚-8-磺醮胺； N-[[(3-甲基-4-氯苯基 > 肢基]羰基]笨並[B]噻吩-2-磺藤 胺； N-[[(3-氯-4-三氟甲基笨基）胺基]羰基]-1H-吲哚-5-磺醯 胺； N-[[(4 -三氟甲基苯基）胺基]羰基]-3 -苯並呋喃磺醣胺； N-[[(4-三氟甲基苯基 >胺基]羰基]苯並[B]噻吩-2-磺钃胺 N-[[(3-溴-4-三氟甲基苯基）胺基]羰基]-5-苯並呋喃磺醯 胺； N-[[(3,4 -二甲基苯基）胺基]羰基]-5 -苯並呋喃磺鼸胺； N-[[(4-乙基苯基）胺基]羰基]笨並[Bj噻吩-2-磺醯胺； N-[[(3-甲基-4-三氟甲基苯基）胺基]羰基]-1H-吲哚-5-磺 醣胺。 式（I >及（H)化合物•大體上稱為N-[[(經取代之笨基 )胺基]羰基]-苯並呋喃磺醣胺類> 一 1¾丨哚磺醢胺類，及一 苯並噻吩磺醣胺類之衍生物。此外，化合物可稱為1-及 3 -經取代之磺醢基腺類，或N -及Ν'-經取代之碾醣基脲類 Ο 本發明另一方面是有關式（I )及（I >化合物之合成方法 。大體而言，這些製程中涉及磺醯胺與異氰酸酯之反懕* 或磺醯基胺基甲酸酯與經適當取代之笨胺之反應。 製備式（I )化合物之較佳製程·包括式（Β )之磺醯基異 氰酸酯 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS)>f 4規格（210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填窩本页) •装· •打. 五、發明說明（6 ) A6 B6

III (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 與式（1V>之苯胺衍生物反應 裝· R1

•訂. .線· 其中A、R1及R2如先文般定義•且通常有驗存在。可使用 任何逋當的鐮性物霣，如氫氧化納、氫氧化鉀、氳氧化鋰 、甲氣化納、氫化納等。 式（I)及（IV)化合物間之反應•通常利用等莫耳灞度的 二反應物•而$他的比率也是可搡作的。反應較好是於反 應條件下為非反應性之溶麵中進行•如二笨、甲基、乙》 、二乙醚、四氣呋喃、二嗶烷、二氯甲烷、或更好是丙烷 本纸張尺度適用中88家櫺準(〔奶）子4規格(210><297公釐)-8 A6 B6 五、發明説明（7) 反應進行的灌度為由約0 1C至約100 t：於約20f至約 30它之較佳溫度範園下，反應可產生強的放熱，且反應通 常可在1小時内宪成。如此獲得之產物以遇濾回收，且若 必要時可利用精藝者热知之許多方法純化，如層析或结晶 0 製備式（I >化合物的另一方法包括，反應經逋當取代之 式（V )磺醚胺 (請先閱讀计面之注意事項再填寫本頁) A.

〇 II S-^NH-) II ' 〇 與式（VI)之興氰酸酯 •訂·

OCN

VI 拎;<ί部屮处標'f-^:ε:工ί'rt·','“合作it^l^½ Μ生成式（I >相當的化合物。 反應通常在水與水可相混且非反應性溶麵之混合物中進 行，如四氫呋喃或丙酮，並有酸淸除酬存在，如fi氧化納 本纸》尺度適闲中Η8家樣準（CNS)T4規格（210x297公》·) 五、發明說明（g) 、氫氣化鉀、氫氧化鋰、甲氧化納、S化納等。通常應用 等萁耳漘度或略多之VI，而其他比率也是可播作的°通常 ，鹸之用量和v呈約等舆耳濃度。反應進行由約至約 100 "C »於約20t至約30t之較佳溫度下*反應可在約3 小時内完成。 製備式（I )化合物之較佳製程•係反應式V之磺鼸胺與 式XC00R3之鹵甲酸烷酯，其中X是溴或氱，且1?3是（^-(：3 垸基，以生成式VI之胺基甲酸醏，再將之輿式IV之苯胺衍 生物反應* K生成相當的式（I )產物 {請先閱讀背面之注意事項再填荈本頁)

式V至VI之轉形作用通常於非反懕性溶劑中完成·如丙鼷 或甲基乙基酮，並有酸清除劑之存在，如鹼金臞碳酸蘧、 如碳酸鉀。通常加入莫耳澹度«量之鹵甲酸酯•而其他比 率也是可操作的。反應混合物加热溫度由約301C至琨合物 之迺流溫度，歷約1-6小時，Μ生成欲求之中間物VI °中 間钧肢基甲酸ίινι，及經取代之苯胺IV ·再於慊性且商沸 點溶劑中一起加热，如二呵烷、甲苯，或二甘酵二甲謎， 溫度由約5〇υ至混合物之埋流溫度，Μ生成欲求的產物I ~ 1 0 - 表纸Λ尺度適用中ΒΒ家樣孕（CNS)T4規格（210x297公*> 2150B3 A6 B6 五、發明說明（9 ) 中間物]I、IV、V及VI，及其他製備方法中所需之任何 試劑•均可用霣的，係文獻上已知，或可Μ技藝中已知之 方法製備。 本發明包括應甩式（I)化合物蕖學上可接受《及式（I )化合物藥學上可接受體之方法。式（I >及)化合物可 與Ml性物質反應，如金靨或鹸土金羼氳氧化物、碳酸鹽 ，及碳酸氳鹽，包括下列但不限於此。氬氧化納，碳酸納 、氫氣化鉀、氫氣化鈣、氫氧化鋰等，K形成藥學上可接 受之鹽，如相當的納、鉀、鋁或鈣豔。也可使用有機_， 包括一級、二鈒、及三趿烷基胺，如甲基胺、三乙胺、及 其他。 本發明進一步是有闢式（I )及（H >化合物蕖學上可接受 之溶劑化物。式（I >及（H >化合物可與溶劑反應，如••水 、甲酵、乙酵及乙腌，K形成藥學上可接受之溶劑化物· 如相當的厘化物、甲酵化物、乙酵化物·及乙臃化物。 本《例中所採用之術語及繕寫，除非另有所示，具一般 正常情況下之定義。如表示攝氏度數；”N"偽指當最 或當量澹度；”a»〇le”指奄荑耳；"g”為克；"ml"為毫升 Μ ”為莫耳潇度；及"H MR "係核磁共振。 Μ下實例進一步說明式（I )化合物之製備。實例只供說 明*不欲以任何方式限制本發明範圃。 Α方法，自確醯胺合成確騙基牖 對磺醢胺（7.2 mmol)溶於1〇毫升丙酮之溶液中•加人1 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. .訂· •線. -11- 本纸Λ尺度適用中國B家樣準（CNS)甲4規格(210x297公釐） 2i5〇S^ A6 B6 五、發明説明（川） N氫氧化耙水溶液（7.2 ml , 7.2 mmol)。混合物在室溫 下攫拌10分鐘。再逐滴將芳基異氰酸酯（7.2 η«οΠ於1〇奄 升丙嗣之溶液*加至此混合物中。反應攪拌一夜，再Μ 7.2奄升<7.2 ιπβο1)1 Ν氫氯酸水溶液酸化。