HU218660B - Tumorellenes hatású indolszármazékok, azok előállítása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű – ahol A jelentése (VI) vagy(VII) általános képletű csoport; R1 jelentése 1–6 szénatomosalkilcsoport; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,halogénatom vagy trifluor-- metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogyaz R1 és R2 közül csak az egyiknek lehet a jelentése hidrogénatom –vegyületek, azok gyógyászati szempontból alkalmazható sói vagyszolvátjai, azok előállítása, alkalmazásuk gyógyszerkészítményekelőállításánál, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó tumorelleneshatású gyógyszerkészítmények. ŕ

Description

Az utóbbi években alapvető előrelépés történt a daganatos betegségek leküzdésére irányuló kémiai hatóanyagok és gyógyászati kezelések kifejlesztését illetően. A folyamatos haladás ellenére a rákos megbetegedések az emberi fájdalom és szenvedés elfogadhatatlan szintjét okozzák. A daganatos betegségek és a leukémia kezelésére szolgáló új és jobb eljárások iránti igény folytonosan ösztönzést ad új daganatellenes hatóanyagok felfedezésére, különösen vonatkozik ez a nem operálható vagy áttételes szolid tumorokra, mint amilyenek a tüdőrák különböző formái. Az Amerikai Egyesült Államokban a rákbetegségek évente egymillió új esetét diagnosztizálják, melynek több mint 90%-a nem hematopoetikus daganat, ahol az ötéves túlélési ráta javulása legjobb esetben is szerénynek mondható [Β. E. Henderson és munkatársai, Science, 254: 1134-1137 (1991)].

A daganatos betegségek biológiai alapfolyamataira vonatkozó jelenlegi információáradat lehetővé teszi a tumorok heterogenitásának mélyebb megértését. A folyamatos munka arra a felismerésre vezetett, hogy az egyedi tumorok a daganatsejtek több alpopulációját tartalmazhatják, melyek döntő tulajdonságokban különböznek egymástól, nevezetesen sejtmagtípusban, morfológiájukban, immunogenitásban, növekedési sebességben, metasztázisra való hajlamukban és a daganatellenes szerekkel szemben mutatott viselkedésükben.

A daganatsejtek populációjában megmutatkozó nagyfokú heterogenitás miatt az új kemoterápiás hatóanyagoknak széles aktivitásspektrumúnak és magas terápiás indexűnek kell lenniük. Továbbá ezeknek az anyagoknak kémiailag stabilaknak és más ágensekkel összeférhetőeknek is kell lenniük. Ugyancsak fontos az is, hogy bármely kemoterápiás kezelés a beteg számára, amennyire csak lehetséges, elviselhető és fájdalommentes legyen.

A találmány az új szulfonil-karbamidok sorozatát írja le, melyek alkalmasak a szolid tumorok kezelésére. Ezek a vegyületek szájon át adagolva hatásosak - ami természetesen a betegnek kisebb megterhelést jelent és viszonylag nemtoxikusak. A vegyületeknek terápiás indexe kiváló. A vegyületek és készítményeik újak.

A szakterületen sok szulfonil-karbamid ismert. E vegyületek némelyike vércukorcsökkentő hatású és ilyen szempontból alkalmazott hatóanyag. Néhány szulfonilkarbamid gyomirtó és gombaellenes hatással bír. E vegyületek általános áttekintését az alábbi munkákban találjuk: Kurzer, Chemical Reviews, 50: 1 (1952) és C. R. Kahn és Y. Shechter, Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics [Gilman és munkatársai, 8. kiadás (1990), 1484-1487].

Néhány diaril-szulfonil-karbamidot mint tumorellenes ágenst írtak le például az 5 169 860 számú (F. Mohamadi és M. Spees, 1992. december 8.), a

845 128 (Harper és munkatársai, 1989. július 4.), az

110 830 számú (Harper és munkatársai, 1992. május 5.), az 5 116 874 számú (G. A. Poore, 1992. május 26.) amerikai egyesült államokbeli szabadalmak; a 0 467 613 számú európai szabadalmi közzététel (1992. január 22.); Grindley és munkatársai, American Association of Cancer Research, 27: 277 (1986)]; és

Houghton és munkatársai, Cancer Chemoterapy and

Pharmacology, 25: 84-88 (1989).

A találmány tárgya az (I) általános képletű - ahol

A jelentése (VI) általános képletű vagy (VII) képletű csoport;

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R² és R³ közül csak egyik jelentése lehet hidrogénatom vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható sója vagy szolvátja. Ezek a vegyületek különösen alkalmasak emlősök e vegyületekre érzékeny neoplazmáinak kezelésére.

A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A későbbi „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomból álló láncot jelent, mint amilyen például - nem korlátozódva természetesen csak ezekre - a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- és hexilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek általában N[[(szubsztituált fenil)-amino]-karbonil]-2,3-dihidrolH-indol-szulfonamidok vagy N-[[(szubsztituált fenil)amino]-karbonil]-(N₁-szubsztituált indol)-szulfonamidok származékaként írják le. Ettől eltérő módon ezeket a vegyületeket sorolhatják az 1-(szubsztituált fenil)3-(N]-szubsztituált indol-szulfonil)-karbamidok vagy 1-(szubsztituált fenil)-3-(2,3-dihidro-lH-indol-szulfonil)-karbamidok vagy N- és N’-szubsztituált szulfonil-karbamidok közé is.

Az (I) általános képletű vegyületek az irodalomban ismert módszerekkel előállíthatók. Ezek az eljárások általában egy szulfonamidnak és egy izocianátnak vagy egy szulfonil-karbamátnak és egy megfelelően szubsztituált anilinnek a reagáltatását jelentik.

Az előállítás előnyös eljárásánál egy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű szulfonamidot egy (III) általános képletű izocianáttal reagáltatunk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet nyerve.

A reakciót általában víz és egy vízzel elegyedő, nem reaktív oldószer - például tetrahidrofürán vagy aceton - elegyében végezzük bázis jelenlétében, ami lehet például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-hidrid vagy hasonló. A (III) általános képletű vegyületet általában egyenértéksúlynyi mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk, noha más arányok is működtethetők. Az alkalmazott bázis mennyisége rendszerint egyenértékű a (II) általános képletű vegyület mennyiségével. A reakciót általában 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten. A reakció általában 3 óra alatt teljes.

