CZ34296A3 - Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ34296A3 CZ34296A3 CZ96342A CZ34296A CZ34296A3 CZ 34296 A3 CZ34296 A3 CZ 34296A3 CZ 96342 A CZ96342 A CZ 96342A CZ 34296 A CZ34296 A CZ 34296A CZ 34296 A3 CZ34296 A3 CZ 34296A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bis
- formula
- alkyl
- ethyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových bis-naftalimidu a jejich solí, způsobů jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují a způsobů jejich použiti pro léčbu zhoubných bujení u savců, zejména pevných nádorových karcinomů jako je karcinom kolonu, nádory prsu. rakovina prostaty a ne-malý plicní karcinom.
Dosavadní stav techniky
Harnish a spol., US patent č. 4841052 vydaný 20 června 1989 popisuje imidy kyseliny bis-naftalové použitelné jako náboj regulující substance v elektrofotografických tonerech.
Braňa a spol., US patent 4874883, vydaný 17.října 1989 popisuje proti rakovinové sloučeniny vzorce
kde X. X’ , X a X’11 jsou stejné nebo rozdílné a jsou každý H. NOz, C i - 6~a 1 ky 1 am i no , di-CJ-6-alkylamino . OH. C i - f>-a i koxy . halogen, trihalogenmethyl. Ci-6-alkyl. formyl,
Ci-6-alky1 karbony 1, ureyl, Ci-c-alkylureyl a R je přímý nebo rozvětvený C4- 1o-a1ky1en, který je přerušen v jednom nebo dvou místech řetězce sekundární nebo terciární aminoskupinou. kde 2 dusíkové atomy mohou být navíc k sobě navázány alkvlenovou skupinou, nebo sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Ardecky a spoi., US patent č. 5086059, vydaný 4.února 1992. popisuje naftalimidy. obsahující ethano můstky přes 4 a 5 polohy naftalimidového kruhu. Tyto sloučeniny jsou uváděny jako účinné proti rakovině a rozpustnější ve vodném mediu než sloučeniny podle stavu techniky.
Sun. US patent č. 5206249, vydaný 27.dubna 1993, popisuje bisnaftalimidy s naftalimidovými kruhy, obsahujícími alespoň jeden nitrosubstituent, spojené rozvětvenými můstkovými molekulami jako protirakovinová léčiva. Sun a spo..
PCT/US92/l0525. publikovaný 24.června 1993 popisuje bis-naftalimidy s naftalimidovými kruhy, obsahujícími alespoň jeden nitrosubstituent. spojené rozvětvenými můstkovými skupinami.
Braňa a spoi.. 1992. německá patentová přihláška 4232739.3. 30.září 1992, popisuje asymetrické bi s-naf talim idy.
Harnish, US patent č. 4919848 popisuje bisnaftalimidy, které jsou meziprodukty pro přípravu sloučenin pro přerušení fluorescence vyvolané ani ontovými z j asňovac ími činidly.
Dříve bylo předpokládáno, že substituce, zejména nitrosubstituce. na naftalenovém kruhu(kružích) je důležitá pro proti nádorovou účinnost bis-naftalimidů, přes interakce zahrnuté v DNA interkalaci nitrob isnafta 1imidů nebo jinak.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že taková nitrosubstituce není vždy pro proti nádorovou účinnost nutná a ve skutečnosti, že určité bisnaftalimidy. které postrádají nitrosubstituci a/nebp které máji nové kombinace kruhových substituentů a mústkovou geometrii, jak podrobněji popsáno dále. poskytují protinádorové kompozice se zlepšenými profily toxicity, proti nádorovou účinností a/nebo rozpustností.
Podstata vynálezu
Vynález se týká bis-nafta 1imidových sloučenin obecného vzorce I (včetně jednotlivých enantiomerních nebo d-iastereomerní ch forem, směsí takových enant i omerní ch a diastereomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami), farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny a způsobů jejich použití pro léčbu rakoviny u savců:
kde X, X'. X'' a X''' jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující Η. NO2, NH2. NH-nižší acyl,
Ci-6-alkylamino, di-Ci-6-alkylamino. OH. Ci-6-alkoxy. halogen, tri ha iogenmethyi, Ci-6-alkyl, formyl. C1 -&a1ky1 karbony 1. ureyl a Ci-6-alkylureyl: nebo X a X' nebo X'1 a X'1' mohou tvo ethylenový můstek mezi C-4 a C-5 kruhového systému; R a R’ jsou H. Ci-«aikyl, aryl nebo benzyl; A a D jsou stejné nebo rozdílné a jsou -CH2-CH2-, který může být popřípadě substituován Ct-4 alky 1substituentem a B je -(CHzJn-. kde n je 3 nebo 4 a kde jeden atom vodíku může být nahrazen Ci-4-alky 1 skupinou.
