ES2339871T3 - Macrolidos. - Google Patents

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ES2339871T3
ES2339871T3 ES05813939T ES05813939T ES2339871T3 ES 2339871 T3 ES2339871 T3 ES 2339871T3 ES 05813939 T ES05813939 T ES 05813939T ES 05813939 T ES05813939 T ES 05813939T ES 2339871 T3 ES2339871 T3 ES 2339871T3
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oxo
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Louis Stanley Chupak
Mark Edward Flanagan
Takushi Kaneko
Thomas Victor Magee
Mark Carl Noe
Usa Reilly
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    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Abstract

Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: el dirradical 1 está ausente, >CH2 o es >C(CH3)H; el dirradical 2 es -C(O)(CH2)m-, -S(O)2(CH2)m-, -S(O)2N(R6)-, -(C(R6)(R7))m-, -C(O)O(CHR20)m-, o -C(O)N(R6)-, en los que m es un número entero de 0 a 3; el dirradical 3 es >C(O), >CH(OC(O)R14), >CH(OC(O)N(R14)R15), >CH(OC(O)OR15), >CH(OC(O)CH(N(R14)R15)(CRaRb)nAr), >CH(OC(O)CH(N(R14)R15)R14), >CH(OC(O)C(=NOR14)(CRaRb)nAr), >CH(OC(O)C(=NOR14)R14), >CH(OC(O)(CRaRb)nAr), >CH(OC(O)(CRaRb)n, N(CRaRb)nAr)R14),o: **(Ver fórmula)** en los que n es un número entero de 0 a 5. el dirradical 4 es >O o >NR10, con la condición de que cuando el dirradical 3 no es >C(O), el dirradical 4 es >O; el dirradical 5 es >C(O), -C(O)NH-, -NHC(O)-, >CH(N(R8)R9), >C(=NC(O)R19), o >C(=NOR19); el dirradical 6 es -(C(Rc)(Rd))x-, en el que x es un número entero de 0 a 5; el dirradical 7 es -(C(Rc)(Re))y-, en el que y es un número entero de 0 a 5; con la condición de que la suma de x+y sea de 1 a 5; R1 es H, OH, F, o alquilo (C1-C6), con la condición de que cuando el dirradical 1 está ausente, R1 es H; R2 es Ar; R3 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), o alquinilo (C2-C6), cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Ar; R4 es H o F, con la condición de que cuando el dirradical 3 no es >C(O), R4 es H; cada R5 y R20 es independientemente alquilo (C1-C6); cada R6 y R7 es independientemente H, alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), o heterociclo de 4-6 miembros; en los que cualquiera de ellos, excepto el H, puede estar sustituido con 1 a 3 de los sustituyentes del Grupo S; en los que independientemente dichos alquilo (C1-C12) y alquenilo (C2-C12) pueden tener de 1 a 2 carbonos independientemente sustituidos por dirradicales del Grupo T; y en los que independientemente hasta una pareja de R6/R7, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; con la condición de que no más de un total de dos de los grupos R6 y R7 sean distintos de H. R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo(C1-C6), o -S(O2)-alquilo(C1-C6), cualquiera de los cuales, excepto el H, puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del Grupo S; R9 es H o -alquilo (C1-C6), el cual puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del Grupo S; R10 es H o alquilo (C1-C6); cada R11 y R12 es independientemente (a) H, alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), alquinilo (C2-C12), cualquiera de los cuales, excepto el H, puede tener un carbono sustituido por -NH-, -N(CH3)-, -N(carbo o heterociclo de 4-10 miembros), -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2-, y en los cuales los R11 y R12 anteriores,junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, o (b) heterociclo de 9-10 miembros, carbociclo de 9-10 miembros, heterociclo de 4-6 miembros, o carbociclo de 4-6 miembros, en los que cualquiera de (a) y (b), excepto el H, puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 de: Cl, F, OH, alcoxi (C1-C3), alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halógeno, o alcoxi (C1-C3)-alquilo(C1-C3); cada R13 y R16 es independientemente H, -C(O)(alquiloC1-C6), -C(O)Ar, (fenil)(alquilo(C1-C6))2Si-, o (alquilo(C1-C6))3Si-; cada R14 y R15 es independientemente H o alquilo (C1-C10); en el que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del Grupo S; en los que independientemente de 1 a 2 carbonos del alquilo pueden estar sustituidos por dirradicales del Grupo T; y en los que independientemente cada pareja R14/R15, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros; R17 es OR19, -C(O)(alquiloC1-C6), o -C(O)(carbo o heterociclo de 4-10 miembros); R19 es H, carbo o heterociclo de 4-10 miembros, -alquilo (C1-C6), o -alquil(C1-C6)-(carbo o heterociclo de 4-10 miembros), cualquiera de los cuales puede tener un carbono del alquilo sustituido por -NH-, -N(CH3)-, -N(carbo o heterociclo de 4-10 miembros), -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2-; y los cuales, excepto el H, pueden estar sustituidos con 1 a 3 de: Cl, F, OH, alcoxi (C1-C3), alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halógeno, o alcoxi (C1-C3)-alquilo(C1-C3); cada Ra y Rb es independientemente H o alquilo (C1-C6); en el que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 de los sustituyentes del Grupo S; en el que independientemente de 1 a 2 carbonos del alquilo pueden estar sustituidos por dirradicales del grupo T; y en el que independientemente cada pareja Ra/Rb junto con el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 10 miembros. cada grupo Rc es independientemente H, F, Cl, alquilo (C1-C3), hidroxi, alcoxi (C1-C3), o CN, con la condición de que cuando x del dirradical 6 es de 2 a 5, sólo un grupo Rc puede ser distinto de H. Cada grupo Rd y Re es H, excepto que hasta un grupo Rd junto con un grupo Re puede formar un enlace carbono-carbono sencillo puente o dirradical alquilo (C1-C3) puente, tal que el anillo A sea bicíclico; cada Ar es independientemente (a) heterociclo de 9-10 miembros, (b) carbociclo de 9-10 miembros, (c) heterociclo de 4-6 miembros, o (d) carbociclo de 4-6 miembros, en el que (c) o (d) pueden estar sustituidos con heterociclo de 4-6 miembros o carbociclo de 4-6 miembros; en el que cualquiera de los sistemas anulares Ar anteriores puede estar sustituido con 1 a 3 de los sustituyentes del Grupo S; los sustituyentes del Grupo S son: nitro, halógeno, hidroxi, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CN, CHO, alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), alcoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C10), alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), heterociclo o carbociclo de 4-10 miembros, alquilo (C1-C6) sustituido con hidroxi, -C(O)R11, -C(O)(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)(carbociclo de 4-10 miembros), -C(O)2(heterociclo de 4-10 miembros), -O(carbociclo de 4-10 miembros), -O(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)2(carbociclo de 4-10 miembros), -C(O)OR11, -OC(O)R11, -C(O)NR11R12, -OC(O)NR11R12, -NR11R12,-SO2NR11R12, -S(O)pR11, en los que p es 0 a 2, y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con CN; y en los casos en los que los sustituyentes del Grupo S sustituyen un carbono no aromático, el Grupo S también puede ser =N-NR11R12, =N-(heterociclo de 4-10 miembros), =N-(carbociclo de 4-10 miembros), =N-NHC(O)R11, =N-NHC(O)NR11R12, -N(R11)SO2R12, o =N-R17;en los que cualquiera de los grupos heterocíclicos o carbocíclicos pueden estar sustituidos con Cl, F, alquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), oxo, o CN, el Grupo de dirradicales T son: -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(alquilo(C1-C6))-, -NH-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N Ar)-, y -OC(O)O-, el término "alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado que tiene restos cíclicos, lineales y/o ramificados; y el término "alquenilo" significa radicales hidrocarbonados de cadena lineal, cíclica en el caso de cuatro o más átomos en el anillo o de cadena ramificada, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.

Description

Macrólidos.
Campo y antecedentes
Esta invención se refiere a compuestos macrólidos y a su uso, por ejemplo, como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en animales, incluyendo seres humanos. La invención también se refiere a métodos para preparar compuestos, productos intermedios útiles para preparar compuestos, y a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos. La presente invención incluye además métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, por ejemplo, infecciones bacterianas y/o protozoarias (o para otras indicaciones, por ejemplo, cáncer, inflamación, aterosclerosis, o reducción de la movilidad gástrica).
La eritromicina y claritromicina son macrólidos bien conocidos. Se han preparado otros compuestos macrólidos basados en eritromicina, por ejemplo, introduciendo modificaciones en diferentes posiciones de la eritromicina o claritromicina, por ejemplo, como en los documentos: US 4.331.803; US 4.474.768; US 4.517.359; US 5.523.399; US 5.527.780; US 5.635.485; US 5.804.565; US 6.020.521; US 6.025.350; US 6.075.133; US 6.162.794; US 6.191.118; US 6.248.719; US 6.291.656; US 6.437.151; US 6.472.371; US 6.555.524; US 2002/0052328; US 2002/0061856; US 2002/0061857; US 2002/0077302; US 2002/0151507; US 2002/0156027; US 2003/0100518; US 2003/0100742; US 2003/0199458; US 2004/0077557; WO 99/11651; WO 99/21866; WO 99/21869; WO 99/35157; EP 1 114 826; y J. Med. Chem., 46, 2706 (2003). En lo sucesivo se citan publicaciones importantes adicionales. Así, los derivados pueden incluir, por ejemplo, modificaciones en las posiciones C-2, C-3, C-6, C-9, C-10, C-11, C-12, y C-13 de la eritromicina etc., y los correspondientes derivados de azalida.
Se desean nuevos macrólidos como respuesta a la creciente aparición de organismos resistentes, para mejorar la seguridad y para mejorar el espectro de actividad, entre otras razones.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a determinados compuestos macrólidos por sí mismos, a su preparación y productos intermedios útiles, a sus composiciones farmacéuticas y a compuestos macrólidos para tratar y prevenir, por ejemplo, infecciones. En muchas realizaciones, los compuestos son activos y eficaces frente a organismos que son resistentes a otros antibióticos, incluyendo otros macrólidos.
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En algunos aspectos, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I:
1
según se define en la reivindicación 1 a continuación.
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Cada definición de variable de la Fórmula I incluye cualquier subconjunto de esta definición, y la definición de la Fórmula I incluye cualquier combinación de los subconjuntos de definiciones de las variables.
En otros aspectos de la invención, se proporcionan métodos para preparar compuestos de la invención, y productos intermedios.
En otros aspectos de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención.
Todavía en otros aspectos de la invención, se proporcionan métodos para tratar sujetos que lo necesiten con compuestos y composiciones de acuerdo con la invención, incluyendo el tratamiento de infecciones bacterianas y/o protozoarias, y la prevención.
Descripción detallada de la invención
La siguientes descripción detallada proporciona detalles adicionales no limitantes de la invención, incluyendo preparaciones generales y ejemplos de la invención.
Compuestos
Como se ha discutido anteriormente, la presente invención incluye macrólidos basados en eritromicina que contienen una urea o carbamato cíclico C-11/C-12 (anillo B) unido (directa o indirectamente) a una amina cíclica (anillo A), que a su vez puede estar unido a un grupo de cabeza (grupo 2-R^{2}). En algunos aspectos, la invención incluye los compuestos de Fórmula I. Además, la invención incluye los subgéneros y describe especies (realizaciones), incluyendo realizaciones preferidas, abarcadas por la Fórmula I, incluyendo en particular los siguientes:
En algunos aspectos de la invención, el dirradical 1 puede estar ausente o ser metileno; o en algunas realizaciones preferidas el dirradical 1 específicamente está ausente.
El dirradical 2 en algunos aspectos puede ser -(C(R^{6})(R^{7}))_{m}- (especialmente >CH(R^{6})), -C(O)O-, -C(O)N(R^{6})-, -C(O)(CH_{2})_{m}-, o -S(O)_{2}(CH_{2})_{m}-, en los que m es de 0 a 2); o el dirradical 2 puede ser más específicamente >C(O), >S(O)_{2}, o >CH(R^{6}). En algunas realizaciones, R^{6} puede ser H o alquilo (C_{1}-C_{5}), el cual, excepto el H, puede estar sustituido, p.ej., con OH o con alcoxi (C_{1}-C_{3}); o más específicamente, R^{6} puede ser H o alquilo (C_{1}-C_{3}) no sustituido, en particular, H o metilo.
El dirradical 3 en algunos aspectos puede ser >C(O). En otras realizaciones, el dirradical 3 puede ser cladinosilo. En otras realizaciones, el dirradical 3 puede ser >CHOC(O)R^{14}, >CHOC(O)NR^{14}R^{15}, >CHOC(O)OR^{15}, >CHOC(O)CH(NR^{14}R^{15})((CR^{a}R^{b})_{n}Ar, >CHOC(O)CH(NR^{14}R^{15})R^{14}, >CHOC(O)C(=NOR^{14})((CR^{a}R^{b})_{n}Ar, >CHOC(O)C(=NOR^{14})R^{14}, >CHOC(O)(CR^{a}R^{b})_{n}Ar), o:
2
En algunos aspectos, cada R^{14} y R^{15} pueden ser independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{6}) del cual de 1 a 3 unidades de metileno se pueden sustituir por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, o -NH-; y cada pareja R^{14}/R^{15}, junto con el átomo al que están unidos, puede formar un anillo de 3-8 miembros; y dicho anillo de 3-8 miembros puede estar sustituido, p.ej., con Ar o con 1 a 2 de los sustituyentes del Grupo S.
El dirradical 4 en algunos aspectos puede ser específicamente >O.
El dirradical 5 en algunos aspectos puede ser >C(O) o >C(=NOR^{19}), o específicamente, >C(O). En algunas realizaciones, R^{19} puede ser H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar interrumpido con 1 a 3 átomos de oxígeno y/o sustituido con carbo o heterociclo de 4-10 miembros.
El dirradical 6 en algunos aspectos puede ser -(CH_{2})_{X}- y el dirradical 7 puede ser -(CH_{2})_{y}-, en los que x e y son independientemente números enteros de 0 a 4, y en los que la suma de x+y es de 2 a 4; o más específicamente x e y pueden ser números enteros de 0 a 3 (o de 1 a 2) para una suma de 2 a 3; o más específicamente, los dirradicales 6 y 7 pueden ser ambos metileno.
En algunos aspectos, R^{1} puede ser H, OH, o metilo; o R^{1} puede ser específicamente H.
En algunos aspectos, R^{3} puede ser alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo (C_{2}-C_{6}), cualquiera de los cuales puede estar sustituido, p.ej., con Ar; o más específicamente, R^{3} puede ser metilo no sustituido.
En algunos aspectos, R^{5} puede ser etilo no sustituido. En algunas realizaciones, R^{13} y R^{16} (cuando están presentes) pueden ser ambos H.
En algunos aspectos, Ar o el(los) anillo(s) R^{2} son como antes y pueden estar sustituidos, p.ej., con 1 a 2 de: nitro, Br, Cl, F, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, CN, CHO, alcoxi (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con CN), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con hidroxi, -C(O)R^{11}, -OC(O)R^{11}, -C(O)OR^{11}, -C(O)NR^{11}R^{12}, -OC(O)NR^{11}R^{12}-, -NHC(O)R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{11}SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{11}R^{12}, y -S(O)_{n}R^{11}, en el que n es de 0 a 2. En algunas realizaciones, cada R^{11} y R^{12} puede ser independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}), o alquinilo (C_{3}-C_{6}), cualquiera de los cuales, excepto el H, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independiente seleccionados, p. ej., de Cl, F, OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con halógeno, o alcoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{3}).
En algunas realizaciones, R^{2} puede ser (a) heterociclo de 9-10 miembros, (b) carbociclo de 9-10 miembros, (c) heterociclo de 4-6 miembros, o (d) carbociclo de 4-6 miembros, en el que (c) o (d) pueden estar sustituidos con heterociclo de 4-6 miembros o carbociclo de 4-6 miembros; y el(los) anillo(s) R^{2} descritos anteriormente pueden estar sustituidos, p.ej., con 1 a 2 de: SO_{2}R^{11}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, F, Cl, Br, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con CN). Además, pueden estar sustituidos con nitro, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, o CHF_{2}. Como se define y discute en esta memoria, los anillos anteriores incluyen tanto arilos como heteroarilos, entre
otros.
En algunas realizaciones, R^{2} puede ser (a) heterociclo de 9-10 miembros, o (b) heterociclo de 5-6 miembros o carbociclo de 5-6 miembros, en el que (b) está sustituido con heterociclo de 5-6 miembros o con carbociclo de 5-6 miembros, en el que R^{2} puede estar sustituido, p.ej., con 1 a 2 de: SO_{2}R^{11}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, CHO, Br, Cl, F, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con CN), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo (C_{2}-C_{6}). En algunas realizaciones preferidas, los heterociclos anteriores son heteroarilos. En algunas realizaciones, R^{2} puede ser un heteroarilo de 9-10 miembros sustituido o no sustituido, que incluye de 1 a 3 átomos de nitrógeno, u otro heterociclo de 9-10 miembros.
En algunas realizaciones, R^{2} puede ser un arilo o heteroarilo de 5-6 miembros que está sustituido con un arilo o heteroarilo de 5-6 miembros directamente o con un heteroátomo intermedio. En algunas realizaciones particulares, R^{2} se puede seleccionar de cualquiera de los radicales heterocíclicos listados en la sección de definiciones generales no limitantes expuestas en esta memoria descriptiva, las reivindicaciones, los ejemplos, o cualquier otro sitio de la memoria descriptiva.
En algunas realizaciones, R^{2} puede ser fenilo, piridinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirido[2,3-b]pirazina, pirido[3,4-b]pirazina, pirido[2,3-d]pirimidina, pirido[2,3-c]piridazina, pirido[3,2-b]piridazina, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, 1H-benzotriazolilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridinilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, 3H-imidazo[4,5-b]-piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, pirrolo[1,2-c]pirimidinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[d]isooxazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]isotiazolilo, 5-feniltiazolilo, 2-fenil-1,3,4-tiadiazolilo, 4-feniltiazolilo, 4-fenil-1,2,3-tiadiazolilo, 5-feniloxazolilo, 2-fenil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-fenil-1,2,4-oxadiazolilo, 3-fenil-1,2,4-oxadiazolilo, 1-fenil-1H-pirazolilo, 4-fenil-4H-1,2,4-triazolilo, 1-fenil-1H-1,2,4-triazolilo, 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridinilo, 2-(1H-pirazol-1-il)piridinilo, 1,3-dihidrobenzo-2,2-dioxo[c]tiofeno, benzo[d][1,3]dioxolo, 1H-indenil-2(3H)-sulfona, fenoxifenilo, 4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenilo, 2,2-dióxido de 2,1,3-benzotiadiazolilo, o 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridinilo. Dichos grupos R^{2} pueden estar sustituidos como se discute en esta memoria. Por ejemplo, la sustitución puede ser con 1 a 2 alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Cl, F, CF_{3}, nitro, hidroxi, oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{3}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}). También se pueden usar otros heterociclos. Véase, p.ej., los documentos US 5.747.467 (cols. 2-4) o US 2004/0157787 (grupo Ar_{2} en estos), que se incorporan enteramente por referencia en esta memoria. Se puede usar cualquier orientación (es decir, átomo del anillo unido al dirradical 2) de R^{2} con respecto al dirradical 2, incluso aunque no se haya mencionado específicamente antes o en otra parte en esta memoria. Por ejemplo, el 1,8-naftiridinilo es un grupo preferido, que en algunas realizaciones está unido a la posición 4, y que puede estar sustituido, por ejemplo, en la posición 3 (orto respecto a la posición de unión al
macrólido).
Por lo tanto, un primer subgénero (1) es un subgrupo de Fórmula I en la que el dirradical 1 está ausente o es >CH_{2}; el dirradical 2 es >CH(R^{6}), -C(O)O-, -C(O)N(R^{6})-, -C(O)(CH_{2})_{m}-, o-S(O)_{2}(CH_{2})_{m}-, en los que m es de 0 a 2; el dirradical 3 es >C(O); el dirradical 4 es >O; el dirradical 5 es >C(O) o >C(=NOR^{19}); el dirradical 6 es -(CH_{2})_{x}-, en el que x es un número entero de 0 a 4; el dirradical 7 es -(CH_{2})_{y}-, en el que y es un número entero de 0 a 4; y en los que la suma de x+y es de 2 a 4; R^{1} es H, OH, o metilo; cada R^{11} y R^{12} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}), o alquinilo (C_{3}-C_{6}), cualquiera de los cuales, excepto el H, puede estar sustituido con 1 a 2 de: Cl, F, OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con halógeno, o alcoxi (C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{3}); R^{13} es H; R^{19} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar interrumpido con 1 a 3 átomos de oxígeno, y puede estar sustituido con carbo o heterociclo de 4-10 miembros; cada Ar es independientemente (a) heterociclo de 9-10 miembros, (b) carbociclo de 9-10 miembros, (c) heterociclo de 4-6 miembros, o (d) carbociclo de 4-6 miembros, en los que (c) o (d) puede estar sustituido con heterociclo de 4-6 miembros o carbociclo de 4-6 miembros; y en los que los sistemas anulares Ar anteriores (es decir, anillo solo, anillos condensados, o sistemas bicíclicos no condensados) pueden estar sustituidos con 1 a 2 (alternativamente, 3) de: nitro, Br, Cl, F, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, CN, CHO, alcoxi (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con CN), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con hidroxi, -C(O)R^{11}, -OC(O)R^{11}, -C(O)OR^{11}, -C(O)NR^{11}R^{72}, -OC(O)NR^{11}R^{12}-, -NHC(O)R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{11}SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{11}R^{12}, o -S(O)_{p}R^{11}, en el que p es de 0 a 2. Alternativamente, R^{13} puede ser -C(O)(alquiloC_{1}-C_{6}) como antes. independientemente, el dirradical 3 puede ser alternativamente >CHOC(O)R^{14}, >CHOC(O)NR^{14}R^{15}, >CHOC(O)OR^{15}, >CHOC(O)CH(NR^{14}R^{15})((CR^{a}R^{b})_{n}Ar), >CHOC(O)CH(NR^{14}R^{15})R^{14}, >CHOC(O)C(=NOR^{14})((CR^{a}R^{b})_{n}Ar), >CHOC(O)C(=NOR^{14})R^{14}, >CHOC(O)(CR^{a}R^{b})_{n}Ar), o:
3
Un segundo subgénero (2) de Fórmula I (que significa la Fórmula I en su sentido más amplio en esta memoria) es un subgrupo de Fórmula I o del subgénero 1, en el que el dirradical 5 es >C(O); R^{3} es metilo; R^{5} es etilo; y R^{6} es H o alquilo (C_{1}-C_{5}) que puede estar sustituido con OH o alcoxi (C_{1}-C_{3}). En algunos de sus aspectos preferidos, el dirradical 2 en este subgénero puede ser >CH(R^{6}) (Subgénero 2a) o alternativamente puede ser >SO_{2} (Subgénero 2b).
Un tercer subgénero (3) de Fórmula I es un subgrupo de cualquiera de las Fórmulas I o del Subgénero 1 a 2, en el que el dirradical 1 está ausente o es metileno; R^{1} es H; y R^{6} (cuando está presente) es H o alquilo (C_{1}-C_{3}), p.ej., metilo.
Un cuarto subgénero (4) de Fórmula I es un subgénero de cualquiera de las Fórmulas I o subgéneros 1 a 3, en el que el dirradical 6 es -(CH_{2})_{x}, en el que x es un número entero de 0 a 3; el dirradical 7 es -(CH_{2})_{y}-, en el que y es un número entero de 0 a 3; y en los que la suma de x+y es de 2 a 3; La invención también incluye los subgéneros que incorporan todas las limitaciones tanto de (3) como de (4).
Un quinto subgénero (5) de Fórmula I es un subgrupo de cualquiera de las Fórmulas I o subgéneros 1 a 4, en el que el dirradical 1 está ausente; R^{2} es (a) heterociclo o carbociclo de 9-10 miembros o (b) heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros, en el que (b) puede estar sustituido con heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros; R^{2} puede estar sustituido con 1 a 2 de: SO_{2}R^{11}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, CHO, F, Cl, Br, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con CN), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo (C_{2}-C_{6}); y R^{6} (cuando está presente) es H. En algunas de sus realizaciones preferidas, R^{2} es un heteroarilo de 9-10 miembros sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. La invención también incluye los subgéneros que incorporan las limitaciones de (3), (4), y (5).
Un sexto subgénero (6) de Fórmula I es un subgrupo de cualquiera de las Fórmulas I o subgéneros 1 a 5, en los que los dirradicales 6 y 7 son ambos metileno.
Un séptimo subgénero (7) de Fórmula I es un subgrupo de cualquiera de las Fórmulas I o subgéneros 1 a 6, en el que R^{2} es (a) heterociclo de 9-10 miembros, o (b) heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, en el que (b) es un heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros sustituido, y en el que R^{2} puede estar sustituido con 1 ó 2 de: -SO_{2}R^{11}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Br, Cl, F, CF_{3}, OCF_{3}, CHF_{2}, OCHF_{2}, nitro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con CN), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo (C_{2}-C_{6}). La invención también incluye los subgéneros que combinan todas las limitaciones tanto de (6) como de (7).
Un octavo subgénero (8) de Fórmula I es un subgrupo de cualquiera de las Fórmulas I o subgéneros 1 a 7, en el que R^{2} es heterociclo de 9-10 miembros, en particular heteroarilo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, u O. Alternativamente, R^{2} puede ser arilo o heteroarilo de 5-6 miembros que está sustituido con un arilo o heteroarilo de 5-6 miembros. R^{2} puede estar sustituido, p.ej., con 1 a 2 de: SO_{2}R^{11}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Cl, F, CF_{3}, nitro, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con CN. R^{2} también puede ser cualquiera de los grupos de cabeza descritos en esta memoria.
En algunas realizaciones más particulares, el dirradical 1 está ausente, 2 es >CH_{2}, >CH(CH_{3}), o >SO_{2}, 3 es >C(O), 4 es >O, 5 es >C(O), 6 y 7 son ambos >CH_{2}, R^{1} es H, R^{3} es metilo, R^{4} es H o F, R^{5} es etilo, y R^{13} es H. En estas y otras realizaciones, R^{2} se puede seleccionar de cualquiera de los grupos R^{2} de los ejemplos o de otros materiales de esta memoria, tales como los descritos y listados anteriormente.
Un noveno subgénero (9) es un subgrupo de Fórmula I o subgénero 1, en el que el dirradical 2 es >C(O), -C(O)N(R^{6})-, o -C(O)O-; el dirradical 5 es >C(O); R^{3} es metilo; R^{5} es etilo; y R^{6} es H o alquilo (C_{1}-C_{5}). Más específicamente, en lo anterior, el dirradical 1 puede estar ausente o ser metilo; el dirradical 6 puede ser -(CH_{2})_{X}-, en el que x es de 0 a 3; el dirradical 7 puede ser -(CH_{2})_{y}-, en el que y es de 0 a 3; y en los que la suma de x+y es de 2 a 3; y R^{6} puede ser H o metilo. También, R^{2} en lo anterior puede ser (a) heterociclo o carbociclo de 9-10 miembros, o (b) heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros, en el que (b) puede estar sustituido con heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros; y R^{2} puede estar sustituido con 1 a 2 de: SO_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Br, Cl, F, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, nitro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con CN), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo (C_{2}-C_{6}).
La invención también incluye compuestos descritos en cualquier subgrupo de las definiciones de variables expuestas en la Fórmula I y en cualquiera de sus subgéneros.
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinolin-5-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.06)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1H-benzoimidazol-7-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.11)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinoxalin-8-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.12)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinolin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.16)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.20)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1S-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.23)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((pirido[2,3-b]pirazin-8-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.24)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1R-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.25)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,5-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.26)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,6-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.27)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinoxalin-6-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.28)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((indazol-3-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.29)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((isoquinolin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.30)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1R-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.32)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.33)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((tiazolo[4,5-b]piridin-7-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.35)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1R-(1,5-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.37)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1S-(1,5-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.38)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-propil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.61)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.62)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.63)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-butil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.64)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-butil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.65)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(fenil-(piridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.69)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.70)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-metoxiquinolina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.71)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-metoxi-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.72)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinolina-3-carbonitrilo-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.73)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(7-bromopirido[3,2-b]pirazina-8-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.74)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-bromo-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.75)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-cloro-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.76)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-bromopiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.77)
3-desctadinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-fluoropiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.78)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-cloropiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.79)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((S)-1,8-naftiridina-4-(2-metoxietil-1-il))-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.80)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((R)-1,8-naftiridina-4-(2-metoxietil-1-il))-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.81)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4H-quinolizin-4-on-1-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.82)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(H-pirazolo[1,5-a]piridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.83)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.84)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1-fluoro-3-metoxibenceno-2-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.85)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2-metoxinaftaleno-1-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.86)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1,3-difluorobenceno-2-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.87)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2-(trifluorometoxi)benceno-1-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.88)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.89)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(6-metoxiquinolin-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.90)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(naftalen-1-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.91)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2-metilnaftalen-1-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.92)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.93)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1H-inden-2(3H)-sulfona-5-metil-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.94)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinolin-8-carbonitrilo-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.95)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinolin-8-carbonitrilo-5-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.96)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2-etoxinaftalen-1-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.97)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-metilquinolin-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.98)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-metil-1,8-naftiridin-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.99)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.100)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-metoxi-1,5-naftiridin-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.101)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(6-metoxiquinolin-5-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.102)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2,4-diclorobenceno-1-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.103)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.104)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(5-metoxiquinoxalin-8-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.105)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-bromo-1,5-naftiridin-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.106)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-cloroquinolin-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.107)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-etoxi-1,8-naftiridin-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 1.108)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(piridina-3-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.01)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(naftaleno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.02)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinolina-8-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.03)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(isoquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.04)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.06)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-cianobencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.10)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-cianobencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.11)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(oxazol-5-il)-bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.13)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(H-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.15)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(6-(1H-pirazol-1-il)piridina-3-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.16)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(imidazo[1,2-a]pirimidina-3-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.17)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2-cianobencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.18)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(H-imidazo[1,5-a]piridina-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.19)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.20)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2,3-dihidro-2-oxobenzo[d]oxazol-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.22)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.29)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(1-(oxicarbonil-(2,4-dimetoxibencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.31)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(1-(oxicarbonil-(5-(isoxazol-3-il)tiofeno-2-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.33)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(oxazol-5-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.35)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(1H-pirazol-3-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.36)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(1H-pirazol-5-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.39)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-1(-(3-(3-metilisoxazol-5-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.40)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.41)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2-oxoindolin-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.42)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2,3-dihidro-2-oxobenzo[d]oxazol-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.43)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.44)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.45)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(5-cianonaftaleno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.49)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-ciano-4-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.50)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.51)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.52)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.54)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3,55)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.56)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.57)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.58)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.60)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.61)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.62)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.63)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(oxazol-2-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.65)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(piridazin-3-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.72)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.76)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-ciano-4-fluorobencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.77)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(benzo[d]tiazol-6-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.79)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(5-(1H-pirazol-1-il)piridina-3-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.80)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.81)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(1H-imidazol-1-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.82)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1H-indazol-6-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.85)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.86)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1H-indazol-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.87)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-fluoro-3-(oxazol-5-il)bencenosulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.88)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinolina-6-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.89)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.90)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(naftaleno-2-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.91)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(ftalazina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.92)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinoxalina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.93)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1-metil-1H-indazol-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.94)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1,3-dihidrobenzo-2,2-dioxo[c]tiofeno-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.95)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(2-metil-2H-indazol-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.96)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.97)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinoxalina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.98)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-ciano-4-etoxibenceno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.99)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinolina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.100)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.101)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-etoxiquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.102)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-ciano-4-etoxibenceno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.103)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(benzo[d]isotiazol-6-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.104)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-etoxi-3-metoxibenceno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.105)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(5-cloro-2-metoxibenceno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.106)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-clorobenceno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.107)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-acetamidobenceno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.108)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(cianometoxi)-4-metoxibenceno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.109)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(4-fluorofenoxi)benceno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.110)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metilquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.111)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-m etoxiquinoxalina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.112)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-(difluorometoxi)quinolina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.113)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metilquinoxalina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.114)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(2-oxooxazolidin-3-il)benceno-1-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.115)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1,3-dimetil-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido)-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.116)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-etil-1-metil-1H-indazol-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 3.117)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(bencidril)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ej. 4.01)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinolin-6-il)-metil)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ej. 4.14)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ej. 4.18)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((6-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-metil)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ej. 4.44)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-(1-((1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il)-metil)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-((2-metilpirrolidina)-1-carbonil)-eritromicina A. (Ej. 5.03)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinolin-8-il)-metil)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-((2-metilpirrolidina)-1-carbonil)-eritromicina A. (Ej. 5.04)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-((2-(3-fluorofenil)-pirrolidina)-1-carbonil)-eritromicina A. (Ej. 5.05)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-((2-(3-fluorofenil)-pirrolidina)-1-carbonil)-eritromicina A. (Ej. 5.06)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-(pirrolidina-1-carbonil)-eritromicina A. (Ej. 5.10)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinolin-5-il)-metil)-(R)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 9.02)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metil)-(R)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 9.03)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-(R)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 9.05)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1H-benzo[d]imidazol-4-il)-metil)-(R)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 9.06)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((isoquinolin-5-il)-metil)-(R)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 9.07)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1H-indazol-3-il)-metil)-(R)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ej. 9.09)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1H-benzo[d]imidazol-2-carboxil)-((R)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ej. 10.27)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinoxalin-8-il)-metil)-((S)-pirrolidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ej. 11.02)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)-((S)-pirrolidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ej. 11.05)
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinolin-4-il)-metil)-((S)-pirrolidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ej. 11.11)
Otras realizaciones incluyen los ejemplos de esta memoria y los compuestos dentro del alcance de este documento. Hay que destacar los compuestos que tienen una CMI in vitro a de aproximadamente 8 \mug/ml o menos (preferiblemente 4 \mug/ml o menos) frente a S. pyo. que es resistente a la claritromicina, p. ej., por un mecanismo por erm B (p. ej., S. pyogenes 1079) y/o una CMI in vitro de aproximadamente 0,5 \mug/ml o menos frente a S. pneumo. que es resistente a la claritromicina, p. ej., por un mecanismo de eflujo. Se proporcionan ejemplos.
La presente invención no se limita a las modificaciones de la eritromicina a las que se ha hecho referencia antes. Por ejemplo, se pueden usar las modificaciones en C-3 a las que se hace referencia en los documentos US 2003/0100518 (p. ej., página 1); US 6.472.371 (p. ej., columna 1); US 6.140.479 (p. ej., columna 2); US 6.043.226 (p. ej., columna 4); y US 2002/0115621 (p. ej., página 1); se pueden usar modificaciones en C-5 a las que se hace referencia en el documento US 2003/0100518 (p. ej., página 4); se pueden usar modificaciones en C-6 a las que se hace referencia en los documentos US 2003/0100742 (p. ej., página 3); US 2003/0100518 (p. ej., página 4); US 6.075.133 (p. ej., columnas 4-7); y US 2002/0115621 (p. ej., página 2); se pueden usar modificaciones en C-8 a las que se hace referencia en el documento US 2003/0100518 (p. ej., página 1); se pueden usar modificaciones en C-9 a las que se hace referencia en los documentos US 4.474.768; US 4.517.359; y US 2003/0100518 (p. ej., página 1); se pueden usar modificaciones en C-12 a las que se hace referencia en los documentos US 2003/0013665 (p. ej., páginas 12-14); y WO 03/004509; se pueden usar modificaciones en C-13 a las que se hace referencia en los documentos US 2003/0100518 (p. ej., página 5); y US 2003/0013665 (p. ej., página 2). Los documentos anteriores también hacen referencia a métodos para preparar análogos.
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Métodos generales de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con las descripciones, esquemas y ejemplos de esta memoria, los cuales no son limitantes, combinado con el conocimiento del experto en la técnica.
Los compuestos eritromicina y claritromicina, de los cuales muchos son conocidos en la técnica y están disponibles en el comercio, pueden ser materiales de partida adecuados para preparar compuestos de la invención. Véase, p. ej., los documentos US 2.653.899; 2.823.203; y 4.331.803.
Se pueden usar métodos de fermentación conocidos para introducir diferentes modificaciones en C-13 (Fórmula I, R^{5}). Por ejemplo, el documento US 2003/0100518 describe la preparación de dichos compuestos en las páginas 22-27 y se hace referencia a la misma, p. ej., en los documentos US 6.437.151 y WO 99/35157. Véase también el documento US 6.472.371, columnas 25-32.
Se pueden usar métodos conocidos para introducir variación en la posición C-6 (Fórmula I, R^{3}). Por ejemplo, el documento US 6.075.133, columnas 55-58, describe alquilaciones en C-6. Para algunas transformaciones puede ser necesario la protección y desprotección de los grupos funcionales adecuados.
Se pueden usar métodos conocidos para proteger en 2' y 4'' (Fórmula I, R^{13} y R^{16}).La incorporación de los grupos R^{13} y R^{16} se puede llevar a cabo por reacción de un compuesto de Fórmula II (Esquema 1) en la que R^{13} y R^{16} son hidrógeno, con un anhídrido de ácido o cloruro de ácido que contiene un grupo R^{13} en un disolvente tal como DCM, THF o tolueno, en presencia de una base tal como TEA y en presencia de un activador o catalizador, tal como DMAP a aproximadamente t.a., durante aproximadamente 2 a 24 h. Si se usan 2 eq. de anhídrido o cloruro de ácido, se colocará un grupo R^{13} tanto en R^{13} (C-2') como en R^{16} (C-4''). Si se usa sólo 1 eq., sólo se colocará un grupo R^{13}. Después se puede colocar un grupo R^{16} (en C-4'') en una etapa posterior, diferenciando de esta forma R^{13} de R^{16}. Se pueden usar diferentes grupos protectores (R^{13} y R^{16}), tal como los descritos por Greene et al., véase a continuación, incluyendo grupos protectores acilo, carbamoilo, y sililo conocidos, y similares, que se pueden introducir por métodos conocidos. En algunas realizaciones preferidas, el reactivo de protección es anhídrido acético. Otros ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen metiltiometilo, TMS, TBDMS, TBDPS, éteres tales como metoximetilo, y ésteres incluyendo Ac, Bz, y similares. Los ejemplos de disolventes apróticos incluyen DCM, cloroformo, DMF, THF, NMP, DMSO, dietilsulfóxido, DMF, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosfórico-triamida, una mezcla de cualquiera de los anteriores con o sin cualquiera de: éter etílico, THF, 1,2-dimetoxietano, MeCN, EtOAc, acetona o similares. Se conocen otras modificaciones en la bibliografía y son conocidas por el experto en la
técnica.
Los compuestos se pueden modificar además, por ejemplo, como se representa en los Esquemas 1 a 3, para obtener los compuestos de Fórmulas IV-VII, XVI, y XVII, es decir, compuestos en los que el dirradical 3 es >C(O), 4 es -O-, y 5 es -C(O)-.
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Esquema 1
4
5
El Esquema 1 ilustra la preparación de los compuestos de Fórmulas III-VII. El compuesto de Fórmula III se puede preparar como en la Etapa 1a por reacción del compuesto de Fórmula II (en la que R^{13} y R^{16} no son hidrógeno, y los grupos R^{13} y R^{16} no contienen alcoholes primarios o aminas primarias o secundarias sin proteger) con aproximadamente 3 a 5 eq. de CDI. Véase, p. ej., J. Org. Chem., 53, 2340 (1988). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tal como MeCN, THF, IPE, DMF, o una mezcla de los mismos, en presencia de aproximadamente 2 a 5 eq. de una base tal como DBU de aproximadamente 25 a 40ºC, durante aproximadamente 2 a 12 h.
Un compuesto de Fórmula IV se puede preparar como en la Etapa 1b a partir del correspondiente compuesto de Fórmula III, por reacción con la amina primaria de una cadena lateral en N-11 deseada, en un disolvente tal como MeCN o DMF en presencia de una base tal como TEA o DBU, de aproximadamente 40 a 80ºC, durante aproximadamente 12 a 72 h. El grupo P en la Fórmula IV representa un grupo protector adecuado o puede representar un grupo de cabeza 2-R^{2} como se define en esta memoria para la Fórmula I.
Después se puede eliminar el resto de cladinosina de Fórmula IV como en la Etapa 1c, por reacción con un ácido tal como HCl, p. ej., en una mezcla binaria de disolventes que contiene agua y un alcohol tal como EtOH, de aproximadamente t.a. a 45ºC, preferiblemente de aproximadamente t.a. a 40ºC, durante de aproximadamente 6 a 24 h, proporcionando así el compuesto de Fórmula V. Los ácidos representativos incluyen HCl diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, o ácido trifluoroacético. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen MeOH, EtOH, IPA, butanol, o similares, y mezclas.
La Etapa 1d ilustra la oxidación del grupo hidroxilo en C-3 a un grupo oxo para obtener el compuesto de Fórmula VI. Esta se puede llevar a cabo usando, p. ej., una oxidación de Swern modificada. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con EDC y trifluoroacetato de piridinio en un disolvente tal como DMC, de aproximadamente t.a. a 50ºC, durante aproximadamente 6 a 24 h.
Cuando P es un grupo protector, la desprotección del compuesto de Fórmula VI e introducción de un sustituyente deseado, se puede llevar a cabo por hidrogenación. Para un compuesto de Fórmula VI en la que el grupo P representa un grupo protector tal como Bzh, Bn o CBZ, este grupo se puede eliminar por reacción con hidrógeno gaseoso aproximadamente de 1 a 4 atmósferas de presión, en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón o hidróxido de paladio sobre carbón, en un disolvente tal como MeOH, EtOH, EtOAc o THF, de aproximadamente 25 a 60ºC, durante aproximadamente 4 a 24 h. En el caso en el que el grupo P sea un grupo protector tal como BOC, este grupo se puede eliminar por reacción con TFA en un disolvente tal como DCM, de aproximadamente 0 a 25ºC, durante aproximadamente 0,5 h, o se puede eliminar por reacción con un ácido tal como HCl, p. ej., en una mezcla de disolventes que contiene agua con MeOH, EtOH o THF, de aproximadamente 25 a 50ºC, durante aproximadamente 1 a 6 h.
Una vez que se ha eliminado el grupo protector, se puede incorporar un nuevo grupo de estructura 2-R^{2} en el compuesto de Fórmula VI, p. ej., en una de las siguientes formas: 1) cuando el dirradical 2 es -C(O)(CH_{2})_{n}-, se puede hacer reaccionar un ácido carboxílico que contiene un grupo (CH_{2})_{n}R^{2} en presencia de una carbodiimida tal como EDC, en presencia de un activador tal como HOBT y/o DMAP, en un disolvente tal como DCM, DMF, THF o MeCN, de aproximadamente 25 a 40ºC, durante aproximadamente 2 a 20 h. Alternativamente, se puede acoplar un cloruro de ácido que contiene un grupo R^{2} en un disolvente tal como DCM, THF o MeCN en presencia de una base tal como TEA, DIEA, NaHCO_{3}, o carbonato de potasio de aproximadamente 0 a 40ºC, durante aproximadamente 1 a 8 h; 2) cuando el dirradical 2 es -SO_{2}(CH_{2})_{m}- o -SO_{2}N(R^{6})-, se puede hacer reaccionar un cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamoilo que contiene un grupo (CH_{2})_{m}R^{2} o N(R^{6})R^{2} en presencia de una base tal como TEA, DIEA, NaHCO_{3}, o carbonato de potasio en un disolvente tal como DCM, DMF, THF, o MeCN, de aproximadamente 25 a 40ºC, durante aproximadamente 30 min a 4 h; 3) cuando el dirradical 2 es -(C(R^{6})(R^{7}))_{n}-, se puede hacer reaccionar de forma similar un aldehído que contiene un grupo R^{2} o una cetona que contiene R^{6}-C(O)-(C(R^{6})(R^{7}))_{n}-, en presencia de una base en un disolvente tal como MeOH, EtOH, DCM o THF, que en algunos casos requiere la adición de tamices moleculares 4A, de aproximadamente 25 a 60ºC, durante aproximadamente 2 a 18 h, para formar la imina correspondiente, que después se puede hacer reaccionar además con un agente de reducción tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, de aproximadamente 25 a 40ºC, durante aproximadamente 4 a 24 h; 4) cuando el dirradical 2 es -(C(R^{6})(R^{7}))_{n}-, se puede hacer reaccionar un haluro o sulfonato que contiene un grupo -(C(R^{6})(R^{7}))_{n}-R^{2} en presencia de una base de aproximadamente 25 a 150ºC, en un disolvente tal como DCM, THF o MeCN, durante aproximadamente 0,1 a 12 h; 5) cuando el dirradical 2 es C(O)N(R^{6}), se puede hacer reaccionar un isocianato que contiene un grupo R^{2} o un cloruro de carbamoilo de estructura ClC(O)N(R^{2})(R^{6}), en presencia de una base tal como TEA, DIEA, NaHCO_{3}, o carbonato de potasio en un disolvente tal como DCM, DMF, THF, o MeCN, de aproximadamente 25 a 60ºC, durante aproximadamente 2 a 8 h; y 5) cuando el dirradical 2 es C(O)O(CH_{2})_{n}, se puede hacer reaccionar un cloroformiato que contiene un grupo (CH_{2})_{n}-R^{2} en presencia de una base tal como TEA, DIEA, NaHCO_{3}, o carbonato de potasio en un disolvente tal como DCM, THF, o MeCN, de aproximadamente 25 a 40ºC, durante aproximadamente 30 min a 4 h, completando de esta forma la interconversión del grupo 2-R^{2}. (A continuación se discute la preparación de los reactivos para introducir 2-R^{2} en el macrólido).
El compuesto de Fórmula VII se puede preparar como en la Etapa 1e generando primero un anión/enolato en el carbono C-2, por reacción de VI con una base tal como hidruro sódico, diisopropilamiduro de litio, o hexametildisilazida de litio, en un disolvente tal como DMF, de aproximadamente -50 a -30ºC, durante aproximadamente 10 a 30 min. Después, este anión se puede hacer reaccionar con una variedad de electrófilos, incluyendo un agente de fluoración electropositivo, tal como Selectfluor® (comercializado por Air Products y Chemicals, Inc). La incorporación de un grupo R^{4} de esta forma, se puede llevar a cabo antes o después de la interconversión del grupo 2-R^{2} descrito en la Etapa 1d, sin embargo, en algunos casos puede estar limitada por la compatibilidad del grupo 2-R^{2} con las condiciones de la colocación de R^{4} como se acaba de describir. Para desarrollar este procedimiento químico, el grupo R^{13} no puede ser hidrógeno. En una etapa final, se puede eliminar (sustituir por hidrógeno) un grupo R^{13} que no sea hidrógeno, sea para VI o VII, como se conoce en la técnica, por reacción en un disolvente tal como MeOH, de aproximadamente 25 a 60ºC, durante aproximadamente 6 a 24 h, para eliminar el acilo, o TBAF en THF para sililo. Se puede eliminar de forma similar el grupo R^{13} o R^{16} de cualquier compuesto final de la presente invención.
Esquema 2
6
Alternativamente, un compuesto de Fórmula VI en la que 3 es >C(O), 4 es -O-, y 5 es -C(O)- se puede preparar como se representa en el Esquema 2. Como en la Etapa 2a, la Fórmula II se puede convertir en el carbonato cíclico VIII por tratamiento en condiciones anhidras con un equivalente de fosgeno tal como CDI, carbonato de disuccinilo o carbonato de etileno en un disolvente tal como DCM, MeCN, benceno, tolueno, o una mezcla de los mismos en presencia de una base tal como TEA, DIEA, NaHCO_{3}, o carbonato de potasio de aproximadamente 25 a 50ºC, durante aproximadamente 2 a 20 h.
El resto de cladinosina se puede eliminar como en la Etapa 2b, por hidrólisis con ácido acuoso suave o por hidrólisis enzimática, como se describe en la Etapa 1c, para proporcionar la Fórmula IX.
La Etapa 2c ilustra la oxidación del compuesto de Fórmula IX a la cetona X usando un procedimiento de oxidación de Swern modificado, como se ha discutido antes para el Esquema 1. Alternativamente, esta reacción se puede realizar por reacción del compuesto IX con el complejo formado entre la N-clorosuccinamida con sulfuro de dimetilo, en un disolvente tal como DCM, de aproximadamente -20ºC a 0ºC, durante aproximadamente 1 h, seguido de reacción con al menos aproximadamente 2 eq. de una base tal como TEA, de aproximadamente -20ºC a 0ºC, durante aproximadamente 1 h, seguido de un tiempo de reacción adicional de aproximadamente 1 h, aproximadamente a 25ºC.
El compuesto de Fórmula XI se puede preparar como en la Etapa 2d por tratamiento en condiciones anhidras, por reacción con CDI en presencia de una base tal como DBU, en un disolvente tal como DCM o DMF, de aproximadamente 25 a 40ºC, durante aproximadamente 24 a 48 h. Esta conversión también se puede hacer por pasos, tratando primero un compuesto de Fórmula X con aproximadamente 1 a 3 eq. de una base tal como DBU en un disolvente tal como benceno o tolueno, aproximadamente de 40 a 80ºC, durante aproximadamente 4 a 24 h. Después el alcohol alílico resultante se puede tratar con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como THF o DMF de aproximadamente-40 a 0ºC, durante aproximadamente 10 a 30 min. El anión producido después se puede tratar con CDI generando el correspondiente compuesto de Fórmula XI.
El compuesto de Fórmula VI se puede obtener como en la Etapa 2e, por tratamiento con una amina primaria deseada, en la forma general del Esquema 1. Cuando P es un grupo protector, se puede sustituir por un sustituyente deseado, como se describe en el Esquema 1. Además, el compuesto de Fórmula VI se puede halogenar, etc., como se ha discutido antes para el Esquema 1.
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Esquema 3
7
8 
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Los compuestos de la presente invención en los que el dirradical 3 es >C(O), 4 es un grupo N-R^{10}, y 5 es -C(O)- se pueden preparar como en el Esquema 3, partiendo del compuesto de Fórmula XI. Se hace referencia a métodos similares en los documentos US 2003/0013665 (páginas 7-14) y US 2002/0052328 (página 5).
El acetal de cetena XII se puede preparar como en la Etapa 3a tratando XI con una base, tal como DBU, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, DIEA, TEA, hexametildisilazida de litio, o hexametildisilazida de potasio, preferiblemente DBU, en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como MeCN, DMF, o THF, preferiblemente MeCN. La reacción se puede agitar de aproximadamente 20 a 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 60 a 80ºC, durante aproximadamente 30 min a 3 h.
La azida XIII se puede preparar como en la Etapa 3b con aproximadamente 3 eq. de un reactivo de formación de azida tal como trimetilsililazida, azida sódica o azida de tributilestaño, preferiblemente trimetilsililazida, en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de estaño, cloruro de titanio (IV), dietileterato del trifluoruro de boro, o tricloruro de aluminio, preferiblemente tetracloruro de estaño, en un disolvente aprótico. Los disolventes adecuados incluyen DCM, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono, preferiblemente DCM. La reacción se puede empezar a aproximadamente -80ºC y calentar a aproximadamente 25ºC, y posteriormente hacerla reaccionar durante aproximadamente 4 a 24 h.
La reducción como en la Etapa 3c del compuesto de Fórmula XIII para obtener el compuesto de Fórmula XIV se puede realizar por tratamiento con un metal de reducción tal como cinc en un ácido tal como ácido acético, aproximadamente a t.a. durante aproximadamente de 30 min a 2 h.
La amina XIV se puede convertir en el isocianato correspondiente por tratamiento con fosgeno o trifosgeno, en presencia de una base tal como TEA o piridina, y en un disolvente aprótico, tal como THF o dioxano. La reacción se puede llevar a cabo de aproximadamente 0 a 50ºC, preferiblemente aproximadamente a 0ºC, durante aproximadamente de 0,5 a 12 h, preferiblemente aproximadamente 30 min.
El isocianato se puede convertir en la urea cíclica XV como en la etapa 3d por reacción con una amina primaria deseada en presencia de un disolvente aprótico, tal como THF, dioxano, o DMF para formar una urea lineal. La reacción se puede llevar a cabo de aproximadamente 0 a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 25ºC, durante aproximadamente 0,5 a 12 h, preferiblemente aproximadamente 6 h. Después, el producto resultante se puede calentar en presencia de una base tal como hidróxido potásico en un disolvente tal como tolueno de aproximadamente 60 a 80ºC, durante aproximadamente 10 a 30 min, para formar la correspondiente urea cíclica XV. La reacción se puede llevar a cabo de aproximadamente 25 a 100ºC, preferiblemente aproximadamente a 80ºC, durante aproximadamente de 0,5 a 12 h, preferiblemente aproximadamente 3 h.
Cuando R^{10} es distinto de H, el compuesto se puede tratar con una base fuerte tal como KHMDS de aproximadamente-10 a 25ºC, en un disolvente tal como THF, durante aproximadamente de 1 a 4 h en presencia, p. ej., de un haluro de alquilo o alilo, p. ej., aproximadamente al menos 1 eq. de R^{10}-L, en el que L es un grupo lábil adecuado tal como halógeno, o alternativamente mesilato o tosilato, en las condiciones de tiempo y temperatura indicadas anteriormente.
El grupo P de un compuesto de Fórmula XV es un grupo protector, y la interconversión del grupo 2-R^{2} se puede llevar a cabo de la misma forma que en el Esquema 1. La incorporación de un grupo R^{4} (como en la Etapa 3e) para formar un compuesto de Fórmula XVI se puede llevar a cabo de una forma análoga a la descrita en el Esquema 1.
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Esquema 4
9
Los compuestos de la presente invención, en los que el dirradical 3 es >C(O), 4 es -O- o -N(R^{10})-, y 5 es distinto de -C(O)-, se pueden preparar como en el Esquema 4. Un compuesto de partida de Fórmula VI o XV se puede tratar con una hidroxilamina de estructura R^{19}-O-NH_{2} como una base libre o sal de hidrocloruro en presencia de una base tal como TEA en un disolvente tal como DCM o THF aproximadamente a t.a., durante aproximadamente de 4 a 24 h, proporcionando así el compuesto de Fórmula XVII como en la Etapa 4a. Cuando R^{19} es H, un compuesto de Fórmula XVII en el que R^{19} es distinto de hidrógeno, se puede preparar por reacción del correspondiente compuesto en el que R^{19} es hidrógeno con un haluro de alquilo o haluro de alquilo sustituido en un disolvente tal como DCM, MeCN, o DMF en presencia de una base tal como TEA, DIEA, o NaHCO_{3} de aproximadamente 25 a 60ºC durante aproximadamente 1 a 24 h.
Cuando R^{19} de XVII es H, entonces un compuesto de Fórmula XVIII se puede preparar como en la Etapa 4b por reacción del compuesto XVII con un agente de reducción tal como TiCl_{3} en un disolvente tal como MeOH o EtOH aproximadamente a t.a., durante aproximadamente 4 a 24 h.
Un compuesto de Fórmula XIX se puede preparar como en la Etapa 4c por reacción del compuesto XVIII, p. ej., como se describe en el documento US 2004/0171818, en DCM en presencia de TEA y con un agente de acilación que contiene un grupo R^{19} deseado.
Un compuesto de Fórmula XX se puede preparar como en la Etapa 4b por reacción con un agente de reducción tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente tal como agua, MeOH, EtOH o una mezcla de los mismos, aproximadamente a t.a., durante aproximadamente 12 a 24 h.
Un compuesto de Fórmula XXI se puede preparar como en la Etapa 4e por aminación reductora usando un aldehído que contiene un grupo R^{8} como se describe en J. Med. Chem., 33, 3086 (1990). Alternativamente, se puede usar la alquilación directa. En el caso en el que R^{8} y R^{9} sean ambos distintos de hidrógeno, las aminaciones reductoras secuenciales se puede llevar a cabo en un compuesto de Fórmula XX usando aldehídos que contienen los grupos R^{8} y R^{9}. El compuesto XXI se puede fluorar. De acuerdo con los expertos en la técnica, las modificaciones en C-9 (dirradical 5 en la Fórmula I) son generales para los compuestos de Fórmula I. Véase también los documentos EP 0345627 y WO 02/57286.
Esquema 5
10
Los compuestos de la presente invención en los que el dirradical 3 es >C(O), 4 es -O- o -N(R^{10})-, y 5 es -C(O)NR^{19}- o -N(R^{19})C(O)- se pueden preparar como en el Esquema 5 y se hace referencia, p. ej., en el documento US 6.262.030.
Los compuestos en los que el dirradical 3 es distinto de >C(O) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 6. Se conocen transformaciones similares, p. ej., como en el documento JP2001-72669.
Un compuesto de Fórmula V o el correspondiente compuesto intermedio que se está modificando, p. ej. C-9 (dirradical 5) como se describe en esta memoria o como se conoce en la técnica, se puede hacer reaccionar con un ácido carboxílico deseado en presencia de una carbodiimida tal como EDC en presencia de un agente activante tal como HOBT o DMAP en un disolvente tal como DCM de aproximadamente 25 a 40ºC durante de aproximadamente ocho a 48 h, formando así el compuesto de Fórmula XXIV (en la que el dirradical 3 es distinto de >C(O)- o >CHOC(O)N(R^{14})R^{15}) como en la Etapa 6a. Esta transformación sólo se puede llevar a cabo en un compuesto de Fórmula V en el que el grupo R^{13} no es hidrógeno. En los casos en los que el grupo P es un grupo protector, la interconversión del grupo 2-R^{2} se puede llevar a cabo de la misma forma que la descrita en el Esquema 1. En este momento, el grupo protector R^{13} se puede eliminar entonces de una forma similar a la descrita en el Esquema 1.
Un compuesto de Fórmula XXV se puede formar como en la Etapa 6b por reacción con aproximadamente de 1 a 3 eq. de carbonato de bis-succinimidilo en un disolvente tal como MeCN, en presencia de una base tal como TEA o DIEA aproximadamente a t.a., durante aproximadamente 2 a 8 h. Esta transformación sólo se puede llevar a cabo en un compuesto en el que el grupo R^{13} no sea hidrógeno.
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Esquema 6
11
Después se puede preparar un compuesto de Fórmula XXVI como en la Etapa 6c por reacción con una amina de estructura HNR^{14}R^{15} en un disolvente tal como DCM, THF, DMF, o MeCN en presencia de una base tal como TEA o DIEA, aproximadamente a t.a., durante aproximadamente de 30 min a 4 h. En los casos en los que el grupo P es un grupo protector, la interconversión del grupo 2-R^{2} se puede llevar a cabo de la misma forma que la descrita en el Esquema 1. En este momento, se puede eliminar el grupo protector R^{13} como se describe en el Esquema 1. Véase también los documentos US 2003/0100518 (p. ej., página 1); US 6.472.371 (p. ej., columna 1); US 6.140.479 (p. ej., columna 2); US 6.043.226 (p. ej., columna 4); y US 2002/0115621 (p. ej., página 1).
Se puede obtener un grupo [1-(Anillo A)] para formar el puente de N-11 al grupo 2-R^{2} de la Fórmula I a partir de cualquier diamina protegida diferencialmente, y se puede incorporar en un macrólido como se ilustra en los Esquemas 1-6. En los Esquemas 7-9 se describen preparaciones de algunos grupos de conexión protegidos de forma diferente, a modo de ilustración. Alternativamente, el grupo de conexión y el de cabeza 2-R^{2} se pueden preparar como una sola unidad e incorporarlos como tal en el macrólido también como en los Esquemas 1-6.
Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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El Esquema 7 ilustra la preparación de determinados grupos de conexión que contienen un resto de azetidina, en los que R^{1} es H o alquilo. El éster de 1-bencidril-azetidin-3-ilo del ácido metanosulfónico (Compuesto 1 del Esquema 7, en el que R^{1} es H) es conocido en la técnica y se puede adquirir en Oakwood Products. El compuesto 1 se puede convertir en la correspondiente azida como en la Etapa 7a, por disolución en un disolvente orgánico polar adecuado, preferiblemente DMF, adición de azida sódica en exceso y calentamiento de la mezcla resultante a aproximadamente 60-100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 12 a 24 h. Después de tratamiento acuoso, el producto de azida bruta se puede tratar con trifenilfosfina en exceso y calentar a reflujo en un disolvente tal como THF, durante aproximadamente 3-10 h. Esta mezcla se puede hidrolizar por adición de NH_{4}OH y calentamiento a aproximadamente 50 a 70ºC, durante aproximadamente 12-24 h, dando el Compuesto 2.
El Compuesto 3, en el que R^{1} es H o alquilo se puede preparar como en la Etapa 7b, por desplazamiento del mesilato con cianuro seguido de reducción con hidruro de litio y aluminio, usando, p. ej., el método de Frigola, J., et al., J. Med. Chem., 36(7), 801 (1993).
El Esquema 8 ilustra la preparación de algunos otros grupos de conexión que contienen un resto de azetidina, en los que R^{1} es OH o F. La cetona 4 de partida es conocida y está disponible en el comercio. El Compuesto 5 se puede preparar por reacción del Compuesto 4 como en la Etapa 8a, con cianuro potásico en presencia de bisulfito sódico en un disolvente tal como dioxano, THF, o EtOAc, o una combinación de los mismos, aproximadamente de 0 a 25ºC, durante aproximadamente 24 a 48 h. Véase también, el documento WO 04/94407.
Como en la Etapa 8b, la reducción del Compuesto 5 a la amina 6 se puede llevar a cabo por reacción con un exceso de aproximadamente 2 eq. de hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tal como THF, de aproximadamente 0 a 25ºC, durante aproximadamente 4 a 6 h.
El Compuesto 7 se puede preparar como en la Etapa 8c, por reacción del Compuesto 5 con DAST, por el método de Stelzer et al., Tetrahedron Asymmetry, 4, 161 (1993). La reducción del Compuesto 7 a la amina 8 se puede llevar a cabo como en la Etapa 8d de una forma análoga a la descrita para la Etapa 8b.
La preparación de los productos intermedios de conexión 11 y 14 se puede llevar a cabo como se describe en el Esquema 9. A partir del Compuesto 9, en el que n es de 1 a 3, la epoxidación para formar el correspondiente Compuesto 10 se puede lograr por reacción con yoduro de trimetilsulfonio en presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF, DCM o DMSO, preferiblemente DMF, a aproximadamente t.a., durante aproximadamente 8 a 18 h.
El correspondiente Compuesto 11 se puede preparar por reacción con NH_{4}OH de aproximadamente 25 a 80ºC, durante aproximadamente 1 a 6 h, como en la Etapa 9b. El Compuesto 15 se puede preparar a partir del Compuesto 9 como en las Etapas 9c-e, de una forma análoga a la del Esquema 8.
Los reactivos para el grupo de cabeza (es decir, los reactivos para formar el compuesto de Fórmula I, 2-R^{2} o Esquema 1, grupo P) para que reaccionen con el nitrógeno de la amina cíclica (Fórmula I, Anillo A) de la plantilla de macrólido para los ejemplos, están disponibles en el comercio, son conocidos en la técnica, conocidos por los expertos en la técnica a la vista de esta memoria descriptiva, o están descritos o disponibles en esta memoria en el Esquema 10 y las Preparaciones 9 a 26.
Los cloruros de sulfonilo usados para preparar las sulfonamidas se pueden preparar de diferentes formas. Los sistemas aromáticos o heteroaromáticos se pueden hacer reaccionar con exceso de ácido clorosulfónico en un disolvente tal como cloroformo de aproximadamente 50 a 80ºC, durante aproximadamente 12 a 48 h. Después de concentrar, el ácido sulfónico intermedio se puede convertir en el correspondiente cloruro de sulfonilo por tratamiento con oxicloruro de fósforo a temperatura de reflujo, durante aproximadamente 12 a 24 h.
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Esquema 10
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Alternativamente, los cloruros de sulfonilo se pueden preparar a partir de compuestos aromáticos o heteroaromáticos que contienen nitro o amina como se ilustra en el Esquema 10. Un nitrocompuesto se puede convertir en el correspondiente compuesto amina como en la Etapa 10a, por una variedad de métodos conocidos, incluyendo la reducción con indio, o hidrogenación catalítica usando paladio o catalizadores basados en platino. Después, el correspondiente cloruro de sulfonilo aromático o heteroaromático se puede preparar a partir de la amina como en la Etapa 10b, por reacción con nitrito sódico en una mezcla de ácido acético glacial y HCl conc., de aproximadamente 0 a 5ºC, durante aproximadamente 5 a 15 min. Después se puede añadir una solución saturada de dióxido de azufre y cloruro de cobre (II) en exceso, en ácido acético acuoso y agitar a aproximadamente t.a, durante aproximadamente 12 a 36 h, seguido de tratamiento básico acuoso.
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Ejemplos de compuestos
Se prepararon y caracterizaron los compuestos listados en las Tablas 1 a 16. Específicamente, se prepararon los productos intermedios del macrólido (plantillas), seguido de acoplamiento del nitrógeno de la amina cíclica (Fórmula I, Anillo A) de la plantilla al grupo de cabeza deseado para incorporar el grupo 2-R^{2} de Fórmula I. A continuación se describen preparaciones de plantillas de macrólidos no limitantes, preparaciones de reactivos del grupo de cabeza no limitantes, y ejemplos no limitantes de los compuestos finales de acuerdo con la invención.
Preparación 1: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A
Etapa 1: Se añadió DBU (10 ml, 67 mmol) a la 1-bencidril-azetidina-3-ilamina (9,0 g, 37,8 mmol) disuelta en MeCN anhidro (100 ml) a t.a. A esta solución se añadió 11-desoxi-2',4''-diacetil-10,11-dideshidro-12-O-((1H-imidazol-1-il)-carbonil)-6-O-metil-eritromicina A (32,5 g, 35,8 mmol) y la mezcla resultante se calentó (50ºC) durante 7,5 h, y después se dejó agitar toda la noche a t.a. Se recogió un precipitado blanco por filtración (21 g, 19,5 mmol). El filtrado se concentró a aproximadamente 25 ml antes de añadir agua (20 ml), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml), y extraer la mezcla resultante con DCM (50 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío hasta una espuma de color canela. EM (ESI+) para m/z 540 (M/2+H)^{+}.
Etapa 2: El producto de la Etapa 1 se disolvió en EtOH (100 ml) y HCl 2 N (100 ml), se calentó (40ºC) durante 3 h, y después se enfrió a 30ºC y se agitó toda la noche. La mezcla resultante se concentró a vacío, manteniendo el baño a 28ºC, hasta aproximadamente la mitad del volumen inicial. Se añadió DCM (100 ml) al concentrado resultante, seguido de la adición cuidadosa de carbonato potásico sólido, para basificar la capa acuosa (a pH 10). Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta una espuma blanca. EM (ESI+) para m/z 440 (M/2+H)^{+}.
Etapa 3: El producto bruto de la Etapa 2 se volvió a disolver en DCM anhidro (200 ml), y al cual se le añadió DMSO anhidro (20 ml, 282 mmol), trifluoroacetato de piridinio (15 g, 77,7 mmol), y finalmente EDC (30 g, 156,5 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h, y después se trató con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml), y agua (30 ml). La mezcla de reacción se puso en un embudo de separación y se dejaron separar las capas durante varias horas. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (3 x 75 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml). Después de secar los extractos orgánicos sobre Na_{2}SO_{4} se separó el disolvente a vacío para dar una espuma amarilla. EM (ESI+) para m/z 439 (M+H)^{+}.
Etapa 4: La espuma amarilla de la Etapa 3 se volvió a disolver en MeOH (200 ml) y se calentó (50ºC) durante 24 h, y después se concentró a vacío hasta sequedad. El material sólido se aclaró con hexanos/éter dietílico (2/1), se trató con MeOH (50 ml), y la suspensión resultante se calentó en un baño de vapor hasta el punto de ebullición, y después se enfrió a t.a. El sólido blanco resultante se filtró y se secó a vacío (10,5 g, 12,6 mmol, 35% de rendimiento en las cuatro etapas). EM (ESI+) para m/z 418 (M/2+H)^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,41 (m, 4 H), 7,21 (m, 4 H), 7,16 (m, 2 H), 4,88 (d ancho, 1H), 4,60 (s, 1H).
Etapa 5: El sólido blanco de la Etapa 4 se disolvió en MeOH y se trató con HCl acuoso conc. (2,4 ml, 28 mmol). A este se le añadió catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio, Pd al 20% en peso, aproximadamente 6 g) y la suspensión se sometió a hidrógeno gaseoso (2,8 a 3,5 kg/cm^{2}) en un agitador Parr mientras se calentaba (35ºC) durante hasta 2 h. El matraz Parr se enfrió a t.a., se purgó con nitrógeno, y se filtraron los sólidos. El filtrado se trató con TEA (6,0 ml, 43 mmol) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título junto con difenilmetano (1 eq.) y la sal de hidrocloruro de la TEA (2,2 eq.) en forma de un sólido bruto fluido (total 14 g; aproximadamente 59% en peso del compuesto del título). EM (ESI+) para m/z 335 (M/2+H)^{+}. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 4,71-4,59 (m, 2 H), 4,48 (t ancho, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,16 (t ancho, 1H).
El producto de la Preparación 1 corresponde a la plantilla de macrólido de las Tablas 1 a 3.
Preparación 2a: 2'-acetil-3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((1-(bencidril)-azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Etapa 1: A la 11-desoxi-2',4''-diacetil-10,11-dideshidro-12-O-((1H-imidazol-1-il)-carbonil)-6-O-metil-eritromicina A (18,8 g, 20,7 mmol) se añadieron MeCN anhidro (25 ml), TEA (20 ml, 144 mmol), y C-(1-bencidril-azetidin-3-il)-metilamina (5,5 g, 21,8 mmol). La mezcla se calentó (60ºC) durante 7,5 h, se colocó un refrigerante de reflujo, y después se concentró con una corriente de nitrógeno con calentamiento continuo toda la noche, para dar una masa sólida. EM (ESI+) para m/z 1093 (M+H)^{+}.
Etapa 2: Al sólido bruto de la Etapa 1 se añadieron EtOH (100 ml) y HCl 2 N (100 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2,5 días. Debido a que la reacción era incompleta, la mezcla se calentó (30ºC) durante 16 h, y después la temperatura se aumentó ligeramente (a 40ºC) durante 24 h adicionales antes de volver a enfriar a t.a. El disolvente se redujo (a vacío) a la mitad mientras se mantenía a 28ºC. El concentrado resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se volvieron a lavar con agua (20 ml), las capas acuosas se volvieron a combinar, y el pH se subió lentamente a 10 con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, después de lo cual la capa acuosa (ahora básica) se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título. EM (ESI+) para m/z 447 (M/2+H)^{+}.
Preparación 2b: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Etapa 1: Se disolvió 2'-acetil-3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((1-(bencidril)-azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A (10 g, 11,2 mmol) en DCM (75 ml) a t.a. A esta solución agitada se añadieron DMSO anhidro (10 ml, 140,8 mmol), trifluoroacetato de piridinio (7,6 g, 39 mmol), y EDC (7,5 g, 39 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a t.a., y después se trató con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml), agua (30 ml), y la mezcla resultante se extrajo con DCM (4 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron a vacío, y después se volvieron a disolver en MeOH (70 ml) y se calentaron (40ºC) durante 24 h. Se añadió TEA (2 ml) a la reacción y se continuó calentando durante otras 24 h para asegurar que se completaba la desacetilación. Después, la solución en metanol se concentró a vacío hasta una espuma dorada que se purificó (SGC usando el eluyente DCM:MeOH:NH_{4}OH en una relación 93:7:0,4) para dar 6,4 g (7,55 mmol) de producto intermedio. EM (ESI+) para m/z 425 (M/2+H)^{+}.
Etapa 2: El producto intermedio de la Etapa 1 (6,2 g, 7,3 mmol) se disolvió en MeOH (100 ml) y se le añadió catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio, Pd al 20% en peso, 3 g), y la suspensión resultante se agitó con presión de hidrógeno (sistema Parr, 3,5 kg/cm^{2}) mientras se calentaba (40ºC). Después de 5 h, se añadió más catalizador (8 g) y la reacción se continuó durante 18 h, pero el seguimiento (CL-EM) sugería una conversión moderada al producto deseado. Posteriormente se añadió HCl acuoso conc. (2 ml) y la reacción se continuó como antes durante 4 días adicionales, hasta que se completó la conversión. Después, la suspensión se filtró para separar los sólidos y el filtrado se concentró al compuesto del título en forma de una sal de dihidrocloruro (5,23 g, 7,28 mmol), que se podía usar para la generación del análogo. EM (ESI+) para m/z 342 (M/2+H)^{+}. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,59 (d ancho, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,06 (m, 2 H).
El producto de la Preparación 2b corresponde a la plantilla de macrólido de la Tabla 4.
Preparación 2c: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-(pirrolidina-1-carbonil)-eritromicina A y 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-(azetidina-1-carbonil)-eritromicina A
Etapa 1: Se disolvió la 2'-acetil-3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((1-(bencidril)-azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A (3,0 g, 3,4 mmol) en MeCN anhidro (15 ml) y TEA (1,4 ml, 10 mmol). Se añadió carbonato de bis(N-succinimidilo) (1,29, 5 mmol) y la solución se agitó durante 24 h a t.a., después de lo cual se añadieron TEA (1,4 ml, 10 mmol) y carbonato de bis(N-succinimidilo) (1,29, 5 mmol) adicionales, y la reacción se agitó durante 24 h adicionales. Se añadió MeCN adicional (15 ml) y la solución madre resultante se dividió en dos porciones (Etapas 2a y 2b).
Etapa 2a: La porción mayor de la solución madre de la Etapa 1 (24 ml) se trató con pirrolidina (1 ml, 12 mmol) y se siguió por CL-EM hasta que se consideró que se había completado la formación del carbamato. EM (ESI+) para m/z 496 (M/2+H)^{+}. Esta solución se concentró a vacío, se volvió a disolver en MeOH (80 ml), y se calentó (60ºC) durante 20 h para separar el grupo protector 2'-acetilo. La separación del MeOH seguido de purificación (SGC usando el eluyente DCM:MeOH:NH_{4}OH en una relación 95:4:1) dieron el producto intermedio purificado (3,32 g). EM (ESI+) para m/z 475 (M/2+H)^{+}.
Etapa 2b: La porción menor de la solución madre de la Etapa 1 (6 ml) se trató con azetidina (1 ml, 18 mmol) y se siguió como en la Etapa 2a anterior. EM (ESI+) para m/z 489 (M/2+H)^{+}. Se eliminó el grupo protector 2'-acetilo y el producto intermedio se purificó como en la Etapa 2a anterior (0,32 g obtenidos). EM (ESI+) para m/z468 (M/2+H)^{+}.
Etapa 3a: El producto de la Etapa 2a se disolvió en MeOH (100 ml) y HCl conc. ac. (0,331 ml, 3,85 mmol). A este se añadió catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio, Pd al 20% en peso, 3,0 g). La suspensión se sometió a hidrógeno (2,8 kg/cm^{2}) calentando (35ºC) mientras se agitaba (sistema Parr) durante18 h. Después de separar los sólidos, el filtrado se concentró a vacío para dar la 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-(pirrolidina-1-carbonil)-eritromicina A en forma de una sal de dihidrocloruro (2,74 g). EM (ESI+) para m/z 385 (M/2+H)^{+}.
Etapa 3b: El producto de la Etapa 2b se hidrogenolizó como en la Etapa 3a para dar la 3-descaldinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-(azetidina-1-carbonil)-eritromicina A en forma de una sal de dihidrocloruro (0,25 g). EM (ESI+) para m/z 385 (M+H)^{+}. El producto de la Preparación 2c corresponde a una plantilla de la Tabla 5.
Preparación 2d: La 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-((2-metilpirrolidina)-1-carbonil)-eritromicina A se preparó de acuerdo con la Preparación 2c, Etapas 1, 2a, y 3a, sustituyendo la pirrolidina por la 2-metilpirrolidina en la Etapa 2a. EM (ESI+) para m/z 399 (M/2+H)^{+}. El producto de la Preparación 2d corresponde a una plantilla de la Tabla 5.
Preparación 2e: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-((2-(3-fluorofenil)-pirrolidina)-1-carbonil)-eritromicina A, se preparó de acuerdo con la Preparación 2c, Etapas 1, 2a, y 3a, sustituyendo la pirrolidina por la 2-(3-fluorofenil)-pirrolidina en la Etapa 2a. EM (ESI+) para m/z 439 (M/2+H)^{+}. El producto de la Preparación 2e corresponde a la plantilla de la Tabla 5.
Preparación 3: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((3-metil-azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A, se puede preparar de forma análoga a la Preparación 1 sustituyendo la 1-bencidril-azetidin-3-ilamina por la C-(1-bencidril-3-metil-azetidin-3-il)-metilamina. EM (ESI+) para m/z 349 (M/2+H)^{+}. El producto de la Preparación 3 corresponde a la plantilla de la Tabla 6.
Preparación 4: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((3-hidroxi-azetidin-3-il)-metil-imino)-eritromicina A, se puede preparar de forma análoga a la Preparación 1 sustituyendo la 1-bencidril-azetidin-3-ilamina por el 3-aminometil-1-bencidril-azetidin-3-ol. EM (ESI+) para m/z 350 (M/2+H)^{+}. El producto de la Preparación 4 corresponde a la plantilla de la Tabla 7.
Preparación 5a: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((S)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A: Se siguió un procedimiento análogo a la Preparación 1, Etapas 1 a 4, sustituyendo la 1-bencidril-azetidin-3-ilamina por la (S)-1-bencil-pirrolidin-3-ilamina, dando la 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((S)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. EM (ESI+) para m/z 387 (M/2+H)^{+}. Este producto (4 g, 5,2 mmol) se disolvió en ácido fórmico en MeOH al 4,4% (360 ml), se trató con negro de paladio (0,30 g) y se agitó durante 4 h con calentamiento (40ºC). La mezcla se filtró y el filtrado se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla resultante se concentró a vacío y se extrajo (3 x EtOAc). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío, para dar el compuesto del título (3 g, 4,4 mmol). EM (ESI+) para m/z 342 (M/2+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,11 (dd, 3 H), 0,87 (t, 3 H). El producto de la Preparación 5a corresponde a la plantilla de la Tabla 8.
Preparación 5b: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((R)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A, se puede preparar de forma análoga a la Preparación 5a, sustituyendo la (S)-1-bencil-pirrolidin-3-ilamina por la (R)-1-bencil-pirrolidin-3-ilamina. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,28 (d, 3 H), 1,17 (d, 3 H), 1,07 (d, 3 H), 0,88 (t, 3 H). El producto de la Preparación 5b corresponde a la plantilla de la Tabla 9.
Preparación 6a: 2'-acetil-3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(((S)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Etapa 1: Los productos intermedios protegidos se pueden preparar de forma análoga a la Preparación 1, Etapas 1 a 4, sustituyendo la 1-bencidril-azetidin-3-ilamina por el éster de terc-butilo del ácido (S)-2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico.
Etapa 2: El producto bruto de la Etapa 1 se puede preparar con ácido trifluoroacético en exceso en dicloroetano a t.a. durante 3 h, seguido de concentración a sequedad a vacío para dar el compuesto del título en forma de una sal de trifluoroacetato. EM (ESI+) para m/z 370 (M/2+H)^{+}. El producto de la Preparación 6a corresponde a la plantilla de la Tabla 12.
Preparación 6b: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(((R)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-eritromicina A, se puede preparar de forma análoga a la Preparación 1, Etapas 1 a 4, sustituyendo la 1-bencidril-azetidin-3-ilamina por el éster de terc-butilo del ácido (R)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico, seguido de la Preparación 6a, Etapa 2. EM (ESI+) para m/z 349 (M/2+H)^{+}. El producto de la Preparación 6b corresponde a la plantilla de la Tabla 10.
Preparación 7a: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(((S)-pirrolidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A, se puede preparar de forma análoga a la Preparación 6b sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (R)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico por el éster de terc-butilo del ácido (R)-3-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico. EM (ESI+) para m/z 349 (M/2+H)^{+}. El producto de la Preparación 7a corresponde a la plantilla de la Tabla 11.
Preparación 7b: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(((R)-pirrolidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A, se puede preparar de forma análoga a la Preparación 6b sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (R)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico por el éster de terc-butilo del ácido (S)-3-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico. EM (ESI+) para m/z 349 (M/2+H)^{+}. El producto de la Preparación 7b corresponde a la plantilla de la Tabla 13.
Preparación 8: 2'-acetil-3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-il)-metil)-imino)-eritromicina A, se puede preparar de forma análoga a la Preparación 6a, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico por el éster de terc-butilo del ácido 6-aminometil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico. EM (ESI+) para m/z 750 (M+H)^{+}.
Preparación 8.1: 2'-acetil-3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((piperidin-4-il)-metil)-imino)-eritromicina A, se puede preparar de forma análoga a la Preparación 6a, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico por el éster de terc-butilo del ácido 4-aminometil-piperidina-1-carboxílico. EM (ESI+) para m/z 710 (M+H)^{+}.
Preparación 8.2: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-(oxicarbonil-((4-hidroxi-piperidin-4-il)-metil)-imino)-eritromicina A, se puede preparar de forma análoga a la Preparación 6a, Etapa 1, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico por el éster de terc-butilo del ácido 4-aminometil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico. EM (ESI+) para m/z 869 (M+H)^{+}. El producto se sometió a MeOH en exceso a t.a., se concentró a vacío hasta sequedad, y se volvió a disolver en DCM (1 ml), y se trató con TFA en exceso (1 ml) durante 4 h a t.a. Después de concentrar a vacío, el residuo se usó directamente para la derivatización. EM (ESI+) para m/z727 (M+H)^{+}.
Preparación 9: cloruro de 3-ciano-4-[1,2,4]triazol-1-il-bencenosulfonilo
La conversión de las anilinas en cloruros de sulfonilo, con modificaciones poco importantes, siguió los procedimientos dados en J. Med. Chem. 29, 427-433 (1986), la cual se incorpora enteramente en esta memoria por referen-
cia.
Etapa 1: El 5-amino-2-[1,2,4]triazol-1-il-benzonitrilo (0,40 g, 2,16 mmol) en ácido acético glacial (2,16 ml) se trató con HCl ac. conc.(0,45 ml, 5 mmol) y la mezcla se enfrió entre 0-5ºC con un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (0,150 g, 2,17 mmol) y la suspensión se agitó durante aproximadamente 10 min.
Etapa 2: En un matraz separado, se trató dihidrato del cloruro de cobre (II) (1,8 g, 10,6 mmol) con ácido acético (36 ml) y agua (2,2 ml). Después se burbujeó dióxido de azufre gaseoso a través de ésta, hasta el punto de saturación (hasta masa constante), mientras se mantenía el sistema bien ventilado. (La mezcla resultante de esta etapa se podía usar para varias reacciones).
Etapa 3: Una parte (3 ml) de la mezcla de la Etapa 2 se añadió a la suspensión de la Etapa 1, y el matraz de reacción se dejó calentar a t.a. toda la noche con agitación constante (mantenido ventilado). Después la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM repetidamente. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (0,20 g) el cual se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,06 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,39 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19 (d, J= 9 Hz, 1H).
Preparación 10: Cloruro de imidazo[1,2-a]-piridina-3-sulfonilo
Etapa 1: Se disolvió ácido clorosulfónico (0,170 ml, 2,55 mmol) en cloroformo (1 ml) y esta solución se añadió gota a gota a imidazo[1,2-a]-piridina (0,100 g, 0,85 mmol) en cloroformo (4 ml) en 10 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h, y después se dejó enfriar a t.a. y se concentró a sequedad a vacío. El producto aceitoso bruto se trató con éter dietílico (10 ml) y etanol (5 ml) dando como resultado un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con EtOH y se secó para dar el ácido imidazo[1,2-a]-piridina-3-sulfónico (0,128 mg). EM (ESI-) para m/z 131 (M-H)^{-}.
Etapa 2: El producto de la Etapa 1 (0,10 g, 0,5 mmol) se trató con oxicloruro de fósforo (3 ml) y se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se trató con DCM (50 ml), se vertió en agua helada (100 ml), y después se extrajo con DCM (4 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío para dar el compuesto del título (0,10 g). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,87 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (m, 2 H), 7,57 (m, 1H).
Preparación 11: imidazo[1,2-a]-pirimidina-2-carbaldehído e imidazo[1,2-a]-pirimidina-3-carbaldehído
Se disolvió imidazo[1,2-a]pirimidina (0,30 g, 2,5 mmol) en DMF anhidra (10,0 ml) y se añadió a una solución de oxicloruro de fósforo previamente formada (0,26 ml, 2,8 mmol) en DMF anhidra (10,0 ml). La solución se dejó agitar 72 h en atmósfera de nitrógeno a t.a. Después, la solución se vertió en agua (100 ml) y los productos orgánicos residuales se extrajeron con éter dietílico (3 x 30 ml). La parte acuosa que quedaba se concentró a sequedad con una corriente de nitrógeno para dar una mezcla bruta del imidazo[1,2-a]-pirimidina-3-carbaldehído y el imidazo[1,2-a]-pirimidina2-carbaldehído (0,10 g en total) que se usó en la siguiente etapa de aminación reductora sin purificación adicional. EM (ESI+) para m/z 148 (M+H)^{+}. Los isómeros se separaron por RP-HPLC después de acoplamiento a la 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromi-
cina A.
Preparación 12: imidazo[1,2-a]-pirazina-3-carbaldehído
Se disolvió imidazo[1,2-a]pirazina (0,30 g, 2,5 mmol) en DMF anhidra (10,0 ml) y se añadió a una solución de oxicloruro de fósforo previamente formada (0,26 ml, 2,8 mmol) en DMF anhidra (10,0 ml). La solución se dejó agitar 72 h en atmósfera de nitrógeno a t.a. Después, la solución se vertió en agua (100 ml) y los productos orgánicos residuales se extrajeron con éter dietílico (3 x 30 ml). La parte acuosa restante se concentró a sequedad con una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título (0,050 g). EM (ESI+) para m/z 148 (M+H)^{+}.
Preparación 13: pirrolo[1,2-a]-pirazina-6-carbaldehído
Etapa 1: Se disolvió la pirrolo[1,2-a]pirazina (1,92 g, 16,3 mmol) en agua (16 ml) y se trató con HCl ac. conoc. (4 ml, 46,4 mmol) y formaldehído acuoso al 37% en peso (5,6 ml, 67 mmol). La solución se calentó a 60ºC durante 4 h, se dejó enfriar a t.a. y se ajustó el pH a 10. La solución se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las fracciones combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a sequedad a vacío. Se purificó el residuo orgánico (SGC usando el eluyente DCM:MeOH:NH_{4}OH en una relación 96:3:1). El material de partida recuperado se disolvió en agua (20 ml) y HCl conc. (5 ml, 0,6 mol) y formaldehído (7 ml, 0,9 mol). La solución se calentó a 60ºC durante 120 h, y después se dejó agitar a t.a. durante 240 h. Después el pH de la solución se llevó a 12 con solución de hidróxido sódico (acuosa al 30% en peso/vol) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a sequedad a vacío. El producto se purificó (SGC usando el eluyente DCM:MeOH:NH_{4}OH en una relación 95:4:1) dando el compuesto del título (0,46 g). EM (ESI+) para m/z 149
(M+H)^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,46 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,78 (s ancho,
1H).
Etapa 2: El pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il-metanol (0,06 g, 0,41 mmol) se disolvió en EtOAc (3 ml), se trató con IBX (0,34 g, 1,2 mmol) y se calentó a 80ºC durante 3 h. La solución se dejó enfriar a t.a. y se filtró con un filtro sinterizado de jeringuilla. La solución se concentró con una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título (0,06 g), que se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,87 (s, 1H), 9,34 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,82 (d, 1H).
Preparación 14: imidazo[1,2-a]-piridina-6-carbaldehído
Etapa 1: Se disolvió el ácido 1H-Imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (2,0 g, 5,1 mmol) en DCM anhidro (30 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron a la solución cloroformiato de etilo (1,30 ml, 13,6 mmol) y TEA (4,31 ml, 30,8 mmol) y se dejó agitar 1 h, mientras se dejaba subir la temperatura a nivel ambiente. Se añadió etanotiol (2,0 ml, 27 mmol), y la solución se dejó agitar toda la noche. El material se convirtió parcialmente, por lo que se añadieron TEA (2,0 ml, 14 mmol) y cloroformiato de etilo (7,8 ml, 82 mmol) y se dejó agitar durante 15 min, seguido de adición de más etanotiol (80 ml, 1,1 mol). La solución se dejó agitar durante 2 h y después se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separó la capa de DCM, y la parte acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 70 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto (SGC usando elución por gradiente con acetona:hexanos con una relación de 1:4 a 3:1) dando el tioéster intermedio (0,2 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,82 (s, 1H), 7,67-7,57 (m, 4H), 3,07 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
Etapa 2: El tioéster de la Etapa 1 (0,11 g, 0,53 mmol) se disolvió en acetona (1,0 ml) y se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,027 g), seguido de trietilsilano (0,089 ml, 0,558 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 1 h y se añadió otra porción de trietilsilano (0,089 ml, 0,558 mmol). Después de 1,5 h, la reacción se pasó por un filtro de jeringuilla y se purificó (SGC usando una elución por gradiente con acetona: hexanos con una relación de 3:17 a 3:1) dando el compuesto del título (0,049 g). EM (ESI+) para m/z 147 (M+H)^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,90 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,66-7,60 (m, 2H).
Preparación 15: 1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-carbaldehído
Una mezcla de 2-bromopiridina (3,4 mmol), 3-pirazolcarboxaldehído (3,2 mmol), y carbonato de potasio (3,4 mmol) en DMF anhidra (6 ml) se calentó a 120ºC durante 24 h. La reacción se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron. Se obtuvo el compuesto del título tras la purificación (SGC usando un eluyente con gradiente de EtOAc:hexanos de 0% a 100% de EtOAc).
Preparación 16: [1,8]naftiridina-4-carbaldehído
Se disolvió la 4-metil-[1,8]naftiridina (0,743 g, 5,15 mmol) en dioxano (32 ml) y agua (4 ml). Se añadió dióxido de selenio (1,14 g, 103 mmol), y la solución se calentó a 80ºC durante 1 h. Posteriormente se añadió más dióxido de selenio (0,020 g, 1,80 mmol), la solución se calentó durante 30 min, y se dejó enfriar a t.a. La solución se pasó por un filtro de jeringuilla para separar los sólidos, y se vertió en una solución de agua:solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1:1) (60 ml). La capa orgánica se separó y la acuosa que quedaba se extrajo con DCM (2 x 100 ml) y (1 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto (SGC usando MeCN:hexanos con una relación 1:1) para dar el compuesto del título (0,63 g). EM (ESI+) para m/z 159 (M+H)^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,39 (s, 1H), 9,39-9,37 (m, 2H), 9,16 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,61
(dd, 1H).
Preparación 17: 1-[1,8]naftiridin-4-il-etanol
Se disolvió [1,8]naftiridina-4-carbaldehído (0,3009, 1,90 mmol) en una mezcla de tolueno anhidro (10 ml) y THF anhidro (10 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (1,62 ml de 1,4 M en THF/tolueno) y la solución se agitó 1 h mientras se dejaba que se calentara a t.a. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico hasta que la solución alcanzó un color amarillo brillante y era evidente el precipitado. La solución se pasó por un filtro de jeringuilla y a agua, y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto (SGC usando el eluyente MeCN:hexanos con una relación inicial 1:1, y después se cambió al eluyente DCM:MeOH:NH_{4}OH con una relación 89:10:1 para terminar la elución del compuesto) dando el compuesto del título (0,079 g). EM (ESI+) para m/z 175 (M+H)^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,73 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,32 (s ancho, 1H), 5,58 (dd, 1H), 1,48 (s, 3H).
Preparación 18: 1-[1,8]naftiridin-4-il-etanona
Se disolvió el 1-[1,8]naftiridin-4-il-etanol (1,44 g, 8,26 mmol) en EtOAc (250 ml), se trató con IBX (7,8 g, 24,8 mmol) y se calentó a 80ºC durante 6 h. La solución se enfrió a t.a. y los sólidos se separaron por filtración. El producto se purificó (SGC usando el eluyente) dando el compuesto del título (1,22 g). EM (ESI+) para m/z 173 (M+H)^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,13 (d, 1H), 9,03 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 2,64 (s, 3H).
Preparación 19: 5-nitro-2-[1,2,4]triazol-1-il-benzonitrilo
Se disolvió el 2-fluoro-5-nitro-benzonitrilo (1,0 g, 6,0 mmol) en DMF anhidra (6 ml), después se trató con [1,2,4]-triazol (0,46 g, 6,7 mmol), carbonato de cesio (2,9 g, 8,9 mmol), y se calentó toda la noche (50ºC). Después de enfriar a t.a., la mezcla se trató con agua y el compuesto del título sólido se recogió por filtración (1,14 g). EM (ESI+) para m/z 216 (M+H)^{+}.
Preparación 20: 2-metil-5-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol
Se calentó a reflujo la hidrazida del ácido 4-nitro-benzoico (1,0 g, 5,6 mmol) en ortoacetato de trimetilo durante 4 días. Después de enfriar a t.a., la mezcla se trituró con hexanos, y el compuesto del título se recogió por filtración (0,93 g). EM (ESI+) para m/z 206 (M+H)^{+}.
Preparación 21: 5-amino-2-[1,2,4]triazol-1-il-benzonitrilo
Se disolvió el 5-nitro-2-[1,2,4]triazol-1-il-benzonitrilo (1,14 g, 5,3 mmol) en etanol (23 ml) y solución acuosa saturada de cloruro amónico (5,3 ml) antes de añadir indio en polvo (3,25 g, 28,2 mmol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a t.a. y los sólidos se filtraron (lavado con MeOH). El filtrado se diluyó con agua, se hizo básico con NaOH (ac.) 1 N, y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (0,88 g). EM (ESI+) para m/z 186 (M+H)^{+}.
Preparación 22: 2-metil-5-(4-amino-fenil)-[1,3,4]oxadiazol
Se disolvió el 2-metil-5-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol (0,930 g, 4,54 mmol) en MeOH. A este se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,06 g) y la mezcla se agitó con presión de hidrógeno (2,45 kg/cm^{2}, aparato Parr) hasta que se completó la reacción (controlado por CL-EM). Los sólidos se filtraron y se aclararon con MeOH. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (0,76 g). EM (ESI+) para m/z 176 (M+H)^{+}.
Preparación 23: 4-(6-cloro-piridazin-3-il)-fenilamina
Se mezclaron 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (0,500 g, 2,28 mmol), 3,6-dicloropiridazina (0,340 g, 2,28 mmol), carbonato sódico (0,726 g, 6,85 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,068 g, 0,059 mmol) en 1,2-dimetoxietano (11 ml) y agua (3,8 ml) en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó (110ºC) durante 12 h, se enfrió a t.a., se diluyó con salmuera, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío hasta un sólido bruto que se disolvió en DCM y se extrajo con HCl 1 N (ac.). La capa de DCM se descartó, y la capa acuosa se hizo básica con NaOH (ac.) 1 N y se volvió a extraer con EtOAc. La capa de EtOAc se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (0,395 g). EM (ESI+) para m/z 206 (M+H)^{+}.
Preparación 24: 5-oxazol-5-il-piridin-3-ilamina
Etapa 1: El 5-(3-piridina)-oxazol (21,2 mmol) se convirtió en el correspondiente N-óxido con ácido m-cloroperbenzoico (46,9 mmol) en cloroformo (40 ml) a t.a. (3 h). Se añadieron a la mezcla de reacción hidróxido de calcio (109 mmol) y DCM (250 ml), y se dejo agitar durante 45 min antes de filtrar los sólidos. El filtrado se concentró para dar el N-óxido intermedio (2,9 g, 17,9 mmol).
Etapa 2: Se enfrió nitrato de tetrabutilamonio (6,54 g, 21,6 mmol) en DCM (90 ml) en un baño de agua helada en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se añadió anhídrido trifluoroacético (3,0 ml, 21,6 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 20 min antes de añadir el producto de la Etapa 1 (en 90 ml de DCM) y la suspensión resultante se agitó inicialmente en un baño de agua helada, y después se dejó calentar a t.a. durante 2 h. Después la mezcla se calentó (40ºC) durante 9 h, y se trató con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después, la mezcla se extrajo con DCM (3 x 250 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 5-(N-óxido-5-nitro-3-piridin)-oxazol (0,73 g, 3,53 mmol) después de purificar (SGC usando MeOH:DCM con una relación 1:10).
Etapa 3: El 5-(N-óxido-5-nitro-3-piridin)-oxazol (0,159 g, 0,77 mmol) de la Etapa 2 se trató con MeOH (30 ml) y suspensión de níquel Raney 2800 (2 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (3,15 kg/cm^{2}) durante 6 h en un aparato Parr. La filtración (Celita) dio el compuesto del título. EM (ESI+) para m/z 162 (M+H)^{+}.
Preparación 25: éster de fenilo del ácido quinolin-5-il-carbámico
La 6-aminoquinolina (0,5 g, 3,5 mmol) se trató con cloroformiato de fenilo (0,597 g, 3,81 mmol) y TEA (1 ml) en DCM a t.a. durante 4 h. A esta se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y agua, y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título después de purificar (SGC usando el eluyente EtOAc:hexanos con una relación de 2:3 a 7:3). EM (ESI+) para m/z 265 (M+H)^{+}.
Preparación 26: 1-bencidril-azetidin-3-ilamina
Se disolvió el éster de 1-bencidril-azetidin-3-ilo del ácido metanosulfónico (14,8 g, 47 mmol, Oakwood Products) en DMF anhidra (60 ml), y se añadió a esta solución azida sódica (9,0 g, 138 mmol). La mezcla se calentó (80ºC) durante 18 h, se enfrió a t.a., después se trató con agua (20 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (4 x 60 ml) y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La separación del disolvente dio un aceite bruto (11 g) que se disolvió otra vez en THF (85 ml) y se trató con trifenilfosfina (15 g, 57 mmol). Después de agitar a t.a (30 min; se observó evolución de gas y algo de reacción exotérmica), la mezcla se calentó a reflujo (6 h), y después se volvió a extraer a t.a. antes de añadir NH_{4}OH (7 ml) y volver a calentar a reflujo (5 h). Después de enfriar a t.a., se separó el disolvente y el residuo se trató con HCl 3 N (35 ml) dando un pH 1. La solución ácida resultante se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y se descartaron las capas orgánicas. Después, la capa acuosa se hizo básica con hidróxido potásico sólido a pH 10, y después se extrajo otra vez con DCM (3 x 75 ml). Después, la capa acuosa se saturó con cloruro sódico sódico y se volvió a extraer con DCM (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar la 1-bencidril-azetidin-3-ilamina bruta (9,0 g, 37,8 mmol). EM (ESI+) para m/z (M+H)^{+} 239.
Los siguientes ejemplos de preparación ilustran la preparación de los ejemplos de las Tablas 1-16, incluyendo los métodos de acoplamiento con los grupos de cabeza que se usaron.
Preparación 27 (Ejemplo 1.20): 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A
El sólido bruto final de la Preparación 1 (1,20 g, 1,06 mmol 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A) se trató con THF anhidro (10 ml), 1,8-naftiridina-4-carbaldehído (0,20 g, 1,3 mmol), TEA (0,44 ml, 3,2 mmol), ácido acético (0,095 ml, 1,6 mmol), tamices moleculares de 4 angstrom en polvo (3 g), y la suspensión se calentó con agitación durante 4 h a 47ºC. En este momento se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,33 g, 1,6 mmol) y se continuó agitando durante otros 30-60 min antes de quitar la fuente de calor y dejar que el matraz de reacción llegara a t.a. durante la noche con agitación continua. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró para separar sólidos. Se añadió al filtrado solución acuosa saturada NaHCO_{3} (15 ml) y agua (15 ml), y la mezcla resultante se extrajo con DCM (5 x 30 ml). El filtrante sólido se aclaró en un embudo de separación y se extrajo igual que el filtrado. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío.
La purificación (SGC usando eluyente con gradiente de DCM:MeOH:NH_{4}OH con relaciones de 96:4:0,5 a 93:7:0,5 ratios) dio el compuesto del título (0,557 g después de la conversión a la sal de diformiato en MeOH con exceso de ácido fórmico y concentración a vacío).
Preparación 28: 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(S)-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A (Ejemplo 1.23); y 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(R)-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A (Ejemplo 1.25)
El sólido final bruto de la Preparación 1 (4,21 g, 3,72 mmol 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A) se trató con THF anhidro (35 ml), 1-[1,8]naftiridin-4il-etanona (0,7 g, 4,07 mmol), ácido acético (0,33 ml, 5,8 mmol), TEA (1,55 ml,1 1,1 mmol), y tamices moleculares de 4 en polvo (4,5 g), y la suspensión se calentó con agitación durante 4 h a 49ºC. En este momento se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,35 g, 11 mmol) y se continuó agitando durante otra hora antes de quitar la fuente de calor y dejar que el matraz de reacción llegara a t.a. durante la noche con agitación continua. Después los sólidos se filtraron y se añadieron al filtrado solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml) y agua (15 ml), y se separaron las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (5 x 40 ml). El filtrante sólido se aclaró en un embudo de separación y se extrajo igual que el filtrado. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar una mezcla bruta de diastereoisómeros.
Los diastereoisómeros se separaron en porciones (RP-HPLC usando el gradiente de 8 a 30% de A en B en 10 min). El pico más polar (Pico 1) eluía a 4,00 min (1,1 g recogidos) y el pico menos polar (Pico 2) justo después de 4,38 min (1,0 g recogidos). El pico 1 se pude recristalizar en EtOAc, MeOH, MeOH/agua, EtOH, EtOH/agua, IPA, o agua/agua. Usando la recristalización en EtOAc se obtuvieron cristales adecuados para el análisis por espectroscopía de rayos X, y la estructura se identificó sin ambigüedad como la 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(R)-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A (Ejemplo 1.25). El pico 2 se identificó como la 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(S)-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A (Ejemplo 1.23) por inferencia.
Preparación 29 (Ejemplo 1.33): 3-descladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A
Etapa 1: La base libre de la 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A (0,10 g, 0,12 mmol) se disolvió en DCM anhidro (1,5 ml). Se añadieron TEA (0,069 ml, 0,50 mmol) y anhídrido acético (0,015 ml, 0,16 mmol) y la reacción se dejó asentar toda la noche. Se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y agua (1:1) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (3 x 2 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto intermedio bruto.
Etapa 2: El producto intermedio de la Etapa 1 se disolvió en DMF anhidra (3 ml) y tolueno anhidro (3 ml), y se enfrió en un baño de hielo seco/acetona mientras se mantenía con una presión de nitrógeno positiva. Se pesó bis(trimetilsilil)amiduro de potasio sólido (0,042 g, 0,21 mmol) en atmósfera de nitrógeno y se añadió rápidamente a la solución enfriada, que posteriormente se dejó agitar mientras se enfriaba durante 1 h. Después, se añadió bis(tetrafluoroborato) de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano] (0,062 g, 0,176 mmol) y la reacción se dejó calentar a t.a. durante 1 h. Se añadió DCM (20 ml) seguido de solución acuosa saturada de _{NaHCO3} (5 ml) y agua (5 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío.
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Etapa 3: El producto bruto de la Etapa 2 se disolvió en MeOH (100 ml) y se calentó (32ºC) toda la noche. Después de concentrar a vacío, la mezcla bruta se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del título (0,023 g, 0,028 mmol).
Preparación 30 (Ejemplo 2.06): 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(N-(quinolin-5-il)-aminocarbonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A
El sólido bruto final de la Preparación 1 (0,076 g, 0,067 mmol) se trató con TEA (1,0 ml) y éster de fenilo del ácido quinolin-5-il-carbámico (0,030 g, 0,113 mmol) en MeCN anhidro y se calentó (50ºC) toda la noche. La mezcla de reacción se llevó a sequedad a vacío y se purificó (RP-HPLC) para dar el compuesto del título.
Preparación 31 (Ejemplo 3.15): 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(imidazo[1,2-a]piridina-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A
El sólido bruto final de la Preparación 1 (0,20 g, 0,18 mmol) se trató con MeCN anhidro (5 ml), seguido de TEA (0,076 ml, 0,54 mmol), y cloruro de imidazo[1,2-a]-piridina-3-sulfonilo (0,039 g, 0,18 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 3 h, y después se trató con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml), agua (15 ml), y se extrajo con DCM (4 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por RP-HPLC dio el compuesto del título (0,055 g, 0,065 mmol).
Preparación 32 (Ejemplo 4.34): 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((1-(quinolina-8-carbonil)-azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Etapa 1: Se disolvió el ácido quinolina-8-carboxílico (0,182 g, 1,05 mmol) se disolvió en DCM anhidro (3 ml) con DMF (0,025 ml) añadida. Se añadió a este cloruro de oxalilo (0,526 ml de solución 2 M en diclorometano, 1,05 mmol), el cual se dejó agitar durante 15 min a t.a, seguido de TEA (0,550 ml, 3,9 mmol) y N-hidroxisuccinimida (0,140 g, 1,22 mmol). La reacción se agitó durante 30 min adicionales, y después se trató con agua (10 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml), y después se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a sequedad, y se volvieron a disolver en TFH anhidro (8 ml) y TEA (0,550 ml, 3,9 mmol) para usar como una solución madre para la siguiente Etapa 2.
Etapa 2: La sal de dihidrocloruro de la 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A de la Preparación 2a (0,050 g, 0,073 mmol) se trató directamente con la solución madre preparada en la Etapa 1 anterior (2 ml) y se dejó reaccionar durante 15 min a t.a. antes del tratamiento con agua (15 ml), solución acuosa saturada NaHCO_{3} (10 ml), y posteriormente se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron (SGC usando el eluyente DCM:MeOH en una relación 9:1) para dar el compuesto del título (0,0228, 0,026 mmol). EM (ESI+) para m/z 420 (M/2+H)^{+}. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,94 (d ancho, 1H), 8,37 (t ancho, 1H), 8,02 (d ancho, 1H), 7,76 (d ancho, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,56 (m, 1H).
Preparación 33 (Ejemplo 10.14): 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((1-(pirazolo[1,5-a]piridina-2-carbonil)-(R)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Etapa 1: Se mezclaron el ácido pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (0,228 g, 1,41 mmol), EDC (0,455 g, 2,38 mmol), HOBT (0,328 g, 2,38 mmol), y la sal de trifluoroacetato de la 2'-acetil-3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(((S)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-eritromicina A de la Preparación 6a (0,80 g) en DMF anhidra (7 ml) a t.a. toda la noche, y después se calentaron (45ºC) durante 2 días. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua, y se extrajo repetidamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío hasta sequedad.
Etapa 2: El producto bruto de la Etapa 1 se volvió a disolver en MeOH y se calentó (40ºC) durante 3 h para eliminar el grupo 2'-acetilo y dar el compuesto del título después de purificación por RP-HPLC.
Preparación 34 (Ejemplo 12.11): 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((1-(quinolina-5-carbonil)-(S)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Etapa 1: Se puso el ácido quinolina-5-carboxílico (0,04 g, 0,23 mmol) en MeCN anhidro (1,5 ml) y se trató con TEA (0,078 ml, 0,56 mmol) seguido de tetrafluoroborato de O-(N-succinimidil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,056 g, 0,185 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 3 h.
Etapa 2: La sal de trifluoroacetato de la 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(((R)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-eritromicina A de la Preparación 6b (0,075 g, 0,081 mmol) en MeCN anhidro se añadió a la mezcla de la Etapa 1 y la mezcla resultante se agitó toda la noche.
Etapa 3: Para asegurar la eliminación de cualesquiera 2'-ésteres durante la Etapa 2, la mezcla de reacción (de la Etapa 2) se llevó a sequedad con una corriente de nitrógeno y se volvió a disolver en MeOH, y después se calentó (60ºC) durante 1,5 h. La purificación (RP-HPLC) dio el compuesto del título (0,006 g).
Preparación 35 (Ejemplo 1.107): 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((3-cloro-quinolin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A
Etapa 1: Se calentaron 3-cloro-4-metilquinolina (0,10 g, 0,56 mmol; Bull Soc. Pharm. Bordeaux 1988, 127, 29), N-bromosuccinimida (0,200 g, 1,13 mmol), y peróxido de benzoilo (0,040 g, 0,168 mmol) en 3 ml de tetracloruro de carbono en un tubo cerrado a 85ºC, durante 2,5 h. Se añadió agua (3 ml) y el producto se extrajo con DCM (3x 3 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente. La CL-EM del sólido que quedaba indicaba que era una mezcla aproximadamente 60:40 de 3-cloro-4-bromometilquinolina y el material de partida. EM (ESI+) para m/z 257 (M+H)^{+}.
Etapa 2: Se calentaron este producto bruto (0,34 mmol), el producto bruto final de la Preparación 1 (0,22 g, 0,34 mmol), y TEA (0,087 ml, 0,67 mmol) en 2 ml de MeCN en un reactor de microondas a 90ºC durante 6 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó (RP-HPLC) para dar el compuesto del título (0,050 g, 0,059 mmol).
Preparación 36: 4-bromometil-3-metoxi-[1,5]naftiridina
Etapa 1: Se puso 3,5-dibromo-4-metilpiridina (100 mg) en un tubo de microondas, seguido de Cul (0,01 eq.), carbonato de cesio (2 eq.) y 1,10-fenantrolina (0,02 eq.) en 2 ml de MeOH. La mezcla se calentó a 160ºC durante 2 h con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y EtOAc, y la capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto intermedio bruto, la 3-bromo-5-metoxi-4-metilpridina, se purificó por SGC (EtOAc/Hexanos). EM (ESI+) para m/z 201 [M + H]^{+}.
Etapa 2: Se puso la 3-bromo-5-metoxi-4-metilpridina (0,76 g) en un matraz de fondo redondo con una sola boca con NaOtBu (1,4 eq), BINAP (0,8 eq), Pd_{2}(dba)_{3} (0,25 eq), y bencidrilidenamina (1 eq) en 20 ml de tolueno, y se calentó a reflujo a 150ºC durante 4 h. La reacción se repartió entre agua, EtOAc, y la capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se purificó por SGC (EtOAc/Hexano) dando la 5-metoxi-4-metil-N-(difenilmetilen)piridin-3-amina. EM (ESI+) para m/z 302 [M + H]^{+}.
Etapa 3: A la 5-metoxi-4-metil-N-(difenilmetilen)piridin-3-amina (0,7 g) en un matraz de fondo redondo de una sola boca, se añadieron 14 m de HCl/THF (1:1) 1 N y la mezcla resultante se calentó a 55ºC durante 1 h. La reacción se hizo básica con NaOH 1 N a pH 9, se extrajo con DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a sequedad a vacío para proporcionar la 5-metoxi-4-metil-piridin-3-ilamina. EM (ESI+) para m/z 139 [M + H]^{+}.
Etapa 4: A la 3-metoxi-4-metil-1,5-naftiridina (0,26 g) disuelta en tetracloruro de carbono (6 ml) se añadió N-bromosuccinimida (1,2 eq) y peróxido de benzoilo (0,3 eq) y se calentó a 80ºC durante 4 h. La reacción se repartió entre solución saturada de NaHCO_{3} y DCM, y después, la capa de DCM se secó sobre Na_{2}SO_{4} para dar el compuesto del título (120 mg) después de concentración. EM (ESI+) para m/z 252 [M + H]^{+}.
Preparación 37: Cloruro de 8-metoxiquinoxalina-5-sulfonilo
Etapa 1: Se combinaron 2,3-diaminofenol (2 g) en 10 ml de ácido acético y 20 ml de acetato sódico 4 M y una solución de oxalaldehído (4,8 g) disueltos en 20 ml de agua y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a t.a., se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el quinoxalin-5-ol. EM (ESI+) para m/z 147 [M + H]^{+}.
Etapa 2: Al quinoxalin-5-ol (0,43 g) disuelto en DMF (6 ml) se añadieron K_{2}CO_{3} (2,5 eq.) y KI (0,2 eq.). Después se añadió gota a gota a esta mezcla yodometano (1,2 eq.). Después la mezcla resultante se calentó a 50ºC toda la noche. La mezcla de reacción se repartió posteriormente entre solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc, la capa de EtOAc se volvió a lavar con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a sequedad a vacío. Después, el material bruto se purificó por SGC (MeOH:DCM) dando la 5-metoxiquinoxalina. EM (ESI+) para m/z 160 [M + H]^{+}.
Etapa 3: La 5-metoxiquinoxalina se convirtió en el compuesto del título por el método de la Preparación 10. EM (ESI+) para m/z 259 [M + H]^{+}.
Preparación 38: 27-bromo-pirido[2,3-b]pirazina-8-carbaldehído
Se disolvió parcialmente la 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridina (1,63 g, 7,0 mmol; Combi-Blocks) en MeOH (240 ml) en un matraz agitador Parr, y a esta se añadió catalizador PtO_{2} (29 mg) antes de someterlo a H_{2} (3,15 kg/cm^{2}) agitando a t.a. durante 1 h. Se añadió más catalizador (30 mg) y la hidrogenolisis se continuó durante 2 h adicionales antes de separar los sólidos por filtración. El filtrado se concentró para dar la 5-bromo-2,3-diamino-4-metil-3-nitropiridina (1,5 g) bruta. EM (ESI+) para m/z 203 (M+H)^{+}. Posteriormente ésta se convirtió en el compuesto del título siguiendo métodos análogos a los de la Preparación 37, Etapa 1 y Preparación 16. EM (ESI+) para m/z 239 (M+H)^{+}.
Preparación 39: 3-cloro-[1,8]naftiridina-4-carbaldehído
Etapa 1: La 4-metil-piridin-2-ilamina (30 g, 0,28 mol) se disolvió en DCM (300 ml) y se trató con TEA (41 ml) seguido de cloruro de trimetilacetilo (38 ml) mediante un embudo de adición en 30 min. La mezcla se dejó agitar toda la noche a t.a., y después se vertió en un embudo de separación con agua (100 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (75 ml). La capa orgánica se extrajo, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (75 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar la 2,2-dimetil-N-(4-metil-piridin-2-il)-propionamida (42 g, 0,22 mol) sólida. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,09 (m, 2 H), 7,93 (s ancho, 1H), 6,83 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
Etapa 2: La 2,2-dimetil-N-(4-metil-piridin-2-il)-propionamida (42 g, 0,22 mol) de la Etapa 1 se puso en un matraz de 3 litros y 3 bocas equipado con un agitador superior. A ésta se añadió agua (650 ml), y después Na_{2}HPO_{4} (78 g, 0,55 mol), seguido de DCM (220 ml). La mezcla se agitó y se enfrió en un baño de hielo a 0ºC, y después se burbujeó lentamente cloro gaseoso a través de un tubo burbujeador sinterizado. La reacción se siguió por TLC (EtOAc/hexanos 1/1), y se encontró que se había completado después de 80 min. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación y se extrajo. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 100 ml). Las capas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a un producto sólido bruto que se recristalizó en hexanos para dar la N-(5-cloro-4-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (41 g, 0,18 mol) purificada. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (s ancho, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
Etapa 3: La N-(5-cloro-4-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (18,3 g, 0,081 mol) de la Etapa 2 se puso en un matraz de 1 litro y de tres bocas secado con llama, equipado con un agitador superior, en atmósfera de nitrógeno. A este sólido se añadió éter dietílico anhidro (170 ml) y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución, después de lo cual se enfrió en un baño de hielo seco/acetona durante 20 min (se formó una suspensión). A la suspensión resultante se añadió gota a gota terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 100 ml) mediante una cánula en un periodo de 8 min. El matraz se sacó del baño de enfriamiento y se dejó agitar hasta que se alcanzó la t.a., momento en el que se añadió 3-dimetilamino-propenal solo (10 ml, 0,10 mol). La mezcla resultante se agitó toda la noche a t.a. con una corriente de nitrógeno; resultando al día siguiente un polvo seco. A éste se añadió agua (80 ml) seguido de la adición lenta de HCl conc. (40 ml) mientras se enfriaba el matraz en un baño de hielo/agua. Después de la adición de ácido, se quitó el baño de hielo y el matraz se calentó a 80ºC durante 1 h, se enfrió en un baño de hielo/agua y se trató con NaOH (gránulos sólidos) hasta que se hizo básico. La mezcla acuosa básica se extrajo posteriormente con DCM (4 x 100 ml) - se requiere paciencia y salmuera para romper las emulsiones resultantes. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar el producto bruto, que después se purificó por SGC (eluyente EtOAc) para dar la 3-cloro-4-metil-[1,8]naftiridina pura (10 g, 0,056 mol). Nota: debido a la baja actividad UV, se encontró que era más eficaz seguir las fracciones de la columna con EM en lugar de UV. EM (ESI+) para m/z 179 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,06 (m, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 2,72 (s, 3H).
Etapa 4: Se disolvió la 3-cloro-4-metil-[1,8]naftiridina (3,0 g, 16,7 mmol) de la Etapa 3 en dioxano:agua 4:1 (30 ml) y se añadió dióxido de selenio (5,9 g, 50,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó (110ºC) durante 2,5 h, se enfrió a t.a., se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y agua (10 ml). La mezcla posteriormente se trató con DCM (80 ml) y los sólidos se filtraron a través de Celita, y la torta de filtración se aclaró con DCM. Después de separar las capas acuosa y orgánica, la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (4 x 80 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se cromatografió por SGC (eluyente MeCN) para dar el compuesto del título 3-cloro-[1,8]naftiridina-4-carbaldehído (1,0 g, 5,2 mmol). Nota: debido a la baja actividad UV, se encontró que era más eficaz seguir las fracciones de la columna con EM como en la Etapa 3. EM (ESI+) para m/z 193 (M+H)^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,79 (s, 1H), 9,28 (dd, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,14 (dd, 1H), 7,63 (dd. 1H).
Preparación 40: 2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carbaldehído
La 2-ciclopropil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,58 mmol; del documento EP0420237 A1) se trató con SeO_{2} (160 mg, 1,44 mmol) en 6 ml de dioxano:agua (4:1) y se sometió a radiación de microondas (300 W, absorbancia normal) a 180ºC durante tres intervalos de 20 min. Posteriormente la mezcla se trató con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y agua (25 mi) y los sólidos se separaron por filtración a través de Celita, aclarando con DCM. El filtrado se extrajo con DCM (4 x 50 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título bruto. EM (ESI+) para m/z 188 (M+H)+.
Preparación 41: 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carbaldehído
Etapa 1: La 4-metil-piridina-2,3-diamina (1,0 g, 8,12 mmol) se trató con ácido fórmico (15 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a t.a., la solución se concentró con una corriente de nitrógeno en 48 h, y después se diluyó con DCM (30 ml) antes de filtrar los sólidos en un embudo Buechner. El filtrado se concentró y el producto bruto se cromatografió por SGC (DCM:MeOH:NH_{4}OH = 90:10:1 como eluyente) para dar la 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina purificada (0,325 g, 2,44 mmol). EM (CG-EM) para m/z 133 (M)^{+}.
Etapa 2: Se disolvió la 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (2,0 g, 15 mmol) en acetona (60 ml) y se trató con KOH (4,21 g) recién triturado, seguido de la adición gota a gota de yodometano (10 ml). Después de 10 min, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (25 mi) en agua (25 ml) y se extrajo con DCM (4 x 80 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron.
La SGC (DCM:MeOH:NH_{4}OH = 96:4:1 como eluyente) dio la 3,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,05 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Etapa 3: La oxidación con SeO_{2} como se ha descrito en la Preparación 16 dio el compuesto del título. EM (ESI+) para m/z 162 (M+H)^{+}.
Preparación 42: 6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carbaldehído
Etapa 1: La N-(5-cloro-4-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (3,0 g, 13,2 mmol) de la Preparación 39, Etapa 2, se trató con ácido sulfúrico concentrado (19 ml) y se dejó agitar durante 30 min antes de enfriar en un baño de agua helada entre 0-10ºC y se añadió ácido nítrico rojo fumante (0,67 ml) en un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se calentó (35ºC) toda la noche, y después se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con DCM (6 x 50 ml). Se separó el DCM a vacío y el residuo se volvió a disolver en HCl conc. (20 ml) y se calentó a 40ºC durante 18 h, después a 100ºC durante 4 h, y finalmente a 50ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con DCM (5 x 40 ml). La capa acuosa se trató con NaOH ac. al 30% (peso/vol) hasta pH = 12, y después se extrajo con DCM (6 x 60 ml). Estos últimos extractos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar la 5-cloro-4-metil-3-nitro-piridin-2-ilamina (1,0 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 5,93 (s ancho, 2H), 2,49 (s, 3H).
Etapa 2: El material de la Etapa 1 (1,0 g) se disolvió en MeOH (300 ml) y se añadió PtO_{2} (40 mg). La mezcla se sometió a hidrógeno (3,5 kg/cm^{2}) en un agitador Parr durante 3,5 h, después se filtró a través de Celita y se añadió al filtrado HCl conc. (1 ml) antes de concentrar para dar el hidrocloruro de la 5-cloro-4-metil-piridina-2,3-diamina (1 g). RMN (CDCl_{3}) \delta 7,39 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
Etapa 3: El material de la Etapa 2 (1 g) se disolvió en ácido fosfórico (20 ml), después se añadió a ácido fórmico (10 ml) y se calentó (130ºC) durante 1 h, y después se enfrió a t.a. durante 3 d. Después, la mezcla de reacción se vertió en hielo (200 g) y el pH se ajustó con NaOH ac. al 30% (peso/vol) hasta que se formaron sólidos. Los sólidos se separaron por filtración y se aclararon con agua. El filtrado (acuoso) se concentró a sequedad y se extrajo repetidamente con EtOH caliente. Los extractos de EtOH se combinaron y se concentraron hasta tener sólidos (3 g). Los sólidos se extrajeron con MeCN caliente (4 x 80 ml); los extractos de MeCN combinados se enfriaron a t.a. y se precipitaron los sólidos. Los precipitados se filtraron (Celita) y el filtrado se concentró para dar la 6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,278 g). EM (ESI+) para m/z 168 (M+H)^{+}.
Etapa 4: El producto de la Etapa 3 (0,278 g) se sometió a oxidación con SeO_{2} como en la Preparación 16, dando el compuesto del título (69 mg). EM (ESI+) para m/z 182 (M+H)^{+}.
Preparación 43: 4-bromometil-quinolina-3-carbonitrilo
Se bromó el 4-metil-quinolina-3-carbonitrilo (Arch. Pharm. 1989, 322, 511) de acuerdo con el procedimiento usado en la Preparación 36, Etapa 4. EM (ESI+) para m/z 249 (M+2)^{+}.
Preparación 44: 3-metil-quinolina-4-carbaldehído
Etapa 1: El cloruro de 2-cloro-3-metil-quinolina-4-carbonilo (200 mg) se sintetizó como se describe en (Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 779) y se disolvió en THF (4 ml), y se trató con borohidruro sódico (189 mg, 5,0 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se diluyó con agua, se extrajo tres veces con DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío para dar 174 mg del alcohol bruto. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,65 (m, 1H) 7,57 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,62 (s, 3H). CL-EM (ESI+) para m/z 208 (M)^{+}, 210
(M+2)^{+}.
Etapa 2: Una mezcla de 170 mg del alcohol de la Etapa 1 (0,819 mmol), 30 ml de EtOH, 0,35 ml de TEA (2,5 mmol) y 100 mg de Pd/C al 10% se agitó a 1,05 kg/cm^{2} de hidrógeno durante 30 min, se filtró a través de Celita con MeOH y se evaporó a vacío. El residuo resultante se repartió entre agua y DCM, se extrajo tres veces con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío para dar 128 mg del compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,60 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,51 (s, 3H). CL-EM (ESI+) para m/z 174 (M+H) ^{+}.
Preparación 45: 8-metoxiquinolina-5-carbaldehído
Etapa 1: El 5-(hidroximetil)-quinolinol (6,7 g, 38 mmol) se disolvió en DMF (38 ml) y se trató con carbonato de potasio (16 g, 116 mmol) seguido de yoduro de metilo (2,9 ml, 6,8 g, 48 mmol). La mezcla se dejó agitar a t.a., después se vertió en un embudo de separación con agua y se extrajo con 3 x DCM. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar la 5-hidroximetil-8-metoxiquinolina sólida (6,5 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,97 (d, 1H), 8,51 (d, 1H) 7,49 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,09 (s, 3H).
Etapa 2: La 5-hidroximetil-8-metoxiquinolina (6,5 g, 34 mmol) de la Etapa 1 se disolvió en 250 ml de DCM y se trató con 24 g de dióxido de manganeso. Después de agitar durante 24 h, la mezcla se trató con 6 g adicionales de dióxido de manganeso y se agitó durante 24 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita, y el filtrado se concentró a vacío para dar 6 g del compuesto del título en forma de un sólido marrón. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,2 (s, 1H), 9,69 (d, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,19 (s, 3H).
Preparación 46: 3-metoxiquinolina-4-carbaldehído
Etapa 1: El 3-hidroxicinconinato de metilo, (J. Org. Chem. 1953, 18, 552) (1,53 g, 7,54 mmol), y carbonato de potasio (1,15 g, 8,29 mmol) en acetona (11 ml) se trataron con yoduro de metilo (470 \mul, 7,54 mmol) se agitaron a t.a. en atmósfera de nitrógeno toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM, y se lavó con solución saturada de tiosulfato sódico. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material purificado por SGC (Combi flash, EtOAc-hexanos al 10-50% en 40 minutos) dio el 3-metoxicinconinato de metilo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,85 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 1H). EM (ESI+) para m/z 218 (M+H)^{+}.
Etapa 2: El 3-metoxicinconinato de metilo (427 mg, 1,96 mmol) en tolueno (3,9 mi) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota DIBAL-H 1 M en tolueno (5,9 ml, 5,9 mmol) en 5 min. La reacción se inactivó con agua (3,9 ml) y se calentó a t.a., y se añadieron porciones alternadas de sulfato magnésico y NaHCO_{3} y se añadió EtOAc. Los sólidos se filtraron y se lavaron con EtOAc, y después se concentraron para dar el alcohol intermedio (339 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,67 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Etapa 3: El producto de la Etapa 2 (339 mg, 1,79 mmol) se disolvió en DCM (1,8 ml) y se trató con peryodinando de Dess-Martin (760 mg, 1,79 mmol) a t.a. Después de completarse, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material se purificó por SGC (EtOAc:hexanos al 0-100% en 45 minutos) dando un sólido amarillo (264 mg). EM (ESI+) para m/z 188 (M+H)^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,90 (s, 1H), 9,02 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 4,21 (s, 3H).
Preparación 47: 3-metoxi-[1,8]-naftiridina-4 carbaldehído
Etapa 1: La N-(5-amino-4-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-proprionamida (documento WO 9614844) (5,38 g, 25,96 mmol) se disolvió en ácido tetrafluorobórico en agua al 48% (90 ml) y se enfrió a -10ºC en un baño de salmuera/hielo. Se añadió gota a gota nitrito sódico (2,33 g, 33,74 mmol) en 40 ml de agua a la solución en 25 min. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con éter dietílico frío. Después los sólidos se transfirieron a un matraz y se calentaron en MeOH (85 ml) abierto al aire a 55-60ºC toda la noche. Se separó el disolvente a vacío y el material bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de NaHCO_{3}. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron después de filtración. El producto intermedio se purificó por SGC y se eluyó con EtOAc:hexanos del 0 al 25% en 30 minutos, proporcionando 3,16 g de N-(5-metoxi-4-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-proprionamida. EM (ESI+) para m/z (M+H)^{+} 223. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, NH), 7,68 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,62 (s, NH_{2}), 1,30 (s, 9H).
Etapa 2: El material de la Etapa 1 se convirtió en la 3-metoxi-4-metil-[1,8]naftiridina por el método de la Preparación 39, Etapa 3. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,98 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,54 (s, 3 H).
Etapa 3: El material de la Etapa 2 se convirtió en el 3-metoxi-[1,8]naftiridina-4-carbaldehído por el método de la Preparación 16. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,84 (s, 1H), 9,42 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 7,57 (m, 1H) 4,25 (s, 3H).
Preparación 48: 4-metil-[1,8]naftiridina
La 4-metil-piridin-2-ilamina se convirtió en la 4-metil-[1,8]naftiridina de acuerdo con métodos conocidos (Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 1751). Se pesó m-nitrobenceno-sulfonato sódico (202 g, 897 mmol) en un matraz de 3 litros y 3 bocas equipado con un agitador superior, y el matraz se sumergió en un baño de agua helada antes de añadir ácido sulfúrico concentrado (260 ml), glicerol (145 ml, 1987 mmol), 4-metil-piridin-2-ilamina (50 g, 463 mmol), y finalmente agua (260 ml). La mezcla se calentó a 120ºC durante 8 h, y después se enfrió a t.a. para dar una suspensión marrón chocolate. Se añadió lentamente hidróxido de sodio (20 N ac.) enfriando (de forma que la temperatura no superaba 40ºC) hasta pH de aproximadamente 10. La suspensión resultante se filtró a través de Celita y el filtrado se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar un aceite negro. El producto deseado (7,32 g, 50,8 mmol) se aisló por SGC (DCM:MeOH
95:5).
Preparación 49: 3-bromo-[1,8]naftiridina-4-carbaldehído
Etapa 1: La 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina proporcionó la 3-bromo-4-metil-[1,8]-naftiridina usando el método análogo a la Preparación 48. RMN ^{1}H (CDCl_{3} \delta 9,11 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 2,79 (s, 3H).
Etapa 2: Una mezcla de 3-bromo-4-metil-[1,8]-naftiridina (1,5 g, 6,7 mmol), dioxano (16 ml) y agua (0,6 ml) se trató con dióxido de selenio (3,0 g, 27 mmol) y se agitó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se extrajo con 3x EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La filtración a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con EtOAc dio 0,70 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,62 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 1,18 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H).
Preparación 50: 2-metoxi-1-[1,8]naftiridin-4-il-etanona
Etapa 1: La 1-[1,8]naftiridin-4-il-etanona de la Preparación 18 (250 mg, 1,45 mmol), y 2,6-lutidina (0,254 ml, 2,18 mmol) en DCM (3,6 ml) se trataron con triflato de trimetilsililo (0,276 ml,1,53 mmol) y se dejó agitar a t.a. toda la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}. Los productos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, proporcionando 350 mg de 4-(1-trimetilsilaniloxi-vinil)-[1,8]-naftiridina en forma de un aceite. EM (ESI+) para m/z 245 (M+H)^{+}.
Etapa 2: A una suspensión de yodobenceno (347 mg, 1,57 mmol), en MeOH (7,2 ml) en un baño de hielo se añadió dietileterato de trifluoruro de boro (0,200 ml, 1,57 mmol) seguido de 4-(1-trimetilsilaniloxi-vinil)-[1,8]-naftiridina de la Etapa 1 (350 mg, 1,43 mmol) en la cantidad mínima de MeOH. La mezcla de reacción se calentó a t.a. toda la noche y después se inactivó con NaHCO_{3} sólido y se diluyó con agua. El yodobenceno se extrajo con EtOAc y el material deseado se volvió a extraer con DCM 2x. Las capas orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta un aceite naranja (110 mg), que consistía en una mezcla 2:3 del material de partida y el compuesto del título deseado. EM (ESI+) para m/z 203 (M+H)^{+}.
Preparación 51: 5-bromometil-quinolina-8-carbonitrilo
Etapa 1: La 5-bromo-2-metilbencenamina (J. Fluorine Chem. 2002, 116, 173) (8,9 g, 48 mmol) se trató con agua (27 ml), ácido sulfúrico concentrado (27 ml), glicerol (19 g, 206 mmol), sal sódica del ácido 3-nitrobencenosulfónico (21 g, 23 mmol) y se calentó a 120ºC durante 8 h, y después a 150ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió a t.a., se inactivó con hielo, se hizo básica cuidadosamente con hidróxido sódico sólido y se tamponó con NaHCO_{3} sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La purificación por SGC (Combiflash, EtOAc-hexanos al 5-40% en 40 minutos) dio 5,33 g de 5-metil-8-bromoquinolina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,05 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 2,65 (s, 3H).
Etapa 2: La 5-metil-8-bromoquinolina (01,5 g, 6,78 mmol) se trató con Pd_{2}(dba)_{3} (0,62 g 0,67 mmol), difenilfosfinoferroceno (0,752 g, 1,36 mmol), cianuro de cinc (2,77 g, 23,7 mmol), yoduro cuproso (0,064 g, 0,34 mmol) y DMF desgasificada (45 ml, lavados con barrido de nitrógeno antes de usar) en un matraz Schlenk en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC durante toda la noche. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vertió en solución saturada de cloruro amónico:hidróxido amónico (37%):agua (90 ml) 4:1:4, se extrajo con 3x EtOAc, y las capas orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El material se purificó por SGC y se eluyó con EtOAc:hexanos al 5-45% en 30 minutos para dar 1,05 g de 5-metilquinolina-8-carbonitrilo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,10 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 2,76 (s, 3H).
Etapa 3: El material de la Etapa 2 se bromó de acuerdo con el método de la Preparación 36, Etapa 4, dando el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,16 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (m 1H), 4,88 (s, 2H).
Preparación 52: 4-formil-quinolina-8-carbonitrilo
Etapa 1: Se trató la 2-bromoanilina (5,16 g, 30 mmol) disuelta en ácido acético y ácido sulfúrico concentrado, con una solución de metil-vinil-cetona en ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 14 h. La mezcla enfriada se vertió en agua y se hizo básica con hidróxido sódico y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron, y después se purificaron por SGC (Combiflash EtOAc:hexanos al 0-100% en 30 minutos) seguido de recristalización en hexanos caliente para dar la 4-metil-8-bromoquinolina (2,3 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,92 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,71 (s, 3H).
Etapa 2: La 4-metil-8-bromoquinolina (0,1 g, 0,47 mmol) se trató con Pd_{2}(dba)_{3} (0,049 g, 0,047 mmol), difenilfosfinoferroceno (0,052 g, 0,094 mmol), cianuro de cinc (0,19 g, 1,6 mmol), yoduro cuproso (0,005 g, 0,024 mmol) y DMF desgasificada (2,3 ml, lavado por barrido con nitrógeno antes de usar) en un matraz Schlenk en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se diluyó con agua, se extrajo con 3x EtOAc, y las capas orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para dar 0,1 g de 5-metilquinolina-8-carbonitrilo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,89 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 2,70
(s, 3H).
Etapa 3: El material de la Etapa 2 se convirtió en el compuesto del título usando la Preparación 16. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,43 (s, 1H), 9,40 (d, 1H), 9,38 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,80 (t, 1H).
Preparación 53: 2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2\lambda^{6}-benzo[c]tiofeno-5-carbaldehído
Etapa 1: Una solución del 3,4-bis(bromometil)benzoato de metilo (997 mg, 3,10 mmol) en EtOH (16 ml) y agua (4 ml) se trató con nonhidrato de sulfuro sódico (745 mg, 3,10 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 2 h con agitación rápida, y después se enfrió a t.a. Después, la mezcla se concentró a sequedad a vacío y el residuo se suspendió en DCM (50 ml). La suspensión se filtró y el sólido se lavó con DCM adicional. El filtrado se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar el 2,1-dihidrobenzotiofeno-5-carboxilato de metilo (581 mg) en forma de un aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,88-7,94 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 4,29 (s, 4H), 3,92 (s, 3H). EM (ESI+) para m/z 197 [M + H]^{+}.
Etapa 2: Una solución del sulfuro de la Etapa 1 (577 mg, 2,97 mmol) en DCM (24 mi), MeOH (24 mi) y agua (16 ml) se trató con oxona (2,37 g, 3,85 mmol, 1,3 equiv), y la reacción se agitó a t.a. toda la noche. Después, la mezcla se filtró a través de Celita, y la almohadilla se lavó con DCM adicional (2 x 20 ml). Se separaron las capas del filtrado, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto resultante se purificó por SGC (gradiente de hexanos/EtOAc de 80:20 a 50:50) para dar el 2,2-dioxo-2,1-dihidrobenzotiofeno-5-carboxilato de metilo (288 mg) en forma de un sólido blanquecino: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,42 (d, 4H), 3,94 (s, 3H). EM (ESI+) para m/z 227 [M + H]^{+}.
Etapa 3: Una solución del éster de la Etapa 2 (288 mg, 1,27 mmol) en DCM (10 ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno y se trató gota a gota con LiAlH_{4} (1,0 M en hexanos, 1,50 ml, 1,50 mmol) en 5 min. Después, la mezcla se agitó a -78ºC durante 90 min, y después se calentó a t.a. y se agitó durante 1 h adicional. Después se añadió agua (1 ml), y se observó una evolución vigorosa de gas. La mezcla se agitó durante 10 min y después se añadió NaOH 2 N (1 ml), seguido de agua adicional (3 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La posterior filtración y concentración del filtrado a vacío proporcionó el alcohol intermedio deseado (310 mg), que se usó directamente. Este alcohol se disolvió en DCM (13 ml), y la solución se trató con MnO_{2} (463 mg, 5,33 mmol). Después de agitar a t.a. durante 1,75 h, la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celita, y la almohadilla se lavó repetidamente con DCM. Después, el filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó por SGC (gradiente hexanos/EtOAc del 75:25 al 50:50) para dar el compuesto del título (25 mg) en forma de un sólido amarillo claro: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,02 (s, 1H), 7,85-7,92 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 4,45 (d, 4H). RMN ^{13}C(CDCl_{3}) \delta 190,8, 137,8, 136,8, 132,6, 130,3, 127,0, 126,9, 56,9, 56,6. EM (ESI+) para m/z 197 [M + H]^{+}.
Preparación 54: cloruro de benzotiazol-5-sulfonilo
Etapa 1: Se calentó una solución de 2-bromo-5-nitroanilina (5,27 g, 24,3 mmol) en ácido fórmico al 98% (30 ml) a reflujo durante 90 min en atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción enfriada se vertió en agua fría (600 ml) que proporcionó un precipitado amarillo. El sólido se aisló por filtración y la torta se lavó con agua fría (2 x 200 ml). El posterior secado durante la noche a vacío proporcionó la N-formil-2-bromo-5-nitroanilina (5,84 g, 98%) en forma de un sólido amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,14 (s ancho, 1H), 9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H); RMN ^{13}C(DMSO-d_{6}) \delta 161,2, 146,9, 136,6, 134,0, 120,6, 119,8, 116,7.
Etapa 2: Una solución de formamida de la Etapa 1 (5,83 g, 23,8 mmol) y nonhidrato de sulfuro sódico (8,60 g, 35,8 mmol) en EtOH (120 ml) se calentó a reflujo durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. Después de este momento, la reacción se enfrió a t.a. y después se vertió en agua fría (600 ml). La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH 1 con HCl al 37%. La solución se enfrió en un baño de hielo durante 1 h adicional, y durante este tiempo se formó un precipitado naranja. Este sólido se aisló por filtración y se secó a vacío para proporcionar el 5-nitrobenzotiazol (2,28 g) en forma de un sólido naranja. El filtrado anterior se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 5-nitrobenzotiazol adicional (0,89 g) en forma de un sólido naranja. Los análisis de RMN y TLC indicaron que ambas cosechas de producto eran idénticas; el rendimiento de los productos combinados era 3,17 g. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,19 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H); RMN ^{13}C(CDCl_{3}) \delta 157,3, 153,1, 147,0, 140,2, 122,5, 120,1, 119,3. EM (ESI+) para m/z 181 [M + H]^{+}.
Etapa 3: Una solución del material de la Etapa 2 (1,17 g, 6,47 mmol) en HCl al 37% (15 ml) se calentó a 40ºC, se trató con dihidrato de cloruro de estaño (II) (4,39 g, 19,4 mmol), y se agitó a esta temperatura durante 30 min. Después la reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto resultante se purificó por SGC (gradiente de hexanos/EtOAc de 75:25 a 0:100) para dar 4 (0,214 g) en forma de un sólido naranja: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,91 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 4,12 (s ancho, 2H); EM (ESI+) para m/z 151 [M + H]^{+}.
Etapa 4: Una solución de la anilina de la Etapa 3 (0,217 g, 1,45 mmol) en ácido acético glacial (2 ml) se añadió gota a gota a HCl al 37% (2 ml). La mezcla se enfrió a -10ºC con un baño de hielo/sal, y se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (0,110 g, 1,59 mmol) en agua (1,1 ml). Después la mezcla se agitó durante 60 min a -10ºC. Mientras avanzaba esta reacción de diazotación, se trató un segundo matraz que contenía ácido acético glacial (2 ml) y cloruro cuproso (0,029 g, 0,293 mmol) con dióxido de azufre gaseoso hasta que la mezcla se volvió de color azul-verde. Esta mezcla se enfrió a 10ºC y se añadió en porciones la reacción de diazotación anterior en 15 min. Se observó una evolución de gas vigorosa. La mezcla se calentó a t.a. y se agitó toda la noche. Después, la reacción se vertió en agua fría (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 x 25 ml), y salmuera (3 x 25 ml), y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación del sólido bruto resultante por SGC (hexanos/EtOAc 90:10) dio el compuesto del título (0,123 g) en forma de un sólido blanquecino: p.f. 110-112ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,24 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H). RMN ^{13}C(CDCl_{3}) \delta 157,5, 152,7, 142,6, 141,0, 123,4, 123,1, 122,8. EM (ESI+) para m/z 234, 236 [M + H]^{+}.
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Preparación 55: cloruro de 4-etoxi-3-metoxi-bencenosulfonilo
Etapa 1: Se añadió gota a gota yodoetano (1,93 ml, 38,4 mmol) en 15 min a una mezcla agitada de 4-nitroguaiacol 1 (5,00 g, 29,6 mmol) y K_{2}CO_{3} (6,21 g, 44,3 mmol) en DMF (30 ml) a 60ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h la reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con agua (100 ml) y metil-terc-butil-éter (250 ml). La capa orgánica se lavó con agua (25 ml), salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar el 2-etoxi-5-nitroanisol (5,74 g) en forma de un sólido amarillo. P.f. 88-90ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,37 (t, 3H). RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 153,9, 148,6, 140,5, 117,6, 111,5, 106,4, 64,6, 55,9, 14,4. EM (ESI+) para m/z 198 [M+H]^{+}.
Etapa 2: Una suspensión del 2-etoxi-5-nitroanisol de la Etapa 1 (5,50 g, 27,9 mmol) y Pd/C al 10% (1,0 g) en EtOH:EtOAc 1:1 (50 ml) se agitó en atmósfera de H_{2} (2,45-2,80 kg/cm^{2}) durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se concentró a vacío para dar la 4-etoxi-3-metoxianilina (4,82 g, 100%) en forma de un sólido marrón: p.f. 54-56ºC. RMN ^{1} H (DMSO-d_{6}) \delta 6,61 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,03 (dd, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,82 (q, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,22 (t, 3H); RMN ^{13}C(DMSO-d_{6}) \delta 143,6, 138,8, 116,6, 105,1, 99,9, 65,0, 55,1, 15,1; EM (ESI+) para m/z 168 [M + H]^{+}.
Etapa 3: A una solución de la 4-etoxi-3-metoxianilina de la Etapa 2 (2,35 g, 14,05 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) se añadió HCl concentrado (15 ml). La mezcla se enfrió a -10ºC en un baño de hielo/sal y se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (1,06 g, 15,36 mmol) en agua (2,5 ml). Después la mezcla se agitó durante 90 min a -10ºC. Mientras avanzaba esta reacción de diazotación, un segundo matraz que contenía ácido acético glacial (16 ml) se saturó con dióxido de azufre gaseoso durante 10 min, y después se añadió cloruro cuproso (0,278 g, 2,81 mmol), seguido de dióxido de azufre gaseoso adicional hasta que la mezcla se volvió de color azul-verde. Esta mezcla se enfrió a 10ºC y se añadió en porciones la mezcla de la reacción de diazotación anterior en 25 min. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. toda la noche. Después la mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (4 x 50 ml), y salmuera (3 x 50 ml), y después se secaron sobre Na_{2}SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación del aceite rojo oscuro resultante por cromatografía (Biotage, gradiente de hexanos/EtOAc de 100:0 a 80:20 en 850 ml) dio 48 mg de producto impuro en forma de un semisólido naranja-amarillo. La trituración de este semisólido con hexanos dio el compuesto del título (34 mg) en forma de un sólido amarillo claro. P.f. 72-73ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,66 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,52 (t, 3H). RMN ^{13}C(CDCl_{3}) \delta 154,3, 149,5, 135,7, 121,7, 111,3, 109,3, 65,1, 56,4,
14,5.
En las Tablas 1-16 se dan ejemplos adicionales no limitantes. Encima de cada tabla se muestra la estructura de plantilla del macrólido de los ejemplos que se muestran en la misma. La(s) variable(s) para la plantilla se definen para cada ejemplo en las tablas. Las tablas listan (1) el número de ejemplo, (2) el(los) nombre(s) de la(s) variable(s) (los compuestos que están fluorados en C-2 se indican con un 2-F en la ventana de nombre de la entrada de la Tabla. Véase la Preparación 29) (Los compuestos listados con un asterisco (*) en la ventana del nombre son un solo diastereoisómero de configuración absoluta no identificada.), (3) los datos de EM M+1 o M/2 ([M+2]/2) (salvo que se indique lo contrario), (4) los datos de espectros de RMN ^{1}H realizados en CD_{3}OD (salvo que se indique lo contrario), y (5) el método de preparación del acoplamiento del reactivo del grupo de cabeza con las plantillas se da como el número de Preparación que describe las condiciones usadas para preparar el compuesto objetivo. En los casos en los que existe un grupo protector 2'-acetato, el grupo se elimina como una etapa final como en la Preparación 34, Etapa 3. Los compuestos se prepararon como sales de formiato salvo que se indique lo
contrario.
Las purificaciones cromatográficas se llevaron a cabo típicamente usando cromatografía líquida de alta eficacia de fase inversa (RP-HPLC, Shimadzu instruments) usando elución con gradiente con sistemas de disolventes de acetonitrilo (con ácido fórmico al 0,1%) y agua (con ácido fórmico al 0,1%). Se usó un sistema de detección de dispersión de la luz con evaporación para ayudar a la visualización del compuesto y procedimiento de recolección por RP-HPLC. Se llevaron a cabo otras purificaciones por SGC de presión media en fase normal.
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16 
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TABLA 1
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20
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TABLA 2
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TABLA 3
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TABLA 4
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TABLA 5
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TABLA 6
46
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TABLA 7
49
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TABLA 8
53
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TABLA 9
56
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TABLA 10
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TABLA 11
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TABLA 12
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TABLA 13
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TABLA 14
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TABLA 15
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TABLA 16 
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76 
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Propiedades biológicas
Como se ha indicado antes, los macrólidos, incluyendo los cetólidos, son conocidos en general como una clase de compuestos que en muchos casos tiene actividad antibacteriana. Aunque sin limitar la presente invención, se cree que el macrólido se une a una subunidad del ribosoma bacteriano, dando como resultado la inhibición de la síntesis de proteínas. Por lo tanto, al menos en términos generales, la actividad y el mecanismo de acción de la eritromicina, claritromicina y otros macrólidos son conocidos, aunque la presente invención no está ligada o limitada por ninguna teoría.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención presentan un amplio espectro de actividad antibacteriana y/o son eficaces contra una variedad de cepas infecciosas de interés. Por ejemplo, usando un ensayo de dilución seriada de caldo de microvaloración patrón, se ha encontrado que los compuestos de la invención presentan niveles de actividad útiles contra una amplia variedad de microorganismos patógenos, incluyendo cepas de Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae (S. pneumo.), Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes (S. pyo.), y Haemophilus influenzae (H. inf.), incluyendo cepas resistentes. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden usar, por ejemplo, para tratar y/o prevenir una variedad de enfermedades producidas por bacterias patógenas en seres humanos y animales.
Las cepas bacterianas que contienen el gen denominado ermA, ermB, o ermC son resistentes a algunos antibióticos macrólidos, lincosamidas, y estreptogramina B debido a modificaciones (metilación) de las moléculas de ARNr del 23S por una metilasa de Erm, atenuando de esta forma en general la unión por los miembros de las tres clases de antibióticos. También se han descrito otras cepas que contienen genes de eflujo de macrólidos. Por ejemplo, msrA codifica un componente de un sistema de eflujo en estafilococos que previene la entrada de algunos macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína de transmembrana que parece que efluye sólo macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos se pueden producir y puede estar mediada por una fosforilación del 2'-hidroxilo (mph) o por escisión de la lactona macrocíclica (esterasa). "AcrAB" o "tipo AcrAB" indican que en la cepa existe una bomba de eflujo de multifármacos intrínseca.
La actividad frente a patógenos bacterianos o protozoarios se puede demostrar por la capacidad de un compuesto para inhibir el crecimiento de cepas de patógenos definidas. El ensayo descrito en esta memoria incluye un panel de cepas bacterianas adheridas que incluye una variedad de especies patógenas objetivo, incluyendo representantes de mecanismos de resistencia a macrólidos que se han caracterizado. En la siguiente tabla se muestran los patógenos bacterianos que comprenden el panel de cribado. En muchos casos, tanto la cepa pariente susceptible a los macrólidos como la cepa resistente a macrólidos derivadas de ésta, pueden proporcionar una evaluación más exacta de la capacidad de los compuestos para evitar el mecanismo de resistencia. El ensayo se lleva a cabo en bandejas de microvaloración y se interpretó de acuerdo con Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 14th Informational Supplement (M100-S14), publicado por The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; se usa la CMI para comparar las cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en DMSO como soluciones madre de 40 mg/ml. La Tabla 17 lista los datos obtenidos para los compuestos de las Tablas
1 a 16.
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TABLA 17
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En algunas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la presente invención también presentan propiedades favorables con respecto a la interacción de fármaco-fármaco predicha (por ejemplo, estatina DDI predicha) como se observa con el MBI, el cual en algunas realizaciones de esta invención predice aproximadamente un aumento de aproximadamente cuatro veces o menos, aproximadamente tres veces o menos, o aproximadamente dos veces o menos de la AUC de un fármaco objetivo de imidazolam coadministrado con CYP3A4. Además, la relación de distribución en pulmón/plasma puede ser mayor que aproximadamente 10, 15 o 20 de acuerdo con la presente invención. La relación de distribución en músculo/plasma puede ser aproximadamente 1 o mayor, aproximadamente 2 o mayor, o aproximadamente 2,4 o mayor.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden usar frente a cepas bacterianas resistentes a macrólidos o resistentes a múltiples fármacos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los compuestos de la invención presentan actividad favorable frente a las cepas de S. pyo. resistentes, incluyendo resistencia basada en metilación tal como ermB. Además, en algunas realizaciones, esta actividad es mejor que la de algunos cetólidos conocidos. Por ejemplo, la CMI de S. pyo in vitro, resistente a claritromicina (p. ej., mecanismo de ermB) puede ser aproximadamente 8 \mug/ml o menos, 4 \mug/ml o menos, 2 \mug/ml, o 1 \mug/ml o menos (es decir, en general cuanto más baja mejor). Las CMI de S. pneumo. in vitro resistentes a la claritromicina (p. ej., mecanismo de eflujo) pueden ser aproximadamente 0,5 \mug/ml o menos. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son útiles o eficaces frente H. inf., S. aureus, y S. pneumo. resistente a macrólidos. Al menos en estos aspectos, los compuestos de la presente invención pueden ser al menos aproximadamente 8, 16, 32 veces o más, más potentes de que la telitromicina. Por lo tanto, la invención incluye usar los compuestos para aprovechar dichas propiedades favorables.
Composiciones farmacéuticas y uso
La presente invención incluye un compuesto de la invención, incluyendo una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptable, e incluyendo composiciones para el tratamiento del cuerpo animal humano o no humano, por ejemplo, para combatir o tratar (incluyendo la prevención) infecciones bacterianas o protozoarias.
Para la administración sistémica la dosis diaria usada para el tratamiento humano adulto puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente aproximadamente de 5 a 60 mg/kg de peso corporal, que se puede administrar en 1 a 4 dosis diarias, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración, el estado del paciente, y otros factores conocidos por el experto en la técnica. Cuando la composición comprende unidades de dosificación, cada unidad puede contener de aproximadamente 200 mg a 1 g de principio activo. En algunas realizaciones, la dosificación puede estar en el intervalo de 300 a 430 mg QD. La duración del tratamiento en algunos aspectos de la invención puede venir dado por la velocidad de la respuesta.
Los compuestos de la invención se pueden formular para administrar en cualquier forma para usar en medicina humana o veterinaria y por lo tanto la invención incluye en su alcance las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención adaptado para uso en medicina humana o veterinaria. Dichas composiciones se pueden presentar para usar en forma convencional con o sin ayuda de uno o más vehículos o excipientes adecuados. Las composiciones de la invención incluyen aquellas en una forma formulada para uso parenteral, intravenoso, oral, bucal, rectal, tópico, implante, oftálmica, nasal o genitourinaria. En algunas realizaciones preferidas, la administración oral puede ser conveniente y eficaz. Las formas de dosificación, p. ej., oral, pueden incluir cualquier formulación de liberación inmediata, modificada, prolongada, controlada o retrasada, incluyendo bombas osmóticas y similares.
Los compuestos de la invención también se pueden combinar con otros ingredientes activos como se desea para lograr la terapia de combinación para más de un estado u objetivo biológico. Por ejemplo, los compuestos se pueden combinar con otros agentes antiinfecciosos o agentes que aumentan la eficacia u otras propiedades de los agentes antiinfecciosos, por ejemplo, los inhibidores de eflujo.
Definiciones y descripciones generales
Hay que entender que cualquiera de los apartados y subapartados de esta memoria son por conveniencia del lector y no son limitantes. Por ejemplo, el tema del Sumario de la Invención no tiene una importancia especial sólo como resultado de su situación en esta sección.
Salvo que se indique lo contrario, el lenguaje y los términos usados en este documento se van a dar con su interpretación razonable más amplia como entenderá el experto en la técnica. Además, en las descripciones y reivindicaciones en los que el tema (p. ej., sustitución en una posición molecular dada) se indique como seleccionada de un grupo de posibilidades, se pretende que esta indicación incluya específicamente cualquier subgrupo del grupo indicado. En el caso de múltiples posiciones o sustituyentes variables, también está contemplada cualquier combinación del grupo o subgrupo de variables.
Salvo que se indique lo contrario en esta memoria, los carbonos del macrólido basado en eritromicina se identifican por el convenio de numeración mostrado a continuación:
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Salvo que se indique o sea evidente lo contrario, los compuestos de la invención y el término "compuesto" en las reivindicaciones incluye cualesquiera sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y cualesquiera formas amorfas o cristalinas, o tautómeros, se indique o no específicamente en el contexto. Igualmente, una indicación está abierta a cualquier material o composición que contiene el compuesto indicado (p. ej., una composición que contiene una sal o una mezcla racémica de los compuestos, tautómeros, epímeros, estereoisómeros, mezclas impuras, etc.).
La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos. Los compuestos que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas. Los compuestos pueden formar, p. ej., sulfatos, fosfatos, citratos, acetatos, tosilatos, succinatos, besilatos, mesilatos, lactatos, e hidrocloruros. Las sales básicas pueden ser mono o dibásicas.
Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos, y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. La invención incluye todos los isómeros ópticos y estereoisómeros, y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que los pueden usar o contener. Aunque se pueden describir compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud con una configuración estereoquímica particular, también están previstos los compuestos que tienen estereoquímica opuesta en el centro quiral o sus mezclas. La invención incluye además todas las configuraciones E y Z de los compuestos. Los anteriores pueden estar presentes como mezclas o enriquecidos en cualquiera de los componentes en cualquier nivel. Cuando no se especifica la estereoquímica en una posición, se pretende que abarque cualquier configuración o una mezcla en cualquier proporción.
La presente invención incluye compuestos en los que uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos son sustituidos por diferentes isótopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión.
El término "sustituido" y sustituciones contenidos en las fórmulas de esta invención se refiere a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada por un radical especificado, o si no está especificado, a la sustitución por cualquier radical químico viable. Cuando en una estructura dada más de una posición puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de los grupos especificados, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes en cada posición (independientemente seleccionados) salvo que se indique lo contrario. En algunos casos, dos posiciones en una estructura dada pueden estar sustituidas con un sustituyente compartido. Se entiende que no se desean o pretenden las configuraciones químicamente imposibles o muy inestables, como observará el experto en la técnica.
Salvo que se indique lo contrario, un sustituyente, dirradical u otro grupo al que se hace referencia en esta memoria puede estar unido por cualquier posición adecuada a la molécula objeto a la que se hace referencia. Por ejemplo, el término "indolilo" incluye 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, etc.
El convenio para describir el contenido de carbonos de determinados restos es "(C_{a}-C_{b})" o "C_{a}-C_{b}" que significa que el resto puede contener cualquier número de "a" a "b" átomos de carbono.
El término "ausente," como se emplea en esta memoria para describir una variable estructural (p. ej., "-R- está ausente") significa que el dirradical R no tiene átomos, y simplemente representa un enlace sencillo entre átomos contiguos, salvo que se indique lo contrario.
El término "alquilo", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado que tiene restos cíclicos ("cicloalquilo" al menos tres átomos de carbono), lineales y/o ramificados. El término "Me", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, se refiere a metilo. El término "Et", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, se refiere a etilo. El término "Pr", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, se refiere a propilo incluyendo isopropilo.
El término "alquenilo", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, significa radicales hidrocarbonados de cadena lineal, cíclica en el caso de cuatro o más átomos en el anillo o de cadena ramificada, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, E- y Z-propenilo, isopropenilo, E- y Z-butenilo, E- y Z-isobutenilo, E- y Z-pentenilo, E- y Z-hexenilo, E,E-, E,Z-, Z,E-, Z,Z-hexadienilo, y similares.
El término "alquinilo", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, significa radicales hidrocarbonados de cadena lineal o cadena ramificada que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, E- y Z-propinilo, isopropinilo, E- y Z-butinilo, E- y Z-isobutinilo, E- y Z-pentinilo, E, Z-hexinilo, y similares.
El término "alcoxi", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, significa -O-alquilo, -O-alquenilo, o -O-alquinilo.
El término "alcanoilo", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, significa -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, o -C(O)-alquinilo.
El término "aromático", incluye sistemas anulares planos que contienen 4n+2 electrones pi, en los que n es un número entero.
El término "arilo", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, significa un radical completamente aromático que sólo contiene átomos de carbono en su sistema anular. Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo y antracenilo.
El término "carbocíclico", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, significa un sistema anular que sólo contiene átomos de carbono en el anillo(s) independientemente de la aromaticidad. Un resto carbocíclico puede ser arilo o no arilo, en el que el no arilo incluye anillos saturados e insaturados, y sistemas anulares que tienen partes aromáticas y/o no aromáticas. Los ejemplo de carbociclos incluyen fenilo, naftilo, ciclohexenilo, e indenilo. La expresión "carbociclo de 4-10 miembros" significa carbociclos monocíclicos y bicíclicos condensados químicamente viables que tienen de 4 a 10 átomos en el anillo. Esto incluye, por ejemplo, ciclopentanilo, y los carbociclos indicados antes. Igualmente "carbociclo de 4-6 miembros" significa sistemas anulares monocíclicos carbocíclicos que tienen de 4 a 6 carbonos en el anillo, y "carbociclo de 9-10 miembros" significa sistemas anulares carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo.
El término "heteroarilo", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, significa un radical completamente aromático que contiene al menos un heteroátomo en su sistema anular. Los heteroarilos incluyen, p. ej., monociclos de 5 y 6 miembros tales como pirazinilo y piridinilo, y sistemas anulares bicíclicos condensados de 9 y 10 miembros, tales como quinolinilo. Otros ejemplos de heteroarilo incluyen quinolin-4-ilo, 7-metoxi-quinolin-4-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, y piridin-2-ilo. Otros ejemplos de heteroarilo incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo, y similares. Los ejemplos de heteroarilos de 5-6 miembros incluyen tiofenilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4 oxadiazolilo, 1,2,5-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, y similares.
El término "heterocíclico", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, significa cualquier sistema anular que contiene al menos uno de N, O o S, y puede ser heteroarilo o de otra manera. Los grupos heterocíclicos no arílicos incluyen sistemas saturados e insaturados y pueden incluir grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema anular. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas anulares benzocondensados y sistemas anulares sustituidos con uno o más restos oxo. La indicación de azufre en el anillo se entiende que incluye el sulfuro, sulfóxido o sulfona cuando sea viable. Los grupos heterocíclicos también incluyen sistemas anulares de 4-10 miembros parcialmente insaturados o totalmente saturados, por ejemplo, anillos sencillos de 4 a 8 átomos de tamaño y sistemas anulares bicíclicos, incluyendo anillos aromáticos de arilo o heteroarilo de 6 miembros condensados a un anillo no aromático. También se incluyen sistemas anulares de 4-6 miembros ("heterociclo de 4-6 miembros"), que incluyen heteroarilos de 5-6 miembros, e incluye grupos tales como azetidinilo y piperidinilo. Los heterociclos pueden estar unidos por el heteroátomo cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por el N) o pirrol-3-ilo (unido por el C). Otros heterociclos incluyen imidazo(4,5-b)piridin-3-ilo y benzoimidazol-1-ilo.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, y similares.
Los anillos sustituidos con heterocíclico o carbocíclico incluyen, p. ej., 2-fenil-tiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo, 4-fenil-imidazol-1-ilo, y 4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo
La expresión "heterociclo de 9-10 miembros" significa un sistema anular heterocíclico bicíclico condensado 5,6 o 6,6, que puede ser saturado, insaturado o aromático. La expresión "heterociclo bicíclico condensado de 9-10 miembros" también se refiere a fenilo condensado a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos incluyen benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoxazolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, dihidroftazinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 1,3 benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromanilo, isocromanilo, 5-oxo-2,3 dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,4,5,6-tetrahidropiridaziilo, 1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, 2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-ilo, 3,7-dihidro-1H-purin-8-ilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 3,4-dihidroftalazinilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, 4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-ilo, 1,3-dimetil-6-oxo-2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-1,3-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-5H-1,3-tiazolo-[3,2-a]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolinilo, 4-oxocromanilo, 1,3-benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, furilpiridilo, tiofenilpirimidilo, tiofenilpiridilo, pirrolilpiridilo, oxazolilpiridilo, tiazolilpiridilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, imidazolilpiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirazolil[3,4]piridina, 1,2-dihidroisoquinolinilo, cinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]-tiofenil-2-ilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina, 4,8-dihidroxi-quinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolinilo, 4-fenil-[1,2,3]tiadiazolilo, y similares.
El tamaño de los sistemas anulares se puede describir de acuerdo con el número de átomos del anillo usando el formato de "x-y miembros", que significa que el sistema anular en cuestión puede tener de x a y átomos en el sistema anular. Los sistemas anulares pueden incluir sistemas anulares condensados. Por ejemplo, la expresión "carbociclo de 9-10 miembros" se refiere a sistemas anulares carbocíclicos bicíclicos condensados 5,6 ó 6,6, que pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. También se refiere a un fenilo condensado con un grupo carbocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de dichos grupos incluyen naftilo, 1,2,3,4 tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, y similares. Salvo que se indique o establezca lo contrario, un sistema anular descrito no está sustituido.
El término "halógeno", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Un grupo halógeno preferido es flúor.
La expresión "grupo protector" se refiere a un grupo químico adecuado que se puede unir a un grupo funcional y eliminar en una etapa posterior para dejar al descubierto el grupo funcional intacto. Describen ejemplos de grupos protectores adecuados para diferentes grupos funcionales T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., John Wiley and Sons (1991 and later editions); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). La expresión "grupo protector de hidroxi", como se emplea en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye Ac, CBZ, y diferentes grupos protectores de hidroxi familiares para el experto en la técnica incluyendo los grupos a los que se hace referencia en Greene.
Los términos "tratar", y "tratamiento", como se emplean en esta memoria en el contexto de usar los compuestos de la presente invención, salvo que se indique lo contrario, significan invertir, aliviar, inhibir el avance, o prevenir parcial o completamente el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. "Prevenir" significa tratar antes de que se produzca una infección.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a un compuesto activo en cualquier forma adecuada para la administración eficaz a un sujeto, por ejemplo, una mezcla del compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que se puede administrar a un sujeto junto con un compuesto en una composición farmacéutica. El vehículo no debe destruir la actividad farmacológica del compuesto y no debe ser tóxico cuando se administra en dosis suficientes para liberar una cantidad terapéutica del compuesto.
Abreviaturas
Salvo que se indique lo contrario, a lo largo de este documento se aplican las siguientes abreviaturas:
Ac:
acetilo
AUC:
área bajo la curva
Bn:
bencilo
Bz:
benzoilo
Bzh:
bencidrilo
BOC:
terc-butiloxicarbonilo
CBZ:
Benciloxicarbonilo
CDI:
carbonildiimidazol
DAST:
trifluoruro de (dietilamino)sulfuro
DBU:
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM:
diclorometano
DIEA:
diisopropiletilamina
DMAP:
dimetilaminopiridina
DMF:
dimetilformamida
DMSO:
dimetilsulfóxido
EDC:
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
eq.
equivalentes
EtOAc:
EtOAc
EtOH:
etanol
HCl:
ácido clorhídrico
HOBt:
N-hidroxibenzotriazol
HPLC:
cromatografía líquida de alta eficacia
IBX:
1-óxido de la 1-hidroxi-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona
IPA:
alcohol isopropílico
IPE:
éter diisopropílico
KHMDS:
hexametildisilazida de potasio
CL-EM:
cromatografía líquida-espectrometría de masas
MeCN:
acetonitrilo
MeOH:
Metanol
CMI:
concentración mínima inhibidora
EM:
espectrometría de masas. Todas las muestras en esta memoria se analizaron por CL-EM-electropulverización (elución con gradiente usando mezclas de acetonitrilo, agua, ácido fórmico) o métodos de APCl de sonda.
NaHCO_{3}:
bicarbonato sódico
Na_{2}SO_{4}:
sulfato sódico
NH_{4}OH:
solución de hidróxido amónico acuoso concentrada al 28-30%
NMP:
N-metilpirrolidinona
RMN:
espectroscopía de resonancia magnética nuclear. Todas las muestras en esta memoria se experimentaron a 400 MHz (Varian instruments)
PCR:
reacción en cadena de la polimerasa
RP-HPLC:
cromatografía líquida de alta eficacia de fase inversa
RT:
RT o aproximadamente RT
SGC:
cromatografía en gel de sílice
TEA:
trietilamina
TFA:
ácido trifluoroacético
THF:
tetrahidrofurano

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula:
93
en la que:
el dirradical 1 está ausente, >CH_{2} o es >C(CH_{3})H;
el dirradical 2 es -C(O)(CH_{2})_{m}-, -S(O)_{2}(CH_{2})_{m}-, -S(O)_{2}N(R^{6})-, -(C(R^{6})(R^{7}))_{m}-, -C(O)O(CHR^{20})_{m}-, o -C(O)N(R^{6})-, en los que m es un número entero de 0 a 3;
el dirradical 3 es >C(O), >CH(OC(O)R^{14}), >CH(OC(O)N(R^{14})R^{15}), >CH(OC(O)OR^{15}), >CH(OC(O)CH(N(R^{14})R^{15})(CR^{a}R^{b})_{n}Ar), >CH(OC(O)CH(N(R^{14})R^{15})R^{14}), >CH(OC(O)C(=NOR^{14})(CR^{a}R^{b})_{n}Ar), >CH(OC(O)C(=NOR^{14})R^{14}), >CH(OC(O)(CR^{a}R^{b})_{n}Ar), >CH(OC(O)(CR^{a}R^{b})_{n}, N(CR^{a}R^{b})_{n}Ar)R^{14}),o:
94
en los que n es un número entero de 0 a 5.
el dirradical 4 es >O o >NR^{10}, con la condición de que cuando el dirradical 3 no es >C(O), el dirradical 4 es >O;
el dirradical 5 es >C(O), -C(O)NH-, -NHC(O)-, >CH(N(R^{8})R^{9}), >C(=NC(O)R^{19}), o >C(=NOR^{19});
el dirradical 6 es -(C(R^{c})(R^{d}))_{x}-, en el que x es un número entero de 0 a 5;
el dirradical 7 es -(C(R^{c})(R^{e}))_{y}-, en el que y es un número entero de 0 a 5; con la condición de que la suma de x+y sea de 1 a 5;
R^{1} es H, OH, F, o alquilo (C_{1}-C_{6}), con la condición de que cuando el dirradical 1 está ausente, R^{1} es H;
R^{2} es Ar;
R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo (C_{2}-C_{6}), cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Ar; R^{4} es H o F, con la condición de que cuando el dirradical 3 no es >C(O), R^{4} es H; cada R^{5} y R^{20} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{6});
cada R^{6} y R^{7} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), o heterociclo de 4-6 miembros; en los que cualquiera de ellos, excepto el H, puede estar sustituido con 1 a 3 de los sustituyentes del Grupo S; en los que independientemente dichos alquilo (C_{1}-C_{12}) y alquenilo (C_{2}-C_{12}) pueden tener de 1 a 2 carbonos independientemente sustituidos por dirradicales del Grupo T; y en los que independientemente hasta una pareja de R^{6}/R^{7}, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; con la condición de que no más de un total de dos de los grupos R^{6} y R^{7} sean distintos de H.
R^{6} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -S(O_{2})-alquilo(C_{1}-C_{6}), cualquiera de los cuales, excepto el H, puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del Grupo S;
R^{9} es H o -alquilo (C_{1}-C_{6}), el cual puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del Grupo S;
R^{10} es H o alquilo (C_{1}-C_{6});
cada R^{11} y R^{12} es independientemente (a) H, alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), alquinilo (C_{2}-C_{12}), cualquiera de los cuales, excepto el H, puede tener un carbono sustituido por -NH-, -N(CH_{3})-, -N(carbo o heterociclo de 4-10 miembros), -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y en los cuales los R^{11} y R^{12} anteriores,junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, o (b) heterociclo de 9-10 miembros, carbociclo de 9-10 miembros, heterociclo de 4-6 miembros, o carbociclo de 4-6 miembros, en los que cualquiera de (a) y (b), excepto el H, puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 de: Cl, F, OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con halógeno, o alcoxi (C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{3});
cada R^{13} y R^{16} es independientemente H, -C(O)(alquiloC_{1}-C_{6}), -C(O)Ar, (fenil)(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}Si-, o (alquilo(C_{1}-C_{6}))_{3}Si-;
cada R^{14} y R^{15} es independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{10}); en el que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del Grupo S; en los que independientemente de 1 a 2 carbonos del alquilo pueden estar sustituidos por dirradicales del Grupo T; y en los que independientemente cada pareja R^{14}/R^{15}, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R^{17} es OR^{19}, -C(O)(alquiloC_{1}-C_{6}), o -C(O)(carbo o heterociclo de 4-10 miembros);
R^{19} es H, carbo o heterociclo de 4-10 miembros, -alquilo (C_{1}-C_{6}), o -alquil(C_{1}-C_{6})-(carbo o heterociclo de 4-10 miembros), cualquiera de los cuales puede tener un carbono del alquilo sustituido por -NH-, -N(CH_{3})-, -N(carbo o heterociclo de 4-10 miembros), -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-; y los cuales, excepto el H, pueden estar sustituidos con 1 a 3 de: Cl, F, OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con halógeno, o alcoxi (C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{3});
cada R^{a} y R^{b} es independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{6}); en el que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 de los sustituyentes del Grupo S; en el que independientemente de 1 a 2 carbonos del alquilo pueden estar sustituidos por dirradicales del grupo T; y en el que independientemente cada pareja R^{a}/R^{b} junto con el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 10 miembros.
cada grupo R^{c} es independientemente H, F, Cl, alquilo (C_{1}-C_{3}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), o CN, con la condición de que cuando x del dirradical 6 es de 2 a 5, sólo un grupo R^{c} puede ser distinto de H.
Cada grupo R^{d} y R^{e} es H, excepto que hasta un grupo R^{d} junto con un grupo R^{e} puede formar un enlace carbono-carbono sencillo puente o dirradical alquilo (C_{1}-C_{3}) puente, tal que el anillo A sea bicíclico;
cada Ar es independientemente (a) heterociclo de 9-10 miembros, (b) carbociclo de 9-10 miembros, (c) heterociclo de 4-6 miembros, o (d) carbociclo de 4-6 miembros, en el que (c) o (d) pueden estar sustituidos con heterociclo de 4-6 miembros o carbociclo de 4-6 miembros; en el que cualquiera de los sistemas anulares Ar anteriores puede estar sustituido con 1 a 3 de los sustituyentes del Grupo S;
los sustituyentes del Grupo S son: nitro, halógeno, hidroxi, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, CN, CHO, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{10}), alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2}-C_{10}), heterociclo o carbociclo de 4-10 miembros, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con hidroxi, -C(O)R^{11}, -C(O)(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)(carbociclo de 4-10 miembros), -C(O)_{2}(heterociclo de 4-10 miembros), -O(carbociclo de 4-10 miembros), -O(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)_{2}(carbociclo de 4-10 miembros), -C(O)OR^{11}, -OC(O)R^{11}, -C(O)NR^{11}R^{12}, -OC(O)NR^{11}R^{12}, -NR^{11}R^{12},-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -S(O)_{p}R^{11},
en los que p es 0 a 2, y alcoxi (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido con CN; y en los casos en los que los sustituyentes del Grupo S sustituyen un carbono no aromático, el Grupo S también puede ser =N-NR^{11}R^{12}, =N-(heterociclo de 4-10 miembros), =N-(carbociclo de 4-10 miembros), =N-NHC(O)R^{11}, =N-NHC(O)NR^{11}R^{12}, -N(R^{11})SO_{2}R^{12}, o =N-R^{17};en los que cualquiera de los grupos heterocíclicos o carbocíclicos pueden estar sustituidos con Cl, F, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), oxo, o CN,
el Grupo de dirradicales T son: -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(alquilo(C_{1}-C_{6}))-, -NH-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N Ar)-, y -OC(O)O-,
el término "alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado que tiene restos cíclicos, lineales y/o ramificados; y
el término "alquenilo" significa radicales hidrocarbonados de cadena lineal, cíclica en el caso de cuatro o más átomos en el anillo o de cadena ramificada, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
el dirradical 1 está ausente o es -CH_{2}-;
el dirradical 2 es -CH(R^{6})-, -C(O)O-, -C(O)N(R^{6})-, -C(O)(CH_{2})_{m}-, -S(O)_{2}(CH_{2})_{m}-, en los que m es 0 a 2;
el dirradical 3 es >C(O);
el dirradical 4 es >O;
el dirradical 5 es >C(O) o >C(=NOR^{19});
el dirradical 6 es -(CH_{2})_{x}-, en el que x es de 0 a 4; el dirradical 7 es -(CH_{2})_{y}-, en el que y es de 0 a 4; con la condición de que la suma de x+y sea de 2 a 4;
R^{1} es H, OH, o metilo;
cada R^{11} y R^{12} independientemente es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo (C_{2}-C_{6}), los cuales, excepto el H, pueden estar sustituidos con 1 a 2 de: Cl, F, OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con halógeno, o alcoxi (C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{13} es H;
R^{19} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar interrumpido con 1 a 3 átomos de oxígeno, e independientemente puede estar sustituido con carbo o heterociclo de 4-10 miembros;
cada Ar es independientemente (a) heterociclo de 9-10 miembros, (b) carbociclo de 9-10 miembros, (c) heterociclo de 4-6 miembros, o (d) carbociclo de 4-6 miembros, en el que (c) o (d) puede estar sustituido con heterociclo de 4-6 miembros o carbociclo de 4-6 miembros; en los que los sistemas anulares anteriores pueden estar sustituidos con 1 a 2 de: CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, nitro, Cl, F, Br, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), CN, CHO, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con hidroxi, -C(O)R^{11}, -OC(O)R^{11}, -C(O)OR^{11}, C(O)N(R^{11})R^{12}-, -OC(O)N(R^{11})R^{12}-, -NHC(O)R^{11}, -N(R^{11})R^{12}, -N(R^{11})SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, -S(O)_{p}R^{11},en los que p es 0 a 2, o alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con CN.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que:
el dirradical 2 es >CH(R^{6}), -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -C(O)(CH_{2})_{m}-, -S(O)_{2}(CH_{2})_{m}-, en los que m es de 0 a 2;
el dirradical 3 es >CH(OC(O)R^{14}), >CH(OC(O)N(R^{14})R^{15})-, >CHOC(O)OR^{15}, >CHOC(O)CH(N(R^{14})R^{15})((CR^{a}R^{b})_{n}Ar), >CHOC(O)CH(N(R^{14})R^{15})R^{14}, >CHOC(O)C(=NOR^{14})((CR^{a}R^{b})_{n}Ar), >CHOC(O)C(=NOR^{14})R^{14}, >CHOC(O) (CR^{a}R^{b})_{n}Ar), o:
95
el dirradical 4 es >O;
el dirradical 5 es >C(O) o >C(=NOR^{19});
el dirradical 6 es -(CH_{2})_{x}-, en el que x es de 0 a 4; el dirradical 7 es -(CH_{2})_{y}, en el que y es de 0 a 4; y en los que la suma de x+y es de 2 a 4;
R^{1} es H, OH, o metilo;
R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo (C_{2}-C_{6}), cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Ar; cada R^{11} y R^{12} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o alquinilo (C_{2}-C_{6});
R^{13} y A^{16} son ambos H;
cada R^{14} y R^{15} es independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{6}) del cual de 1 a 3 unidades metileno se pueden sustituir por O, S, S(O), S(O)_{2}, C(O), o NH; independientemente cada pareja R^{14}/R^{15}, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, y dicho anillo de 3 a 8 miembros puede estar sustituido con Ar o con 1 a 2 sustituyentes del Grupo S;
R^{19} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar interrumpido con 1 a 3 átomos de oxígeno, e independientemente puede estar sustituido con carbo o heterociclo de 4-10 miembros; y
los sustituyentes del grupo S son: nitro, Cl, F, Br, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), CN, CHO, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con hidroxi, -C(O)R^{11}, -OC(O)R^{11}, -C(O)OR^{11}, C(O)N(R^{11})R^{12}-, -OC(O)N(R^{11})R^{12}-,
-NHC(O)R^{11}, -N(R^{11})R ^{12},-N(R^{11})SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{11})R^{12}, -S(O)_{p}R^{11}, en los que p es de 0 a 2, y alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con CN.
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4. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que:
el dirradical 2 es >CH(R^{6});
el dirradical 5 es >C(O);
R^{3} es metilo;
R^{5} es etilo;
R^{6} es H o alquilo (C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido con OH o alcoxi (C_{1}-C_{3}).
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5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 4, en el que:
el dirradical 1 está ausente o es metileno;
el dirradical 6 es -(CH_{2})_{x}-, en el que x es de 0 a 3;
el dirradical 7 es -(CH_{2})_{y}-, en el que y es de 0 a 3; y en los que la suma de x+y es de 2 a 3;
R^{1} es H; y
R^{6} es H o alquilo (C_{1}-C_{3}).
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6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, en el que:
el dirradical 1 está ausente;
R^{2} es (a) heterociclo o carbociclo de 9-10 miembros o (b) heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros, en el que (b) puede estar sustituido con heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros; y R^{2} puede estar sustituido con 1 a 2 de: SO_{2}R^{11}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, nitro, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con CN; y
R^{6} es H o metilo.
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7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 4 a 6, en el que:
los dirradicales 6 y 7 son ambos metileno; y
R^{2} es (a) heterociclo de 9-10 miembros, o (b) heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, en el que (b) está sustituido con heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, y en el que R^{2} puede estar sustituido con 1 a 2 de:
SO_{2}R^{11}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Br, Cl, F, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, nitro, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con CN.
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8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 4 a 7, en el que:
R^{2} es heteroarilo de 9-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, que puede estar sustituido con 1 a 2 de: SO_{2}R^{11}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Cl, F, CF_{3}, nitro, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con CN.
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9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 4 a 8, en el que:
R^{2} es quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirido[3,2-b]pirazinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-c]piridazinilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, 1H-benzotriazolilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridinilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, pirrolo[1,2-c]pirimidinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, o 1H-inden-2(3H)-sulfonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 1 a 2 de alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Cl, F, CF_{3}, nitro, hidroxi, oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{3}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}).
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10. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que:
el dirradical 2 es >SO_{2};
el dirradical 5 es >C(O);
R^{3} es metilo; y
R^{5} es etilo.
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11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que:
el dirradical 1 está ausente o es metileno;
el dirradical 6 es -(CH_{2})_{x}-, en el que x es de 0 a 3;
el dirradical 7 es -(CH_{2})_{y}-, en el que y es de 0 a 3; y en el que la suma de x+y es de 2 a 3; y
R^{1} es H; y
R^{2} es (a) heterociclo o carbociclo de 9-10 miembros, o (b) heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros, en el que (b) puede estar sustituido con heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros; y R^{2} puede estar sustituido con 1 a 2 de: SO_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Br, Cl, F, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, nitro, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) alcoxi (C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con CN.
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12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, en el que:
el dirradical 1 está ausente;
los dirradicales 6 y 7 son ambos metileno; y
R^{2} es (a) heterociclo de 9-10 miembros, o (b) heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, en el que (b) está sustituido con heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, y en el que R^{2} puede estar sustituido con 1 a 2 de:
SO_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Br, Cl, F, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CHF_{2}, nitro, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) alcoxi (C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con CN.
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13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que:
R^{2} es 9-heteroarilo de 9-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, que puede estar sustituido con 1 a 2 de: SO_{2}R^{11}, alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Cl, F, CF_{3}, nitro, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{3})-alcoxi(C_{1}-C_{3}), oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con CN.
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14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que:
R^{2} es quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, ftalazinilo, benzo[d]tiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dioxidilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[d]isooxazolilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]isotiazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, 5-feniltiazolilo, 2-fenil-1,3,4-tiadiazolilo, 4-feniltiazolilo, 4-fenil-1,2,3-tiadiazolilo, 5-feniloxazolilo, 2-fenil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-fenil-1,2,4-oxadiazolilo, 3-fenil-1,2,4-oxadiazolilo, 1-fenil-1H-pirazolilo, 4-fenil-4H-1,2,4-triazolilo, 1-fenil-1H-1,2,4-triazolilo, 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridinilo, 2-(1H-pirazol-1-il)piridinilo, 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridinilo, 1H-indazolilo, 1,3-dihidrobenzo-2,2-dioxo[c]tiofenilo, 4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenilo, o 2H-indazolilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 1 a 2 de alquilo (C_{1}-C_{3}), CN, CHO, Cl, F, CF_{3}, nitro, hidroxi, oxo, alcanoilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{3}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}).
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15. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que:
el dirradical 1 está ausente o es metilo;
el dirradical 2 es >C(O), -C(O)N(R^{6}), o -C(O)O-;
el dirradical 5 es >C(O);
el dirradical 6 es -(CH_{2})_{x}-, en el que x es de 0 a 3;
el dirradical 7 es -(CH_{2})_{y}-, en el que y es de 0 a 3; y en los que la suma de x+y es de 2 a 3;
R^{3} es metilo;
R^{5} es etilo; y
R^{6} es H o metilo.
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16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de:
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinolin-5-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinolin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,5-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1R-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-butil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-metoxiquinolina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-metoxi-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-bromo-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-cloro-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
\newpage
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-etoxi-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(oxazol-5-il)-bencenosulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(1H-pirazol-3-il)bencenosulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencenosulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinoxalina-5-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1,3-dihidrobenzo-2,2-dioxo[c]tiofeno-5-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-etoxiquinolina-5-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-ciano-4-etoxibenceno-1-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-etoxi-3-metoxibenceno-1-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, o
3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinoxalina-5-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que tiene una CMI in vitro para S. pyogenes que es resistente a la claritromicina de 8 \mug/ml o menos.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1R-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en terapia.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la fabricación de un medicamento para tratar la infección bacteriana.
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