沉澱的Ν -芳基-Ν -芳基磺醢基_於冥空下遇漉，再快速層析鈍化 0 W. C. Still,et al., Journal of Organic Chenistry .43 : 2923 ( 1978 > ° R方法白猫醣防会BftBi醣某瞌 磺皤胺（5.74 Bmol)及第三，丁氧化鉀（5.74 uno丨）攪拌 於20¾升丙嗣中•歷30分。對此混合物加入芳基異氰醆酷 (5.74 mmol)，且反應攪拌3小時。反應琨合物逐滴加入 100毫升0.5 N氫氯酸中，並播拌2小時。水層以甲苯萃 取（2x1 00奄升 >。混合的有機層於無水碲酸納上乾燁， «濾，再於興空下澹縮。N -芳基- N· -芳基磺醢基脲於 真空下過濾，並快速層析純化。依W.C. Still, et al.. Journal of Organic Chemistry, 43 ： 2923 (1978)所述 方法進行快速層析。 g俐1 製備 N - [[<4 -氣苯基 > 胺基]羰基]-2-苯並呋哺磺醯 胺 對氮大氣及-78t 下*苯並呋喃（4.55克，38.5 bboI) 於100奄升無水四氫呋喃之溶液’加入1.3M 正丁基鋰之 己烷溶液<29.6甭升.38.5 β·ο1> 。反懕加热至OC， 再攪拌30分。二氧化碕氣IS泡騰入混合物中* 下20分 _-12-__ 本纸張尺度通用中國困家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） .................................{ ...........装..............................打.....，：(................線 . · (請先閑靖背面之注意窣項再蜞寫本页) 215083 A6 B6 五、發明説明（U ) 鐘，反應再於真空下濃縮。殘留物溶於100毫升水中，此 中加入304亳莫耳Μ酸納及100亳其耳羥胺-〇-磺酸。此 反應在室溫下搰拌1.5小時。混合物以200毫升水稀釋· 分出水相，再倒入600邂升二乙醚中。鰱層M INS氧化 納萃取（3 X 100毫升）。混合的水性萃取物以約300亳升 之1 N氫氯酸酸化，再以二氛甲烷萃取。港合的二氯甲烷 萃取物於無水碗酸納上乾煉，過濾，再真空濃縮Μ生成 2.3克的2-苯並呋喃磺《胺。磺醢胺（11.7*莫耳）與 4 -氛苯基異氰酸酯（11.07 nmol)反懕，如上文Α方法 中所述，Μ得2克的檷鼦產物，呈固態。 ^ NMR (CD3S0CD3)：59.23 (s ,1H), 7.87(d, J = 9 Hz , 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9Hz, 1H), 7.58(dd, J = 9, 9Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.44(d, J= 9Hz , 2H ) , 7.32 (d , J = 9Hz, 2H) 〇 分析 C^HwCINziUS : 理論值：C, 51.36; H, 3.16; N, 7.99 實測值：C, 51.39; H, 3.25; N, 7.89 V m P. 製備 N-[[(4 -甲基笨基）胺基]羰基]-2-苯並呋哺磺 醃胺 依實例1所述製備的2 -笨並呋喃碩醣胺（7.6 m mo 1>， 與4 -甲基苯基異氰酸醏（7.6 nmol)如A方法所述地反應 •以得1.6克的檷題產物，呈固態。 lH NMR (CD3SOCD3) ： 5 8.91 (s. 1H). 7.87(d, J 8 Hz _ -13- 本紙ft尺度適用中aa家橾準(CNS>>P4境格(2丨0x297公釐） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· •線· A6 B6 五、發明説明（丨2 ) t 1H 1) . 7 .81 (S 1 1H ), 7 .76 (d ,J = 8Hz , 1H), 7 · 57 '(dd. J : 8 t 8Hz , 1H ), 7 . 42 (dd ,J : 8 ,8H z · 1 Η ), 7.28 (d, J -- 9Hz , 2H ) ,7 .07 (d ，J = 9Hz , 2H !), 2 · 23 ! ( s , 3H)( ) 分 析 C 1 β Η 1 4 N 2 〇4 S : 理 論值 ：C, 58 . 70 ； H , 4. 27 ； N , 8 .48 窗 實 湖 測值 ο :c, 58 . 45 ； H , 4 . 33 ； N , 8 .47 Μ- 製 J2L 備 ο Ν - f [( 3 * 4 - 二籯 苯基）胺基]羰基j -2 - 苯 並 呋 喃 磺 醣胺 依 霣例 1製 備 之 2 - 苯 並呋喃 磺醯胺（7.6 田 1H 0 1 ) 9 與 3 » 4 -二 iss +.♦ 筑本 基 異 氰酸 酯 (7. 6 πι mol)， 依A 方 法所 述 反 應 t 可 得2· 4克 的 摞 題產 物 ，圼固 態。 αΗ HHR (CD3S0CD3 )：δ 9 . 43 (s， 1H ). 7.88 (d ,J = 8 Hz > 1Η ) .7. 85 ( s , 1 Η ) ,7 .80 (ra , 1 H ), 7 . 76 (m * 1 Η ), 7.59 ( dd » J =6 , 8Hz , 1Η ),7 . 52 ( d . j =8Hz 1 1Η ), 7.45(dd • J =6, 8Hz , 1H ),7. 35 (dd » J = 3 · 6Η 2 , 1 H ) ο 分 析 CiSH 1 〇C 1 ZN 2〇 A S · 理 論值 :c, 46 . 77 ； H , 2 . 63 ； N . 7 .27 實 測值 ：c, 46 . 78 ； H , 2 . 63 ； N , 7 .24 例 4 製 備 Ν - [丨—（ 4 - 溴苯基）胺基 ]羰基 ]-2 - 笨 並呋 喃 磺 醯 胺 (請先閱讀背面之注龙事項再填鸾本页) ••:裝_ •訂· .綠· -14- 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS)T4規格（210X297公釐） Α6 Β6 經濟邾屮史標肀局约工消讣合作汰印製 五、發明說明（13 ) 依實例1製備之2 -笨並呋哺磺醚胺（7 6 βΒ〇η,與4-澳苯基異氰酸酯（7.6 β·ο1)，依Α方法所述地反應，可 得2.3克的欏鼸產物，呈固態。 ^ NMR (CD3S0CD3)：59.35 (s, lH), 7.87(d, J =8 Hz , 1H), 7.82 (s, 1H). 