Jedna třída sloučenin podle vynálezu jsou bis-naftalimidy obecného vzorce I, kde alespoň jeden z X. X', X1' a X''' nejsou H . t j .
kde X, X', X' ' a X'’’ jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující NO2. NH2, NH-nižší acyl,
Ci-6-alkylamino, di-Ci-6-alkylamino. OH. Ct-6-alkoxy, halogen, tri ha 1ogenraethy1, Ci-6-alkyl. formyl,
Ci-6-alkylkarbonyl, ureyl C1 -6~a1kylurey1. V současnosti je preferováno v různých provedeních této třídy, že žádný z X, X', X1' a X1’’ není NO2.
Jedna podtřída uvedených sloučenin jsou bis-naftalimidy obecného vzorce I, kde alespoň jeden z X, X’. X1’ a X’1’ jsou NH2, NH-nižší acyl, Ci-6-alkylamino nebo di-Ci-6-alkylamino. Tato třída zahrnuje mezi jinými sloučeniny vzorce I, ve kterých X a X'1 jsou Η: X' a X’'' jsou NHCOCH3
Další třídou takových sloučenin jsou bis-naftalimidy vzorce I. kde můstkovou skupinou spojující dva kruhové systémy j e
-CH2-CII2-NR-CII2-CH2-CH2-NR-CH2-CH2kde R má dříve definovaný význam. Tyto sloučeniny zahrnují sloučeninu kde X. X' , X'' a X''' a R jsou všechny H. která je preferována.
Symetrické sloučeniny podle vynálezu mohou být syntetizovány reakcí naftalanhydridu vzorce II s polovinou ekvivalentu polyaminu vzorce III. v organickém rozpouštědle jako je dioxan, ethanol, DMF atd. při teplotě v rozmezí od -20 °C do teploty varu rozpouštědla (schéma i). Pevná látka se odfiltruje z reakční směsi nebo se reakční směs odpaří dosucha za sníženého tlaku a zbytek se čistí běžnými způsoby jako je; krystalizace nebo chromatografie.
(II/ IIH^I l1?
Schéma 1
Asymetrické sloučeniny mohou být syntetizovány běžnou ochranou jednoho z aminokonců polyaminu vzorce III během jeho kondenzace s ekvivalentem anhydridu. Kondenzace výsledného produktu a dalším ekvivalentem anhydridu se pak provede po odstranění chránící skupiny, blokující amin.
Sloučeniny, obsahující rozvětvené můstkové skupiny, tj. kde A a/nebo B nesou alkylový substituent. mohou být připraveny použitím upravených způsobů podle Suna, US patent č. 5206249, jehož celý obsah je zde uveden jako odkaz.
Takto získaný bis-nafta 1imid se použije jako takový nebo muže být okyselen vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli, např.
methansulfonátové nebo acetátové soli, která může být získána filtrací. Soli volné báze mohou být také připraveny okyselením suspenze volné báze v ethylalkoholu, dichlormethanu, etheru atd.. se vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou a oddělením taktový tvořené pevné látky filtrací. Jiné kyseliny pro tvorbu soli jsou známé v oboru, viz např. Braňa a spol.,
US patent 4874883.
1,8-Naftalové anhydridy vzorce II a odpovídající polyaminy vzorce III jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny metodami známými z literatury. Rozvětvené polyaminy mohou být syntetizovány a inkorporovány do bis-naftalimidú podle tohoto vynálezu za použití žádoucích anhydridových skupin metodami podle US patentu č. 5206249 (Sun).
