CZ36893A3 - Derivative of diarylsulfonamide, process of its preparation and an anti-tumorous pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised - Google Patents
Derivative of diarylsulfonamide, process of its preparation and an anti-tumorous pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ36893A3 CZ36893A3 CZ93368A CZ36893A CZ36893A3 CZ 36893 A3 CZ36893 A3 CZ 36893A3 CZ 93368 A CZ93368 A CZ 93368A CZ 36893 A CZ36893 A CZ 36893A CZ 36893 A3 CZ36893 A3 CZ 36893A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbonyl
- amino
- formula
- compound
- atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 37
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 25
- -1 C 1 -C 3 alkyl Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- MKJOONJOQFEIQP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-4-ylsulfonyl)-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1C=CO2 MKJOONJOQFEIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- DDHZFUWNKRQUDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-5-ylsulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC=C2)C2=C1 DDHZFUWNKRQUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JCZZOIQXEQQFJU-UHFFFAOYSA-N N-(oxomethylidene)-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound S1C(=CC2=C1C=CC=C2)S(=O)(=O)N=C=O JCZZOIQXEQQFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 30
- PBECZJTWMSIKFE-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2OC(S(=O)(=O)N)=CC2=C1 PBECZJTWMSIKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- UZMQSZBTFGHLAH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2SC(S(=O)(=O)N)=CC2=C1 UZMQSZBTFGHLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- RYMYQAMZUWJAEO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)N)=CC2=C1 RYMYQAMZUWJAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SPCMDHYHPJKSJU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-6-ylsulfonyl)-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CO2)C2=C1 SPCMDHYHPJKSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITOAGDKJWLAULZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C2OC=CC2=C1 ITOAGDKJWLAULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFKGZOJEQUDHAD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CO2 YFKGZOJEQUDHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- ZOLIDEHYVSFEOT-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-1-benzofuran-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound C1=CC=C2OC([Si](C)(C)C)=CC2=C1Br ZOLIDEHYVSFEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPGGYUCUZATMBK-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-1-benzofuran-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC([Si](C)(C)C)=CC2=C1 YPGGYUCUZATMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBIGFSCGXPDFQI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-ylsulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2O1 XBIGFSCGXPDFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOAABHWWRDWIDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-ylsulfonyl)-3-(4-methylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2O1 SOAABHWWRDWIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMUXUWHVJPEIQX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-ylsulfonyl)-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2S1 GMUXUWHVJPEIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWSTWZQANGMBIR-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-4-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1C=CO2 JWSTWZQANGMBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHXCFNLGOHUUCF-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-6-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C2C=COC2=C1 MHXCFNLGOHUUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLHGJHMEILIGNU-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 YLHGJHMEILIGNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFJYOUBTIAOUQI-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AFJYOUBTIAOUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=C2SC=CC2=C1 RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBXQYOQXGGJUFK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2C=COC2=C1 BBXQYOQXGGJUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DMFNVFYCRMITJW-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-ylsulfonyl)-3-(3,4-dibromophenyl)urea Chemical compound C1=C(Br)C(Br)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2O1 DMFNVFYCRMITJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKWRWKJCMRQVCF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-ylsulfonyl)-3-(4-bromophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2O1 WKWRWKJCMRQVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJYSABIWJKKZAE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-ylsulfonyl)-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2O1 RJYSABIWJKKZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQKULAAOLAOHN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-3-ylsulfonyl)-3-(3,4-difluorophenyl)urea Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=COC2=CC=CC=C12 KPQKULAAOLAOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFXFVTWIRIUMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-3-ylsulfonyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=COC2=CC=CC=C12 IHFXFVTWIRIUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZOOMZJQCMQWRA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-5-ylsulfonyl)-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC=C2)C2=C1 FZOOMZJQCMQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFUMLGMBMAHXFG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-6-ylsulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CO2)C2=C1 SFUMLGMBMAHXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEZGIHJVNRMCN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-ylsulfonyl)-3-(4-chloro-3-methylphenyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 UAEZGIHJVNRMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLCCMDNTUYJJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-ylsulfonyl)-3-(4-ethylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2S1 HTLCCMDNTUYJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMQIZVWKCDONW-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-ylsulfonyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2S1 RMMQIZVWKCDONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPCKPYJTFRYSU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-ylsulfonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CSC2=CC=CC=C12 LTPCKPYJTFRYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVODCKQKNQQFHA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-ylsulfonyl)-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CSC2=CC=CC=C12 IVODCKQKNQQFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCESTKUMCNJQIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-5-ylsulfonyl)-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 JCESTKUMCNJQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFMUYMEBMEVEL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-5-ylsulfonyl)-3-(4-methylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 OXFMUYMEBMEVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXAFNBGVNSLWSK-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-3-(1h-indol-4-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ZXAFNBGVNSLWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVAENLIIOACPY-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CSC2=C1 BJVAENLIIOACPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XSJKTZGLISHAKU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyl-1-benzofuran-4-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2OC([Si](C)(C)C)=CC2=C1S(N)(=O)=O XSJKTZGLISHAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQOZJJSMPRKBV-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyl-1-benzofuran-6-sulfonamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2OC([Si](C)(C)C)=CC2=C1 WXQOZJJSMPRKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorphenylisocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- AYOVPQORFBWFNO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2OC=CC2=C1 AYOVPQORFBWFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGQJGPGXZPGNB-UHFFFAOYSA-N S-(1-benzothiophen-2-yl)thiohydroxylamine Chemical class S1C(=CC2=C1C=CC=C2)SN OZGQJGPGXZPGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007593 antibiotic medium 1 Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UBKHHFOBCZFFKL-UHFFFAOYSA-N cyclopenta[c]pyran Chemical compound C1=COC=C2C=CC=C21 UBKHHFOBCZFFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BWJZHYWAXLWLTB-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C=1C=CSC=1 BWJZHYWAXLWLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Derivát diarylsulfonamidu, způsob jeho přípravy a protinádorový farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů diarylsulfonamidu, především benzofurandisulfonámidú, indo1 sulfonamidu, benzothiofensulfonámidů,způsobu jejich přípravy a protinádorových farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou vhodné pro ošetřováni rakoviny.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech se dosáhlo zásadních pokroků ve vývoji chemických činidel a režimů terapie pro boj s neoplastovými onemocněními.' Přes tyto úspěchy však představuje radovina stále nesnesitelné lidské utrpení. Proto pokaračuje výzkumné úsilí zaměřené na nové způsoby ošetřováni neoplasmů a leukemie, zaměřené na vývoj nových sloučenin použitelných zvláště v případě neoperovatelných a metastatických pevných nádorů, jako jsou například různé formy plicni rakoviny. Z jednoho milionu nových ročně diagnostikovaných případů rakoviny ve Spojených státech amerických představuje více než 90 % nehematopoetické nádory, u nichž zlepšení se zřetelem na pětileté přežiti byla přinejmenším skromná (B.E. Henderson a kol., Science 254, str. 1131 až 1137).
Spousta nejnovějších informací o základních biologických procesech v neoplasmech vedla k hlubšímu poznání heterogenity nádorů. Dospělo se k poznatku, že jednotlivé nádory mohou obsahovat subpopulace neoplasmových buněk, které ss zásadními charakteristikami, například karyotypem, morfologií, imunogenicitou, rychlostí růstu, schopností vytvářet metastázy a odezvou na antineoplasmová činidla.
Pro tuto mimořádnou heterogenitu populací neoplasmových buněk, musí mít chemoterapeutioká činidla široké spektrum účinnosti a široký terapeutický index. Kromě toho musí být taková činidla chemicky stálá a kompatibilní s jinýchi činidly. Je také důležiaby byl jakýkoliv chemoxerapeutický režim snesitelný a pokud možno bezboiestivý pro pacienta.
V oboru jsou známy četné deriváty sulfonylmočovin. Určité tyto sloučeniny jsou známy jakožto hypoglycemicky účinné látky a mají na základě toho použití v lékařství. Kromě toho je známo, že sufonylmočoviny mají herbicidní a antimykotické působení. Obecný přehled sloučeniny tohoto strukturálního typu je podán v publikaci Kurzer, Chemical Reviews, 50, str. 1, 1952 a C.R.
Kahn a Y. Shechter, Goodman and Gilman's, The Pharmaco1ogícal Basis of Therapeutics, (Gilman a kol., 8. vydáni, 1990, str. 1484 až 1487.