7.78 (d, J = 8Hz> 1H)j 7.58(dd, J = 8, 8Hz, 1H), 7.46(d, j = 9Hz, 2H), 7.44(dd, J = 8, 8Hz, 1H), 7.38(d, j = 9Ηζ> 2H)〇 分析 iBrNziUS : 理論值：C, 45.59; Η, 2·81; N, 7.09 霣測值：C, 45.34; H, 2.85; N, 6.89 窨俐5 製備 N-[[(4 -氣苯基 > 胺基]羰基j-4-苯並呋哺磺ffi 胺 3 -溴酚之烯丙基酯（29.8克，130 bbo1>於100奄升 N -甲基吡咯啶_中迴流一夜。反應冷卻至室溫，加至 500牽升冰水中，再Μ乙醚萃取（3x 200奄升）。混合 的有櫬層W腰水萃取（2 xl 00 ml),於無水磺酸納上乾 嫌，《濾*再於輿空下潇煽。純化利用製備型高臛液相磨 析進行（Waters Prep 500 A >，MO -10% 乙酸乙酯 / 己烷溶液之梯度溶離，於二個矽膠管匣中•此純化可生成 11.5克的2- (3-烯丙基> -5-溴酚（Rf = 0.41)及 14.7克的2-(3-烯丙基）-3-演酚（1^ = 0.32> 。 一份2 - (3-烯丙基）-3-溴酚（610克，28.2 ·βο1)溶於 -15- 人...........‘…装· . « {請先Μ讀背«<汰意寧項再填寫本育) ……i •ίτ. .線. 本纸ft尺度適用中a S家標準（CNS)f4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（14 ) 125奄升二氛甲烷中，再於- 781C 下奧氧化。反懕在-78 ^^充Μ氮氣。加二甲硫（6奄升 >，且混合物再於室灌下 播伴1小時。混合物真空潇縮，再加懸浮於2〇〇奄升甲苯 之多磷酸溶液U0克）。此混合物迴流2.5小時*再加至冰 水。有機層分出，於無水疏酸纳上乾嫌，過濾，再興空溏 縮。Μ庚烷快速層析，可得3·2克的4 -溴苯並呋喃。 4-溴苯並呋喃（3.2克）的2-位置，Μ二甲基矽烷基 保_之，首先4 _溴苯井咲喃與二異丙基88胺經於_78<C ,四氳呋喃存在下反應。此再加三甲基矽烷基氣以生成 2.3克的 2 -三甲基矽烷基-4-溴苯並呋喃。2 -三甲 基矽烷基-4-溴苯並呋喃之金臞化作用，斷Μ羥胺- Ο—® 酸之三氣化硫截留，如賞例1中2 -苯並呋喃磺醯胺之合 成所述的，可生成1.1克的2 -三甲基矽烷基-4-苯並呋 喃磺醣胺。以1·〇 Μ四届基銨化氟之四氫呋喃溶液（2.5當 量）可完成去矽烷化作用，生成0.66克的4 -笨並咲哺確 醣胺。 4-苯並呋喃磺醯胺（3.4«薷耳）與4 -氯笨基異第酸 酯（3.4毫莫耳）反應，如Β方法中所述* Μ得1·〇克檷題 產物，圼固態。 經濟部屮史標111-局打工消^合作汰卬货 (請先《讀贄Λ之注老事項鼻填寫本育) 1H NMR (CD3SOCD3)：5 10.12 (bs, 1 Η ) . 8.96( s , 1Η) ,8.26(d, J =3Ηζ, 1Η>, 7.98 (d, J = 9Hz, 1Η )， 7.92 (d. J = 9Hz, 1H), 7.56(dd, J = 9, 9Hz, 1H). 7.36(d, J = 9Hz, 2H), 7.34(d, J = 3Hz. 1H). 7.28(d, J = 9 Hz, 2H)〇 ___-16---------------- 衣纸Λ尺度遑用中aa家梂準（C«S)f *1規格（2丨0x297公釐） 五、發明說明（15 ) Α6 Β6 Μ濟部t *標苓局^工消^合作杜印奴 分析 CiBHuClHaOd : 理論值：C, 51.36; Η, 3.16; N, 7.97 實測值：C, 51.66; Η, 3.70; Ν, 7.66 奮例R 製備 Ν- [[(4 -氯苯基）胺基]羰基]-5-苯並呋喃磺醣 胺。半水合物 對- 781C *氮大氣下溶於100奄升無水四氣呋喃之5 - 澳苯並呋喃（4.7克，23.8 nmol)溶液，加入15.0奄升 1.6M的正丁基iB/己烷溶液（23.8IBmol)。反應加熱至0 υ，再攪拌15分。二氣化硫泡嫌至此混合物中，〇它下 20分，且反應再於真空下濃縮。殘留物溶於250奄升水中 。對此溶液加入15.6克（190 mmoU醣酸納及8.3克<73.7 mmol)羥胺-0-磺酸。此反應在室溫下播拌1.5小時。溶 液Μ二乙醚萃取（2x15 0奄升）。混合有機層以無水硫酸 鎂乾燥，遇滹，再於真空下漘縮。殘留物於矽膠上以18% 乙酸乙酯/己烷快速層析，生成2.3克（10.0奄奠耳）的 5 -苯並呋喃磺醣胺。5 -苯並呋喃磺鼸胺與4 -氯苯基 異氟酸_(10.0 mmol)反應•如上Α方法中所述，以得 1.4克的標題產物•圼固雅。 1 Η N M R ( C D 3 S 0 C D 3 ) : 5 〗0 . 6 2 ( b s , 1ΙΠ，9 . 0 2 ( s , 1H), 8.38( d, J = 2Hz. 1H) , 8 . 20 (d, J = 2Hz , 1 H ), 7.96 (dd. J = 2, 9Hz, 1H ), 7.86 (d, J = 9Hz , 1H), 7.38(d, J = 9Hz, 2H), 7.30(d, J = 9Hz, 2H), 7.20 ( d , J = 2Hz, 1 H )- 17- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) -¾. .打· •綠· 本纸張尺度適用中國Η家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（〗6 ) 經濟邾屮夬標节局约工消"合作社印製 分 析 ClsH 1 1 Cl h2 ：〇4 ，S · 1 /2H20 ： 理 論值 c， 50 . 07 ； Η , 3.36； N , 7 . 79 實 測值 = c, 49 . 9 6 ； Η , 3.15； N, 7. 61 番 例 7 製 備 N - -[ [( 4 - 甲基苯基）胺 基]羰基]-5 - .苯 並 呋 喃 磺 醢 胺 0 5 -苯 並 呋 喃 磺 醣胺 (5 .7 4 mm 〇 I )及 4 - 甲 基 苯 基 異 氰 酯 (5 .74 is m 0 1 ) 依 上Β 方 法所述 般反應 ，可 得 一 固 體 〇 此 殘 留 物Μ 逆 相 層 析 純化 9 利用50%乙脯 /水 / 1 % 醣 酸 於 C18 管柱 上 進 行 » 可得 0 . 