Az (I) általános képletű vegyület előállításának egy, a fentiektől eltérő másik előnyös módja, amikor a (II) általános képletű szulfonamidot XCOOR⁴ általános képletű haloformiáttal reagáltatjuk, ahol X jelentése bróm- vagy klóratom; R⁴ jelentése alkilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport. A reakcióban (IV) ál2

HU 218 660 Β talános képletű karbamátot nyerünk, amit egy (V) általános képletű anilinnel reagáltatva jutunk a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez. A (II) általános képletű vegyületnek (IV) általános képletű vegyületté való átalakítását rendszerint egy nem reaktív oldószerben, például acetonban vagy metil-etil-ketonban végezzük savmegkötő, például alkálifém-karbonát (például káliumkarbonát) jelenlétében. A haloformiátot általában moláris feleslegben adjuk a rendszerhez, noha más arány is alkalmazható. A reakcióelegyet 30 °C hőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt melegítjük 1-6 órán át, hogy hozzájussunk a kívánt (IV) általános képletű köztes termékhez (1. ábra).

A (IV) általános képletű karbamátot és a szubsztituált (V) általános képletű anilint azután közömbös, magas forráspontú oldószerben - például dioxánban, toluolban vagy 2-metoxi-etil-éterben - melegítjük 50 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten, az (I) általános képletű kívánt terméket nyerve.

A (IV) általános képletű karbamát Atkins és Burgess módszerével is előállítható [G. Atkins és E. Burgess, Journal of American Chemical Society, 94: 6135 (1972)]. Ennél az eljárásnál a trietil-amin és a szubsztituált anilin benzolban készült oldatához szulfamoil-kloridot adunk a (IV) általános képletű karbamátot nyerve.

A (II), (III) és (V) általános képletű köztes termékek, valamint az előállítási eljárásnál felhasznált más reagensek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy ismert módon előállíthatók.

A találmány magában foglalja azokat az eljárásokat, melyek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sóit használják fel, és ugyancsak magában foglalja az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból alkalmazható sóit is. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus anyagokkal, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, -karbonátokkal és -hidrogén-karbonátokkal reagáltathatók, ideértve - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - például a nátrium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, lítium-hidroxidot stb. A reakció eredményeként gyógyászati szempontból alkalmazható nátrium-, kálium-, lítium- vagy kalciumsó keletkezik. Szerves bázisok ugyancsak alkalmazhatók, például primer, szekunder vagy tercier alkil-aminok, mint amilyen a metil-amin, trietil-amin és hasonlók.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható szolvátjaira is. Az (I) általános képletű vegyületek egyesíthetek vízzel, metanollal, etanollal vagy acetonitrillel, gyógyászati szempontból alkalmazható szolvátot, például a megfelelő hidrátot, metanolátot, etanolátot vagy acetonitrilátot alkotva.

A találmány lehetővé teszi emlősök érzékeny neoplazmájának kezelését, ami abból áll, hogy a kezelésre szoruló szervezetbe az (1) általános képletű vegyületnek, gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának az érzékeny neoplazmára hatással lévő mennyiségét juttatjuk be, ahol az (I) általános képletben

A jelentése (VI) vagy (VII) általános képletű csoport;

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R² és R³ közül egyidejűleg csak egy jelentése lehet hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületről kimutatható, hogy in vivő aktív az átültetett emlőstumorokkal szemben. Az (I) általános képletű vegyületek tumorellenes hatásának bemutatására néhány ilyen vegyületet megvizsgáltunk különféle allografl és xenograft tumoros egereken.

A jelen találmány szerinti szulfonil-karbamidok neoplazmaellenes hatásának bemutatására az egyik tumormodell a humán vastagbélxenografl VRC5 volt [J. A. Houghton és D. M. Taylor, British Journal of Cancer, 37: 213-223 (1978)]. A tumorsejtek a St. Jode’s Children’s Research Hospitaltól származtak, és ezt a tumort széles körben alkalmazzák mint humántumor-modellt.

Egy másik felhasznált tumormodell a C3H egér széles körben alkalmazott allograft 6C3HED lymphosarcomája, ami Gardner-lymphosarcomaként (GLS) is ismert. A 6C3HED lymphosarcomát a Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, Tumor Bank, maintaned at E. G. and G. Mason Research (Worcester, Massachusetts, US) intézménytől kaptuk.

A tumorok első passzázsát folyékony nitrogénben tartottuk a standard technikát alkalmazva. Az átültetett tumorokat minden hatodik hónapban vagy ahogy szükséges volt, felújítottuk a Tumor Bankból. A tumort hetente kétszeri passzázssorozattal tartottuk fenn egereken.

Az alkalmazott módszer: a tumort eltávolítjuk a passzázsra használt állatokból, és steril körülmények között 1-3 mm élhosszú kockákra aprítjuk. A tumordarabok sterilitását Antibiotic Médium 1 vagy Brain Heart ínfusion (Difco, Detroit, Michigan, USA) felhasználásával ellenőrizzük. A xenograftdaganat-darabokat recipiens CDI Nu/Nu egerekbe szubkután ültetjük be szúrcsappal axillaris oldalra. Az allograft 6C3HED tumordarabokat analóg módon ültetjük be a recipiens C3H egerekbe.

A gyógyszeres terápiát a xenograft tumorokat hordozó egereknél a daganat beültetése utáni hetedik napon, a 6C3HED limphosarcomát hordozó egereknél a beültetés utáni napon kezdjük el. A vizsgálandó vegyületet 2,5%-os Emulphor EL620 közegben alkalmazzuk (1:40 hígítás 0,9%-os sóoldatban), amit a GAF Corporationtől szerzünk be. Minden egyes bevitt dózis össztérfogata 0,5 ml. Minden állat súlyát megméijük a vizsgálandó vegyület bevitele előtt és után. Az állatok táplálékot és vizet kívánalmak szerint kapnak.