Některé diarylsulfonylmočovin jsou popsány jakožto protinádorová činidla (například americký patentový spis 4 845128, Harper a kol., 1989, evropský patentový spis číslo 0222475, zveřejněný 20. května 1987, evropský patentový spis číslo 0291269, zveřejněný 17. listopadu, 1988), evropský patentový spis čislo 0467613, zveřejněný 22. ledna, 1992), Grindey a kol., American Association of Cancer Research, 27, str. 277, 1986 a Houghton a kol., Cancer Chemotareapy and Pharmacology, 25, str. 84 až 88, 1989.
Podstata vynálezu vynálezu jsou nové deriváty diarylsulfonamidu
Podstatou
(I) kde znamená
B atom síry nebo atom kyslíku,
R- atom halogenu, alkylovou skupi nebo atom vodíku, atomy uhlíku,
R- atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo trifluormethy1ovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli nebo soiváty.
Takové sloučeniny jsou obzvláště vhodné pro ošetřováni citlivých neoplasmů u savců.
Výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Vynález se tedy týká řady sulfonyImočovin, které jsou užitečné při ošetřování pevných nádorů. Tyto sloučeniny jsou účinná při orálním podávání, což ostatně méně traumatizuje pacienta a jsou poměrně nízko toxické. Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající terapeutický index. Sloučeniny podle vynálezu a farmaceutické prostředky, které je obsahují, jsou nové.
Při nových způsobech ošetřováni rakoviny se používá nových derivátů diarylsulfonamidu obecného vzorce II
atomy uhlíku, atomy uhlíku, (II) kde znamená
A atom siry, skupinu -NH- nebo atom kyslíku,
Ri atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až nebo atom vodíku,
R- atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až nebo trifluormethylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů.
Výhodnými jsou podle vynálezu deriváty diarylsulfonamidu obecného vzorce I, kde znamená Ri atom chloru, fluoru nebo bromu, methylovou neb ethylovou skupinu nebo atom vodíku a Ri atom chloru, fluoru nebo bromu, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo tr i f1uormethylovou skupinu.
Jakožto příklady sloučenin obecného vzorce II se
N—[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-ΙΗ-indo1-5-sulfonámi d,
N-([(3,4-dichlorfenyi)amino]karbony1]benzo[B]-thiofen-3-sulfonamid ,
N-[[(4-f1uorfenyl)amino]karbony1]-2-benzofuransulfonámi d,
N-[[(3,4-dibromfenyl)amino]karbonyl]-2-benzofuransulfonamid,
N- [ [(3,4-di fluorfenyl)amino]karbonyl]-3-benzofuransulfonamid,
N-[[(4-chlorfenyl)amino ]karbonyl]benzo[B] —thiofen-2-sulfonamid,
N-[[(4-methy1fenyl)amino]karbony1]-ΙΗ-indo1-6-sulfonamid,
N-[[(4-chlorfenyi)amino]karbonyl]benzo[B]-thio fen-5-sulfonamid,
N-[[(3,4-dichlorfenyi)amino]karbonyl]-5-benzofuransulfonamid,
N-[[(4-chlorfenyi)amino]karbonyl]-5-benzofuransulfonamid,
N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-6-benzofuransulfonamid,
N-[[(3,4-difluorfenyl)amino]karbonyl]-lH-indol-4-sulfonamid,
N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-ΙΗ-indo1-6-sulfonamid,
N-[[(3-methyl-4-chlorfenyi)amino]karbonyl]benzo[B]-thiofen-2sulfonamid,
N-[((3-chlor-4-trifluormethylfenyl)amino]karbonyl]-lH-indol-5sulfonamid,
N-[[(4-tri fluormethylfenyl)amino]karbonyl]-3-benzofuransulfonamid, N-[[(4-trifluormethylfenyl)amino]karbonyl]benzo[B]-thiofen-2-sulfonamid,
N-[[(3-brom-4-trifluormethylfenyl)amino]karbony1]-5-henzofuransulfonamid,
N-[((3,4-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-5-benzofuransulfonamid,
N-[[(4-ethylfenyl)amino]karbonyl]benzo[B]-thiofen-2-sulfonamid,
N-[[(3-methyl-4-tri fluormethy1fenyl)amino]karbonyl]-ΙΗ-indo1-5sulfonamid.
Sloučeniny obecného vzorce I a II se obecně označují jakožto deriváty N-[((substituovaný fenyl)amino]karbonyl]benzofuransulfonámi du, N-[[(substituovaný fenyl)amino]karbonyi]indo i sulfonámi du a N-í[(substituovaný feny1)amino3 karbony!]benzothiofensul fonamidu. Nebo se tyto sloučeniny označuji jakožto v poloze 1 a 3 substituovné sulfonylmočoviny nebo N- a N'-substituovné sulfonylmočoviny.
Vynález se také týká přípravy sloučenin obecného vzorce I a
II. Tyto sloučeniny se obecně připravují tak, že se nechává rea5 govat buč sulfonamid s isokyanátem nebo háv.
reagovat sulfonylkarbamát se vhodně substituovaným anilinem.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují se nechává reagovat sulfony1ísokyanát obecného vzorce III £·- >
(III) (IV) kde A, R1 a R2 mají shora uvedený význam, obecně v přítomnosti zásady. Může se použít jakékoliv vhodné zásady, jako jsou například hydroxid sodný, draselný nebo lithný, methoxid sodný a hydrid sodný.
Při reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV se zpravidla používá ekvimo1árních množství obou reakčních složek, jakkoliv se může postupovat i za jiného vzájemného poměru. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je nereaktivní za reakčních podmínek, jako jsou například benzen, toluen, cetonitril, diethylether, a methylenchlorid, přičemž nejvýhodnějším reakci je aceton.
tetrahydrofuran, dioxan rozpouštědlem pro tuto
Reakce se může 100 ‘C. S výhodou se přibližně 30 SC, j v průběhu jedné hod provádět při teplotě přibližně O až reakce provádí při teplotě přibl e silně exotermní a je zpravidla orodukt se zisk přibližně žně 20 až mv.
lakto získá:
ukončena filtrací a může se pc-př de dále či 'různějším:
:ousoí známými pracovníkům v oboru, jako jsou chromatografie a krystal vního způsobu přípravy sloučení obecného .ováný sulfonamid vzorce I se nechává reagovat vhodně substi
(V) (VI) za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce se zpravidla provádí ve směsi vody a s vodou misitelného nebo s vodou nemisitelného rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran nebo aceton, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako jsou například hydroxid sodný, draselný nebo lithný, methoxid sodný a hydrid sodný. Při reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI se zpravidla používá ekvimolárních množství obou reakčních složek, nebo se sloučenin obecného vzorce VI používá v mírném molárním nadbytku, jakkoliv se může postupovat i za jiného vzájemného poměru. Zpravidla se zásady používá v množství ekvimolárním se sloučeninou obecného vzorce V. Reakce se může provádět při teplotě přibližně O až přibližně 100 =C. S výhodou se reakce provádí při teplotě přibližně 20 až přibližně 30 Ό, je silně exotermni a je zupravidla ukončena v průběhu tří hodin.
výhodou se sloučenina obecného vzorce I připravuje tak, že se nechává ragovat, sulfonamid obecného vzorce V s aikalhaiogenformátem obecného vzorce XCOOR·, kde znamená X atom bromu nebo chloru a Rs alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, za získání karbamátu obecného vzorce VII, který se nechává reagovat s derivátem anilinu obecného vzorce IV za získání odpovídající slouóeniny obecného vzorce I i
V + XC00R3 -
Transformace sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce VII se provádí v nereaktivním rozpouštědle, jako je například aceton nebo methylethylkston v přítemnoti činidla, vázajícího kyselinu, jako je vu, jako uhličitan draselný.
například uhličitan alkalického koZpravidla se přidává molární nadbytek halogenformátu jakkoliv se může postupovat i za jiného, vzájemného poměru. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě přibližně 30 ’C až na teplotě zpětného toku směsi po dobu přibližně 1 až 6 hodin za získání meziproduktu obecného vzorce VII. Meziprodukt obecného vzorce VII a substituovaný anilin obecného vzorce IV se pak společně zahříváním v inertním vysokovroucím roz pouštědle, jako jsou například dioxan, toluen a díglym udržují na teplotě přibližně 50 °C až na teplotě zpětného toku směsi za získáni žádaného produktu obecného vzorce I.
Meziprodukty obecného vzorce II, IV, V a VI a všechna ostatní reakční činidla, potřebná pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou známa z literatury nebo je lze připravit o sobě známými způsoby.