Předložený vynález dále zahrnuje farmaceutické přípravky, obsahující nádor inhibující sloučeninu podle předloženého vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Předložený vynález také zahrnuje způsoby léčení nádoru u savce, zahrnující podání nádor inhibujícího množství sloučeniny podle předloženého vynálezu savci, nesoucímu takový nádor.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány do farmaceutických přípravků a podány pacientovi za použití běžných materiálů a metod jak je popsali Braňa a spol., US patent č. 4874883 a Sun. US patent č. 5206249 (obsahy obou jsou zde zahrnuty jako reference). Viz zejména US 5206249, sl. 22 ř. 10 do konce sloupce 23.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají cytotoxickou účinnost vhodnou pro léčbu různých rakovin. Tyto sloučeniny mohou být hodnoceny na relativní účinnost v in vitro a in vivo modelech jak jsou obecně akceptovány v tomto oboru, zahrnujících ty. které jsou popsány v Sun. US patent č.
5206249 (viz zejména sloupec 19 až sloupec 22, řádek 9). Účinnost v takových modelech je indikativní pro použitelnost při léčbě pevných nádorů u lidských pacientů a dosvědčuje důležitou terapeutickou použitelnost v léčbě rakoviny, zejména pevných nádorových karcinomů.
A. Metodika in vitro
Cytotoxicita může být měřena za použití standardní metodiky pro adherentní buněční linie jako je mikrokulturová tetrazoliová zkouška (microculture tetrazolium assay MTT). Podrobnosti této zkoušky byly publikovány (Alley, MC a spol., Cancer Research 48:589-601, 1988). Exponenciálně rostoucí kultury nádorových buněk jako je HT-29 karcinom kolonu nebo LX-1 plicní nádor se používají pro přípravu mikrotitračních plotnových kultur. Buňky se vysejí v množství 5000 až 20000 buněk na jamku v 96-jamkových plotnách (ve 150 μΐ media) a rostou přes noc při 37 °C. Přidají se testované sloučeniny v lOnásobných ředěních měnících se od ΙΟ-4 M do IOM. Buňky jsou pak inkbovány po 48 až 7ě hodin. Pro stanovení počtu živých buněk v každé jamce se přidá MTT barvivo (50 μΐ 3 mg/ml roztoku
3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2.5-difenyltetrazoliumbromidu v salinickém roztoku). Tato směs se inkbuje při 37 °C 5 hodin a pak se do každé jamky přidá 50 μΐ 25% SDS, pH 2. Po inkubaci přes noc se odečte absorbance pro každou jamku při 550 nm za použiti ELISA čtečky. Hodnoty průměru + /- SD hodnot vždy ze čtyř jamek se vypočtou za použití vzorce % T/C (% živých ošetřených buněk/kontro1 a).
OD ošetřených buněk x 100 = % T/C OD kontrolních buněk
Koncentrace testované sloučeniny, která poskytne T/C 50% inhibice růstu je označena jako IC50.
B. Metodika in vivo
Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále testovány v jakékoliv z různých preklinických zkoušek na in vivo aktivity, které jsou předpokladem pro klinickou využitelnost. Takové zkoušky mohou být provedeny s holou myší. které byla transplantována nádorová tkáň, výhodně lidského původu (xenograft), jak je dobře známo v tomto oboru. Testované sloučeniny byly hodnoceny na jejich protinádorovou účinnost po podání myší nesoucí xenograft.
Specifičtěji, lidské nádory, které rostly v athymické holé myši jsou transplantovány do nových zvířat-příjemců, za použití nádorových fragmentů, které jsou velikosti asi 50 mg. Den transplantace je označen jako den 0. Šestý až desátý den později jsou myši ošetřeny testovanou sloučeninou podanou jako intravenozní nebo intrap.eri toneální injekce, ve skupině 5 až 10 myší pro každou dávku. Sloučeniny se podávají denně po 5 dnů. 10 dnů nebo 15 dnů v dávkách 10 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměry nádorů a tělesné hmotnosti se měří dvakrát týdně. Objemy nádorů jsou vypočteny za použití průměrů měřených pomocí Vernierových kaliperů a vzorce:
(délka x šířka2) 2 = mm3 (objem nádoru
Průměrné objemy nádoru jsou vypočteny pro každou ošetřenou skupinu a T/C hodnoty stanoveny pro každou skupinu vzhledem k neošetřeným kontrolním nádorům. Hodnoty mohou být hodnoceny následovně. T/C hodnota 1.0 nebo větší indikuje, že sloučenina nemá žádný vliv na růst nádoru, zatímco hodnota < 1,0 indikuje určitou redukci ve hmotě nádoru. Hodnoty 0,15 až 0.49 mohou být považovány za představující mírnou účinnost. < 0,01-0,14 dobrou až vynikající účinnost. Vynikají účinnost vykazuje sloučenina, která poskytuje úplnou regresi nádorového materiálu (neviditelná nádorová hmota po terapii). Sloučeniny poskytující T/C hodnoty > 0,50 jsou považovány za neúčinné.