Mindegyik kontrollcsoport és mindegyik azonos dózissal kezelt csoport 9 vagy 10 egérből áll, melyeket véletlenszerűen választunk ki a még kezeletlen állatok közül. A készítményeket szondázással szájon át adjuk be egy 18-as tű segítségével. A vegyületeket a humántumor xenograftoknál 10 napos, az allograftnál 8 napos vizsgálatra dozírozzuk, napi adagra lebontva.

A kezelés befejezte után öt nappal végezzük el a daganat kétirányú mérését (szélesség és hossz). Ehhez

HU 218 660 Β egy digitális tapintókörzőt használunk, amit egy mikroszámológéphez kötünk [J. F. Worzalla és munkatársai, Investigational New Drugs, 8: 241-251 (1990)]. Ezekből az adatokból az alábbi képlet felhasználásával számítjuk ki a daganat tömegét:

daganat hossza (mm)x [daganat szélessége (mm)]² daganat tömege (mg)=--Legalább egy azonos számú egérből álló kontrollcsoport állatait ugyanilyen térfogatú 2,5%-os Emulphorral kezelünk csak. A gátlási százalékot úgy határozzuk meg, hogy a kezelt csoport átlagos tumorméretének a kontrollcsoport tumorméretéhez viszonyított hányadosát kivonjuk 1-ből és a kapott értéket megszorozzuk százzal.

A szájon át adott (I) általános képletű vegyületek VRC5 humán vastagbél-adenokarcinómával és 6C3HED lymphosarcomával szembeni aktivitásának eredményeit az I. táblázatban foglaltuk össze. A táblázat első oszlopában a vizsgált vegyülettel foglalkozó példa száma szerepel; a második oszlopban a vizsgált humán tumorxenograft és egérallograft szerepel; a 3. oszlopban az (I) általános képletű vegyület dózisát adjuk meg mg/testsúlykilogrammban; a 4. oszlopban a daganatnövekedés gátlását tüntetjük fel százalékban kifejezve; az 5. oszlopban látható a kísérlet során elpusztult és az összesen felhasznált állat száma.

I. táblázat

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő aktivitása allograft és xenograft tumorokkal szemben

A pclda száma	Tumor- típus	Dózis, mg/kg	Gátlás, %	Állatszám, elpusztult/ összes
1.	6C3HED	280	44	0/9
2.	6C3HED	900	100	1/10
		450	100	0/10
	VRC5	40	56	0/9
		20	18	0/9
3.	VRC5	80	100	0/10
		40	95	1/10
		20	81	1/9

Az (I) általános képletű vegyületek a fent megadott tumorokon kívül másokkal szemben is aktívak, köztük néhány olyan tumorral is, melyek a kemoterápiás kezelésre rendszerint nem reagálnak. Ezek a vegyületek kiterjedt antineoplazmás aktivitást mutatnak minimális toxicitással.

Minthogy az (I) általános képletű vegyületek neoplazmaellenes ágensek, a találmány módszert nyújt emlősök érzékeny neoplazmájának kezelésére, ami abból áll, hogy a kezelésre szoruló szervezetébe az (I) általános képletű vegyületnek, annak gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának hatásos mennyiségét juttatjuk be. A nevezett vegyületek különösen alkalmasak szolid tumorok kezelésére, ideértve a karcinómákat, például a petefészek-karcinómát, a nem kissejtes tüdőkarcinómát, a gyomor-, hasnyálmirigy-, prosztata-, renális sejt-, mell-, vastag- és végbélkarcinómát, kissejtes tüdőkarcinómát, melanómát, a fej és nyak karcinómáit; a sarcomákat, például a Kaposisarcomát és a rhabdomyosarcomát.

Az (I) általános képletű vegyületeket általában gyógyszerkészítményként juttatjuk a szervezetbe. Ezek a készítmények különféle utakon adhatók be, nevezetesen szájon át, végbélen keresztül, bőrön át, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan és orron keresztül. Ezek a készítmények alkalmasak szolid tumorok kezelésére, ideértve a karcinómákat, például a petesejt-karcinómát, a nem kissejtes tüdőkarcinómát, a gyomor-, hasnyálmirigy-, prosztata-, renális sejt-, mell-, vastag- és végbélkarcinómát, a kissejtes tüdőkarcinómát, a melanómát, a fej és nyak karcinómáit; és a sarcomákat, például a Kaposi-sarcomát és a rhabdomyosarcomát.

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orális gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be. Ezeket a készítményeket a szakterületen jól ismert módszerekkel készítjük el. A készítmény legalább egy aktív vegyületet tartalmaz.

A találmány további tárgya új gyógyszerkészítmények, melyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet, gyógyászati szempontból alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazzák gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagok, kötőanyagok vagy hígítók kíséretében. A jelen találmány szerinti készítményeket általában úgy készítjük el, hogy az aktív alkotórészt elkeverjük a kötőanyaggal, hígítjuk a kötőanyagban vagy bezárjuk a hordozóanyagba, ami lehet kapszula, papír vagy más alakban. Amikor a közeg hígítóként szolgál, az lehet folyékony, félfolyékony vagy szilárd, működhet a hatóanyag hordozóanyagaként vagy közegeként. A készítmény lehet tabletta, pirula, por, lózeng, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), 10% (tömeg) hatóanyagot tartalmazó kenőcs, kúp, steril befecskendezhető oldat, sterilen csomagolt por alakjában, tasakba, lágy- vagy keményzselatin kapszulába zárva.

A készítmény előállításánál szükséges lehet a hatóanyag megfelelő részecskeméretűre való őrlése, mielőtt a többi alkotórésszel összekevernénk. Ha a hatóanyag lényegében oldhatatlan, általában 0,0074 mm (200 mesh) részecskeméretnél finomabbra őröljük. Amennyiben a hatóanyag vízben oldódik, az őrlést úgy végezzük, hogy a részecskék mérete azonos legyen, például 0,42 mm (40 mesh).

Alkalmas adalékanyag például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mannitol, tragakant, zselatin, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, víz, szirup és metil-cellulóz. A készítmény tartalmazhat még: síkosítóanyagot, például talkumot, magnézium-sztearátot és ásványi olajat; nedvesítőanyagot; emulgeáló- és szuszpendálóanyagokat; tartósítószereket, például metil-hidroxi-benzoátot, propil-hidroxi-benzoátot, édesítő- és aromaanyagokat. A készítmény összeállítható úgy, hogy a hatóanyag gyorsan, feltartóztatva vagy elhúzva jusson be a szer4

HU 218 660 Β vezetbe az adagolás után. Ennek megoldásai a szakterületen ismertek.

A készítményt előnyösen egységnyi dózisokban formázzuk meg, az egyes dózisok 5-500 mg, általában 25-300 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az „egységnyi dózis” fizikailag elkülönített adagot jelent, ami alkalmas az ember vagy emlősök hatóanyag-dozírozására. Mindegyik egység a kívánt terápiás hatást kiváltó előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazza a gyógyászati szempontból alkalmazható adalékanyagok kíséretében.

A hatóanyag széles dózistartományban hatásos. A napi dózis például 0,5 és 600 mg közé esik testsúlykilogrammonként. Felnőtt embernél előnyös dózis: 1-50 mg/kg, egy vagy osztott adagban beadva. Nyilvánvaló azonban, hogy a beadandó hatóanyag tényleges mennyiségét az orvos határozza meg a körülmények figyelembevételével, ideértve a kezelendő állapotot, a bevitel módját, a tényleges vegyületet, a beteg korát, súlyát és reagálását, valamint a beteg tüneteinek súlyosságát. A fent megadott dózishatárok ezért nem jelentenek korlátozást a találmány oltalmi körére.

A jelen találmány egy másik előnyös kivitelezési módja a bőrön keresztüli bevitelre való készítmények („tapaszok”). Az ilyen transzdermális bevitelre alkalmas tapaszok a találmány szerinti vegyület ellenőrzött mennyiségének folyamatos vagy megszakított infúziójára alkalmasak. A hatóanyagok bevitelére szolgáló, bőrön alkalmazott tapaszok összetétele és alkalmazása a szakterületen jól ismert (például 5 023 252 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom; 1991. június

11.). Ezek a tapaszok elkészíthetők oly módon, hogy a belőlük való hatóanyag-felszabadulás folyamatos, pulzatív vagy a kívánalmaknak megfelelő.

Gyakran kívánatos és szükséges, hogy a hatóanyag közvetlenül vagy közvetve az agyba jusson. A közvetlen bevitel technikája általában egy katéter bevezetését jelenti a rentricularis rendszerbe, kikerülve a vér-agy gátat. Az ilyen beültetett rendszer leírását, mely a hatóanyagot a test meghatározott anatómiai területeire juttatja, az 5 011 472 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban találjuk (kibocsátva 1991. április 30-án).

Általában előnyösebb a közvetett módszer, ami rendszerint olyan készítményt jelent, ahol a hatóanyag látenciáját a hidrofil vegyületnek egy lipidoldékony hatóanyaggá vagy előhatóanyaggá való átalakításával érjük el. A látenciát általában úgy éljük el, ha a molekulán lévő hidroxil-, karbonil-, szulfát- vagy primer aminocsoportokat gátoljuk, ezzel a vegyületet lipidoldhatóbbá tesszük, és így képesek átjutni a vér-agy gáton. Ettől eltérő módon a hidrofil hatóanyag bejutása fokozható hipertóniás hatású oldat artériás infúziójával, ami átmenetileg képes megnyitni a vér-agy gátat.

A példákban a kifejezéseket és rövidítéseket a szokásos értelmükben használjuk, hacsak másként nem jelezzük. A „°C” jelentése Celsius-fok; az „n” jelentése normál vagy normalitás; a „mmol” jelentése millimol; a „g” jelentése gramm; a „ml” jelentése milliliter; „M” jelentése mólos vagy molaritás; az „FDMS” jelentése „field deszorpciós” tömegspektrometria; „NMR” jelentése mágneses magrezonancia.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatnak, és semmiképpen nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.

7. példa

N-[[(4-Klór-fenil)-amino]-karbonil]-2,3-dihidro-lH-indol-5-szulfonamid g (0,062 mól) N-acetil-indolt feloldunk 30 ml metilén-kloridban, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 15 perc alatt 28,9 g (0,248 mól) klór-szulfonsavat adunk cseppenként az oldathoz. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át.

óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és óvatosan 300 ml jéghez öntjük. 50 ml metilén-kloridot és 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, a szerves fázist nátrium-szulfáton keresztül csepegtetjük át, 50-50 ml metilén-kloriddal még kétszer extrahálunk, és ezt az extraktumot is átcsepegtetjük nátriumszulfáton. A három szerves fázist egyesítjük és bepároljuk.

A szilárd bepárlási maradékot a lehető legkisebb mennyiségű acetonban feloldjuk, és 200 ml tömény ammónium-hidroxidhoz öntjük. A nyert oldatot 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 400 ml vízzel meghígítjuk. Ezt az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni néhány órán át.

A szilárd anyag alakjában kiváló N-acetil-indolin5-szulfonamidot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson megszárítva 8,01 g (54%) terméket kapunk. 7,2 g (0,030 mól) N-acetil-indolin-5szulfonamidot 15 ml acetonban szuszpendálunk, és 31,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,0315 mól) adunk hozzá. 5 perc alatt tiszta, halványsárga oldat keletkezik, amit szobahőmérsékleten kevertetünk 15 peren át.

5,07 g (0,033 mól) 4-klór-fenil-izocianátot feloldunk 16 ml acetonban, és cseppenként hozzáadjuk az N-acetil-indolin-5-szulfonamidot tartalmazó oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 31,5 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk. Az oldatból gumiszerű, fehér csapadék válik ki. Ezt a keveréket 150 ml vízzel meghígítjuk, és egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A keletkezett N-[[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil]-l-acetil-2,3dihidro-lH-indol-5-szulfonamidot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Hozam: 10,64 g (90%).

0,79 g (0,002 mól) N-[[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil]-l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-5-szulfonamidról 0,01 mól hidrazin-hidrát hozzáadásával eltávolítjuk az acetilcsoportot. A reakcióelegyet 70 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot vízben felvesszük, és etil-acetát/tetrahidrofurán elegyé5

HU 218 660 Β vei extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton csepegtetjük át és bepároljuk. Az olajos maradékot „flash”kromatográfiával tisztítjuk (dietil/hexán 3:1 elegye, mely 1% ecetsavat tartalmaz), 0,17 g (24%) kívánt terméket nyerve szilárd anyag alakjában.

’H-NMR (300 MHz, (ζ-DMSO), δ:

2,99 (t, J=8 Hz, 2 H, CH₂C//₂), 3,55 (t, J=8 Hz,

H, CH₂C//₂), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1 H, Ar//),

6,55 (széles, 1 H, CH₂N//), 7,34 (ABq, J=8 Hz,

Av=21 Hz, 2 H, Ar//), 7,51 (s, átfedő d, 2 H, Ar//),

8,80 (s, 1 H, ArN/7), 10,40 (sz, 1 H, SO₂N//).

UV (EtOH) X_max (ε): 252 (24 510) nm.

IR(KBr): 3340, 1607, 1541, 1494, 1450, 1170, 1145,

1117,1065,576 és 550 cm-’.

EIMSm/e: 351 (M⁺).

Elemanalízis a C₁₅H₁₄C1N₃O₃S képlet alapján: számított: C: 51,21, H: 4,01, N: 11,94,

S: 9,11%;

mért: C: 51,41, H: 4,19, N: 11,70,

S: 8,98%.

2. példa

N-[[(3,4-Diklór-fenil)-amino]-karbonil]-2,3-dihidrolH-indol-5-szulfonamid

Az etil-(indolin-5-szulfonamid-l-karboxilát) előállítása

125 ml (1,9 mól) klór-szulfonsavat tartalmazó edényhez nitrogéngáz alatt erőteljes kevertetés mellett 20 perc alatt hozzáadunk részletekben 70,5 g (0,37 mól) etil-(indolin-l-karboxilát)-ot. Az etil-(indolin-l-karboxilát)-ot ismert módon állítjuk elő. Lásd például: Oliveiera és munkatársai, Journal of the Chemical Society, Perkins Transactions 1.1977: 1477 (1977). Miután 90 percen át szobahőmérsékleten tartottuk, a reakcióelegyet óvatosan 500 g jégdarához öntjük, és 3 χ 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kalcium-szulfáton átszűrve megszárítjuk és bepároljuk. A nyert nyers szulfonil-kloridot 500 ml tömény ammónium-hidroxidban kevertetjük 2 órán át. Az anyagot kiszűrjük, 500 ml vízzel, majd 500 ml dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítva 80,4 g (81%) szulfonamidot kapunk fehér, szilárd anyag alakjában.

Olvadáspont: 164-165 °C.

R_f (1/1, EtOAc/hexán)=0,28.

’H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO), δ:

1,26 (t, 3 H, J=7,l Hz, 2 H, CH₂C//₃), 3,13 (t, 2 H,

J = 8,7 Hz, CH₂C//₂), 3,97 (t, 2 H, J = 8,7 Hz,

CH₂C//₂), 4,19 (q, 2 H, J=7,l Hz, CH₂CH₃),

7,18 (s, 2 H, D₂O-dal kicserélve, SO₂N//₂),

7,61-7,63 (s, átvédve d-vel, 2 H, Ar-//) és

7,70 (sz, IH, Ar-//).

UV (EtOH) (ε): 262,6 (20 668), 208,6 (20 726) és 204,6 (20 527) nm

IR(KBr): 3326, 3229, 1693, 1489, 1325, 1186, 1046,

911,828 és 768.

FDMS (MeOH) m/e: 270 (M+).

Elemanalízis a C_UH₁₄N₂O₄S képlet alapján: számított: C: 48,88, H: 5,22, N: 10,36%; mért: C: 48,08, H: 5,40, N: 10,56%.

12,0 g (44,0 mmol) etil-(indolin-5-szulfonamid-lkarboxilát) 44 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 22 ml aceton elegyében készült oldatához 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 8,6 g (44,3 mmol) 3,4-diklór-fenilizocianát 22 ml acetonban készült oldatát. 2 órával később a keveréket leszűrjük, a szűrletet 44 ml 1 n sósavoldattal kezeljük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, 100 ml vízzel átöblítjük és 250 ml etanolban szuszpendáljuk 1 órán át. A szűrést követően a kiszűrt anyagot 50 ml etanollal, majd 200 ml dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítva 17,8 g (89%) tisztított N-[[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil]-2,3-dihidro-l-etil-karboxilát-lH-indol-5-szulfonamidot nyerünk.

Olvadáspont: 187-188 °C.

R_f (9/1, CHC1₃/MEOH)=0,35.

H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO), δ:

1.26 (t, 3 H, J=7,0 Hz, OCH₂C//₃), 3,15 (t, 2 H,

J = 8,4 Hz, CH₂C//₂), 4,00 (t, 2 H, J = 8,4 Hz,

CH₂C//₂), 4,19 (q, 2 H, J = 7,0 Hz, CH₂CH₃),

7.27 (m, 1 H, At-H), 7,50 (d, 1 H, J=8,8 Hz,

Ar-//), 7,68 (s, 1 H, Ar-//), 7,73-7,85 (m, átfedés s-sel, 3 H, Ar-//), 9,10 (s, 1 H, D₂O-dal kicserélve N//) és 10,9 (sz, D₂O-dal kicserélve, SO₂N//).

UV (EtOH) k_max(ε): 265,0 (19 475), 252,4 (20 830) és 208,8 (34 048) nm.

IR (KBr): 3350, 1732, 1677, 1595, 1540, 1449, 1320,

1197,1050 és 889 cm’.

FDMS (MeOH) m/e: 457, 459,461 (M+).

Elemanalízis a C₁₈H₁₇C1₂N₃O₅S képlet alapján: számított: C: 47,17, H: 3,74, N: 9,17%; mért: C: 47,37, H: 3,91, N: 9,02%.

11,0 g (25,0 mmol) a fentiek szerint nyert karbamátot 125 ml 2 n kálium-hidroxid-oldatban forralunk visszafolyató hűtő alatt 1 órán át. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, a reakciót 50 ml 5 n sósav hozzáadásával leállítjuk. Szűrés és szárítás után kívánt nyersterméket kapunk, amelyet 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 450 ml víz elegyében feloldunk, majd szűréssel eltávolítjuk a nem oldódó anyagot. A szűrletet 50 ml 1 n sósavval kezeljük, a kicsapódó szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk, 3,9 g (40%) N-[[(3,4diklór-fenil)-amino]-karbonil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5szulfonamidot kapunk.

Olvadáspont: 125 °C.

R_f (THF)=0,52.

’H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO), δ:

2,96 (t, 2 H, J=8,4 Hz, CH₂C//₂), 3,52 (t, 2 H,

J=8,4 Hz, CH₂C//₂), 3,52 (t, 2 H, J=8,4 Hz,

CH₂C//₂), 6,45 (d, 21 H, J = 8,l Hz, Ar-//),

6,55 (sz, IH, D₂O-dal kicserélve N//), 7,46 (d, átfedve s-sel, 3 H, Ar-//), 9,02 (s, IH, D₂O-dal kicserélve s, 3 H, N//és 10,6 (sz, IH, D₂O-dal kicserélve, SO₂N//).

UV (1:1, pH = 7, puffer/MeOH): k_max (ε): 258,2 (30 477) és 209,6 (43 326) nm.

IR (KBr): 3344, 1707, 1607, 2477, 1171, 1119 és

857 cm-'.

FDMS (MeOH) m/e: 270 (M+).

Elemanalízis a C₁₅H₁₃C1₂N₃O₃S képlet alapján:

HU 218 660 Β számított: C: 46,64, H: 3,39, N: 10,80%; mért: C: 46,68, H: 3,40, N: 10,81%.

3. példa

N-[[(3,4-Diklór-fenil)-amino]-karbonil]-l-metil-lHindol-5-szulfonamid

N-Metil-indolin-5-szulfonamid

Egy háromliteres, háromnyakú, mechanikai keverővei ellátott edénybe bemérünk 27 g (100 mmol) a 2. példában leírtak szerint előállított etil-indolin-l-karboxilát-5-szulfonamidot és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt. 20 perc és nitrogéngáz alatt adagokban hozzáadunk 10 g (250 mmol) 95%-os lítium-alumínium-hidridet, erős exoterm reakciót észlelve. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük, majd HPLC-vel analizáljuk (fordított fázisú szilárd fázis, acetonitril/víz/foszforsav, 40:60:0,2 elegy, 1 ml/perc, detektálás 254 nm-on). 2 óra elteltével a reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük, és a reakciót jég óvatos hozzáadásával leállítjuk, amíg már nem tapasztalunk reakciót. 65 ml tömény sósav hozzáadásával a kémhatást pH=3 értékre állítjuk be. A szervetlen szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepárolva 23 g cserbarna szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket 250 ml vízben kevertetjük 30 percen át, majd szűrjük, a kiszűrt anyagot 300 ml vízzel és 300 ml dietil-éterrel mossuk. Csökkentett nyomáson megszárítva 17,3 g (81%) szulfonamid terméket kapunk. Az analitikai mintához a terméket metanolban átkristályosítjuk.

Olvadáspont: 176-177 °C.

R_f: (1/1 EtOAc/hexán)=0,29.

H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO), δ:

2,74 (s, 3 H, NC//₃), 2,92 (t, 2 H, J = 8,4 Hz,

CH₂C//₂), 3,38 (t, 2 H, J=8,4 Hz, CH₂C//₂),

6,47 (d, 1H, J=8,3 Hz, Ar-//), 6,91 (sz, 2 H, D₂Odal kicserélve, SO₂N//₂), 7,39 (s, 1H, Ar-//) és 7,44 (d, 1H, J=8,3 Hz, Ai-H).

IR (KBR): 3314, 3239, 1605, 1509, 1313, 1170 és

1062 cm-·.

FDMS (MeOH), m/e: 212 (+).

Elemanalízis a C₉Hi₂N₂O₂S képlet alapján: számított: C: 50,92, H: 5,70, N: 13,20%; mért: C: 50,87, H: 5,62, N: 12,91%.

225 mg (1,06 mmol) N-metil-indolin-5-szulfonamidot 8 ml metanolban összekeverünk 84 mg 10%-os palládium/szén katalizátorral, és 23 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. További 100 mg 10%-os palládium/ szén katalizátort és 5 ml metanolt adunk a keverékhez, és a forralást további 23 órán át folytatjuk. A lehűlt reakciókeveréket celitrétegen átszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a nyersterméket tetrahidrofuránban oldjuk, és ismét átszűrjük celitrétegen. A szűrletet bepárolva 211 mg (95%) N-metil-lH-indol-5-szulfonamidot kapunk. Ezt a köztes terméket előállíthatjuk más ismert eljárással is, ahol N-metil-indolin-5-szulfonamidot és 2,3-diklór-5,6diciano-l,4-benzokinont (DDQ) etilénglikol-monometil-éterben forralunk visszafolyató hűtő alatt. A hozam ez esetben 35%-os. Lásd például H. Breuer és H. Höhn, Chimie Therapeutique, 6: 659 (1973).

Olvadáspont: 225-227 °C.

R_f (EtOAc)=0,59.

H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO), δ:

3,82 (s, 3 H, N-C//j), 6,58 (d, 1 H, J=3,0 Hz,

Ar-//), 7,11 (s, 2 H, D₂O-dal kicserélve, SO₂N//),

7,47 (d, 1 H, J=3,03 Hz, Ar-//), 7,58 (s, 2 H,

Ar-//) és 8,03 (s, 1 H, Ar-//)·

IR (KBR): 3330, 3235, 2948, 1512, 1326, 1145 és

1062 cm¹.

FDMS (MeOH), m/e: 210 (⁺).

Elemanalízis a C₉H₁₀N₂O₂S.0,33 THF képlet alapján: számított: C: 52,96, H: 5,44, N: 11,97% mért: C: 52,62, H: 5,06, N: 11,53%.

Az l-metil-lH-indol-5-szulfonamidot 1,16 g (6,20 mmol) 3,4-diklór-fenil-izocianáttal reagáltatjuk a

2. példában leírtak szerint. A reakció termékeként 620 mg N-[[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil]-l-metil-1 H-indol-5-szulfonamidot kapunk.

A termék fizikai-kémiai adatai megfelelnek az alábbi 4. példában nyert termék adatainak.

4. példa

Alternatív eljárás az N-[[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil]-l-metil-lH-indol-5-szulfonamid előállítására

Ismert eljárással előállítunk egy adag [(2,3-dihidrol-metil-lH-indol-5-il)-szulfonil]-karbaminsav-etil-észtert (lásd például Burges és Atkins, mint fent). N-metilindolint [előállítva G. Gribble és munkatársai, Synthesis, 1977: 859 (1977)] 28 g (150 mmol) karbetoxiszulfamoil-kloriddal és 21 ml (150 mmol) trietil-aminnal reagáltatunk 200 ml benzolban. 25 g (59%) nyersterméket kapunk regioizomer keverékeként. Kromatografálás után (szilikagél, 100% diklór-metán) 11,3 g (27%) kívánt [(2,3-dihidro-l-metil-lH-indol-5-il)-szulfonil] -karbamids a v-eti 1 -észtert nyerünk.

R_f (1/1 EtOAc/hexán)=0,36.

H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO), δ:

I, 06 (t, 3 H, J=7,0 Hz, OCH₂C//₃), 2,80 (s, 3 H,

NC//₃), 2,90 (t, 2 H, J=8,5 Hz, NCH₂C//₂), 3,45 (t,

H, J=8,5 Hz, NC//₂CH₂), 3,96 (q, 2 H, J=7,0 Hz,

OC//₂CH₃), 6,50 (d, 1H, J=8,4 Hz, Ar-//), 7,38 (s,

1H, Ar-H), 7,50 (d, 1H, J=8,4 Hz, Ατ-H) és

II, 5 (sz, 1H, D₂O-dal kicserélve, N//).

FDMS (MeOH), m/e: 284 (M+).

Elemanalízis a Ci₂H₁₆N₂O₄S képlet alapján: számított: C: 50,69, H: 5,67, Ν: 9,85%; mért: C: 50,94, H: 5,74, N: 9,85%.

2,0 g (7,0 mmol), a fentiek szerint előállított (2,3dihidro-1 -metil- lH-indol-5-szulfonil)-karbaminsavetil-észter 40 ml ecetsavban készült oldatához hozzáadunk 2,55 g (9,5 mmol) mangán(III)-acetát-dihidrátot, és 15 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 400 ml vízhez öntjük, és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. A kiszűrt anyagot vízben újraszuszpedáljuk, szűréssel kinyerjük és levegőn szárítjuk 1,5 g (75%) (l-metil-lH-indol-5-il-szulfonil)karbaminsav-etil-észtert nyerve. Analitikai mintához a terméket szilikagélen „flash”-kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/hexán).

Olvadáspont: 153-155 °C.

R_f (EtOAc)=0,56.

HU 218 660 Β

Ή-NMR (300 MHz, d₆-DMSO), δ:

1,05 (t, 3 H, J=7,2 Hz, OCH₂C//₃), 3,83 (s, 3 H, NC//J, 3,93 (q, 2 H, J=7,2 Hz, CH₂CH₃), 6,65 (d, 1 H, J=3,l Hz, Ar-//), 7,53 (d, 1 H, J=3,l Hz, Ar-//), 7,62 (s, 2 H, Ar-//), 8,15 (s, 1 H, Ar-//), (sz, 1 H, D₂O-dal kicserélve, SO₂N//).

UV (EtOH) λ_ηΗΧ (ε): 284,5 (4494) és 234,0 (41 100) nm. IR (KBr): 3236, 1749, 1433, 1342, 1223, 1143 és

1058 cm-¹.

FDMS (MeOH), m/e: 282 (M⁺).

Elemanalízis a Cj₂H₁₄N₂O₄S képlet alapján: számított: C: 51,05, H: 5,00, N: 9,92%; mért: C: 51,20, H: 4,71, N: 9,97%.

1,0 g (3,55 mmol) fenti karbamátterméket 0,69 g (4,26 mmol) 3,4-diklór-anilinnel reagáltatunk, 35 ml toluolban 2 órán át forralva visszafolyató hűtő alatt, időnként a vizet (összesen 10 ml-t) Dean-Stark-csapdával eltávolítva. A lehűlt reakciókeverékből szűréssel és levegőn való szárítással 1,19 g (85%) kívánt terméket nyerünk.

Olvadáspont: 193-194 °C.

R_f: (19/1, CH₂Cl₂/MeOH)=0,35.

Ή-NMR (300 MHz, d₆-DMSO), δ:

3,83 (s, 3 H, N-C//₃), 6,65 (d, 1 H, J=3,0 Hz, Ar-//), 7,22 (dd, 1 H, J=2,5, 8,8 Hz, Ar-//), 7,45 (d, 1 H, J=8,8 Hz, Ar-//), 7,52 (d, 1 H, J=3,l Hz, Ar-//), 7,61-7,71 (átfedő multiplettek, 3 H, Ar-//), 8,20 (s, 1 H, Ar-//), 9,04 (s, 1 H, D₂O-dal kicserélve, N//) és 10,81 (sz, 1 H, D₂O-dal kicserélve, SO₂N//).

UV (EtOH) Á_max (ε): 284,8 (6944), 235,0 (58 699) és 210,2 (41 775) nm.

IR(KBr): 3330, 3235, 1707, 1588, 1526, 1462, 1324, 1149 és 1042 cm^-1.

FDMS (MeOH), m/e: 397, 399,401 (M+).

Elemanalízis a C₁₆H|₃C1₂N₃O₃S képlet alapján: számított: C: 48,25, H: 3,29, N: 10,55%; mért: C: 48,50, H: 3,41, N: 10,47%.

5. példa

Keményzselatin kapszula tölteléke:

Alkotórész Mennyiség (mg/kapszula)

N-[[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil]-1 -metil-1 H-indol-5-szulfonamid 250,0 keményítő 305,0 magnézium-sztearát 5,0

A fenti alkotórészeket összekeverjük, és 560 mg keveréket keményzselatin kapszulába töltünk.

6. példa

A tabletta összetétele:

Alkotórész Mennyiség (mg/kapszula)

N-[[(4-trifluor-metil-fenil)-amino]karbonil]-2,3-dihidro-lH-indol-5-szulfonamid 250,0 cellulóz, mikrokristályos 400,0 kolloidális szilícium-dioxid 10,0 sztearinsav 5,0

A komponenseket összekeverjük, és 665 mg súlyú tablettákká préseljük.

7. példa

Inhalálható száraz por összetétele :

Alkotórész Tömeg%

N-[[(3-fluor-fenil)-amino]-karbonil]-lizopropil-1 H-indol-6-szulfonamid 5 laktóz 95

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, és a keveréket egy szárazpor-inhalátor készülékbe helyezzük.

8. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletták összetétele:

Alkotórész Mennyiség (mg/tabletta)

N-[[(4-bróm-fenil)-amino]-karbonil]2,3-dihidro-1 H-indol-4-szulfonamid 60,0 keményítő 45,0 mikrokristályos cellulóz 35,0 poli(vinil-pinOlidon) (10%-os vizes oldat) 4,0 nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 magnézium-sztearát 0,5 talkum 1,0 összesen: 150,0

A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 0,84 mm (20 mesh) szitaszámü szitán engedjük át, alaposan összekeveijük. Az így nyert port összekeverjük a poli(vinilpirrolidonj-oldattal, majd egy 16 mesh szitaszámú szitán engedjük át. Az így kapott granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk, és egy 1,2 mm (16 mesh) szitaszámú szitán engedjük át. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot 0,59 mm (30 mesh) szitaszámú szitán átszitáljuk és hozzáadjuk a granulátumhoz, majd összekeverés után a keveréket 150 mg tömegű tablettákká sajtoljuk.

9. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák összetétele: Alkotórész Mennyiség (mg/kapszula)

N-[[[3-(terc-butil)-fenil]-amino]-karbonil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-szulfonamid 80,0 keményítő 109,0 magnézium-sztearát 1,0 összesen: 190,0

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeveijük, 0,84 mm (20 mesh) szitaszámú szitán átszitáljuk és 190 mg keveréket mérünk a keményzselatin kapszulákba.

10. példa mg/5 ml hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió összetétele :

Alkotórész Mennyiség

N-[[(3,4-diklór-fenil)-amino]-karbonil]l-etil-lH-indol-6-szulfonamid 50,0 mg xantánmézga 4,0 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz (11%) mikrokristályos cellulóz (89%) 50,0 g

HU 218 660 Β szacharóz 1,75 g nátrium-benzoát 10,0 mg izanyag tetszés szerint színanyag tetszés szerint tisztított vízzel feltöltve 5,0 ml-re

A hatóanyagot, szacharózt és xantánmézgát megőröljük, 2,00 mm (10 mesh) szitaszámú szitán átengedjük, majd összekeveijük a mikrokristályos cellulóz és nátrium-karboxi-metil-cellulóz vízben előzetesen elkészített oldatával. A nátrium-benzoátot, ízanyagot és színanyagot kevés vízben oldjuk és kevertetés mellett hozzáadjuk a keverékhez. Kellő mennyiségű vízzel beállítjuk a kívánt térfogatot.

11. példa

225 mg hatóanyagot tartalmazó kúp összetétele: Alkotórész Mennyiség

N-[[(3-klór-4-trifluor-metil-fenil)-amino]karbonil]-2,3-dihidro-lH-indol-6-szulfonamid 225 mg telített zsírsav-gliceridekkel kiegészítve 2000 mg-ra

A hatóanyagot 0,25 mm (60 mesh) szitaszámú szitán átszitáljuk és a minimális szükséges hőmérsékleten előzetesen megolvasztott telített zsírsav-glicerid olvadékában szuszpendáljuk. A keveréket 2,0 g névleges kapacitású öntőformába öntjük, és hagyjuk kihűlni.

12. példa

150 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák összetétele: Alkotórész Mennyiség (mg/kapszula)

N-[[(3,4-difluor-fenil)-amino]-karbonil]-2,3-dihidro-lH-indol-5-szulfonamid 150,0 mg keményítő 407,0 mg magnézium-sztearát 3,0 mg összesen: 560,0 mg

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot megőröljük, 0,84 mm (20 mesh) szitaszámú szitán átengedjük, és 560 mg keveréket töltünk keményzselatin kapszulába.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű - ahol A jelentése (VI) vagy (VII) általános képletű csoport; R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R¹ és R² közül csak az egyiknek lehet a jelentése hidrogénatom - vegyületek, gyógyászati szempontból alkalmazható sóik vagy szolvátjaik.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése (VI) általános képletű csoport.
3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ami N-{[(3,4diklór-fenil)-amino]-karbonil} - 1 -metil-lH-indol-5-szulfonamid vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmazható sója vagy szolvátja.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése (VII) általános képletű csoport.
5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ami N-{[(3,4diklór-fenil)-amino]-karbonil}-2,3-dihidro-lH-indol-5szulfonamid, N- {[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil} -2,3dihidro-lH-indol-5-szulfonamid vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói vagy szolvátjai.
6. 6. Gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazza gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyag, hígítóvagy kötőanyag kíséretében.
7. 7. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti szulfonil-karbamid-származékok, azok gyógyászati szempontból alkalmazható sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű - ahol R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R² és R³ közül egyidejűleg csak az egyik jelentése lehet hidrogénatom; és Y jelentése -NH2 vagy -NCO képletű csoport - vegyületet egy (IX) általános képletű - ahol A jelentése (VI) vagy (VII) általános képletű csoport; R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; és X jelentése -NH2 képletű vagy -NH-COOR^a általános képletű csoport, melyen belül R^a jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, feltéve, hogy ha X jelentése -NH-COOR® általános képletű csoport, akkor Y jelentése -NH₂ képletű csoport, és ha X jelentése -NH₂ képletű csoport, akkor Y jelentése -NCO képletű csoport - szulfonilvegyülettel reagáltatjuk, és kívánt esetben a keletkezett vegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható sójává vagy szolvátjává alakítjuk.
8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának alkalmazása rákellenes szerek előállításánál.