Jak shora uvedeno, týká se vynález také farmaceuticky vhodných soli sloučenin obecného vzorce Ia farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce II. Sloučeniny obecného vzorce I a II mohou reagovat se zásaditými materiály jako jsou hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitaný alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Jakožto příklady zásad bez záměru o jakékoliv omsír:
vhodných pro přípravu
O C.Í i vynai i uvádějí hydroxid a uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid lithný, přičemž se získají odpovídající farmaceuticky vhodné sodné, draselné, lithné nebo vápenaté soli. Mohou se používat ;aké organické zásady, například primární, sekundární terciární alkyiaminy, jako methylamin
-.viamcu ,
Vynález se rovněž týká farmaceuticky -------oučenin obecného vzorce I a II. Sloučeniny obecnéh h solvátů z y/zz-tza I a
II mohou reagovat 5 rozpouštědly, jako jsou voda, methanol, ethanol a acetonitril za získání farmaceuticky vhodných solvátů, jako jsou například odpovídající hydrát, methanolát, ethanolát a acetonitri 1.
Následné výrazy a zkratky se používají ve svém běžném smyslu, například °C znamená stupně Celsia, N normální nebo normalitu, mmol milimol, g gram, ml mililitr, M molární nebo malaritu NMR protonovou magnetickou resonanci.
Následujíc! příklady praktického provedeni vynálezu objasňují způsobmpřipravy sloučenin obecného vzorce I, nijak však vynálezu neomezuj i.
Příklady provedeni vynálezu
Způsob A přípravy sulfonylmočoviny ze sulfonamidu
Do roztoku sulfonamidu (7,2 mmol) v 10 ml acetonu se přidá
IN vodný roztok hydroxidu sodného ( 7,2 ml, 7,2 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Do této směsi se po kapkách přidá roztok arylisokyanátu (7,2 mmol) v 10 ml acetonu. Reakční směs se míchá přes noc, okyselí se 7,2 ml (7,2 mmol) IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená N-aryi-N'-arylsulfonylmočovina se odfiltruje ve vakuu a čistí se bleskovou chromatografií (W.C. Still a kol., Journal of Organic Chemistry, 43, str. 2923, 1978).
Způsob B přípravy sulfonylmočoviny ze sulfonamidu
Sulfonamid (5,74 mmc1) a terč.-butoxid draselný (5,74 mmol) se míchají ve 20 mi acetonu po dobu 30 minut. Do této směsi se přidá arylisokyanát 5.74 mmol) a reakční směs se míchá po dobu
| h do | 0,5 N vodné |
| dob | u dvou hodin. |
| ml ) . | Spojené orga |
| zfil' | trují se a zko |
vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným, trují se ve vakuu. Vysrážená N-aryl-N'-arylsulfonylmočovina se odfiltruje ve vakuu a čistí se bleskovou chromatografií. Blesková chromatografie se provádí způsobem, který popsal (W.C. Still a kol., Journal
Příklad 1 'f Organic Chemisory,
29(
19’
Příprava N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbony1]-2-benzofuransulfonamidu
Do roztoku benzofurar.u (4,55 g, 33,5 mmol) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v prostředí dusíku při teplotě -73 °C vnese 1,3 M hexanový roztok n-butyllithia (29,6 ml, 38,5 mmol). Reakční směs se ohřeje na O ’C a míchá se po dobu 30 minut. Směsí se probublává oxid siřičitý po dobu 30 minut při teplotě O ’C a reakční směs se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve octanu sodného a 100 Reakční směs se míchá hodiny. Směs se zředí
100 ml vody, do které se přidá 304 milímol milimol hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny, při teplotě místnosti po dobu jedné a půl
200 ml vody a vodná vrstva se oddělí a vlije se do 600 ml diethyletheru. Etherová vrstva se extrahuje 1 N roztokem hydroxidu sodného (3 x 100 ml). Spojené vodné extrakty se okyselí přibližně 300 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahují se methylenchlo ridem. Spojený methylenchloridový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,3 g 2-benzofuransulfonamidu. Sulfonamid (11,7 mmol) se nechává reagovat se 4-chlorfenylisokyanátem (11,7 mmol) způsobem popsaným ve způsobu přípravy A, čimž se získají 2 g N-[[(4-chlor-
| fenyl)amino]karbony1]-2-benzofuransulfonamidu ve | formě | pevné | ||
| Iátky. | ||||
| ’-H NMR (CD;SOCD3 6 9,23 (s, 1 | H), 7,37 (d, J=9 Hz, | 1H), 7, | , 82 | (s , |
| 1H), 7,78 (d, | J=9 Hz, 1H), 7,58 ( | (dd, J=9, | 9 | Hz, |
| 1H), 7,46 (m, | 1H), 7,44 (d,J=9 Hz, | 2H), 7, | 32 | (d, |
Analyza prc vypočteno: nalezeno:
J=9 Hz, 2H),
C:;H:-CIN;O„S C 51,36 H 3,16
C 51,39 H 3,25
7,99 7,89
Příklad 2
Příprava N-[[(4-methylfenyl)amino]karbonyi]-2-benzofuransuífonamidu
2-Benzofuransulfonamid (7,6 mmol), připravený způsobem popsaným v příkladu 1, se nechává reagovat se 4-methylfenylisokyanátem (7,6 mmol) způsobem popsaným ve způsobu přípravy A, čímž se získá 1,6 g N-[[(4-methylfenyl)amino]karbony1]-2-benzofuransuifonamidu ve formě pevné látky.
| 1H NMR (CD3 | SOCDj 6 8,91 (s, 1 | H), | |
| ÍH), 7,76 (d, | J= | ||
| Hz, ÍH), 7,42 | (dd | ||
| Hz, 2H), 7,07 | (d, | ||
| Analýza pro | Ci | &HiíNiOíS | |
| vypočteno: | C | 51,36 H 3,16 | |
| nalezeno: | C | 51,39 H 3,25 | |
| Přiklad 3 |
N 7,99 N 7,89
| 7,87 (d, J=8 | Hz, | ÍH), 7,81 | (s, |
| 8 Hz, ÍH), | 7,57 | (dd, J = | 8,8 |
| J= 8,8 Hz, | 1H) , | 7,28 (d, | J=9 |
| J=9 HZ, 2H), | 2,23 | (s, 3H) |
Příprava N-[[(3,4-dichlorfenyl)amino]karbony1]-2-benzofuransuifonamidu
2-Benzofuransulfonamid (7,6 mmol), připravený způsobem popsaným v příkladu 1, se nechává reagovat se 3,4-dichlorfenylisokyanátem (7,6 mmol) způsobem popsaným ve způsobu přípravy A, čímž se získá 2,4 g N-[[(3,4-dichlorfenyl)amino]karbonyl]-2-benzofuransulfonamidu ve formě pevné látky.
| H NMR (CDsSOCD; 6 9,43 | (s | , 1 Η), 7,88 | (d, J=8 Hz. 1H), 7,81 | (s, | ||
| ÍH) , | 7, | 35 | (s, ÍH), 7, | 30 | (m, ÍH), 7,76 (m, | ÍH) |
| 7,59 | (dd | , J= 6,8 Hz, | ÍH) | ,7,52 (dd, J = 8 | Hz, | |
| ÍH) , | 7 , | 45 | (dd, J= 6,8 | Hz, | 1H), 7,35 (dd, J= | 3,3 |
| Hz, 1H) | ||
| Analýza pro C. | ;H;;C1-N O.S | |
| vypočteno: C | 46,77 H | 2,63 |
| nalezeno: C | 46,78 H | 2,63 |
N 7,27
N 7,24
Příklad 4
Příprava N-[[(4-bromfenyi)amino]karbonyl]-2-benzofuransuifonamidu 2-Benzcfuransulfenamid (7,6 mmol), připravený způsobem popsaným v příkladu 1, se nechává reagovat se 4-brcmfenylisokyaná;em (7,6 mmol) způsobem popsaným ve způsobu přípravy A, * i m* se získá 2,3 g N-[[(4-bromfenyI)amino]karbonyI]-2-benzofuransulfenami du ve formě pevné látky.
vypočteno: C nalezeno: C
| H 5 9,35 | ( | 3, 1 Η), | 7, | 87 (d | , J=8 Hz, | IH), 7,82 |
| IH), 7, | 85 | (d, J= | 8 | Hz, | IH), 7,58 | (dd, J = |
| Hz,IH), | 7 | ,46 (d, | J= | 9 Hz, | 2H), 7,44 | (dd, J = |
| Hz, IH) | > | 7,38 (d, | J= | = 9 Hz | , 2H) | |
| H- iBríhOi | s | |||||
| 45,59 | H | 2,81 | N | 7,09 | ||
| 45,34 | H | 2,85 | N | 6,89 |
8,8
Příklad 5
Příprava N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-4-benzofuransulfonamidu
Allylether 3-bromfenolu (29,8 g, 130 mmol) se vaří pod zpětným chladičem přes noc ve 100 ml N-methylpyrro1idinonu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 500 ml ledové vody a extrahuje se etherem (3 x 200 mij. Spojená organická vrstva se extrahuje solankou (2 x 100 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Čištěni produktu se provádí preparativní vysokot1akovou kapalinovou chromatografií (Waters Prep 500 A),, za eiucváni gradientem O až ethy se rozpas - 7 S proudem dusíku.Přidá tu v hexanovém roztoku na dvou sii ikage1ových patronách. Po tomto čištěni se získá 11,5 g 2-( 3-s11 y 1)-5-bromfeno i u o hodnotě R;- = 0,41 a 14,7 g 2-í3-aiiyl)-3-bromfenoiu o hodnotě R;- = 0,32.
Jeden alikvotní podíl 2-(3-ai1yl)-3-bromfene1u (6,0 g, 28,2 mmol) se rozpustí ve 125 mi methylenchlo idu a ozonizuje se pří ni směs se promývá při teplotě -78 :C dimethylsulfid (6 mi) a směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Směs se zkoncentruje ve vakuu a vnese se dc roztoku poiyfosforečné kyseliny (10 g) , suspendované ve 200 ml toluenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin a vnese se do ledové vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Bleskovou chromatografi i za použití pentanu se získá 3,2 g 4-brombenzofuranu.
Poloha 2 4-brombenzofuranu (3,2 g) se chrání trimethylsi1ylovou skupinou tak, že se nejdříve nechává reagovat 4-brombenzofuran s 1ithiumdiisopropylamidem v přítomnosti tetrahydrofuranu při teplotě -78 ’C. Pak se do reakční směsi přidá trimethylsilylchlorid za získání 2,3 g 2-trimethylsilyl-4-brombenzofuranu. Metalaci 2-trimethylsilyl-4-brombenzofuranu, zachycováním oxidu siřičitého použitím hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny, jako je popsáno při synteze 2-benzofuransulfonamidu v přikladu 1, se ziská
1,1 g 2-trimethylsilyl-4-benzofuransulfonamidu. Desilylace se provádí 1,0 M tetrahydrofuranovým roztokem tetrabutylamoniumfluoridu (2,5 ekvivalenty) za získání 0,66 g 4-benzofuransulfonamidu. Nechává se reagovat 4-benzofuransulfonamid (3,4 mmol) se 4chlorfenylisokyanátem (3,4 mmol), shora popsaným způsobem ve způsobu přípravy B, čímž se získá 1,0 g N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-4-benzofuransulfonamidu ve formě pevné látky.
| iH NMR (CD3SOCD3 6 10,12 | (bs , | 1 H), 8,96 (s, 1H), 8,26 (d, J =3 |
| Hz, 1H), | 7,98 | (d, J =9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 |
| Hz, 1H), | 7,56 | (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J=9 |
| Hz, 2H), | 7,34 | (d, J = 3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9 |
Hz, 2H)
Ana 1 yza pro C: ; H; C1N ;O : S
| vypočteno: | C | 51,36 | H | 3,16 | N | 7,97 |
| naleze no: | C | 51,66 | H | 3,70 | N | 7,66 |
Příklad 6
Příprava N-f[(4-chlorfenyilamino]karbony!]-5-benzofuransulfonamid.herníhydrátu
Do roztoku 5-brombenzofuranu (4,7 g, 23,3 mmol) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 * 0 v prostředí du13 siku přidá 15,0 ml 1,6M hexar.ového rozxcku mmol). Reakční směs ae nechá ohřát na teplotu dobu 15 minut. Reakční směsí se probublává ox
-butyl O C a fď c·Ί y* 4
- 4- h 4 cj l 7 0 □.
Λ. 1 i — C. '.x i-L VJ i -<
míchá se po itý po dobu minut při teplotě O :C, načež se reakční vakuu. Zbytek se rozpustí ve 250 ml vody. přidá 15,6 g (190 mmol) octanu sodného a 8 líny hydroxylamin-O-sulfcnové. Reakční směs
| směs | zko | ncentruje ve |
| Do t | ohoto | roztoku se |
| 3 g | (73,7 | mmoI) kyse- |
| se | míchá | Dři tecletě |
místnosti po dobu 1,5 hodin. Roztok se extrahuje diethyletherem (2 x 150 ml). Spojená organická vrstva se vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Čištění produktu se provádí vysokot1akovou chromatografií za eluování systémem 18 % ethylacetátu v hexanech na silikagelu, čímž se získá 2,3 g (10,0 mmol) 5-benzofuransulfonamidu. 5-Benzofuransulfonamid se nechává reagovat se 4-chlorfenylisokyanátem (10,0 mmol) způsobem popsaným ve způsobu přípravy A, čímž se získá 1,4 g N[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-5-benzofuransulfGnámidhemihydrátu ve formě pevné látky.
| 1*H NMR (CD3SOCD3 6 10,62 | (bs, | 1 H) | t | 9,02 (s, 1H), 8, | 33 | (d, J =2 |
| Hz, 1H), | 8,20 | (d, | J | =2 Hz, 1H), 7,96 | (dd, J =2,9 | |
| Hz, 1H), | 7,86 | (d, | J | = 9 Hz, 1H), 7,3 | 8 | (d, J = 9 |
| Hz, 2H), | 7,30 | (d, | J | =9 Hz, 2H), 7, | 2c | (d, J = 2 |
| Hz, 1H) | ||||||
| Analýza pro C,5H:1C1N2O .S | . 1/2 | h2c | 1 | |||
| vypočteno: C 50,07 H | 3,36 | N | 7,79 | |||
| nalezeno: C 49,96 H | 3, 15 | N | 7,61 |
Př íklad 7
Příprava N-([(4-methylfenyl)amino]karbonyi]-5-benzofuransulfenami du
5-Benzofuransulfonamid (5,74 mmol), a 4-methylfenylisokyanát (5,74 mmol) se nechávají reagovat způsobem popsaným ve způsobu přípravy B, čímž se získá pevný produkt. Tento pevný produkt se čisti reverzní fázovou chromatografií za použiti jaktžfo eluč-
dla systému 50 % acetonitrilu ctcVé na sloupci O 18, čímž vodě obsahující 1 % kyzíská 0,64 g N-[[(4-met14 hylfenyl)amino]karbonyl3-5-benzofuransulfcnamidu ve formě pevné i átky.
iH NMR (CD.SOCDj δ 10,35 (bs, 1 Η), 8,74 (s, 1H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=
3,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 9 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,06 (d,J = 9 Hz, 2H)
Analýza pro C z, Η ; ς N : O; S vypočteno: C 58,17 H 4,27 N 8,48 nalezeno: C 57,87 H 4,38 N 8,26
Přiklad 8
Příprava N-[ [ (4-chlorfenyl )amino]karbonyl ]-6-benzofuransul fonamidu
Jeden alikvotní podíl 2-(3-al lyl )-5-bromf enolu (11,5 g, 68,8 mmol) se rozpustí ve 300 mol methylenchloridu a ozonuje se při teplotě -78 ’C. Reakční směs se promývá při teplotě -78 ’C proudem dusíku. Do reakční směsi se přidá 15 ml dimethylsulfidu a reakční směs se michá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Směs se zkoncentruje ve vakuu a přidá se roztok polyfosforečné kyseliny (21 g), suspendované ve 300 ml toluenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin, načež se vnese do ledové vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Čištění produktu se provádí vysokotlakovou chromatografií za eluování pentanem, čímž se získá 3,8 g 6-brombenzofuranu.
Poloha 2 6-brombenzofuranu (3,8 g) se chrání trimethylsilylovou skupinou způsobem podle příkladu 5, čímž se získá 2,4 g 2trimethylsilyl-6- brombenzofuranu. Metalací 2-trimethylsi1y1-6brombenzofuranu, s následným zachycováním oxidu siřičitého použitím hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny, jako je popsáno při synteze 2-benzofuransulfonamidu v příkladu 1, se získá 1,1 σ 2-trimethyisi 1y1-6-benzofuransulfonamidu. Desilylace se provádí přidáním
2,5 ekvivalentů 1,0 M tetrahydrofuranovéhc roztoku teurabutylamoní umři uo ridu za získání O., 52 g 6-benzofursnsul fonamídu. Nechává se reagovat 6-benzofuransui f onamid ('2,6 mmol) se 4-chlor fenyl isokyanátem (2,6 mmol), shora popsaným způsobem ve způsobu přípravy B, čímž se získá 0,7 g N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-6-benzofuransulfonamidu ve formě pevné látky.
iH NMR. (CDjSOCD.· δ 9,00 (s, 1 Η) , 8,26 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,14 (s, 1H), 7,86 (d. J =8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 4 Hz, 1H)
Analýza pro Ci :-Hi íCIN-O^S vypočteno: C 51,36 H 3,16 N 7,97 nalezeno: C 51,65 H 3,14 N 7,75
Příklad 9
Příprava N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-ΙΗ-indo1-2-sulfonamidu Způsobem podle přípravy A se nechává reagovat 2-indolsulfonamid (10,2 mmol) se 4-chlorfenylisokyanátem (10,2 mmol), čímž se získá 2,1 g N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-ΙΗ-indo1-2-sulfonamidu ve formě pevné látky. 2-Indolsulfonamid se připraví o sobě známým způsobem (například evropská přihláška vynálezu 070698, zveřejněná 26. ledna 1983).
| 1H NMR (CD>SOCD; δ 12,: | 14 ( | s, 1 H), | 10,82 (bs, 1H), 9,07 | (s, | 1H) |
| 7,73 | (d, | J = 8 Hz | , 1H), 7,56 (d, J =8 | Hz, | 1H) |
| 7,43 i | (d, | J = 9 Hz, | 2H),7,34 (d, J = 9 | Hz, | 2H) |
| 7,32 | (m, | 1H), 7,1 | 9 (m, 1H), 7,15 (dd, | J | = 6, |
| Hz, 1H1 | |||||
| Analýza pro C?H-. / CIN = 0 ;S | |||||
| vypočteno: 0 51,51 | H | 3,46 | N 12,01 | ||
| nalezeno: C 51,22 | H | 8,46 | N 11,83 | ||
| Přiklad 10 | |||||
| Příprava N-Γ[(4-chlorfenyl | )amino]ka | r bony i ] -IH-i ndc i-6-sui | £ 0 Γΐ | am i d | |
| 0 0 r o z t oku 4—c h i | vor- | 7 ..n « 4- ς £ o | nylsul fenamidu '12 g. | 5 1 | mm o i |
v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 13,1 g (116 mmol) ethylkyanoacetátu a 10,5 g (76 mmol.) bezvodého uhličitanu draselného. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 110 ;C pc dobu tři hodin, ochladí se na teplotu místnosti a vnese se do ledové vody obsahující 8 ml koncentrované kyseliny sírové, Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml) a spojené organické podíly se zpět extrahují 200 ml vody. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkcncentruje se ve vakuu. Čištění produktu se provádí preparativní vysokot1akovou kapalinovou chromatografií (Waters Prep 500 A), za eluování systémem 55 % ethylacetátu v hexanech na dvou si1ikage1ových patronách. Produkt se vnese do 45 ml 50% vodné kyseliny octové obsahující 3 ml koncentrované kyseliny sírové a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vnese se do 400 ml vody. Tato směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze systému 40 ml ethylacetátu, 3 ml ethanolu a 1 ml hexanů., čímž se získá 6,9 g
3-nitro-4-(2-acetonitri1)fenylsulfonamidu. Tento produkt se rozpustí ve 40 ml ethanolu obsahujícího 3 g 5% palladia na aktivním uhlí. Směs se vnese do hydrogenačni aparatury Parr a zpracovává se vodíken za tlaku 414 kPa při teplotě 40 °C po dobu tří hodin. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze systému 20 ml ethylacetátu a 10 ml ethanolu, čímž se získá 2,4 g 6-indo1 sulfonamidu. Tento 6-indolsulfonamid (6,1 mmol) se nechává reagovat se 4-chiorfenylisokyanátem (6,1 mmol), shora popsaným způsobem ve způsobu přípravy A, čímž se získá 1,1 g N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbony1]-ΙΗ-indo1-6-sulfonamidu ve formě pevné látky.
LH NMR (CDjSOCD; 5 11,68 (s, 1 H), 8,90 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2
Hz, 1H), 7,72 (d, J =9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3
Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J =
Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,60 (d, 3 =
Hz, 1H),
Analýza pro C-;H; ;C1N.-:O = S vypočteno: C 51,51
H 3,46
N 12,01 nalezeno: C 51,24 H 3,67 N 11,72
Příklad 11
Příprava N-[[(4-chlorfenyl)amino jkarbony!]benzo[B]thi o fen-2-aui fenami du
Do roztoku 13,4 g (100 mmol) benzothíofenu, rozpuštěného v 50 ml bezvodého diethyletheru, se přidá 62,5 ml 1,6 M hexanového roztoku n-butyl1 ithia (100 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin a pak se ochladí na teplotu přibližně -20 °C. Po kapkách se přidá sul fůry1chlorid (16,1 ml, 200 mmol). Tato suspenze se míchá při teplotě okolí přes noc a pak se vnese do 75 ml ledové vody. Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vnese do 100 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a suspenze se ohřeje na teplotu 55 ’C. Roztok se zředi 200 ml vody a míchá se při teplotě okolí po dobu několika hodin. Produkt se oddělí filtrací za vakua. Zbytek se suspenduje ve 150 ml toluenu a zfiltruje se, čímž se získá 9,2 g 2-benzo[B]thiofensulfonamidu. Tento 2-benzo[B]thiofensulfenamid (25 mmol) se nechává reagovat se 4-chlorfenylisokyanátem (27 mmol), shora popsaným způsobem ve způsobu přípravy A, čímž se získá 8,7 g N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]benzo[B]thiofen-2-sulfonamidu ve formě pevné látky.
iH NMR (CDjSOCDs 5 9,12 (s,
7,50 (m,
J = 9 Hz
H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (m, 2H),
2H), 7,44
2H) (d, J = 9 H:
2H)
7,32 (d.
Analýza pro C. vypočteno: C nalezeno: 0
H : ; C 1 N ; O ; S
49,11 H 49.,36 H
02
OQ
Příklad 12
Příprava N- [ [ (4-chl orfenyl ') amino ] karbony 1 ] benzo í 3] t hi o f en-3-sul fonámi du
Nechává se reagovat 3-benzoΓΒ]thiofensu!fonamid (6,4 mmol) :y;
způsobu přípravy A, čímž se získá 1,1 σ N-[[(4-chlorfenyl)amino ]karbonyl]benzo[B]thiofen-3-sulfonamidu ve formě pevné látky.
| -H NMR (CDiSOCD; 6 10,94 (bs, | 1 H), 8,99 (s, 1H), | 8,75 (s, | 1H) |
| 3,27 (d, J = | 8 Hz, 1H), 8,16 (d, J | = 8 Hz, | 1H) |
| 7,60 (dd, J = | 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd | , J = 8, | 8 Hz |
| 1H), 7,38 (d, | J = 9 Hz, 2H), 7,31 | (d, J = | 9 Hz |
2H)
Analýza pro Cí5H1iCIN^OjS;
| vypočteno: | C | 49, 11 | H | 3,02 | N | 7, | 64 |
| nalezeno: | C | 48,42 | H | 3,07 | N | 7, | 28 |
Příklad 13
Příprava N-[ [(4-chlorfenyl)amino] karbonyl Jbenzo [B] thiofen-5-su.lfonamidu
Do roztoku 5-brombenzo[B]thiofenu (9,4 mmol) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v prostředí dusíku při teplotě -78 °C přidá 5,9 ml 1,6 M hexanový roztok n-butyllithia (9,4 mmol).