64克的 檷题產 物， 為 — 固 雅 〇 XH NMR (CD 3 S 0 C D 3 )：δ 10 .35 (b s , 1H ) .8. 74 ( s , 1 H) ,8 .38 (d, J :3Ηε ,1Η ), 8.20( d , J = 3Hz f 1H ) 9 7 . 96 (dd ， J = 3， 9Hz « 1 Η ) , 7 .86 ( d , J = 9H 2 , 1 H) * 7 . 22 (d, J = 9H Ζ , 2Η ) » 7.20 (d * J = 3Hz , 1H ) • 7 . 06 (d, J = 9H Ζ , 2H) » 2.22 (s ,3H ) c ) 分 析 CteH 14 N s cu S ： 理 論值 : c, 58 . 17 ； Η , 4.27； Η , 8 . 48 密 實 /»( 測值 Q • c, 57 . 87 ； Η , 4.38； Η , 8 . 26 s_ 製 J2L. 備 Q - N - [ [( 4 - 氛苯基 > 胺基 ]羰基丨 ~ Β ~ 苯 並 呋 喃 磺 醯 胺 〇 一 份2 - (3 - -烯丙基> -5 -溴酚（11 • 5克 » 68 .8 π mo i ) 溶 於300 毫 升 二 氛甲 中，再 於-78 t： 下 臭 氧 化 〇 反 應 在 -78 t 下 充 κ 氮 氣。 加 入15毫 升二甲 碲， 反 應 在 室 溫 下 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本页) .装* •打· •線. 本紙張尺度適用中國a家標iMCNS)甲4規格(210x297公釐） 五、發明說明（17 ) A6 B6 鲠濟部屮央標爭局：|^工消€=合作杜卬踅 攪 拌 1小 時 〇 混合 物 於 興 空 下澹 縮， 再 加 至 懸 於 300 毫 升 甲 笨 中之 多 磷 酸溶 液 (21 克） 。此 混合 物 m 流 2 . 5 小 時 9 再 加 至 冰水 中 〇 有櫬 層 分 出 f 於無 水硫 酸 納 上 乾 嫌 » 過 濉 > 再 興 空濃 缩 〇 經庚 燒 快 速 層 析後 可得 3. 8 克 的 6 - 溴 苯 並 呋 哺 〇 6 -溴 笨 並 呋喃 (3 .8克 ) 之2 -位 置 Μ 三 甲 基 矽 烷 基 - 6 - 苯並 呋 哺 ° 2 - 三 甲 基 矽烷 基-6 溴 苯 並 呋 喃 之 金 鼷 化 作 用， 斷 Μ 羥胺 -0 - 碩 酸 之二 氧化 硫 截 留 > 如 實 例 1 中 合 成 2 - 笨 並 呋喃 磺 醮 胺 般- 可生 成 1 . 1 克 的 2 - 三 甲 基 矽 烷基 -6 - 苯並 呋 喃 磺 醣 胺° 可加 2 . 5 當 最 的 1 . 0 Μ 四 丁 基 銨化 氟 於 四氧 呋 喃 之 溶 液達 成去 矽 烷 化 作 用 • 生 成 0 . 52克的 6 一 笨並 呋 喃 磺 醢 胺° 4 - 苯並 呋 喃 磺醣 胺 (2 .6 αηο 1 ) 與4 一 氯 苯 基 異 氰 酸 酯 ( 2 . 6 m a ο I ) 反 應 如 上 Β 方 法所 述· Μ 生 成 0 . 7 克 的 檷 題 產 物 ，呈 固 態 〇 NMR (CD aSOCDa )： δ 9 . 00 (S , 1H) 9 8 . 26 (d 参 J = 4N 2 , 1H ) > 8 . 14 ( S , 1 Η ) ♦ 7.86(d, J = :8Hz » 1H ). 7.82 (d, J = 8Hz, 1H ), 7 .32 (d. J = 9H z · 2H ) 9 7 . 26 (d, J = 9Hz » 2Η ), 7 .10 (d , J = 4 Hz • 1H ) 〇 分 析 C 1 5 Η 1 lC 1 N2〇 理 論值 = c, 51 . 36 Η , 3 .16 ; N , 7 . 97 實 測值 c, 51 . 65 Η , 3 .14 ； N . 7 . 75 實 例 9 製 備 N - -[ [( 4 - 氛苯基> 胺基 ]羰基丨 -1 Η - 吲哚 -2 - 磺 (請先閱讀背面之注意窣項再填寘本頁) '·:装· •打· *19- 本纸張尺度適用中國困家樣準（CNS)f 4規格（210x297公釐） 五、發明說明（Us ) A6 B6 醯胺 依 循 A 方 法 t 其中 2 - 吲 哚 確 截 胺 (10.2 η η ο 1 ) 與 4 - m 笨 基 異 氰 酸 酯 ί 10 . 2 mm ο 1 ) 反 m > 可 得2· 1 克的 檷 趣 產 物 t 呈 固 體 ο Μ 技藝 中 热 知 之 方 法 製 備 2 - 吲 哚磺 醣 胺 類 〇 如 見 ： 歐 洲 專 利案 第 070698 (1983 年 1月 26 曰公 告 ) 〇 xw NMR (CD 3S0CD3 )： δ 12 .1 4 (S • 1H ), 10 . 82 (b s , 1 Η ), 9 .07 ( S 1 1Η) , 7 .73 (d • J = 8H z , 1Η) » 7.56 (d » J = 8H z f 1 Η ) » 7 . 4 3 Id » J = 9H 2 . 2H ), 7.34 (d , J = 9H z , 2H ) y 7 . 32 (EB , 1Η ), 7 .19( m , 1 Η ) .7. 15 (dd * J = 6, 84H z , 1H) 0 分 析 C 1 e Hi 2 C IN 3 〇 3 S ： {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部+夬標-H1-局55:工消^合作杜印^ 理 論 值 ：C. 51 . 51 ； Η , 3.46； N * 12 • 0 1 實 測 值 :C, 5 1. 22 ； Η , 3.46； N 9 11 .83 霣 Μ 10 製 備 Ν - -[[( 4 - 氮笨基 > 胺 基 ]羰基] -1 Η - 0¾哚 -6 - 磺 醢 胺 對 溶 於 50奄 升無 水二甲 替甲 醯 胺 中 之 4 - m -3 - m 基 笨 基 ~ 磺 醸 胺（12克 * 51 mm ο 1 ) 之 溶 液 • 加 入 13 .1 克 (1 16 mm 〇 1 ) 氰 基醋 酸乙 酯及10 .5克 (76 mm 〇 1 ) 無 水 碳 酸 鉀 〇 此 混 合 物 在 110 r下 加熱3 小時 9 冷 卻 至 室 溫 > 再 加 至 含 有 8 奄 升 濃 硫酸 乏冰 水中。 混合 物 Μ 醋 酸 乙 酯 萃 取 (3 X 200 毫 升 )- 且混 合的有 機層 再 Μ 200 亳 升 水 萃 取 〇 有 機 層 於 無 水 硫酸 納上 乾墚， 過濾 ， 再 真 空 漘 縮 〇 Μ 製 備 式 高 -20- 本纸張尺度適用中國a家標準（CNS>T4規格（210X297公釐） 五、發明說明（19 ) Α6 Β6 壓 液 相 層 析純 化（W at e r S Ργ ep 500 A) 9 Μ 55% 乙 酸 乙 醋 / 己 烷 於 矽膠 管柱 上 進 行 ο 產物 加 至含 有 3 m 升 濃 硫 酸 之 45 丨亳 升 50¾ SI 酸水 溶 液 中 » 並再 迴 流12小 時 〇 反 應 冷 卻 至 室 溫 » 加 400 奄升 水 〇 混 合 物Μ 乙 酸乙 酷 萃 取 (3x100 奄 升 ) 〇 混 合的 有櫬 層 U 無 水 硫酸 納 乾墚 t m m » 再 輿 空 濃 縮 之 〇 殘 留物 自400 毫 升 乙 酸乙 酷 、3 奄 升 乙 酵 及 1 奄 升 己 焼 中 结 晶， K得 6. 9 克 的 3 - 硝 基-4 - ( 2 - 乙 臃 ) 苯 基 磺 醢 胺 。此 物質 溶 於 40 亳 升含 有 3克 5 96 p d / c 之 乙 酵 中 〇 此 混 合 物置 6 0 p s i 氫 氣 401C 之 巴爾 氪 化 作 用 裝 置 中 歷 3 小 時 0 混合 物遇 m 1 濾 液 興空 濃 縮， 且 殘 留 物 白 20 m 升 乙 酸 乙 酯 及10 奄升 乙 酵 中 再 结晶 > Μ得 2 . 4 克 的 6 - 吲哚 磺 醢 胺 〇 磺醣 胺（6 .1 m η 〇 1 ) 與4 - 氛笨 基 異 氰 酸 酯 (6 .1 m m 〇 1 ) 反 懕， 如A 方 法 所 述 ,Μ 得 1.1 克 的 棵 題 產 物 f 圼 固 m 〇 NMR (CDaSOCDa )： δ 11 .68 (S * 1Η ), 8 .90( s , 1H ). 8 · 10 (d, J = 2Hz » 1Η). 7 .72 ( d, J : =9Hz • 1H )· 7 . 66 (d 1 J = 3Hz , 1H ), 7 .58 (dd, J = 3 * 9H Z , 1 Η ) • 7 . 40 (d • J = 9Hz . 2H ) t 7 . 28 (d » J = 9H 2 , 2H ) * 6 . 60 (d t J = 2Hz， 1H) 〇 分 析 C 1 5 H1ZC 1 NaO 3 S 理 論 值 :c, 51 . 51 Η , 3 .46 ； N ,12 .01 杳 實 測 值 :c, 51 . 24 ; Η , 3 .67 ； N ,11 .72 ML· 製 JSL· 備 1丄 N - •[[( 4 - 氯笨基> 胺基 ]羰基] 苯 並 L B ] 噻 盼 2 -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) •装· •打· .線· 本紙》尺度適用中國Η家樣孕（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、.發明説明（20 ) (請先閏碛背面之注意事項再填寫本頁) -磺皤胺 對溶於50奄升無水二乙醚之13.4克<100 mmol)苯並噻吩 溶液，加入62.5¾升的1.6 Μ正丁基鋰/己烷溶液（100 mmo 1 )。反懕混合物再迴流4小時•再冷卻至約-20 t：。 逐滴加入硫醣基氣（16.1毫升，200 mnol)。懋浮液在環 «溫度下攪拌一夜•再加75毫升冰水。乙継層於無水硫酸 納上乾煉，過濾，再真空漘縮。殘留物加至100毫升瀵氫 氧化銨中，且懸浮液再加熱至551C。溶液Μ 200奄升水稀 釋，再於環境溫度下攒拌數小時。以異空過濾收集產物。 殘留物懸浮於150毫升甲苯中，再過濾生成9.2克的2 -苯並[Β]噻吩磺醯胺。磺醯胺（25 mmol)與4-氛笨基異 氰酸酯（2/ mmol)反應，如上文A方法所述，生成8.7克 的標題產物，呈固態。 •打· ^ NHR (CD3S0CD3) ： 5 9. 12 (s, 1H), 8.22(s, 1H ), 8.10 (n, 2H), 7.50(a, 2H), 7.44(d, J = 9Hz, 2H ), 7.32 <d, J = 9Hz, 2H卜 分析 C : eH ! j 1 N2〇3S2: •線· 理論值：C. 49.11; H, 3.02; N, 7.64 簧測值：C, 49.36; H, 3.09; N, 7.54 製備 N - [[(4 -氯笨基）胺基]羰基）苯並[B]噻盼-3 -磺醯胺 3-苯並[Bj嘧吩磺醯胺（6.4奄莫耳）與4-氯苯基異 氰酸酯（6.4 mmol)反應，如A方法中所述，Μ生成1.1克 _-22-__ 本纸ft尺度適用中國困家標準(CNS)T4規格(210x297公釐） 五、發明説明（2i) Λ 6 116 的標 题產物，呈固態。 ^ NMR (CDaSOCDa)： δ 10 .94 (b s , 1H), 8 . 99(s, 1H ) 8.75 (s, 1H), 8.27 (d. J = 8Hz , 1H) ,8 .16 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8, 8Hz. 1H ) ,7 .53 (dd, J =8 , 8Hz. 1H), 7.38(d, J : 9Hz . 2H) .7 .31 (d, J = 9Hz, 2H) 〇 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 分 析 C 1 e -lC ：1Nz〇3S > 2 : 理 論值 ： C, 49 . 11 • Η , 3 .02 i N , 7 . 64 實 測值 ： C, 48 · 42 1 · Η . 3 .07 ; N , 7 · 28 9. J0L 13 製 備 N - -[[( 4 - 氣苯基> 胺基]羰基] 苯 並 [B ]噻 吩 - 5 - 磺 醢胺 對 5 - 溴 苯 並 [B ] 唾 吩 (9 * 4 DBO 1 ) 於 100 m 升 無 水 四 氫 呋 喃 之溶 液 在 氮 大 氣 及 -78V 下 * 加 入 5 . 9 m 升 的 1 . 6 Μ 正 丁基 鋰 / 己 烷 溶 液 (9 .4 〇〇 1 > 〇 5 - 澳 笨 並 [Β ] m 吩 Μ 技 藝中 热 知 之 方 法 合 成 〇 如見*歐 洲 專 利 案 第 355827 ( 1990年 2 月 28 B 公 告 ) 〇 反 應加熱至 0 c 再 攪 拌 30分 〇 二 氣 化 疏泡 騰 至 此 混 合 物 9 0 下歷2 0分 1 且 反 應 再 於 冥 空 下 濃 縮。 殘 留 物 溶 於 50 毫 升 水中。加 醋 酸 納 (74 m m 〇 1 ) 及 羥 胺 -0 - 磺 酸 (24 mm 〇 1 ) 至 溶液中， 且 反 應 在 室 溫 下 攪 拌 1 . 5 小時 〇 此 混 合 物 Μ 50 奄 升水稀釋 t 且 反 應 Μ 乙 m 萃 取 (3 X 50奄升） 〇 棍 合 的 有 機 層以1 N 氫 氣 化 納 萃 取 (3 X 50 亳 升） • 有 櫬 牖 丟 棄 且 水層Μ約 150 m 升 1 N 氫 氯 酸 m 化 。水 層 二 氛 甲 院 萃 取 (3 X 5 0奄升） 〇 混 合 的 有 櫬 曆 (請先閲讀背面之注意亊項再埙寫本頁) 本紙Λ尺度逡用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Α6 Β6 五、發明說明（之2) Κ無水硫酸納乾燦，過濾，並興空濃縮。殘留物於矽膠上 ，以30%丙嗣/己烷/ 1 %酺酸快速層析而纯化，生成 340奄克的5 -苯並[Β]噻吩磺醯胺。碩醣胺（1.6 π B〇l )與4 -氛苯基異氰酸醏（1.9 mmol)反懕*如上A方法所 述，生成240奄克的標題產物•呈固態。 XH NMR (CD3SOCD3)： δ 9.04 (s, 1H), 8.16(s, 1H ), (請先閱讀背面之注意事項再琪寫本頁) •装· 8 . 08 ( d , J = 6Hz » 1 Η ), 8 .04( d. J =6Hz ,1H ), 7 . 52 (d 9 J = 6Hz , 1 Η ), 7 • 46 (m * 2H), 7 .42 (d, J = 9H z , 2H ) t 7 . 30 (d t J = 9Η z , 2H ) 0 分 析 C 1 5 Hi lC 1 NaO 3 S 2 ： 理 論 值 C . 49 . 11 Η , 3 .02 ; N » 7 . 64 實 測 值 ： C, 47. 75 Η, 3 .18 ; N » 7 . 96 本 發 明 另 — 方面 是 提 出 於 哺乳 動 物 中 治 療 易罹患 之 腥 之 方 法 1 此 方 法包 括 對 有 所 需之 哺 乳 動 物 投 予溶瘤 有 效 量之式（I )化合物： 蛵濟部屮央標Hl局約工消^合作杜卬" R1

II 其中 _-24- 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS)f 4規格（210x297公釐） •::線· 215083 Λ6 _ Η 6 五、發明説明U3) 經濟部中央標準局兵工渭费合作社印製 Α 是 _S_, _NH -或-0-； R1是鹵、“-Ca烷基，或氳；且 R2是鹵、（^-(：3烷基，或三概甲基；或其蕖學上可接受 之鹽或溶劑化物。 式（I )化合物為抗臞《_·且本發明搛出於哺乳動物中 治療易罹患之腫《之方法•此方法包括對有所需之晡乳動 物投予溶瘤有效劑置之式（Π )化合物。特別地，本發明可 用於治療固態鼸海，包括如卵巢癌、非小细胞肺癌、霣癌 、胰臓癌、前列腺癌、轚细胞癌、轧癌、直臈癌小细胞 肺癌、黑色素》、及頭及頰癌；及肉瘸如卡波西氏肉«及 横妓肌肉脑。 巳示出式Π化合物可有效地拮抗活體内移植之老》腫》 。化合物於鶼6C3HED淋巴肉瘤之C3H老鼠中測試，此肉» 也稱為Gardner淋巴肉海（GLS) »6C3HED淋巴肉傾得自 Division of Cancer Treatment, National Cancer I n s t i t u t e , T u m o r B a n k ,保持在 E . G . a n d G . M a s ο n Research (Worcester , Massachusetts) ° 先傳代腫瘸*利用禰準技術貯於液態氮中。經移植之膣 頫自腥瘸面中再確立•每六個月一次，或依所需。腫瘸每 遇連緬傳代2次*而保持在C3 Η老鼠中。 於此處所利用之步驟中，腫瘸可自傳代動物中回收•並 利用無菌技術切成1-3«米之方Η 。腫涵Η利用抗生 素培養基1號及腦心浸液（Difco. Detroit. Michigan)偵 测無菌性。睡》片植至受者之C3H老親中，係以套管針皮 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝- -線- 本紙张尺度遏用中B B家標準(CNS)甲4規格(210X2町公*) 五、發明説明（24) Λ 6 |{6 經濟部中央標準局Α工消费合作社印製 下注入輔助位置。 於睡瘺植入7天後，Μ始*當的蕖物嫌法。受試的化合 物係與來自GAF公司之2.5 %Eaulphor EL620混合< 1 : 40稀釋於0.9 %生理食鹽水中 > 。每次投藥之總朗量《積 為0.5爾升。在主鼷化合物投予之初及末了，所有動物均 稱重。食物及肷水自由地供應。 每一對照组及各届量下之受試姐，通常含有10届老鼠* 任意選自移植動物群中。調和物口眼•係M18號針灌食。 化合物毎天給予共歷10天。 於治療末了後5天時偵测腫》，係利用數字《子澜經器 測置二方向（宽及長），並接至微霣臞。J. F. Vorzalla , et al., Investigational Hew Drugs, 8 ： 241-251 (1990)。自埴些拥量中，利用W下公式估計腫® 重量： 腫痼重量（奄克）=〔腫癯長度（毫米）χ 〔鼸梅I*度（奄米 )〕.2〕+ 2 至少有一俚具同樣數目老鼠之對照组，偽以相同體積之 纯粹2.5% E*ulphor處理。抑制百分率之決定*係自其一 扣除受試基團相對於對照基團之平均鼸瘤大小之比率，再 將结果乘以10。 當本化合物口服時，在钃有6C3HED淋巴肉海之老鼠中所 進行的許多實驗之结果，示於下表中。於此表中•第1橘 為投予式ϋ化合物之實例鏞號；第2橘為化合物之繭量水 (請先閲讀背面之注意事項存堝寫本頁) 裝· 訂_ 線< 本紙ft尺度遑用中國《家楳準(CNS)甲4規格(210X297公*) A6 B6 215083 五、發明説明（25 ) 平，K每奄克/公斤體重計；第3櫊說明腫掴生長之抑制 百分率；且第四橘為實驗過程中，相對於組中受試動物之 總數，所總结之老鼠死亡數目。 實—例編號_ ®Li.. 抑制百分率 盡袢/總齡 6 150 100 5 / 8 80 96 0 /10 40 53 0 /10 20 7 0 /10 10 0 0 /10 8 160 100 1 /10 80 93 0 /10 40 45 0 /10 20 45 0 /10 80 98 0 / 8 40 92 0 / 8 3 300 28 3 /10 150 28 0 /10 1 150 84 4 /10 4 150 48 1 /10 5 300 100 0 /10 150 84 1 /10 13 80 44 0 / 8 _-27- 本纸Λ尺度適用中0國家樣準（CNS)T4規格（210x297公釐） ...................................(...........…装..............................訂…：…(.................線 Λ S* (請先閱讀背面之注老事項再填弈本页) 215083 A6 B6 五、發明説明（26 ) 經濟部中*梂肀局Η工消讣合作汰卬製 40 8 0 / 8 11 300 66 8 /10 150 47 2 /10 12 300 69 0 /10 150 43 0 /10 9 300 57 2 / 9 150 26 0 /10 10 300 80 0 /10 150 37 0 /10 7 300 100 1 /10 150 84 0 /10 2 300 37 0 /10 150 11 0 /10 式 (I ) 化 合 物 通常 Μ 藥 學 组 成物 型 式 投 予 ，較 好 是 0 服 〇 此 檯姐 成 物 Η 藥學 技 藝 中 熟 知之 方 式 製 備 ，且 含 有 至 少 一 種 活性 化 合 物 〇 本 發明 另 — 方 面是 包 括 m 學 組成 物 P 其 中 含有 充 作 活 性 成 份 之式 (1 I ) 化 合物 9 加 上 藥 學上 可 接 受 之 戟體 » 於 製 作 本 發 明組 成 物 時 ，活 性 成 份 通 常混 kk 賦 形 劑 ，為 賦 形 劑 稀 釋 或包 膠 在 此 載雅 内 其 可 圼膠 囊 劑 > 發 泡性 顆 粒 % m 劑 懸液 劑 \ 轧 劑、 溶 液 劑 > 糖漿 劑 氣 霧 劑（ 呈 固 態 或 於 液 體介 質 中 ) 、含 有 如 多 至 10% 按 重 計 活 性化 合 物 之 油 膏 > 软及 硬 明 膠 膠囊 Λ 栓 劑 無菌 可 注 射 溶 液劑 、 及 無 菌 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· .打_ .線_ _-28- 表纸ft尺度適用中鼷a家樣準（CNS)«P4規格（2丨0X297公；Sr) 經濟部屮央標肀局科工消赍合作杜卬製 215〇83 >，仗明説明（27 ) 包装好之敗α。 於製備調和物時•必要時可_磨活性化合物，Μ使其與 其他成份混合前可提供迪當之粒子大小。若活性成份實霣 上不溶的·其通常钃磨至2 00篩Μ下之粒子大小。若活性 化合物買質上是水可溶的，則粒子大小通常Μ _磨調整· 使調和物中有實質均勻之分佈，如約40篩孔。 某些通當賦形劑之霄例，包括，乳糖、右旋糖、蔗糖、 山梨糖酵、甘Κ酵、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、薄酸鹽、 西黃耆膠、明膠、矽酸鈣、微晶體通維質、聚乙烯吡咯啶 網、纖維素、水、糖漿、及甲基纖維素。調和物可附帶地 包括：潤滑劑如滑石、硬脂酸錢、及碥油。沾濕劑；乳化 及肋懸劑；保緬劑如甲基及丙基羥基笨甲酸鹽。甜味劑； 及芳香劑。本發明之組成物可調和Μ生成快速，持績或延 緩釋出之化合物，此係應用技藝中已知之步《投予至病人 而言。 姐成物較好是調和成單位劑量型式，每劑量含有由約5 至約500毫克之活性成份，更常是由約25至約300奄克。 所謂、s單位劑最型式〃係指物理上分開的單位，逋合人類 及其他哺乳動物用，每一單位含有預定量之方法性物霣， 經估算可產生欲求之治療效果，並加有適當的蕖用賦形劑 在内。 活性化合物在一廣大劑範圍下是有效的。如，每天之劑 量通常由約0.5至約600毫克/公斤體重之範園内。例如 •每天之劑量通常在每公斤體重由約〇.5至約600奄克之 夂纸張尺度適用中國a家櫺準（CNS)T4梘格(2丨0x297公釐） ...................................{ ...........ΓΧ...............................打.：.·.··(..................線 ^ I - {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 215083 A6 B6 五、發明說明（28 ) 間。於療成年人時，K約1至約50奄克/公斤之範圓較佳 ，可分一次或數次亞劑量。然而•要了解·確實投予之化 合物劑量應由翳師決定，依據相闞狀況，包括受處理之狀 況，所選用之投槩路徑，所投予之確實化合物，病人症狀 之嚴重程度，且因此，以上之劑量範画並不欲Μ任一方式 限制本發明。 製備含有Μ下成份之硬明膠膠囊劑 成份 量（奄克/膠囊） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν - [ [ ( 3 · 4 -二氛笨基）胺基] 羰基]-苯並[Β]噻® - 5 -磺醣胺 澱粉 硬脂酸鎂 250.0 305.0 5 . 0 Μ上成份混合，再充填至560奄克重量之硬明膠膠囊劑 •訂. •線· 利用Μ下成份製備Μ下錠劑 -30- 本纸》尺度適用中Η國家標準（CNS>T4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明說明（29 ) Ν - [[ (4 - -氮笨基 > 胺基-5 - 苯 並 呋 喃 磺 醢胺 250.0 AhL· 微 晶 艄 纖 維 素 400.0 膠 態 二 氧 化 矽 10.0 硬 脂 酪 5 . 0 拌合化合物，並颳製成錠。各自重665奄克。 m in 3 一種乾粉吸入調和物*含Μ下姐份製備之。 H 重量％ Ν _ [[(3 ，4 -二氟苯基）胺基] 羰基]-2 -苯並呋喃磺醣胺 5 乳耱 95 活性混合物與乳耱混合•且混合物加入乾粉吸入装置中 〇 調和物4 如下製備每錠含有60奪克活性成份之錠劑 成份 最（棗克/銶） Ν - [[(3-氮-4-三氟甲基笨基）胺基〕 -羰基〕-6-笨並呋喃磺齟胺 60·0 _ -31-__ 本紙張尺度適用中國國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填窩本百) •装· •打. •綠· 215083 A6 B6 五、發明説明（30 ) 澱粉 微晶雅纖維霣 聚乙烯吡咯啶嗣 (呈10%水溶液） 澱粉羧甲基納 硬脂酸鎂 滑石 结！計 45.0 35.0 4 . 0 4 . 5 0.5 1.0 1 50奄克 活性成份、澱粉及孅维素通過美國蕖典第20孔篩之篩| 再充份混合。聚乙烯吡咯啶嗣溶液與該粉末混合，其再過 16號篩。澱粉羧甲基納、硬脂酸鎂、及滑石*先前已過 30號篩，再加至顆粒中，經混合後於製錠機上製錠，生成 各重150毫克之錠劑。 如下製成各含80奄克藥物之膠囊劑 成份 (請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁) •打· 經濟部屮央標屮局轉工消'*合作比卬^ N - [[(3，4 -二氛苯基）胺基]羰基] 苯並[B ]噻吩-‘5 -磺醯胺 澱粉 硬脂酸鎂

80 . 0毫克 109.0 LiL 32 本紙張尺度適用中國8家標率(CNS)<M規格(210x297公釐> 五、發明說明（31 ) 總計 A6 B6 190.0奄克 活性成份，纖維素、澱粉、及硬脂酸鎂，摻合再過20號 篩，並充填至硬明膠膠囊中· 190奄克重。 如下製成各重含225亳克活性成份之栓劑 酸1. N - [[(3 · 4 -二氮苯基）胺基]羰基] -6 -笨並呋喃磺醮胺 豳和的脂肪酸甘油酷至 量 225毫克 2,000奄克 活性成份過60號篩，再懸浮於飽和的脂肪酸甘油酯中· 其先前已用少量熱熔化。混合物再倒入2.0克容量之栓劑 横型中，並令其冷卻。 調和物7 如下製成每5«升含有50毫克藥物之懋液蜊： 成份 N - [[(4 -甲基苯基）胺基]羰基] 笨並[B ]唾吩-fe -磺醯胺 黃膠（Xanthan gum) 纖維素羧甲基納Ul%) 量 50 . 0奄克 4 . Ό奄克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33- 衣纸ft尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格(210X297公釐） A6 B6 五、發明說明（32 微 晶 體 纖維素（89% > 50 . .0奄 克 m 糖 1 , ,75 克 苯 甲 酸 納 10 , .0奄 克 香 料 連 量 色 素 適 量 純 水 加 至 5 . ,0奄 升 槩物、蔗糖及黃質膠摻合•遇10號篩，再與先前製成之 纖維素狻甲基納及微晶體纖維素之水溶液混合。苯甲酸納 、香料及色素K 一些水稀釋，再播拌地加入。之後加入充 份的純水以達產物欲之體積。 如下製成各含150奄克藥物之膠囊劑 (請先閱讀背面之注意事項再填駕本页) 鯉濟邾中夾標♦局W工消"合作杜卬製 N - [[(4 -三氟甲基笨基 >胺基] 羰基]-6-苯並呋喃磺醣胺 澱粉 硬脂酸鎂 缌計 量（i克7膠蠹爾） 150.0奄克 407. 0笔克 3,0¾ ^ 560.0奄克 活性成份、_維素 > 澱粉及硬脂酸鎂摻合*通過20號篩 再充填至硬明膠膠囊中•重560奄克。 -34- •打· 本纸張尺度適用中國Η家標準（CNS)f<t規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. A7

   其中： B 是- 〇-，或- S- ; R1是ΐ，Ci-Cs烷基·或氫；且 R2是S，烷基，或三氟甲基· 或其蕖學上可接受之鹽或水合物。 2. 根據申請專利範麵第1項之化合物，其中R1是氲。 3. 根據申講専利範圔第2項之化合物•其中R2是鹵。 4. 根據申請專利範圓第3項之化合物，其係N - [[(4-氯 苯基）胺基]羰基]-6 -苯並呋喃確_胺；N - [[(4-氯 苯基）胺基]羰基]苯並[B]嚅吩-3-磺釀胺；N -[[( 4-氯苯基）胺基]鬣基]笨並[B]哺吩-2-磺鼸胺；N -[[(4-氛苯基）胺基]羰基]-4 -苯並呋喃_釀胺； 或其蕖學上可接受之鹽及水合物。 5. 一種N - [ [ (4 -氰笨基）胺基]羰基]-5 -苯並呋喃磺B {請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) •装· .訂. •線. 蛭濟部中央樣準馬印製 或 飆 、 氯 是 1 R 中 。其 物， 合物 水合 及化 H之 之項 受1 接第 可圓 上範 學利 蕖専 其調 及申 ;據 胺根 f 4(210X297 公廣) 215083 A7 B7 C7 D7 夂、申請專利範面 溴° 7.—種N - [[(3 ，4-二氣笨基）胺基]羰基]-5 -笨並咲 喃磺醯胺及其蕖學上可接受的鹽及水合物。 8 .—種抗臞《蕖學姐成物，其包含充作活性成份之根據申 謫專利鐮匾第1至7項中任一項之化合物，加上一棰以 上蕖學上可接受之戧《 *賦形劑或稀釋劑。 9.—種抗鼸期蕖學姐成物，其包含充作活性成份之下式磺 m m f請先«I讀背面 <注意事項再填寫本頁) 10. 11. 經 濟 部 中 揉 準 局 印 Η »

   其中： R1是鹵，Ci-Ca烷基，或氫；且 R2是鹵，“-(：3烷基，或三戴甲基； 或其蕖學上可接受的鹽或水合物，加上一種Μ上蕖學上 可接受之«臞· «形爾或稀釋_。 根據申請専利箱匾第1至7項中任一項之化合物，可充 作抗癌蕖。 一種用Κ製備根據申請専利範圈第1至7項中任一項之 化合物之方法，此方法包括反應下式化合物 f 4(210乂297公廣) I k 215083 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面

   其中： R1是鹵· Ci-Ca烷基，或氫； R2是鹵_，Ci-C3烷基，或三鎮甲基 且 Y 是-NH2或-HC0 ; 與下式之磺醮基化合物 u

   •X 其中：B 是-S -，或-0 -; X 是-HCO. -HH2,或-NH-C00R3 其中 R3是 Ci-C3烷基 但若X是-HC0或-NH-C00R3，則Y是-NH2，且若X是 (請先閑锖背面之注意事項再填窝本頁) 装· .打. •線· 經濟部中央搮準局印裝 甲4(210X297 公廣） 是 Y 則