Předložený vynález bude dále blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů, kde uváděné díly a procenta jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.Příkladv provedení vynálezu
Příklad l
N.N'-Bis[2-(1,8-naf talimido)ethy1]-1,3-d i ami nopropan
Směs 4 g (20 mmol) 1,8-naftalanhydridu a 1,6 g (10 mmol)
N,N'-bis(2-aminoethy1)-i,3-diaminopropanu se zahřívá v dioxanu (40 ml) na teplotu refluxu pět hodin. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, suší a rekrystaluje z toluenu. Získá se 3 g (58 %) N,Ν'-bis[2—(l,8-naf ta 1imido)ethy1]-1,3-di ami nopropanu. T.t.
t 6 0 0 Cí (toluen). | , iH-NMR (CF3COOD) Ó = 3,58 (t. j= | 7.5. 4H): | |
3.86 (t, J= 4.9, | 4H): 4,83 (t. J = 4.8 | , 4H): 7.93 | (t, J= 7,4 |
4H): 8.48 (d. J | = 8.3, 4H): 8,73 (d, J | = 7,4, 411) . | |
Elementární analýza pro C31H28N4O4: | |||
vypočteno 71,50 | % C, 5,42 % H, 10,76 % | N | |
na lezeno 71,20 | 70 C, 5,48 % H, 10,59 % | N. | |
Acetát t.t. 134 | °C, methansu 1fonát t.t | . 215 «C. |
Příklad 2
Ν,Ν'-Bis(2-(4-ch1 o r-l,8-naftalimido)ethyl]-1,3-diaminopropan
Ιϋ
Směs 4 g (17 mmol) 4-chlor-1,8-naftalanhydridu a 1,3 g (8.5 mmol ) ....... ................ ................. ......—-........—
Ν,N'-bis(2-aminoethyi)-1,3-diaminopropanu se zahřívá v dioxanu (40 ml) na teplotu refluxu pět hodin. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, suší a rekrystaluje z toluenu. Získá se 2.9 g (59 %) N.N'-bi s[2-(4-chlor-l.8-naf ta 1imido)ethy1]-1,3-diaminopropanu. T.t. 151 °C (toluen). 1H-NMR (CF3COOD) 6 = 2,54 (s,2H)
3,57 (t. J= 7,9, 4H): 3,86 (s,4H) : 4.8l(s,4H); 8,00 (d,
J=7,9, 2H); 8,04 (d, J= 8,6, 2H): 8,62 (d, J= 8,0, 2H) ;
8,78 (d, J= 7.3.2H); 8,90 (d, J= 8.2. 2H).
Elementární analýza pro C31H26N4O4CI2:
vypočteno 63,16 % C. 4,44 % H, 9,50 % N nalezeno 62,89 % C, 4,49 % H, 9,20 % N.
Příklad 3
Ν.Ν'-Bis[2-(3-nitro-l,8-naf talimido)ethy i]-1,3-diamínopropan
Jako příklad i. Výtěžek 64 %. T.t. 215 °C (DMF).
Příklad 4
N.N'-Bi s[2-(4,5-dimethy1en-1,8-naf ta 1imido)ethy1]-1,3-di aminopropan
Jako příklad 1. Výtěžek 51 %. T.t. 209 °C (toluen).
I l
Příklad 5
N . N ' -B i s f 2- (2- h y d rox y - 1 . 8 - na ť t a 1 Ím i clo) ethy 11 - 1.3- cli ami n o propan-------Jako příklad 1. Výtěžek 29 %. T.t. 103 (EtOH).
Příklad 6
N.N' -Bi s[2-(3-hydroxy-l,8-naf ta 1imido)ethyl]-l,3-d iami nopropan
Jako příklad 1. Výtěžek 75 %. T.t. 207 °C (DMF).
Př í k1 ad 7
N,N1-Bi s[2-(4-hydroxy-1,8-naf ta 1imido)ethyl]-l,3-diaminopropan
Jako příklad 1. Výtěžek 38 %. T.t. 196 °C (EtOH).
Příklad 8
N.N'-Bi s[2-(2-methy1-1,8-naf talimido)ethyll-l,3-d iaminopropan
Jako příklad 1. Výtěžek 45 %. T.t. 220 °C (EtOH).
Příklad 9
N.N’-Bi s[2-(3-amino-1,8-naf ta 1imi do)ethy1]-1,3-d i ami nopropan
Jako příklad 1. Výtěžek 72 %. T.t. 200 °C (DMF-H2O).
Příklad 10
N.N'-Bis[2-(3-acetylamino-l,8~naftalimido)ethyl]-l,3-diaminopropan
Jako příklad 1. Výtěžek 63 %. T.t. 240 °C (DMF-H2O).
Příklad 11
-Ν -Bl.s [ Z-(Á-nítr o-^L , S-na-ř-t-a-třm-řdoj-e thyl PrZ^rfranrrnopTťxpan Jako příklad 1. Výtěžek 32 %. T.t. 162 °C (toluen).
Příklad 12
Ν.Ν'-Bis[2-(4.5-d imethy1-1,8-naf ta 1imido)ethy1|-l,3-diaminopropan
Jako příklad 1. Výtěžek 74 %. T.t. 205 °C (toluen).
Příklad 13
Ν.Ν'-Bis[2-(3-brom-1,8-naf talimido)ethyl]-l.3-diamxnopropan
Jako příklad 1. Výtěžek 20 %. T.t. 100 °C (to 1 uen-cyk1ohexan).
Příklad 14
N.N'-Bis[2-(1.8-naftalimido)ethyl]-N.N1-dimethyl-l,3-diaminopropan g (3,8 mmol) N.N'-bis[2-(1.8-naftalimido)ethyl]-l,3diaminopropanu se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí a k roztoku se přidají 4 ml formaldehydu. Reakční směs se zahřívá na teplotu refluxu čtyři hodiny, kyselina mravenčí se odstraní za vakua a zbytek se neutralizuje hydrogenuh1 iči taném sodným Z í skaná pevná látka se odfiltruje a rekrystaluje z ethano1u. Získá se 1 g (74 %)
N.N'-bis[2-(l,8-naftalimido)ethyl]-N.N'-dimethyl-1.3-diaminopropanu.
T.t. 133 »C (ethanol).iH-NMR (CFjCOOD) 6 = 2.70 (m, 2H); 3,32 (s. 6H) : 3.63 (m. 211): 3,89 (m.6H): 4.85 (m. 4H) : 7.90 (tn.
4H) : 8.43 (d. J = 8.2 Hz. 2H); 8.47 (d. J = 8,2 Hz, 2II) ; 8.71 (t, J= 8 Hz. 4H).
Elementární analýza pro C j 3H3 2N4O4 :_______________________________________________________________________________ vypočteno 72,24 % C, 5,87 % II, 10.21 % N nalezeno 72.07 % C, 5.72 % H, 10,25 % N.
Příklad 15
N.N'-Bi s[2-(1,8-naftalimido)ethy11-N,N1-diethy1-1,3-diaminopropan g (3,8 mmol) N,N'-bis[2-(1.8-naftalimido)ethy1]-1,3- ; diaminopropanu se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a pomalu se přidá 3,6 g (96 mmol) borohydridu sodného. Roztok Se zahřívá na 50 až 55 °C čtyři hodiny. Reakční směs se ochladíš a reakce se přeruší 25 ml vody a roztok se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbylý olej se chromatografůjě na sloupci a získá se l g (45 %)
N,N'-bi s[2-(1 . 8-naf talimido)ethy1]-N,N’-d i ethy1-1 . 3-di aminopropanu.
T.t. 106 °C (ethanol).iH-NMR (CF3COOD) 6 = 1.54 (t, J= 7,1 Hz. 6H); 2.70 (m. 2H); 3.75 (m, 8H): 3,86 (m, 4H): 4,82 (m. 4H); 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 8H): 8.38 (d, J= 2,9 Hz, 2H); 8,42 (d, J= 3.0 Hz. 2H); 8.66 (d, J=7.4Hz. 4H).
Příklad 16
N,N’-Bis[2-(i,8-naf ta 1imido)ethy1]-N,N1-dibutyl-1,3-di aminopropan l g (1.9 mmol) N.N'-bis[2-(l.8-nafta 1imido)ethy1]-1,3diaininopropanu. 0,2 g (3.8 mmol) ROH a 15 mg tetrabutylamoniumbromidu se smísí v baňce a vloží na 15 minut do ultrazvukové lázně. Potom se ke směsi přidá 800 mg (5,8 mmol) n-butylbroniídu a reakční směs se zahřívá na 80 °C 8 h;
Produkt se extrahuje CH2CI2, zahustí a chromatografuje na s 1 oupc i . 7.1 ská se 0.48 g (40 %).....- - ........
N,N'-bi s[2-(1. 8-naf ta 1imido)e t hy i|-N,N1-d i but y1-1.3-d i ami nopropanu.
T.t. 245 °C.1H-NMR (CFiCOOD) 6 = 1,08 (t. J= 7,0 Hz, 6H); 1,57 (m. 4H); 1.95 (m. 4H): 2.87 (m. 2H): 3.60 (m, 4H); 3.92 (m,
8H); 4.88 (m. 4H): 8.47 (t, J= 7,4 Hz, 4H); 8,74 (m, 4H) .
Příklad 17
N,N'-Bis[2-(l,8-naf ta 1imido)ethy1]-1,3-di ami nobutan
Titulní sloučenina se připraví jako v příkladě i, ale za použití N,N'-bis(2-aminoethy1)-1,4-diaminobutanu místo N.Ν'-bis(2-aminoethy1)-1,3-diaminopropanu.
Výtěžek 30 %. T.t. 186 °C (to 1uen-n-heptan) .
Příklad 18
N.N'-Bi s[2-(4-brom-1,8-naf talimi do)ethy1]-1,3-diami nopropan
Jako příklad 1. Výtěžek 58 %. T.t. 182 °C (EtOH).
Claims (8)
- NÁROKYR A T E N T O V 32/. Derivát bt? -nQijtqlimíalu vzorce kde X, X' , X' a X''' jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující H. NÚ2. NH2 , NH-nižší acyl,Ci - (,-a 1 ky 1 am i no . di-Ci-e-alkylamino , OH, Ci-s-alkoxy, halogen, trihalogenmethyl. Ci-6-alkyl, formyl. C1 -ea1kylkarbony 1. ureyl a C1 -6-a1ky1 urey 1: nebo X a X' nebo X'' a X'1' mohou tvořit ethylenový můstek mezi C-4 a C-5 kruhového systému;R a R' jsou H, Ci-4alkyl. aryl nebo benzyl: A a D jsou stejné nebo rozdílné a jsou -CH2-CH2-. který může být popřípadě substituován C1 -4a 1ky1substituentem a B je -(CH2)n-, kde n je 3 nebo 4 a kde jeden atom vodíku může být nahrazen Ci - 4-alkylskupinou a její farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.σ ;ο<
< 79 a í> ct 0 co < r% cr> -1 -< cz? Z M 0 0 <= 0 • czx ? - to O < -J- σ> CC rc η<OC - 2. Der ivát jsou stejné halogen.bis-nafta 1 imidu podle nároku 1, kde X, X', X' a X'' ' nebo různé a znamenají NO2, NH2, NH~nižší acyl nebo
- 3. Derivát bis-nafta 1 imidu podle symbolů X, X', X'' a X' znamená nároku 1 NH2 nebo kde alespoň jeden ze NH-n i ž š í acyl.
- 4. Derivát bis-nafta 1 imidu podle nároku 3, kde znamená X a X' atom vodíku, X' a X''' NHCOCH3 a -A-NR-B-NR-D znamená skupinu -CH(CH3)-CH2~NH~CH2~CH2-NH-CH2“CH(CH3)
- 5. Derivát bis-nafta 1 i midu podle nároku 1, kde znamená X, X',X' a X' atom vodíku a -A-NR-B-NR-D znamená skupinu-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-.
- 6. Farmaceutický prostředek pro léčení nádorů savců, v y z n ač u j í c í se t í m , že obsahuje derivát bis-nafta 1 imidu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
- 7. Derivát b i s-n a f t a 1 i m i d u podle nároku 1 pro použití při p o t 1 a č o vá n. i chorob.3, Způsob přípravy derivátu bis-nafta 1 i midu podle nároku 1 v y z n a č u j í c í se t í m , že se nechává reagovat naftalanhydrid obecného vzorce II kde X a X' mají výše definovaný význam, s polyaminem obecného vzorce IIIH2N-A-NR-B-NR1-D-NH2 (III) kde A a B mají výše definovaný význam a naftalanhydridem obecného vzorce IV (IV) kde X’’ a X’’’ mají výše definovaný význam.
- 10. Způsob podle nároku 9.vyznačující se tím. že polyamin obecného vzorce III je chráněn na koncové aminoskupině během/prvního / kondenzačního stupně. / /
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10894993A | 1993-08-18 | 1993-08-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ34296A3 true CZ34296A3 (en) | 1996-08-14 |
Family
ID=22324990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ96342A CZ34296A3 (en) | 1993-08-18 | 1994-08-08 | Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5616589A (cs) |
EP (1) | EP0714387B1 (cs) |
JP (1) | JPH09501662A (cs) |
KR (1) | KR960703863A (cs) |
CN (1) | CN1039414C (cs) |
AT (1) | ATE166647T1 (cs) |
AU (1) | AU677696B2 (cs) |
BR (2) | BR9407257A (cs) |
CA (1) | CA2169059A1 (cs) |
CZ (1) | CZ34296A3 (cs) |
DE (1) | DE69410614T2 (cs) |
DK (1) | DK0714387T3 (cs) |
ES (1) | ES2116612T3 (cs) |
FI (1) | FI960658A (cs) |
HR (1) | HRP940458B1 (cs) |
HU (1) | HU219232B (cs) |
IL (1) | IL110460A (cs) |
NO (1) | NO305554B1 (cs) |
NZ (1) | NZ271374A (cs) |
PH (1) | PH31395A (cs) |
PL (1) | PL313078A1 (cs) |
RU (1) | RU2138484C1 (cs) |
SG (1) | SG64906A1 (cs) |
SI (1) | SI9420053A (cs) |
TW (1) | TW408112B (cs) |
UA (1) | UA42733C2 (cs) |
WO (1) | WO1995005365A1 (cs) |
ZA (1) | ZA946196B (cs) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5703089A (en) * | 1994-04-28 | 1997-12-30 | Knoll Aktiengesellschaft | Dihydrodibenzisoquinolinediones |
ES2257768T3 (es) * | 1996-10-21 | 2006-08-01 | Nps Allelix Corp. | Antagonistas de neurotropina para el tratamiento de epilepsia, enfermedad de alzheimer y el dolor. |
WO2000055166A1 (en) | 1999-03-16 | 2000-09-21 | Regents Of The University Of California | Glycosylated polyamines |
US6531454B1 (en) | 1999-03-16 | 2003-03-11 | The Regents Of The University Of California | Glycosylated polyamines and methods of use therefor |
US6468990B1 (en) | 1999-05-17 | 2002-10-22 | Queen's University At Kingston | Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor |
US6492380B1 (en) * | 1999-05-17 | 2002-12-10 | Queen's University At Kingston | Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding |
JP2003525940A (ja) * | 2000-03-07 | 2003-09-02 | アメリカ合衆国 | 抗−腫瘍活性を有する、1,8−ナフタルイミドイミダゾ〔4,5,1−de〕アクリドン類 |
EP2047866B1 (en) | 2003-11-05 | 2011-04-20 | PhotoBioMed Corporation | Bonding tissues and cross-linking proteins with naphthalimide compounds |
EP1742920A2 (en) * | 2004-05-05 | 2007-01-17 | Unibioscreen S.A. | Naphthalimide derivatives for the treatment of cancer |
US7947839B2 (en) | 2004-12-01 | 2011-05-24 | Genentech, Inc. | Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use |
US20070134243A1 (en) * | 2004-12-01 | 2007-06-14 | Gazzard Lewis J | Antibody drug conjugates and methods |
JP4993645B2 (ja) | 2004-12-01 | 2012-08-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体薬剤結合体および方法 |
JP2009507861A (ja) | 2005-09-15 | 2009-02-26 | ペインセプター ファーマ コーポレーション | ニューロトロフィン媒介性活性を調節する方法 |
WO2009089537A2 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Northwestern University | Anti-cancer compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3535496A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-16 | Bayer Ag | Verfahren zur fluoreszenzloeschung und neue kationische naphthalin-peri-dicarbonsaeureimid-derivate |
DE3707651A1 (de) * | 1987-03-10 | 1988-09-22 | Knoll Ag | Bis-naphthalimide, ihre herstellung und verwendung |
US5086052A (en) * | 1987-07-17 | 1992-02-04 | Abbott Laboratories | Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity |
US5086059A (en) * | 1990-06-07 | 1992-02-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Bis-naphthalimides as anticancer agents |
US5206249A (en) * | 1991-03-27 | 1993-04-27 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents |
JPH07501822A (ja) * | 1991-12-11 | 1995-02-23 | デュポン・ファーマシュウティカルズ・カンパニー | 抗癌剤として有用な高度に水溶性のビス−ナフタルイミド |
DE4232739A1 (de) * | 1992-09-30 | 1994-03-31 | Knoll Ag | Neue asymmetrisch substituierte bis-Naphthalimide |
-
1994
- 1994-07-26 IL IL11046094A patent/IL110460A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-05 TW TW083107200A patent/TW408112B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 PL PL94313078A patent/PL313078A1/xx unknown
- 1994-08-08 ES ES94924854T patent/ES2116612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 AU AU74984/94A patent/AU677696B2/en not_active Ceased
- 1994-08-08 RU RU96105419A patent/RU2138484C1/ru active
- 1994-08-08 SG SG1996007469A patent/SG64906A1/en unknown
- 1994-08-08 NZ NZ271374A patent/NZ271374A/en unknown
- 1994-08-08 CA CA002169059A patent/CA2169059A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-08 CN CN94193569A patent/CN1039414C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-08 HU HU9600360A patent/HU219232B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 WO PCT/EP1994/002621 patent/WO1995005365A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-08-08 UA UA96030964A patent/UA42733C2/uk unknown
- 1994-08-08 DK DK94924854T patent/DK0714387T3/da active
- 1994-08-08 PH PH48763A patent/PH31395A/en unknown
- 1994-08-08 BR BR9407257A patent/BR9407257A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-08 AT AT94924854T patent/ATE166647T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 EP EP94924854A patent/EP0714387B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 DE DE69410614T patent/DE69410614T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-08 SI SI9420053A patent/SI9420053A/sl unknown
- 1994-08-08 CZ CZ96342A patent/CZ34296A3/cs unknown
- 1994-08-08 JP JP7506722A patent/JPH09501662A/ja not_active Ceased
- 1994-08-09 US US08/287,421 patent/US5616589A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-11 HR HR08/108,949A patent/HRP940458B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-17 ZA ZA946196A patent/ZA946196B/xx unknown
-
1996
- 1996-02-14 FI FI960658A patent/FI960658A/fi unknown
- 1996-02-16 NO NO960632A patent/NO305554B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-17 KR KR1019960700836A patent/KR960703863A/ko active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-18 US US08/802,013 patent/US5789418A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 BR BR1100143-7A patent/BR1100143A/pt active IP Right Grant
- 1997-07-15 US US08/893,210 patent/US5981753A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2265602C2 (ru) | Производные хинолина, способ их получения и их применение, лекарственное средство и способ ингибирования пролиферации опухолевых клеток | |
CZ34296A3 (en) | Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
HU219238B (en) | Cyclic polyamines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
Brana et al. | Chromophore-modified bis-naphthalimides: synthesis and antitumor activity of bis-dibenz [de, h] isoquinoline-1, 3-diones | |
US20090156630A1 (en) | Anti-tumour polycyclic carboxamides | |
CZ286180B6 (cs) | 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony | |
CZ281473B6 (cs) | Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby | |
FI91853B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0757676A1 (en) | Dihydrodibenzo(de,h)isoquinolines derivatives and their use as anti-cancer agents | |
US5229412A (en) | Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds | |
Brana et al. | Synthesis, structure and cytostatic activity of a series of 2-substituted perimidines | |
WO1997019934A1 (en) | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof | |
CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
WO1991005770A1 (en) | Potential anticancer agents derived from acridine | |
EP0408384A1 (en) | N,N'-dicarboxymethyl, N,N'-dicarbamoylmethyl diaminoalkane derivatives and their use in pharmaceutical compositions. | |
WO1992000951A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
ITMI971851A1 (it) | Derivati di ammino-acridine carbossiammidi aventi attivita' antitumorale | |
CZ397391A3 (cs) | Ve vodě rozpustné campothecinové sloučeniny užité čně v inhibici růstu živočišných nádorových buněk | |
IE83632B1 (en) | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |