CN1544451A - 新型大环内酯类药物－9－or－红霉素a肟，合成方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种9－OR－红霉素A肟，它的结构通式可表示为右式，其中R可代表一个饱和或不饱和的含有可达30个碳原子的烃基或取代烃基，或者该烃基被一个或几个杂原子所阻断，还可带有一个或几个相同或不同的官能团；或者可以与与之相连结的氮原子形成一个杂环，该杂环可以含有一个或几个从氮、硫及氧当中选择的杂原子。以红霉素A肟为起始原料，与上述活性片断R的卤代物在溶剂与碱催化下于反应制备得此类化合物。上述化合物可用于制备抗菌、抗病毒药物。
Description
技术领域
本发明涉及用于抗菌，抗病毒特别是抗SARS病毒的新型大环内酯类药物即对红霉素A肟被醚化或酯化反应后形成的一系列新的衍生物及其合成方法及其用途。
背景技术
目前，对于SARS病没有特殊疗效的治疗药物。但是从前段时间人们抗击SARS病的情况来看，仍然寻找了一些对于控制该病较为有效的药物。由卫生部疾病控制司发布的“非典型肺炎”病例或疑似病例的推荐治疗方案和出院诊断参考标准(试行)中提出的推荐治疗方案中，适用于早期治疗的药物可选用大环内酯类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、四环素类等抗生素药物，其中的大环内酯类药物则以红霉素及其衍生物为主，包括了阿奇霉素、罗红霉素、琥乙酰红霉素及红霉素等。研究表明此类抗生类的作用机理是通过与敏感细菌核糖体的50S亚基结合，主要抑制肽酰基-tRNA由A位移向P位，抑制位移酶，阻碍肽链延长。从而抑制了细菌细胞内蛋白质合成而发挥抑菌或杀菌作用。而且近年来最新临床研究也表明，环内酯类抗生素除具有直接的抗菌作用外，还对肺部和呼吸道炎症疾病如哮喘和弥漫性泛细支气管炎表现出治疗作用，一系列红霉素衍生物均对这些呼吸道疾病有疗效，因此大环内酯类抗生素在这方面的抗炎活性已成为研究热点之一。最近的研究工作显示，此类抗生素可能是通过抑制炎症反应的生理、细胞和分子过程而体现其抗炎作用。从而对大环内酯类药物免疫调节作用的研究为临床抗炎提供了依据，而且因其免疫治疗疗效显著，副作用小，因此红霉素及其衍生物经进一步的结构改造很有可能开发研制出能成为临床上通过免疫调节对治疗SARS病有确切疗效的药物。
从目前对该类药物的研究现状来看，由于红霉素本身在被发现以后就得到了广泛及临床应用，它是对许多疾病，尤其是对呼吸道感染，包括嗜肺军团菌、肺炎枝原体、衣原体等细菌所致的非典型肺炎有着安全有效的大环内酯类抗生素。然而红霉素存在着抗菌谱窄，水溶性差，在胃酸作用下容易水解形成红霉胺、红霉枝糖及红霉素缩酮且这种变化有不可逆性，从而使它丧失活性。另外，此类药物容易使病菌产生耐药性及交叉耐药性，从而使其应用受到了相当大的限制，世界药物学工作者广泛开展了对红霉素结构修饰的研究工作并已取得了重大的进展，如通过对其进行结构修饰而有效阻止了因酸作用而失去活性的降解，同时在结构上引入一些含氮的杂原子如形成肟、胺基、氟原子而获得了具有良好抗菌活性的新大环内酯类药物，虽然上述红霉素衍生物在药物动力学、生物利用度等方面比红霉素有很大的改善，且抗菌谱均类似于红霉素，有的甚至还有所拓宽，但它们和红霉素一样，对大环内酯类抗生素耐药菌作用效力太差，这包括了治疗早期SARS病的罗红霉素就属于此类衍生物，罗红霉素(roxithromyein)，抗菌谱和红霉素相似，但作用比红霉素强6倍，生物利用度高。用于呼吸道感染，如肺炎，急性支气管炎，慢性支气管炎急性感染，非典型肺炎，及泌尿生殖系统感染，皮肤感染及软组织感染等，均有良好的治疗效果与耐受性，不良反应比红霉素小，但用它们作为治疗SARS病仍具有药效不够或存在进一步应用的局限性。因此，迫切需要研制出有较强耐药性并对SARS病有确切疗效的新型大环内酯类药物。
以前由公开的制备肟及红霉素A肟的醚及酯的数种方法，如Synthcommun.，1997，27(7).1143-1148公开的用碳酸氢钠作碱以水作溶剂在室温下反应48-72小时来制备肟醚；由Chem Pharm Bull.，1986，34(8)，3458-3464以无水碳酸钾作为碱，用DMF与乙酸乙酯组成的混合物作溶剂于50℃条件下反应制备此类化合物；由J Med Chem.，1998，41(21)，4080-4100公开的以甲醇钠作为碱用THF作溶剂制备此类化合物；由US4921839公开的以氢氧化四丁基胺作为碱以四氢呋喃甲醇为溶剂制备此类化合物。经对已知的上述方法经过认真的考查后发现所用的溶剂需要无水操作或者要用高沸点的DMF作溶济不易进行后处理，除尽该溶剂非常困难。
发明内容
本发明要解决的问题之一是提供新型大环内酯化合物即红霉素A肟被醚化或酯化及其相关衍生物。
本发明要解决的问题之二是提供新型大环内酯化合物即红霉素A肟被醚化或酯化及其相关衍生物的制备方法。以便更为安全、方便、高效的合成和工业化生产。
本发明要解决的问题是提供新型大环内酯化合物即红霉素A肟被醚化或酯化及其相关衍生物的抗菌，抗病毒用途，尤其是开发研制出能成为临床上通过免疫调节对治疗SARS病有确切疗效的药物。
本发明提供的一类新型大环内酯化合物即红霉素A肟被醚化或酯化反应后形成的一系列新的衍生物，它的结构通式可表示为：
式中R推荐为含有1～30个碳原子的饱和或不饱和的基团：
其中R可代表一个饱和或不饱和的含有可达30个碳原子的烃基或取代烃基，或者该烃基被一个或几个杂原子所阻断，还可带有一个或几个相同或不同的管能团；或者可以与与之相连结的氮原子形成一个杂环，该杂环可以含有一个或几个从氮、硫及氧当中选择的杂原子；
R所表示的烃基可被一个或几个相同或不同的杂原子所阻断，这些杂原子可以是氮、硫及氧；这些烃基可以带有一个或几个相同或不同的基团。这些基团可以选自羟基、卤原子、硝基、氰基、链条烯基或炔基烷基、含氧烷基、含氧炔基或烯、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮炔基或烯、含氮烷基、这些基团可最多含30个碳原子，并可能被一个或几个相同或不同卤原子所取代。
R所表示可能是一个或几个芳基，一个或几个杂芳基，这些基团可能能带有一个或多个卤原子、硝基、羰基、羧基、含硫基团、含氮的除硝基以外的基团所取代的芳基或杂芳基。或是含有一个或几个杂原子的五员，四员、三员、六员或多员芳杂环，这些芳杂环包括含硫、含氮、含硫或者一个芳杂环内含有几个上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环。这些芳杂环上带有上述所提供的一个或多个取代基。
R所表示的烃基可能是烷基，链烯基或炔基，芳代烷基、芳代炔基或烯基。在这些烷基烯基或炔基取代基中，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、三十烷基、乙烯基烯丙基乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
芳基可以是苯基或萘基；芳基还可以是取代的或非取代的芳杂环基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、呲啶基、嘧啶基、达嗪或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑或喹啉基。这些芳基可以带一个或几个前面所提到的取代基。
当R与之相连的氮原子构成一个杂环基时，尤选的杂环基为吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、恶唑基、异恶唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、噻唑基、氮杂环丁基、氮硫杂环丁基、氮丙基。
上述“几个”除另外说明外，推荐为1～5个，进一步推荐为1～3个。
尤其推荐R为如下基团之一：
本发明的合成方法是以红霉素A肟为起始原料，与上述活性片断R的卤代物在溶剂与碱催化下于反应制备此类化合物。所述的卤代物可以是氯代、溴代或碘代物，其反应方程式表示如下，式中R如前所述：
本发明提供的合成方法可具体描述如下：
1.烷基醚化反应：在醇或丙酮溶剂中与红霉素A肟与碱的摩尔比推荐为1∶3.2～4，进一步推荐摩尔比为1∶3.5～3.8，反应温度推荐为0～80℃，进一步推荐反应温度为25～40℃，反应时间推荐为0.5～24h，进一步推荐反应时间为0.5～5h经处理得到相应的纯化合物。所述的碱为无机碱或有机碱。
2.酯化，在极性溶剂中红霉素A肟，有机碱，酰氯的摩尔此推荐为0.6～1.9∶1～2∶2.1～3.2，进一步推荐摩尔比为0.6～1.2∶0.8～1∶1.8～2.0，反应温度推荐为-15～100℃，进一步推荐反应温度为0～25℃，反应时间推荐为2～10h，进一步推荐反应时间为4～6h，经后处理得纯品。
上述极性溶剂推荐为：水，C1～C3醇，丙酮，四氢呋喃，乙晴或其混合溶剂。C1～C3醇推荐为甲醇，乙醇，丙醇。无机碱推荐为碱金属碳酸盐，碳酸氢盐，所述有机碱推荐为三乙胺，二乙胺，二异丙胺，乙二胺，DBU，吡啶等。上述所提后处理指浓缩，减压蒸馏，脱洗剂，中和，结晶，过滤，稀释，萃取，洗涤，重结晶或干燥中的一步或多步。
本发明的9-OR-红霉素A肟化合物可用于制备抗菌、抗病毒药物。
本发明的化合物可用作制备治疗易受感染的病菌所致的疾病，需特别指出的这些疾病：SARS病菌感染症，葡萄球菌感染症，如败血症，面部或皮肤的恶葡萄球菌感染、化浓性皮炎、伤口的感染或化浓、疖子、痈、蜂窝状组织炎、丹毒和痤疮、葡萄球菌感染的疾病如初期感染的急性咽喉炎、流行性感冒后的咽炎、支气管肺炎、肺部化脓、链球菌感染的疾病如急性咽喉炎、以及肺炎球菌引起的肺炎、白喉、此外还对流行性感冒嗜血杆菌属、立克次体、肺炎支原体、衣原体等的感染。
初步的活性研究表明此类衍生物均具有良好的抑菌，抗病毒活性，而且此类化合物均对SARS病毒有一定的抑制作用，表明这类化物有可能开发成治疗SARS的有效药物。
发明人对红霉素类衍生物-红霉素A肟进行结构修饰，引入一些含氟嘧啶环、含氮杂环及三氮唑、含氟芳基等对于病毒及真菌有活性的片断形成一系列新的大环内酯类化合物，使SARS感染病菌难以识别，克服以往大环内酯类药物对现有的病菌存在的耐药性及交叉耐药性，从而对其进行有效杀灭。从而找到更有效的抑菌抗病毒药物特别是能够在短时间内找到对于SARS病有确切疗效的药物。
本发明所提供的技术与现有的技术相比较，现有的技术所用所用的溶剂需要无水操作或者要用高沸点的DMF作溶济不易进行后处理，除尽该溶剂非常困难，给进一步的纯化带来困难，不易甚至于不能获得较高纯度的产品，本发明则克服了上述缺点，提供了一条安全、方便、高效的生产途径。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1
红霉素A肟醚的制备
方法一、在反应瓶中，加入10.273g红霉素A肟，10mL丙酮后，开启搅拌慢慢将溶有等与量的卤代烷(氯代、溴代或碘代物)滴加到反应瓶中，此时反应体系形成均匀的悬浮液。待加毕后让其在室温下继续搅拌反应5-8h。反应完全后过滤后减压除去丙酮，残留物经重结晶得产物
化合物1：
1H NMR(300MHz)δppm：8.61(1H，s，CH)，4.61-4.67(1H，m，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
19F NMR(300MHz)δppm-134.6，-155.51
化合物2
1H NMR(300MHz)δppm：8.93-8.95(1H，m，CH)，7.74(1H，s，CH)，5.84(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物3
1H NMR(300MHz)δppm：8.03(1H，s，CH)，7.57(1H，s，CH)，6.60(1H，s，CH)5.51(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物4
1H NMR(300MHz)δppm：8.04-8.06(1H，s，CH)，7.15(1H，s，CH)，6.61(1H，s，CH)，5.49(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物5
1H NMR(300MHz)δppm：7.68-7.64(1H，m，CH)，7.57(1H，s，CH)，7.12-7.05(1H，m，CH)，6.43(1H，m，CH)，5.51(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物6
1H NMR(300MHz)δppm：8.63(1H，s，CH).，3.84(3H，s，OMe)，2..27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物7
1H NMR(300MHz)δppm：7.58-7.44(1H，m，CH)，6.87-6.99(1H，m，CH)，6.74-6.87(1H，m，CH)，4.96(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2..27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物9
1H NMR(300MHz)δppm：4.11(2H，s，CH2)，6.74-6.87(1H，m，CH)，4.96(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物15
1H NMR(300MHz)δppm：6.78(1H，s，CH)，4.95(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物17
1H NMR(300MHz)δppm：4，54-4.67(2H，m，CH)，4.35(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物22
1H NMR(300MHz)δppm：6.75(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物26
1H NMR(300MHz)δppm：6.45(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物27
1H NMR(300MHz)δppm：3.99-3.439(2H，m，CH2)，3.69-33.77(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物29
1H NMR(300MHz)δppm：835(1H，d，J＝2.4Hz，CH)，7.61(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz，CH)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz，CH)，5.5.04(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me
化合物31
1H NMR(300MHz)δppm：8.39-8.67(1H，s，CH)，8.23-8.45(1H，s，CH)，8.05-7.79(1H，s，CH)，7.99-7.86(1H，s，CH)，7.48-7.56(1H，s，CH)，6.58-6.45(1H，s，CH)，4.86(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
实施例2
红霉素A肟酯制备
方法一、将19.2g(94.9％)红霉素A肟及16.95g无水碳酸氢钠溶于100mL干燥的四氢呋喃中，在良好的搅拌及冷却下慢慢将30mL三乙胺滴加到反应瓶中后，让其在室温下继续搅拌反应2h后，再将反应瓶冷却至-5℃后慢慢将11.3mL酰氯滴加到反应瓶中，让其在室温下继续搅拌反应12h待反应完全后，反应完全后过滤后减压除去丙酮，残留物经重结晶得产物。
方法二、将9.2g(94.9％)红霉素A肟及9.95g无水碳酸氢钠溶于100mL干燥的丙酮中，在良好的搅拌及冷却下慢慢将30mL三乙胺滴加到反应瓶中后，让其在室温下继续搅拌反应2h后，再将反应瓶冷却至-5℃后慢慢将11.3mL酰氯滴加到反应瓶中，让其在室温下继续搅拌反应12h待反应完全后，反应完全后过滤后减压除去丙酮，残留物经重结晶得产物。
化合物8：
1H NMR(300MHz)δppm：8.69(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物10
1H NMR(300MHz)δppm：8.34-8.11(2H，m，CH2)，7.74-7.46(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物11
1H NMR(300MHz)δppm：8.01-7.89(1H，m，CH)，7.57-7.45(1H，m，CH)，7.07-6.99(1H，m，CH)3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物12
1H NMR(300MHz)δppm：8.03-7.78(2H，m，CH2)，6.67-7.65(2H，m，CH2)，6.61(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物13
1H NMR(300MHz)δppm：7.98(1H，d，J＝2.0Hz，CH)，7.67(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz，CH)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me
化合物14
1H NMR(300MHz)δppm：7.04(1H，s，CH).，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物16
化合物18
1H NMR(300MHz)δppm：7.78(1H，s，CH)，7.27(1H，s，CH)，7.06(1H，s，CH)，4.25-4.87(2H，m，CH2)，4.22-4.56(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me
化合物19
1H NMR(300MHz)δppm：5.78-6.09(1H，m，CH)，5.24-5.45(1H，m，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物20
1H NMR(300MHz)δppm：7.51(1H，s，CH)，3.98(3H，s，OCH3)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物21
1H NMR(300MHz)δppm：8.21-7.99(1H，m，CH)，7.87-7.65(1H，m，CH)，7.07-6.79(1H，m，CH)3.98(3H，s，OMe)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物23
1H NMR(300MHz)δppm：2.94(3H，s，NCH3)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物24
1H NMR(300MHz)δppm：7.87-7.99(1H，m，C＝CH)，7.45(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物25
1H NMR(300MHz)δppm：8.01-7.79(2H，m，CH2)，7.87-7.89(2H，m，CH2)，7.07-6.79(1H，m，CH)，3.98(3H，s，OMe)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
实施例3
抗SARS病毒初筛报告
测试项目：药物抗SARS病毒活性筛选(病毒—细胞水平模型)
测试原理：以Vero-E6因细胞作为病毒宿主细胞(易感细胞)，测试样品抵抗病毒感染细胞的作用，检测指标为细胞变性反应(CPE)以及感染细胞保护率。
测试材料和方法E
1.测试样品：化合物1，化合物2，化合物3
2.病毒株：BJ-01(来源于北京军事科学院微生物流行病研究所)
3.P3实验室
4.样品处理：样品溶于培养液或DMSO，配成适宜的初始浓度，5倍稀释，3个稀释度。
5.测试方法：把Vero-E6细胞接种于96孔培养板，置37℃，5％CO2培养，SARS病毒感染细胞后，分别加入不同稀释浓度的样品，设病毒对照、细胞对照和样品对照。每日镜下观察结果，记录CPE，并用中性红染色测定OD值，参照对照进行样品抗SARS病毒活性作用的计算和评价。
测试结果：
化合物1
| 最终浓度(稀释率) | CPE | 细胞保护率(EC_)％ | 细胞毒性率(CC_)％ |
| 100μg/ml | * | * | 99 |
| 20μg/ml | * | * | 99 |
| 4μg/ml | +++ | 37 | 16 |
化合物2
| 最终浓度(稀释率) | CPE | 细胞保护率(EC_)％ | 细胞毒性率(CC_)％ |
| 100μg/ml | * | * | 96 |
| 20μg/ml | ++++ | 1 | -43 |
| 4μg/ml | ++++ | 0 | -23 |
化合物29
| 最终浓度(稀释率) | CPE | 细胞保护率(EC_)％ | 细胞毒性率(CC_)％ |
| 100μg/ml | * | * | 99 |
| 20μg/ml | * | * | 95 |
| 4μg/ml | + | 83 | 30 |
细胞病变法(CPE)：以“-”表示细胞附着形态完整，未见明显得脱离，但不比较细胞数量的多少；以“+”表示细胞病变纯度，＜25％+，25％～50％++，50％～75％+++，＞75％++++。
被感染细胞保护率：通过比较病毒对照、细胞对照和样品对照的OD值，计算样品对病毒感染细胞的保护活性，保护率＞EC20初步被认为样品对被病毒感染的细胞具有一定的保护作用，有抗病毒活性。
*样品细胞毒性：如果样品的细胞毒性与细胞对照比大于50(＞CC50)时，不给CPE评价和保护率计算。
Claims (10)
1.一种9-OR-红霉素A肟，它的结构通式可表示为：
式中R为含有1～30个碳原子的饱和或不饱和的基团：
所述的基团是烃基、取代烃基、芳基、取代芳基、取代或非取代的芳杂环基、或者R可以与与之相连结的氮原子形成一个杂环；
或者上述烃基被1～5个杂原子所阻断，这些杂原子可以是氮、硫及氧；
或者上述烃基带有1～5个相同或不同的官能团，所述的官能团选自羟基、卤原子、硝基、氰基、链条烯基或炔基烷基、含氧烷基、含氧炔基或烯、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮炔基或烯、含氮烷基、这些基团含1～30个碳原子，并可能被1～3个相同或不同卤原子所取代；
或者上述取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基带有1～3个下述基团：卤原子、硝基、羰基、羧基、含硫基团、含氮的除硝基以外的基团所取代的芳基或杂芳基；
其中所述的烃基是烷基、环烷基、链烯基或炔基，芳代烷基、芳代炔基或烯基；所述的杂环是含有1～5个杂原子的三员到八员芳杂环，这些芳杂环是含硫、含氮、含硫或者一个芳杂环内含有2～5个上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环。
2.如权利要求1所述的9-OR-红霉素A肟，其特征是所述的烷基、烯基或炔基取代基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、三十烷基、乙烯基烯丙基乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
所述的芳基可以是苯基或萘基；
所述的取代的或非取代的芳杂环基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、呲啶基、嘧啶基、达嗪或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑或喹啉基，这些芳基可以带一个或几个前面所提到的取代基；当R与之相连的氮原子构成一个杂环基时，杂环基为吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、恶唑基、异恶唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、噻唑基、氮杂环丁基、氮硫杂环丁基、氮丙基。
3.如权利要求1所述的9-OR-红霉素A肟，其特征是所述的R为R’、CH2R’、C(O)R’、CH(CH3)R’、C(O)CH2R’、C(O)CH(COOC2H5)R’、C(O)C(NOCH3)R’或
所述的R’为三到七元环的环烷基、芳杂环基、取代的芳杂环基、苯基、取代苯基、五到七元环的氮杂环基或取代的五到七元环的氮杂环基，所述的芳杂环基为含有1～5个N、O或S原子的五到七元环的芳杂环基，所述的取代基选自卤素、C(O)H、(O)、HS、CF3、OH、C1～C4的烷基、卤素、NH2、含有1～5个N、O或S原子的五到七元环芳杂环基。
4.如权利要求1所述的9-OR-红霉素A肟，其特征是R为如下基团之一：
5.如权利要求1所述的9-OR-红霉素A肟的合成方法，其特征是以红霉素A肟为起始原料，与上述活性片断R的卤代物在溶剂与碱催化下于反应制备此类化合物。其反应式如下：
式中R如前所述。
6.如权利要求1所述的9-OR-红霉素A肟的合成方法，其特征是烷基醚化反应是在醇或丙酮溶剂中，红霉素A肟与碱的摩尔比为1∶3.2～4，反应温度为0～80℃，反应时间为0.5～24h，经处理得到相应的纯化合物。
7.如权利要求1所述的9-OR-红霉素A肟的合成方法，其特征是酯化反应是在极性溶剂中，红霉素A肟，有机碱，酰氯的摩尔比为0.6～1.9∶1～2∶2.1～3.2，反应温度推荐为-15～100℃，反应时间推荐为2～10h，经后处理得纯品。
8.如权利要求1所述的9-OR-红霉素A肟的合成方法，其特征是所述的碱是无机碱或有机碱，所述的无机碱为碱金属碳酸盐，碳酸氢盐，所述有机碱为三乙胺，二乙胺，二异丙胺，乙二胺，DBU，吡啶等。
9.如权利要求1所述的9-OR-红霉素A肟的用途，其特征是用于制备抗菌、抗病毒药物。
10.如权利要求1所述的9-OR-红霉素A肟的用途，其特征是用于制备治疗下述疾病的药物：SARS病菌感染症；葡萄球菌感染症，面部或皮肤的恶葡萄球菌感染、化浓性皮炎、伤口的感染或化浓、疖子、痈、蜂窝状组织炎、丹毒和痤疮、初期感染的急性咽喉炎、流行性感冒后的咽炎、支气管肺炎、肺部化脓、链球菌感染的疾病、肺炎球菌引起的肺炎、白喉；流行性感冒嗜血杆菌属、立克次体、肺炎支原体、衣原体的感染。
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