5-Brombenzo[B]thiofen se připraví způsobem, popsaným v evropské přihlášce vynálezu číslo 355827, zveřejněné 28. února 1990. Reakční směs se ohřeje na teplotu O “C a míchá se při této teplotě po dobu 30 minut. Reakčni směsi se probublává oxid siřičitý po dobu 20 minut při teplotě O ’C, načež se reakčni směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody. Do tohoto roztoku se přidá octan sodný (74 mmol) a kyselina hydroxylamin-O-sulfonová (24 mmol). Reakčni směs se michá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Reakčni směs se zředí 50 ml vody a směs se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Spojená organická vrstva se extrahuje IN roztokem hydroxidu sodného (3 x 50 ml), organická vrstva se vyhodí a vodná vrstva se okyselí přibližně 150 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené organické podíly se vysuší se bezvodým síranem sodvm, iltruji se a zkoncentrují se ve vakuu. Čištění produktu se provádí bleskovou chromatografi i za eiuování systémem 30 % acetonu v hexanech obsahujících 1 % kyseliny octové na silikagelu, čímž se získá 340 mg 5-benzo[Bjthiofensuifonamidu. 5-Benzo[B]thi19 tt ofensulfenamid (1,6 mmel) se nechává reagovat se 4-chiorfenylisokyanátem (1,9 mmol) způsobem popsaným v? způsobu přípravy A, čímž se získá 240 mg N-([(4-chlorfenyi)amino]karbonyI]benzo(BJthiofen-
| 5-sulfonamidu | ve formě pevné | 1átky. | ||||
| -H NMR (CD; | SOCD; 6 9,04 (s | , 1 | H), 8,16 (s, | 1H), 8,OS (d, J = 6 | ||
| Hz , | 1H) , | 8,04 | (d, J = 6 Hz , | 1H). 7,52 (d, J = 6 | ||
| Hz, | 1H) , | 7,46 | (m, 2H), 7,42 | (d, J = 9 Hz , 2H) | ||
| 7,30 | (d, | J = | 9 Hz, 2H) | |||
| Analýza pro | C: | = H-_ :C1N | ; 0 i S ; | |||
| vypočteno: | C | 49,11 | H | 3,02 | N 7,64 | |
| nalezeno: | C | 47,75 | H | 3,18 | N 7,96 |
Vynález se týká ošetřování citlivých neoplasmů savců, při kterém se savcům, kteří takové onkologické ošetření potřebuji, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde znamená
| A | atom | siry, skupinu -NH- nebo atom kyslíku, | |||
| Rí | atom | halogenu, alkylovou | skupinu s 1 až 3 | atomy | uh1í ku |
| nebo | atom vodíku, | ||||
| R- | atom | halogenu, alkylovou | skupinu s 1 až 3 | atomy | uhlíku |
| nebo | trifluormethylovou s | kupinu, | |||
| nebo | její | .ch farmaceuticky vho | dne soli nebo solvátu. | ||
| S 1 o | rčeniny obecného vzor | ce II jsou antinecpi a | smová | činidl; |
a podle vynálezu se ošetřování c tak, že se savcům, kteří takové podává jsou s o i nema účinné množs oučeniny podle například va niků
v. i r\ . vho nema ivých neoplasmů savců, provádí oko logické ošetřeni potřebují, obecného vzorce II. Obzvláště né pro ošetřování pevných karbuněk plic, žaludku, pan20 kreas, prostaty, ledvinových buněk, prsu, colorektu, malých buněk plic, melanoma, hlavy a šíje a sarkoma například sarkoma Kaposi a rhabdomyosarkoma.
Sloučeniny obecného vzorce II vykázaly účinnost se zřetelem na transplantované nádory myši in vivo. Sloučeniny se zkoušejí za použití C3H myši mající 6C3HED lymfosarkoma, známého také jako Gardnerúv 1ymfcsarkoma (GLS). 6C3HED lymfosarkoma se získá od organizace Cancer Treatment, National Cancer Institute, Tumor Bank, E.G. a G. Mason Research (Worcester, Massachusetts).
První pasáž nádoru se ukládá v kapalném dusíku o sobě známým způsobem. Transplantovaný nádor se zřizuje od nádorové banky (Tumor Bank) každých šest měsíců mebo podle potřeby. Nádor se uchovává sériovou pasáži dvakrát týdně myši C3H.
Podle zde použitého způsobu se nádor odstraní z pasáže zvířat a rozřeže se na krychlové fragmenty o hraně 1 až 3 mm sterilním způsobem. Kousky nádoru se zkouši na sterilitu za použití jak antibiotického prostředí 1 tak mozkosrdeční infuze (Difco, Detroit, Michigan). Kousky nádoru se implantují hostitelské myši C3H subkutánně trocharem.
Sedm dní po implantaci nádoru se začne s terapií. Zkoušená sloučenina se smisí s 2,5¾ Emulforem EL620, obchodním produktem společnosti GAF (zředění 1 : 40 v 0,9¾ solance). Celkový objem každé podávané dávky je 0,5 ml. Všechny myší se na začástku a na konce podáváni zkoušené sloučeniny zváží. Potravu a vodu mají myši podle libosti.
Používá se vždy 10 myši náhodně vybraných ze skupiny implantovaných myší pro každou kontrolní skupinu a každou velikost dávky pro ošetřování. Farmaceutické prostředky se podávají orálně sondou za použití jehly číslo 18. Sloučeniny se podávají denně po dobu 10 dní.
Velikost nádoru se měří po délce a šířce pět dní po ukončeném ošetřování elektronickým měřidlem spojeným s (J.F. Worzaila a kol., Investigational New Drugs, 8, <
251, 1990). Hmotnost nádoru se vypočte z těchto měření následující rovnice:
mikropočítačem :r. 241 až d é i ka
(.mm) x [šířka nádoru (,mm)j hmotnost nádoru (mg) =
Alespoň. jedna kontrolní skupina stejného poc ošetří tímtéž objemem toliko 2,5¾ Emulphoru. Procent·; se stanoví odečtením poměru střední velikosti mysí se inhibice zkušební a násobením skupiny se zřetelem na kontrolní skupinu od výsledku stem.
Výsledky několika zkoušek v případě myší s 5C3HED iymfosarkoma při orálním podávání sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I. V tabulce I se v prvnim sloupci udává podávaná sloučenina obecného vzorce II označená číslem příkladu své přípravy, ve sloupci 2 se uvádí množství podávané zkoušené sloučeniny v mg na kg tělesné hmotnosti, ve sloupci 3 se udává procentová inhibice růstu nádoru a ve sloupci 4 se udává počet myšší, která zemřely v průběhu zkoušky se zřetelem na celkový počet myši ve skupině .
| Tabulka I | |||
| Příklad | Dávka | Inhibice | Toxi cita/po |
| číslo | mg/kg | % | |
| 6 | 150 | 100 | 5/8 |
| 80 | 96 | 0/10 | |
| 40 | 53 | 0/10 | |
| 20 | 7 | 0/10 | |
| 10 | 0 | 0/10 | |
| 8 | 160 | 100 | 1/10 |
| 80 | 93 | 0/10 | |
| 40 | 45 | 0/10 | |
| 20 | 45 | 0/10 | |
| 80 | 98 | H t p | |
| 40 | 9 2 | 0/3 | |
| O | 300 | 23 | 3/10 |
| 150 | 23 | 0/10 |
| 1 | 150 | 84 | 4/10 |
| 4 | 150 | 48 | 1/10 |
| 5 | 300 | 100 | 0/10 |
| 150 | 84 | 1/10 | |
| 13 | SO | 44 | 0/8 |
| 40 | 8 | 0/8 | |
| 11 | 300 | 66 | 8/10 |
| 150 | 47 | 2/10 | |
| 12 | 300 | 69 | 0/10 |
| 150 | 43 | 0/10 | |
| 9 | 300 | 57 | 2/9 |
| 150 | 26 | 0/10 | |
| 10 | 300 | 80 | 0/10 |
| 150 | 37 | 0/10 | |
| 7 | 300 | 100 | 1/10 |
| 150 | 84 | 0/10 | |
| 2 | 300 | 37 | 0/10 |
| 150 | 11 | 0/10 |
Sloučeniny obecného vzorce II ae podle vynálezu s výhodo··, zpracovávají na farmaceutické prostředky. Takové farmaceutické prostředky se vyrábějí o sobě známým způsobem ve farmaceutickén průmyslu a obsahují alespoň jednu účinnou látku.
Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, která obsahují jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce 13 spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči.
Farmaceutické prostředky podle vynále:
pripavují o 3« známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinné látka obecného vzorce I podral sí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se který může mít formu kapsle, sáčku, papírPokud nosič slouží jako ředidlo, může to β -i Λ le vynálezu zpravidla zapouzdřuje do nosiče ku nebo jiného obalu být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mit formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzi, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), masti, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapsli, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Při přípravě farmaceutických prostředků může být nutné mleti účinné látky k dosažení vhodné velikosti částic před smícháním s ostatními složkami. Jestliže je účinná látka v podstatě nerozpustná, mele se zpravidla na velikost částic menší než 200 mesh (průměr ok šita 75 mikrometrů). Jestliže je účinná látka v podstatě rozpustná, mele se účinná látka k dosažení rovnoměrného rozptýlení ve farmaceutickém prostředku například na velikost částic přibližně 40 mesh (průměr ok síta 425 mikrometrů).
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algínáty, tragakant, žemikrokrysialická celulóza, polyvisirup a methy1ce1ulóza. Framaceuiako i sou nalatina, křemičitan vápenatý, nyIpyrro1idon, celulóza, voda, ticke prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, j, přiklad mastek, stearát hořečnatý a minerální olej, smáčedla, emulgační a suspenzačni činidla, konzervační činidla, jako jsou například methyihydroxybenzcát a propylhydroxybenzoát, sladidla nebo chuťové přísady.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle. prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému.
Prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači for24 mě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 5 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 25 až přibližně 300 mg účinné látky. Výrazem jednotková dávkovači forma se zde vždy mini fyzikálně oddělené jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá takové jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené k dosažení požadaovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Účiná látka je použitelná v širokém množství. Například denní dávka je zpravidla přibližně 0,5 až přibližně 600 mg/kg tělesné hmotnoyti. při ošetřování dospěšlých lidi se používá dávky přibližně 1 až přibližně 50 mg/kg najednou nebo výhodně v několika denních dávkách. Množství podávané sloučeniny vždy stanovuje lékař se zřetelem na okolnosti při ošetřováni, jako jsou ošetřovaný stav, způsob podáni, druh podávané sloučeniny, věk, hmotnost a odezva pacienta a závažnost symptomů onemocněni, takže uváděné podávané množství účinné látky je toliko příkladné a neznamená žádné omezeni.
Následující formulační příklady objasňuji vynález, nijak jej však neomezují.
Přiklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravuji z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
N-[[(3,4-dichlorfenyl)amino]karbony1]benzo[B]-thiofen-3-sulfonamid, 250 škrob 305 stearát hořečnatý 5
Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatincvých kapslí v množství 560 mg.
Přiklad farmaceutického prostředku 2
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/table
N- [ [ 4-chlorfenyl )amine]karbony 1 ]5-be nz ofurans u1fo n ami d .J celulóza, mikrokrystalická 400 oxid křemičitý, koioidní 10 kyselina stearová 5
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vády o hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Inhalovate'lný prášek se připravuje
N-( [ (3,4-di fluorfenyl)amino]karbony!]2-benzofuransulfonamid laktóza
Účinná látka se smísí s laktózou a přístroje pro inhalaci prášků.
nás 1edujici ch Hmotnost :ek:
prášek se plní do
Přiklad farmaceutického prostředku 4
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
N-[[(3,4-dichlorfenyl)amino 3 karbonyl ] benzo[B]-thiofen-5-sulfonamid, 80 škrob 109 stearát hořečnatý 1
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No.20 mesh U.S. (průměr ok 850 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 190 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se z nás iedujicich složek:
Množství
N- [ [(3-chlor-4-trifluormethylfenyllamino] karbonyl]-6-benzofuransulfonamid š kr o b celulóza, mikrokrysta!ická po iyviny1pyrro 1 i don (,10¾ roztok ve vodě ) řiprávují mg/tabi eta)
60,0
45,0 3 H
4,0
| natriumk | .arboxyme thy 1 ováný škrob | 4,5 |
| stearát | hořečnatý | 0, 5 |
| mastek | 1,0 | |
| celkem | 150,0 |
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.20 mesh U.S. (průměr ok 850 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. ló mesh U.S. (průměr ok 1180 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 3C vedou sítem No.16 mesh U.S. (průměr ok 1180 mikrometrů). Natriumkarboxymethylováný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 30 mesh U.S. (průměr ok 600 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravuji z následujících složek:
Množství (mg)
N-[ [(3,4-dichlorfenyl)amino]karbonyl]6-benzofuransulfonamid 225 glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000
Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příklad farmaceutického prostředku 7
Kapsle, obsahující vždy 150 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
N-[[(4-trífiuormethylfenyl)amino]karbony! ] S-benzofuransulfonamid 150 škrob 407 stearát hořečnatý 3 celkem 560
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, s· sítem No.20 mesh U.S. (průměr ok 850 mikrometrů) a plní tvrdých želatinových kapsli vždy v množství 560 mg.
do
Přiklad farmaceutického prostředku 8
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky připravuje z následujících složek:
N- [ [ (4-methylfenyl)amino]karbonyl ] benzo[B]-thiofen-5-sulfonamid xanthanová klovatina natriumkarboxymethyice1ulóza (11 %) mikrokrystalická celulóza (89 %) sacharóza benzoát sodný chuťová přísada barvivo čištěná voda do i, O ml , s:
| 50,00 | mg |
| 4,0 i | mg |
| 50,00 | mg |
| 1,75 | g |
| 10,00 | mg |
| g.v. | |
| q.v. | |
| 5,0 ml | |
| vedou | sítem |
No. 10 mesh U.S. (průměr ok 2000 mikrometrů) a smísí se s předem připraveným roztokem z mikrokrystalické celulózy a natriumkarboxymethy1ce1ulózy a vody. Přidá se za míchání benzoát sodný chuťová přísada a barvivo, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Průmyslová využitelnost
Použití určitých benzofurandisulfonamidů, indoi sulfonamidů, benzothiofensulfonamidu při ošetřováni citlivých neopiasmů savců. Nové deriváty benzofurandisulfonamidu a benzothiofensulfonamidu a farmaceutické prostředky, vhodné pro ošetřováni rakoviny, které je obsahují.
Claims (7)
1. Derivát diaryisulfonamidu obecného vzorce I (I) kde znamená
a jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
2. Derivát diaryisulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená R1 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát diaryisulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená R'- atom halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Derivát diaryisulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 3, volený ze souboru zahrnujícího N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]6-benzofuransui fcnamid, N- [ [(4-chiorfenyi.) amino] karbonyl ] ben.zo[B]-thio fen-3-sul fenami ά, N-[[(4-chlorfenyi)amino]karbonyl1benzo[B]-thiofen-2-sulfonamid,
N- [ [(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-4benzofuransuifcnamid a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty.
5. Derivát diaryisulfonamidu obecného vzor kterým je N-[[(4-chlorfenyllamino]karbony!]-5 e I podl benzo fur nároku 3, sul fenamid nebo jeho farmaceuticky vzcdná sůl nebo solvát.
6. Derivát diarylsulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 3, kterým je N-[[(3,4-dichlorfenyl)amino]karbony!]-5-benzofuransulfonamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
5. Farmaceutický prostředek použitelný jakožto protirakovínové činidlo .vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly naho excipienty.
8. Derivát diarylsulfonamidu obecného vzorce (I)
I podle nároku 1 až 6, v y z n a 5 u j i o i se t i m, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce kde znamená
R1 atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo atom vodíku,
R2 atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo trif1uormethylovou skupinu a
Y skupinu -NH; nebo -NCO, se sulfonylovou sloučeninou obecného vzorce kde znamená
B atom siry nebo atom kyslíku a
X skupinu -NH;, -NCO nebo -NHCOOR2, kde znamená R’ alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy X znamená skupinu-NCO nebo
-NHCOOR3, znamená Y skupinu -NH? a v případě, kdy X znamená skupinu -NH-, znamená Y skupinu -NCO.
Pcruži Lí—de-riválu d 1 jry 1 b u 1'fo námi du obočného T/J /frodle , náre-ku 1 až -6- jakcžtc—prstiralu; νί:τιπίΊιυ č
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/850,531 US5169860A (en) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Antitumor compositions and methods of treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ36893A3 true CZ36893A3 (en) | 1994-04-13 |
Family
ID=25308394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93368A CZ36893A3 (en) | 1992-03-13 | 1993-03-08 | Derivative of diarylsulfonamide, process of its preparation and an anti-tumorous pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5169860A (cs) |
| EP (1) | EP0560554A2 (cs) |
| JP (1) | JPH0649052A (cs) |
| KR (1) | KR930019655A (cs) |
| CN (1) | CN1076447A (cs) |
| AU (2) | AU662605B2 (cs) |
| BR (1) | BR9301137A (cs) |
| CA (1) | CA2091207A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ36893A3 (cs) |
| FI (1) | FI931085A7 (cs) |
| HU (1) | HUT63830A (cs) |
| IL (1) | IL104981A0 (cs) |
| MX (1) | MX9301296A (cs) |
| MY (1) | MY111178A (cs) |
| NO (1) | NO930891L (cs) |
| NZ (1) | NZ247083A (cs) |
| TW (1) | TW215083B (cs) |
| YU (1) | YU16893A (cs) |
| ZA (1) | ZA931645B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254582A (en) * | 1992-02-05 | 1993-10-19 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods |
| US5270329A (en) * | 1992-12-10 | 1993-12-14 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| CA2110524A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-11 | Gerald Burr Grindey | Antitumor compositions and methods of treatment |
| ZA941500B (en) * | 1993-03-10 | 1995-09-04 | Lilly Co Eli | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5529999A (en) * | 1994-03-04 | 1996-06-25 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5629425A (en) * | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| CO4410190A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| US5863936A (en) * | 1995-04-18 | 1999-01-26 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| AU5258696A (en) * | 1996-03-19 | 1997-10-10 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 3-{4-(2-aminoethoxy)-benzoyl}-2-aryl-6-hydroxy-benzo{b}thiop henes |
| DE69708340T2 (de) * | 1996-08-22 | 2002-05-16 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd., Seoul | Arylsulfonylimidazolon-derivate als antitumormittel |
| CA2267998A1 (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-09 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| JP2000247949A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Eisai Co Ltd | スルホンアミド含有インドール化合物 |
| ES2156550B1 (es) * | 1999-04-19 | 2002-02-01 | Univ Navarra Publica | Derivados de benzo(b) tiofenosulfonamida-1,1-dioxido y su uso como agentes antineoplasicos. |
| JP4505876B2 (ja) * | 1999-05-25 | 2010-07-21 | 東ソー株式会社 | ４−ハロベンゾフラン誘導体及びその製造方法 |
| TWI281916B (en) * | 2001-10-25 | 2007-06-01 | Lilly Co Eli | Antitumor compounds and methods |
| US20050119318A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-06-02 | Hudyma Thomas W. | Inhibitors of HCV replication |
| JP5745855B2 (ja) | 2007-11-28 | 2015-07-08 | セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッドＳｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | シトクロムｐ４５０ ２ｄ６を阻害するための組成物および方法 |
| KR101300702B1 (ko) * | 2011-01-20 | 2013-08-26 | 대우조선해양 주식회사 | 탈가스 장치 |
| CN103450149B (zh) * | 2012-06-01 | 2015-10-14 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 苯基噻吩磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| CN104564805B (zh) * | 2013-10-29 | 2017-11-10 | 海尔集团公司 | 一种离心风机的扇叶结构、离心风机及嵌入式空调内机 |
| MA47440B1 (fr) * | 2015-02-16 | 2021-08-31 | The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv | Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation |
| JP2019518071A (ja) | 2016-04-18 | 2019-06-27 | アイエフエム トレ インコーポレイテッド | Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物 |
| JP7235742B2 (ja) | 2017-07-07 | 2023-03-08 | インフレイゾーム リミテッド | 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物 |
| IL271259B2 (en) | 2017-07-24 | 2024-06-01 | Novartis Inflammasome Res Inc | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity |
| WO2019034692A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Inflazome Limited | SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3 |
| RU2020110219A (ru) | 2017-08-15 | 2021-09-17 | Инфлазоум Лимитед | Сульфонилмочевины и сульфонилтиомочевины в качестве ингибиторов nlrp3 |
| WO2019034693A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Inflazome Limited | SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3 |
| KR20200087759A (ko) | 2017-11-09 | 2020-07-21 | 인플라좀 리미티드 | 신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물 |
| US12221434B2 (en) | 2017-11-09 | 2025-02-11 | Inflazome Limited | Sulfonamide carboxamide compounds |
| WO2019166619A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
| JP2022505525A (ja) * | 2018-10-24 | 2022-01-14 | ノバルティス アーゲー | Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物 |
| CN109384764B (zh) * | 2018-12-12 | 2021-09-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用 |
| WO2022022646A1 (zh) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | 南京明德新药研发有限公司 | 含硒五元杂芳环化合物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3083207A (en) * | 1963-03-26 | Indolinesulfonylureas | ||
| DE1144259B (de) * | 1956-05-29 | 1963-02-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen |
| US3097242A (en) * | 1960-06-29 | 1963-07-09 | Olin Mathieson | Hydrindene sulfonylureas |
| US3102121A (en) * | 1961-06-29 | 1963-08-27 | Olin Mathieson | Novel cumaransulfonylureas and 2,3-dihydrothionaphthenesulfonylureas |
| DE1240866B (de) * | 1961-06-29 | 1967-05-24 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Indolin-6-sulfonylharnstoffen |
| NL295122A (cs) * | 1962-04-11 | |||
| US3849110A (en) * | 1963-01-07 | 1974-11-19 | Lilly Co Eli | Herbicidal method employing aryl-sulfonylureas or salts thereof |
| US3736122A (en) * | 1969-04-10 | 1973-05-29 | C Tung | Method of controlling plant growth |
| IL69621A0 (en) * | 1982-09-02 | 1983-12-30 | Duphar Int Res | Pharmaceutical compositions having antitumor activity,comprising certain phenylurea derivatives |
| CA1208561A (en) * | 1984-01-19 | 1986-07-29 | Marius S. Brouwer | Pharmaceutical compositions containing benzoylurea compounds |
| US4845128A (en) * | 1984-06-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides |
| IL80032A (en) * | 1985-09-23 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Anti-tumor phenyl-aminocarbonylsulfonamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1331464C (en) * | 1987-05-12 | 1994-08-16 | Eli Lilly And Company | Anti-tumor method and compounds |
| IL98784A0 (en) * | 1990-07-17 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Heterocyclyl sulfonamide derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-03-13 US US07/850,531 patent/US5169860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-08 TW TW081102695A patent/TW215083B/zh active
-
1993
- 1993-03-08 NZ NZ247083A patent/NZ247083A/en unknown
- 1993-03-08 ZA ZA931645A patent/ZA931645B/xx unknown
- 1993-03-08 IL IL104981A patent/IL104981A0/xx unknown
- 1993-03-08 CZ CZ93368A patent/CZ36893A3/cs unknown
- 1993-03-08 EP EP93301732A patent/EP0560554A2/en not_active Withdrawn
- 1993-03-08 CA CA002091207A patent/CA2091207A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-09 MX MX9301296A patent/MX9301296A/es unknown
- 1993-03-10 HU HU9300688A patent/HUT63830A/hu unknown
- 1993-03-11 KR KR1019930003657A patent/KR930019655A/ko not_active Withdrawn
- 1993-03-11 NO NO93930891A patent/NO930891L/no unknown
- 1993-03-11 FI FI931085A patent/FI931085A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-03-11 YU YU16893A patent/YU16893A/sh unknown
- 1993-03-11 AU AU35198/93A patent/AU662605B2/en not_active Ceased
- 1993-03-11 BR BR9301137A patent/BR9301137A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-11 MY MYPI93000440A patent/MY111178A/en unknown
- 1993-03-12 JP JP5051911A patent/JPH0649052A/ja active Pending
- 1993-03-12 CN CN93101988A patent/CN1076447A/zh active Pending
-
1995
- 1995-12-07 AU AU40289/95A patent/AU4028995A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO930891D0 (no) | 1993-03-11 |
| MY111178A (en) | 1999-09-30 |
| ZA931645B (en) | 1994-09-08 |
| HU9300688D0 (en) | 1993-05-28 |
| AU3519893A (en) | 1993-09-16 |
| KR930019655A (ko) | 1993-10-18 |
| EP0560554A3 (cs) | 1994-01-19 |
| NZ247083A (en) | 1995-09-26 |
| HUT63830A (en) | 1993-10-28 |
| AU662605B2 (en) | 1995-09-07 |
| TW215083B (cs) | 1993-10-21 |
| MX9301296A (es) | 1993-10-01 |
| EP0560554A2 (en) | 1993-09-15 |
| FI931085L (fi) | 1993-09-14 |
| US5169860A (en) | 1992-12-08 |
| FI931085A7 (fi) | 1993-09-14 |
| CA2091207A1 (en) | 1993-09-14 |
| BR9301137A (pt) | 1993-09-28 |
| AU4028995A (en) | 1996-02-15 |
| NO930891L (no) | 1993-09-14 |
| FI931085A0 (fi) | 1993-03-11 |
| IL104981A0 (en) | 1993-07-08 |
| CN1076447A (zh) | 1993-09-22 |
| JPH0649052A (ja) | 1994-02-22 |
| YU16893A (sh) | 1996-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ36893A3 (en) | Derivative of diarylsulfonamide, process of its preparation and an anti-tumorous pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised | |
| EP0222475B1 (en) | Sulfonyl ureas with anti-tumour activity | |
| EP0166615B1 (en) | Improvements in or relating to benzenesulfonamido derivatives | |
| AU640499B2 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| WO1998009625A1 (en) | SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS | |
| US5254582A (en) | Antitumor compositions and methods | |
| US5116874A (en) | Anti-tumor method and compounds | |
| US5565494A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| US5270329A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| US5529999A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| HU218660B (hu) | Tumorellenes hatású indolszármazékok, azok előállítása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US5262440A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| US5827879A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| CA1281333C (en) | Sulfonylurea derivatives | |
| EP0949916A1 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment |