ES2214385T3 - Antibioticos ketolidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una de sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que: X1 es O, -CR4R5- o -NR4-; R1 es H o alquilo C1-C10, en el que 1 a 3 carbonos de dicho alquilo se sustituyen opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, S y -N(R4)-, y dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de -C(O)O(alquilo C1-C10), alcoxi C1-C10, alcanoilo C1-C10, halógeno, nitro, ciano, heterociclo de 4 a 10 miembros, alquilo C1-C10, -NR4R5, arilo C6-C10, - S(O)n(alquilo C1-C10) en el que n es un número entero en el intervalo de 0 a 2, y -SO2NR4R5; R2 es -(CR4R5)n(heterociclo de 4 a 10 miembros) o - (CR4R5)n(arilo C6-C10), en los que n es un número entero de 0 a 6, y en los que 1 a 3 grupos R4 o R5 del resto - (CR4R5)n- de los grupos R2 anteriores están opcionalmente sustituidos con un sustituyente halógeno, y los restos heterociclo y arilo de los grupos R2 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R3; cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6.
Description
Antibióticos ketólidos.
Esta invención se refiere a compuestos macrólidos
que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en
mamíferos, incluyendo el hombre, así como en peces y aves. Esta
invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos, y a procedimientos para tratar infecciones
bacterianas y protozoarias por administración de los compuestos.
Se sabe que los antibióticos macrólidos son
útiles para tratar un amplio espectro de infecciones bacterianas y
protozoarias en mamíferos, peces y aves. Dichos antibióticos
incluyen derivados de eritromicina A tales como azitromicina que
está disponible en el comercio, y a los que se hace referencia en
las patentes de Estados Unidos 4.474.768, concedida el 2 de
Octubre, 1984, y 4.517.359, concedida el 14 de Mayo, 1985. Se hace
referencia a otros antibióticos macrólidos en la solicitud
publicada PCT WO 98/56800 (publicada el 17 de Diciembre, 1998);
patente de Estados Unidos 5.527.780, concedida el 18 de Junio,
1996; solicitud publicada PCT WO 98/01546 (publicada el 15 de Enero,
1998); solicitud publicada PCT WO 98/01571 (publicada el 15 de
Enero, 1998); solicitud publicada EP 949268 (publicada el 13 de
Octubre, 1999); y patente de EE.UU. 5.747.467 (concedida el 5 de
Mayo, 1998).
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
y a sus sales, profármacos y solvatos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
X^{1} es O, -CR^{4}R^{5}- o -NR^{4}-;
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{10}, en el que 1 a 3 carbonos de dicho
alquilo se sustituyen opcionalmente por un heteroátomo seleccionado
de O, S y -N(R^{4})-, y dicho alquilo está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consta de -C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, alcanoilo
C_{1}-C_{10}, halógeno, nitro, ciano,
heterociclo de 4 a 10 miembros, alquilo
C_{1}-C_{10}, -NR^{4}R^{5}, arilo
C_{6}-C_{10},
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{10}) en el que n es un número entero en
el intervalo de 0 a 2, y -SO_{2}NR^{4}R^{5};
R^{2} es
-(CR^{4}R^{5})_{n}(heterociclo de 4 a 10
miembros) o -(CR^{4}R^{5})_{n}(arilo
C_{6}-C_{10}), en los que n es un número entero
de 0 a 6, y en los que de 1 a 3 grupos R^{4} o R^{5} del resto
-(CR^{4}R^{5})_{n}- de los grupos R^{2} anteriores
están opcionalmente sustituidos con un sustituyente halógeno, y los
restos heterociclo y arilo de los grupos R^{2} anteriores están
opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R^{3};
cada R^{3} se selecciona independientemente de
halógeno, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}) en el que j es un número entero de
0 a 2, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros),
-(CR^{4}R^{5})_{q}C(O)-(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{4}R^{5})_{q}C(O)(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo
de 4 a 10 miembros),
-(CR^{4}R^{5})_{t}O(CR^{4}R^{5})_{q}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{4}R^{5})_{t}O-(CR^{4}R^{5})_{q}(heterociclo
de 4 a 10 miembros), -(CR^{4}R^{5})_{q}SO_{2}-
(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), y -
(CR^{4}R^{5})_{q}SO_{2}(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo
de 4 a 10 miembros), en los q y t son cada uno independientemente
un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de
los restos heterocíclicos de los grupos R^{3} anteriores están
opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo de los grupos
R^{3} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6},
-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
-(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), y
-(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5;
cada R^{4} y R^{5} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, o
R^{4} y R^{5} considerados juntos forman un carbociclo
C_{3}-C_{7} o anillo heterocíclico de 4 a 10
miembros;
cada R^{6} y R^{7} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6},
-(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), y -
(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos
de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente
sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, arilo y
heterociclo de los grupos R^{6} y R^{7} anteriores están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados de halógeno, ciano, nitro, -NR^{4}R^{5},
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, y alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{8} es H, -C(O)(alquilo
C_{1}-C_{6}), bencilo, benciloxicarbonilo, o
(alquil C_{1}-C_{6})_{3}sililo;
R^{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{4}; o alquinilo
C_{2}-C_{4}; y
R^{10} se selecciona de cloro, bromo, yodo,
flúor y ciano.
Las realizaciones específicas de la presente
invención incluyen compuestos de fórmula 2 (que es una realización
específica dentro del género de la fórmula 1)
en la que R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14}
se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, metilo y
etilo. Realizaciones más específicas incluyen compuestos de fórmula
2, en la que R^{13} y R^{14} son ambos H y R^{11} y R^{12}
se selecciona cada uno independientemente de H y metilo. En una
realización preferida de los compuestos de fórmula 2, R^{11},
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno
H.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica para tratar una infección bacteriana o una infección
protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección
bacteriana o protozoaria, en un mamífero, pez o ave, que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o
una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a un
procedimiento para tratar una infección bacteriana o una infección
protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección
bacteriana o protozoaria, en un mamífero, pez o ave, que comprende
administrar a dicho mamífero, pez o ave, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
El término "tratar", tal como se usa en la
presente memoria, salvo que se indique lo contrario, significa
invertir, aliviar, inhibir el avance, o prevenir el trastorno o
estado al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de
dicho trastorno o estado. El término "tratamiento", tal como se
usa en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, como se
ha definido "tratar" inmediatamente antes.
Tal como se usa en la presente memoria, salvo que
se indique lo contrario, los términos o frases
"infección(es) bacteriana(s)",
"infección(es) protozoaria(s)", y "trastornos
relacionados con infecciones bacterianas o infecciones
protozoarias" incluyen lo siguiente: neumonía, otitis media,
sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relacionados con
infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Influenzae,
Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Entemcoccus faecalis,
E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S.
haemolyticus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis,
fiebre reumática y glomerulonefritis relacionados con infección por
Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y G,
Corynebacterium diphtheriae, o Actinobacillus
haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas
con infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila,
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia
pneumoniae; infecciones de la sangre y tejidos, incluyendo
endocarditis y osteomielitis, producidas por S. aureus, S.
haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans,
incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales
como, pero sin limitar, beta-lactamas, vancomicina,
aminoglicósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y
macrólidos; infecciones y abscesos no complicados del tejido blando
y de la piel, y fiebre puerperal relacionados con infección por
Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos (es
decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.),
Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,
estreptococos de los Grupos C-F (estreptococos
de colonia mínima), estreptococos del grupo viridans,
Corynebacterium mintutissimum, Clostridium spp., o
Bartonella henselae; infecciones agudas no complicadas del
tracto urinario relacionadas con infección por Staphylococcus
aureus, especies de estafilococos coagulasa negativos o
Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de
transmisión sexual relacionadas con infección por Chlamydia
trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Umaplasma
urealyticum, o Neiserria gonorrheae; enfermedades de
toxinas relacionadas con infección por S. aureus
(envenenamiento alimentario y síndrome de choque tóxico), o
estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras relacionadas con
infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles
sistémicos relacionados con infección por Borrelia recurrentis;
enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia
burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacriocistitis
relacionados con la infección por Chlamydia trachomatis.
Neisseria gonorrhoeae, S, aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H.
influenzae, o Listeria spp.; enfermedad diseminada por el
complejo Mycobacterium avium (MAC) relacionada con infección
por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare;
infecciones producidas por Mycobacterium tuberculosis, M.
leprae, M. para tuberculosis, M. kansasii, o M. cheloneil;
gastroenteritis relacionada con infección por Campylobacter
jejuni; protozoos intestinales relacionados con infección por
Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con
infección por estreptococos del grupo viridans; tos persistente
relacionada con infección por Bordetella pertussis; gangrena
gaseosa relacionada con infección por Clostridium pefiringens
o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad
cardiovascular relacionada con infección por Helicobacter pylori
o Chlamydia pneumoniae. Entre las infecciones bacterianas
e infecciones protozoarias, y trastornos relacionados con dichas
infecciones, que se pueden tratar o prevenir en animales, se
incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada
con infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma
bovis, o Bordetetla spp.; enfermedad entérica de la vaca
relacionada con infección por E. coli o protozoos (es
decir, coccidia, Cryptosporidia, etc.): mastitis de vaca lechera
relacionada con la infección por S. aureus, Strep, uberis,
Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Klebsiella
spp., Corynebacterium, o Enterococcus spp.;
enfermedad respiratoria del cerdo relacionada con infección por
A. pleuro., P. multocida, o Mycoplasma spp.;
enfermedad entérica del cerdo relacionada con la infección por
E. coli, Lawsonia intracellulars, Salmonella, o
Serpulina hyodysinteriae; pododermatitis de vaca relacionada
con la infección por Fusobacteriurn spp.; metritis de vaca
relacionada con infección por E. coli, verrugas peludas de la
vaca relacionadas con infección por Fusobacterium necrophorum
o Bacteroides nadosus; ojo rosa de vaca relacionado con
infección por Moraxella bovis; aborto prematuro en la vaca
relacionado con infección por protozoos (es decir, neosporium);
infección del tracto urinario en perros y gatos relacionado con
infección por E. coli; infecciones en tejidos blandos
y la piel en perros y gatos relacionada con la infección por S.
epidermidis, S. intermedius, estafilococos coagulasa
negativos o P. multocida; e infecciones dentales y de la
boca en perros y gatos relacionadas con infección por
Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium
spp., Enterobacter spp., Eubacterium,
Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotelta. Se hace
referencia a otras infecciones bacterianas e infecciones
protozoarias, y trastornos relacionados con dichas infecciones, que
se pueden tratar o prevenir de acuerdo con el procedimiento de la
presente invención en J. P. Sanford y col., "The Sanford Guide To
Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy,
inc., 1996).
El término "halógeno", tal como se usa en la
presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye flúor,
cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos con flúor, cloro
y bromo.
El término "alquilo", tal como se usa en la
presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye
radicales hidrocarbonados saturados monovalentes que tienen restos
cíclicos, lineales, y/o ramificados. Se entiende que para que
incluya restos cíclicos el grupo alquilo debe incluir al menos 3
átomos de carbono.
El término "alquenilo", tal como se usa en
la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye
grupos alquilo, como se han definido antes, que tienen al menos un
doble enlace carbono-carbono en algún punto en la
cadena de alquilo.
El término "alquinilo", tal como se usa en
la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye
grupos alquilo, como se han definido antes, que tienen al menos un
triple enlace carbono-carbono en algún punto en la
cadena de alquilo.
El término "arilo", tal como se usa en la
presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye un
radical orgánico obtenido de un hidrocarburo aromático por
eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
La expresión "heterociclo de 4 a 10
miembros", tal como se usa en la presente memoria, salvo que se
indique lo contrario, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no
aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O,
S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos
en su sistema de anillo. Entre los grupos heterocíclicos no
aromáticos se incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su
sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben
tener al menos 5 átomos en sus sistema de anillo. Entre los grupos
heterocíclicos se incluyen sistemas de anillos condensados con
benzo y sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Un
ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo
(derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5
miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10
miembros es un quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no
aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperacinilo,
azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo,
tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
indolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, dioxanilo,
1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo,
ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo,
3H-indolilo y quinolicinilo. Ejemplos de grupos
heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo,
pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo,
isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolicinilo, ftalacinilo,
piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,
benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos
anteriores, como los derivados de los compuestos antes listados,
pueden estar unidos por C o unidos por N, cuando esto sea posible.
Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser
pirrol-1-ilo (unido por N) o
pirrol-3-ilo (unido por C).
La frase "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", tal como se usa en la presente memoria,
salvo que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o
básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1.
Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden
formar una amplia variedad de sales con diferentes ácidos
inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para
preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos básicos de fórmula 1, son los que forman sales de
adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales de acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, etil-succinato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glutamato, glicolilarsanilato,
hexil-resorcinato, hidrabamina, hidrobromuro,
hidrocloruro, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato,
malato, maleato, mandelato, mesilato, metalsulfato, mucato,
napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato,
pantotenato, fosfato/difosfato, pligalacturonato, salicilato,
estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teociato,
tosilato, trietiododo, y valerato.
Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza
ácida, pueden formar sales de bases con diferentes cationes
farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de dichas sales se
incluyen sales de metal alcalino o alcalinotérreo, y
particularmente, las sales de sodio o potasio.
Algunos compuestos de fórmula 1 pueden tener
centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas
enantiómeras. Esta invención se refiere al uso de todos los
isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y
sus mezclas. En particular, la invención incluye tanto los isómeros
E como Z del grupo -OR^{1} conectado al nitrógeno del resto oxima
en C-9 del anillo macrólido de fórmula 1.
La invención incluye tautómeros de los compuestos
de fórmula 1.
La presente invención también incluye compuestos
isotópicamente marcados, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
que son idénticos a los indicados en la Fórmula 1, salvo por el
hecho de que uno o más átomos son sustituidos por un átomo que
tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica
o número atómico encontrado normalmente en la naturaleza. Entre los
ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de
la invención, se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno,
oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H,
^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{35}S,
^{18}F, y ^{36}Cl respectivamente. Los compuestos de la presente
invención, sus profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos
mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del
alcance de esta invención. Algunos compuestos de la presente
invención isotópicamente marcados, por ejemplo aquellos en los que
se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C,
son útiles en ensayos de distribución en tejidos del fármaco y/o
sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono
14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su
facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con
isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede
proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo
o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto, se pueden
preferir en algunas isotópicamente y sus profármacos, en general se
pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los
Esquemas y/o en los siguientes Ejemplos y Preparaciones,
sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo
isotópicamente marcado fácilmente disponible.
Esta invención también abarca composiciones
farmacéuticas que contienen, y procedimientos para tratar
infecciones bacterianas administrando, profármacos de los
compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen
grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden
convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en
los que un resto aminoácidos, o una cadena polipeptídica de dos o
más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácido, se une
covalentemente por un enlace amida o éster al grupo amino, hidroxi
o ácido carboxílico libre de los compuestos de fórmula 1. Los restos
aminoácido incluyen, pero no se limita, los 20 aminoácidos
naturales indicados normalmente por símbolos de tres letras, y
también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina,
demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina, y metionina-sulfona. También
están abarcados tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los
grupos ácido carboxílico libres se pueden derivatizar en forma de
amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres se pueden
derivatizar usando grupos que incluyen, pero no se limitan,
hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y
fosforiloximetiloxicarbonilos, como se señala en Advanced Drug
Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos carbamato de
grupos hidroxi o amino también están incluidos, así como profármacos
carbonato, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi.
También se abarca la derivatización de grupos hidroxi como éteres
de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en los que el
grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido
con grupos que incluyen, pero no se limita, funciones éter, amina o
ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido
como se ha descrito antes. Se describen profármacos de este tipo en
J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se
pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos
estos restos de los profármacos pueden incorporar grupos incluyendo,
pero sin limitar, funciones éter, amina y ácido carboxílico.
La preparación de los compuestos de la presente
invención se ilustra en los siguientes Esquemas.
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La preparación de los compuestos de fórmula 4
sigue el siguiente esquema. La
6-desoxi-eritromicina A 3 se trata
con carbonato de etileno en tolueno en presencia de una base, tal
como carbonato potásico, de 100 a 110ºC. El alcohol alílico
resultante 3a se convierte en el alcohol en C-3 3b
por tratamiento con ácido clorhídrico 2N en etanol. Este diol 3b se
oxida selectivamente con el reactivo de Dess-Martin
para dar el derivado ceto en C-3 3c. El carbamato
cíclico en C-11,12 se pone usando un procedimiento
convencional, mediante la secuencia química: (1) tratamiento del
alcohol alílico 3c con carbonil-diimidazol en
presencia de carbonato potásico para formar el
acil-imidazol intermedio 3d, y (2) tratamiento de 3d
con una amina o hidrazina en un disolvente polar, tal como
acetonitrilo de 40 a 80ºC para proporcionar el producto final
4.
Los materiales de partida y/o compuestos finales
de fórmula 1, en la que R^{9} es un resto distinto de etilo
dentro de la definición de R^{9} proporcionada antes, se pueden
preparar como se describe en las solicitudes publicadas PCT WO
98/01571, publicada el 15 de Enero, 1998, y WO 98/01546, publicada
el 15 de Enero, 1998. Se hace referencia a otros procedimientos
específicos que se refieren a la síntesis de los compuestos de la
presente invención en la publicación de solicitud de patente PCT
número WO 98/38199 (publicada el 3 de Septiembre, 1998),
publicación de solicitud de patente PCT número WO 98/56800
(publicada el 17 de Diciembre, 1998), solicitud de patente
provisional de Estados Unidos serie nº 60/101.263 (presentada el 22
de Septiembre, 1998), y solicitud PCT homóloga serie nº
PCT/IB99/01502, presentada el 3 de Septiembre, 1999, solicitud de
patente provisional de Estados Unidos serie nº 60/111.728
(presentada el 10 de Diciembre, 1998), solicitud de patente Europea
EP 487.411, y solicitud de patente Europea 799.833. En los Esquemas
anteriores, todos los sustituyentes son como se han definido para la
fórmula 1 a la que se ha hecho referencia antes, excepto que se
indique lo contrario.
Los materiales de partida pueden requerir
protección de grupo funcional adecuada antes de que se lleven a cabo
diferentes modificaciones, y desprotección después de completar las
modificaciones deseadas. Los grupos hidroxilo en general se
protegen como acetatos, carbonatos Cbz o con un grupo
trialquilsililo. El grupo hidroxilo de C-2' es un
grupo hidroxilo potencialmente reactivo entre los numerosos grupos
hidroxilo presentes en los compuestos macrólidos del tipo
reivindicado en la presente memoria. El grupo hidroxilo de
C-2' se protege selectivamente por tratamiento del
compuesto con un equivalente de anhídrido acético en diclorometano
en ausencia de base externa. El procedimiento convierte
selectivamente el grupo hidroxilo en C-2' en el
correspondiente acetato. El grupo protector de hidroxilo se puede
eliminar tratando el compuesto con metanol a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 0ºC a 40ºC a aproximadamente 65ºC,
durante 10 a 48 horas. Otros procedimientos de protección y
desprotección selectivos son familiares para los expertos en la
técnica. Como se indica en la fórmula 1, los compuestos de la
invención incluyen dichos compuestos protegidos, por ejemplo,
cuando R^{9} es distinto de H.
En relación con el siguiente esquema, el
compuesto de fórmula 5, en el que R^{10} es un grupo halógeno y
todos los demás sustituyentes son como se han definido antes, se
puede preparar por tratamiento del compuesto de fórmula 4 por la
secuencia: (1) protección de C-2', tal como
acetilación con anhídrido acético, (2) tratamiento con una base,
tal como hidruro sódico, hidruro potásico, hexametildisilazida
potásica (KHMDS), piridina, carbonato sódico, o diisopropilamiduro
de litio, preferiblemente KHMDS, y un agente de halogenación, tal
como N-fluorobencenosulfonimida SELECTFLUOR®
(comercializado por Air Products and Chemicals, Inc., Altentown,
Pensilvania, Estados Unidos de América) para fluoración, bromuro de
piridinio o bromuro de cianógeno para bromación, o hexacloroetano
para cloración, en un disolvente, tal como en N,
N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF),
CH_{2}Cl_{2}, o N-metilpirrolidina, o una
mezcla de los disolventes anteriores, preferiblemente DMF. La
temperatura de la reacción, que depende mucho del reactivo usado,
puede ser de -78ºC a 60ºC, y (3) desprotección de
C-2' para dar el compuesto de fórmula 6 por
tratamiento con metanol. El compuesto de fórmula 6 corresponde al
compuesto de fórmula 1 en el que R^{9} es H.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas de
diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereoisómeros
individuales basándose en sus diferentes propiedades físicas por
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo
cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se
pueden separar convirtiendo las mezclas de enantiómeros en una
mezcla de diastereoisómeros por reacción con un compuesto
ópticamente activo adecuado (por ejemplo, alcohol) separando los
diastereoisómeros, y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los
diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros
puros. Todos dichos isómeros, incluyendo las mezclas de
diastereoisómeros y enantiómeros puros, se consideran como parte de
la invención.
Cualesquiera compuestos de fórmula 1 que son de
naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con
diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales
deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales,
con frecuencia es conveniente en la práctica aislar inicialmente el
compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción en forma de una sal
farmacéuticamente no aceptable, y después simplemente volver a
convertir ésta última en el compuesto base libre por tratamiento
con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta última
base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos
de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto
básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido
mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un
disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Por
evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal
sólida deseada. La sal de ácido deseada también se puede precipitar
de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo
a la solución un ácido mineral u orgánico adecuado.
Cualesquiera compuestos de fórmula 1 que sean de
naturaleza ácida pueden formar sales de bases con diferentes
cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de
dichas sales se incluyen las sales de metal alcalino o
alcalinotérreo, y particularmente, las sales de sodio o potasio.
Estas sales se pueden preparar por técnicas convencionales. Las
bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales
de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención, son las
que forman sales de bases no tóxicas con cualesquiera compuestos
ácidos de fórmula 1. Entre dichas sales de bases no tóxicas se
incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables
tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se
pueden preparar tratando los correspondientes compuestos ácidos con
una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente
deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad,
preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se
pueden preparar mezclando entre sí soluciones en alcanol inferior de
los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y
después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma
forma que antes. En cualquiera de los casos, se usan
preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin
de asegurar que se completa la reacción y rendimientos máximos del
producto final deseado.
La actividad de un compuesto de la presente
invención frente a patógenos bacterianos y protozoos se demuestra
por la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de
cepas definidas de patógenos humanos (Ensayo I) o animales (Ensayos
II y III).
El ensayo I, descrito a continuación, usa
metodología y criterios de interpretación convencionales, y está
diseñado para ensayar la capacidad de los compuestos para actuar
frente a cepas bacterianas patógenas, y especialmente cepas
resistentes a macrólidos. En el ensayo I, se reúne un panel de cepas
bacterianas para que incluye una variedad de especies patógenas
diana, incluyendo representantes de mecanismos de resistencia a
macrólidos que han sido caracterizados. El uso de este panel
permite determinar la relación estructura química/actividad con
respecto a la potencia, espectro de actividad, y la capacidad para
evitar mecanismos de resistencia. En la siguiente tabla se muestran
los patógenos bacterianos que comprenden el panel de cribado. En
muchos casos, tanto la cepa parental susceptible a macrólidos como
la cepa resistente a macrólidos derivada de ésta, pueden
proporcionar una evaluación más precisa de la capacidad de los
compuestos para evitar el mecanismo de resistencia. Las cepas que
contienen el gen con la denominación ermA/ermB/ermC son
resistentes a antibióticos macrólidos, lincosamidas y
estreptogramina B, debido a modificaciones (metilación) de 23S de
las moléculas de ARNr por una Erm-metilasa,
evitando así en general la unión de las tres clases de
antibióticos. Se han descrito dos tipos de genes de flujo externo de
macrólidos: msrA codifica un componente de un sistema de
flujo externo en estafilococos que previene la entrada de
macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica
una proteína de transmembrana que parece que produce flujo externo
sólo de macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos
se puede producir y puede ser mediada por una fosforilación del
2'-hidroxilo (mph) o por escisión de la
lactona macrocíclica (estearasa). Las cepas patógenas usadas en este
ensayo se pueden caracterizar usando la tecnología convencional de
la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o por secuenciación
del determinante de resistencia. El uso de la tecnología de la PCR
en esta aplicación es descrita por J. Sutcliffe y col., en
"Detection of Erythromycin-Resistant Determinants
By PCR", Antimicrobial Agents and Chemoterapy, 40(11),
2562-2566 (1996). El ensayo se lleva a cabo en
bandejas de microvaloración, y se interpreta de acuerdo con
Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility
Tests - Sixth Edition: Approved Standard publicado por The
National Comittee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS)
guidelines; se usa la concentración mínima inhibidora (CMI) para
comparar cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en
dimetilsulfóxido (DMSO) en forma de soluciones madre de 40
mg/ml.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En ensayo II se usa para ensayar la actividad
frente a Pasteurella multocida, y el ensayo III se usa para
ensayar la actividad frente a Pasteurella haemolytica.
Este ensayo se basa en el procedimiento de
dilución líquida en formato de microfiltro. Se inocula una sola
colonia de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de
infusión de cerebro y corazón (BHI). El compuesto de ensayo se
prepara solubilizando 1 mg del compuesto en 125 \mul de
dimetilsulfóxido (DMSO). Se preparan diluciones del compuesto de
ensayo usando caldo de BHI no inoculado. Las concentraciones de los
compuestos de ensayo usados están en el intervalo de 200 \mug/ml
a 0,098 \mug/ml por diluciones seriadas de dos veces. La BHI
inoculada con P. multocida se diluye con el caldo de BHI
inoculado para hacer una suspensión de 10^{4} células por 200
\mul. Las suspensiones de células en BHI se mezclan con las
respectivas diluciones seriadas del compuesto de ensayo, y se
incuban a 37ºC durante 18 horas. La concentración mínima inhibidora
(CMI) es igual a la concentración del compuesto que presenta 100%
de inhibición del crecimiento de P. multocida determinado
por comparación con un testigo sin inocular.
Este ensayo se basa en el procedimiento de
dilución en agar usando un replicador de Steers. Se inoculan de dos
a cinco colonias de P. haemolytica aisladas de una placa de
agar, en caldo de BHI y se incuban toda la noche a 37ºC con
agitación (200 rpm). A la mañana siguiente, 300 \mul del
precultivo de P haemolytica completamente crecido se
inoculan en 3 ml de caldo de BHI reciente, y se incuban a 37ºC con
agitación (200 rpm). Se disuelven las cantidades adecuadas de los
compuestos de ensayo en etanol y se prepara una serie de diluciones
seriadas de dos veces. Se mezclan dos ml de las respectivas
diluciones seriadas con 18 ml de agar de BHI fundido y solidificado.
Cuando el cultivo inoculado con P. haemolytica alcanza la
densidad patrón de McFarland 0,5, se inoculan aproximadamente 5
\mul del cultivo en placas de BHI-agar que
contienen diferentes concentraciones del compuesto de ensayo, usando
un replicador de Steers y se incuban durante 18 horas a 37ºC. Las
concentraciones iniciales del compuesto de ensayo están en el
intervalo de 100-200 \mug/ml. La CMI es igual a
la concentración del compuesto de ensayo que presenta 100% de
inhibición del crecimiento de P. haemolytica determinado por
comparación con un testigo sin inocular.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula 1 se puede determinar por estudios de protección de
animales convencionales conocidos por los expertos en la técnica,
que se llevan a cabo normalmente en ratones. A continuación se da
una descripción de un ejemplo de dicho estudio.
Los ratones se distribuyen en jaulas (10 por
jaula), y se deja que se aclimaten durante un mínimo de 48 horas
antes de usarlos. Se inoculan a los animales 0,5 ml de una
suspensión bacteriana de 3 x 10^{3} UFC/ml (P. multocida
cepa 59A006) por vía intraperitoneal. Cada experimento tiene al
menos 3 grupos testigo no medicados, incluyendo uno infectado con
una dosis de estimulación 0,1X y dos infectados con una dosis de
estimulación 1X; también se puede usar un grupo de datos de
estimulación 10X. En general, todos los ratones en un estudio dado
se pueden estimular 30-90 minutos, especialmente si
se usa una jeringuilla de repetición (tal como jeringuilla
Cornwall®) para administrar el estímulo. Treinta minutos después de
haber empezado la estimulación, se da el primer tratamiento con
compuesto. La administración se lleva a cabo normalmente por vía
oral o subcutánea. Las dosis subcutáneas se administran en la piel
flácida en la parte posterior del cuello, mientras que las dosis
orales se dan mediante una aguja de alimentación. En ambos casos,
se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se
administran a los 30 minutos, 4 horas, y 24 horas después de la
estimulación. Se incluye en cada ensayo un compuesto testigo de
eficacia conocida administrado por la misma vía. Los animales se
observan diariamente, y se registra el número de supervivientes en
cada grupo. El seguimiento del modelo de P. multocida
continua durante 96 horas (cuatro días) después de la
estimulación.
La DP_{50} es una dosis calculada a la que el
compuesto ensayado protege al 50% de un grupo de ratones frente a
la muerte debida a una infección bacteriana que hubiera sido letal
en ausencia del compuesto.
Los compuestos de fórmula 1, y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados
"los compuestos activos"), se pueden administrar por vías oral,
parenteral, tópica o rectal en el tratamiento o prevención de
infecciones bacterianas o protozoarias. En general, estos
compuestos se administran más convenientemente en dosificaciones en
el intervalo de aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal por
día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en una sola dosis o
en dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque se
producirán necesariamente variaciones dependiendo de la especie,
peso y estado del sujeto que se trata y de la vía de administración
particular elegida. Sin embargo, se usa más convenientemente un
nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4
mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin embargo, se pueden
producir variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o
ave tratado, y su respuesta individual a dicho medicamento, así
como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo e
intervaloo de tiempo a los que se lleva a cabo dicha
administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados
niveles de dosificación por debajo del límite inferior del
intervalo mencionado, mientras que en otros casos se pueden usar
dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario
perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se
dividan primero en varias dosis pequeñas para administrar a lo largo
del día.
Los compuestos activos se pueden administrar
solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables, por las vías previamente indicadas, y dicha
administración se puede llevar a cabo en una sola dosis o múltiples
dosis. Más particularmente, los compuestos activos se pueden
administrar en una amplia variedad de diferentes formas de
dosificación, es decir, se pueden combinar con diferentes vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos,
cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos,
pulverizadores, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles,
pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones
inyectables, elixires, jarabes, y similares. Dichos vehículos
incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y
diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las
composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o
aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos activos están
presentes en dichas formas de dosificación con niveles de
concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a
aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, se pueden usar
comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes tales como
almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca),
ácido algínico y algunos silicatos complejos, junto con aglutinantes
de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina
y acacia. Adicionalmente, con frecuencia agentes lubricantes tales
como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y
talco, son muy útiles con el propósito de formar comprimidos.
También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar
como cargas en cápsulas de gelatina; en relación con esto, los
materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de leche,
así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se
desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral,
el compuesto activo se puede combinar con diferentes edulcorantes o
agentes de sabor, materias colorantes o colorantes, y si se desea,
también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con
diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y
diferentes combinaciones de éstos.
Para administración parenteral, se pueden usar
soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o cacahuete o
en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar
adecuadamente (preferiblemente pH mayor que 8) si es necesario, y
primero hacer isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones
acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las
soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección
intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas
estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo
fácilmente por técnicas farmacéuticas patrón conocidas por los
expertos en la técnica.
Adicionalmente, también se pueden administrar los
compuestos activos de la presente invención por vía tópica, y esto
se puede hacer mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, parches,
pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica
patrón.
Para administrar a animales distintos de seres
humanos, tales como ganado o animales domésticos, los compuestos
activos se pueden administrar en la alimentación a los animales o
por vía oral como una composición de alimentación para animales.
Los compuestos activos también se pueden
administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales
como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares
grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar
a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol,
estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos activos también se pueden acoplar
con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Entre
dichos polímeros se pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero
de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo,
polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de
etileno)-polilisina sustituido con restos
palmitoilo. Además, los compuestos activos se pueden acoplar a una
clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación
controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico),
poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y
poli(ácido glicólico), poliepsilon-caprolactona,
poli(ácido hidroxi-butírico), poliortoésteres,
poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros
de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención se ilustra con los
siguientes ejemplos, que se pretende que ejemplifiquen, y no
limiten, el alcance de la invención.
En un matraz de fondo redondo equipado con un
aparato de separación de agua Dean-Stock, se
pusieron 6-desoxi-eritromicina A
(718 mg, 1 mmol), carbonato de etileno (8,5 mmoles) y carbonato
potásico (5 mmoles) y benceno (20 ml). La mezcla se calentó a
reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se decantó,
se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y solución
saturada de cloruro sódico. El secado sobre sulfato magnésico y
evaporación a sequedad dieron el correspondiente producto
10,11-deshidro (602 mg, 86%; Espectro de masas:
701, M+H^{+}).
El producto del Ejemplo 1 (600 mg, 0,86 mmoles)
se disolvió en etanol (1 ml), y se trató con HCl acuoso 2 N (1 ml) a
temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se hizo básica
con hidróxido sódico 5 M, y se extrajo con diclorometano (3 x 20
ml). El secado sobre carbonato potásico, evaporación y purificación
por cromatografía en gel de sílice usando
metanol-cloruro de metileno al 4% que contenía
hidróxido amónico concentrado al 0,3%, dieron el correspondiente
alcohol en C-3 en forma de una espuma blanca (311
mg, 67%: Espectro de masas: 542, M+H^{+}).
El producto del Ejemplo 2 (300 mg, 0,55 mmoles)
se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con anhídrido acético
(1,05 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas antes de introducir agua. La mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa de carbonato sódico al 5% (20
ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato
potásiico y se concentraron a vacío La purificación por
cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano al
3% que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3%, dio lugar al
correspondiente 2''-acetato (323 mg, 100%: Espectro
de masas: 584 M+H^{+}).
El alcohol obtenido en el Ejemplo 3 (323 mg, 0,55
mmoles) se disolvió en diclorometano (5 ml). Se añadió reactivo de
Dess-Martin (1,5 equivalentes) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de
introducir carbonato sódico al 5%. Después de agitar durante 15 min,
las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato potásico, y se
concentraron para proporcionar la correspondiente cetona en
C-3 (320 mg, 100%, Espectro de masas: 583
M+H^{+}).
El producto del Ejemplo 4 (320 mg, 0,55 mmoles)
se disolvió en diclorometano (5 ml). Se le añadió
N,N'-carbonil-diimidazol (5
equivalentes) y carbonato potásico (3 equivalentes). La mezcla de
reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas
antes de añadir agua. Después de agitar durante 15 min, las capas se
separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20
ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre carbonato potásico y se concentraron a sequedad para
producir el correspondiente derivado
12-acil-imidazol (370 mg, 100%;
Espectro de masas: 676 M+H^{+}).
El producto del Ejemplo 5 (370 mg, 0,55 mmoles)
se disolvió en acetonitrilo (5 ml), y después se añadió monohidrato
de hidrazina (5 equivalentes). La reacción se calentó a reflujo
durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se vertió en carbonato sódico al 5% y se extrajo con
diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre carbonato potásico, se concentraron a
vacío, y se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando
metanol en diclorometano al 5% que contenía hidróxido amónico
concentrado al 0,4%, para dar el correspondiente carbazato
cíclico-11,12 (220 mg, 67%; Espectro de masa: 598,
M+H^{+}).
El producto del Ejemplo 6 (220 mg, 0,37 mmoles)
se disolvió en etanol (3 ml) y se añadió hidrocloruro de
benciloxiamina (10 equivalentes). Después de calentar a reflujo
durante 6 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
introdujo agua. El pH se ajustó a 9 por adición de hidróxido sódico
1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y los
extractos combinados se lavaron con salmuera. El secado sobre
carbonato potásico, evaporación del disolvente y purificación por
cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano al
5% que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3%, dieron la
correspondiente benciloxima en C-9 (129 mg, 55%;
Espectro de masas: 703 M+H^{+}).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
7 y usando metoxilamina, se preparó la correspondiente metoxima en
C-9 con 35% de rendimiento (Espectro de masa: 728
(M+H^{+})).
El producto del Ejemplo 7 (120 mg, 0,17 mmoles)
se disolvió en ácido acético y acetonitrilo (relación 5:1, 1 ml). Se
le añadió
3-quinolin-4-il-propil-aldehído
(1,2 equivalentes) y cianoborohidruro sódico (1,2 equivalentes).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se
añadió agua y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. La
extracción con diclorometano (3 x 20 ml), lavado de los extractos
con salmuera, secado sobre carbonato potásico, concentración y
purificación en gel de sílice usando metanol en diclorometano al 5%
que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3%, produjo el
correspondiente producto N-alquilado (98 mg, 66%;
Espectro de masas: 873
M+H^{+}).
M+H^{+}).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
9 y usando el producto del Ejemplo 8, se preparó la correspondiente
metoxima en C-9 con 50% de
rendimiento(Espectro de masas: 796 (M+H^{+})).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
9 y usando el producto del Ejemplo 6, se preparó la correspondiente
cetona en C-9 con 88% de rendimiento.
El producto del Ejemplo 11 (100 mg, 0,13 mmoles)
se disolvió en diclorometano y se trató con anhídrido acético (1,05
equivalentes) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de
reacción resultante se vertió en carbonato sódico al 5% y se
extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato potásico y se
concentraron a sequedad, para proporcionar el correspondiente
acetato en 2' (105 mg, 100%; Espectro de masas: 810,
M+H^{+}).
El producto del Ejemplo 12 (105 mg, 0,13 mmoles)
se disolvió en DMF, y se enfrió a -50ºC. Se le añadieron
secuencialmente hidruro sódico (2 equivalentes, 60% en aceite) y
SelectFluor (1,05 equivalentes). Después de dos horas, se añadió
agua y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La
mezcla se vertió en carbonato sódico al 5%, y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron
con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se
concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice
usando metanol en diclorometano al 5% que contenía hidróxido amónico
concentrado al 0,3%, para dar el correspondiente derivado de flúor
en C-2 (92 mg, 86%; Espectro de masas:
828,M+H^{+}).
Se disolvió el producto del Ejemplo 13 (92 mg,
0,11 mmoles) en metanol y se dejó reposar durante 16 horas. La
concentración dio el correspondiente alcohol en 2' (87 mg, 100%;
Espectro de masas: 786 M+H^{+}).
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula
o una de sus sales, profármacos y solvatos
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
X^{1} es O, -CR^{4}R^{5}- o -NR^{4}-;
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{10}, en el que 1 a 3 carbonos de dicho
alquilo se sustituyen opcionalmente por un heteroátomo seleccionado
de O, S y -N(R^{4})-, y dicho alquilo está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consta de -C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, alcanoilo
C_{1}-C_{10}, halógeno, nitro, ciano,
heterociclo de 4 a 10 miembros, alquilo
C_{1}-C_{10}, -NR^{4}R^{5}, arilo
C_{6}-C_{10},
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{10}) en el que n es un número entero en
el intervalo de 0 a 2, y -SO_{2}NR^{4}R^{5};
R^{2} es
-(CR^{4}R^{5})_{n}(heterociclo de 4 a 10
miembros) o -(CR^{4}R^{5})_{n}(arilo
C_{6}-C_{10}), en los que n es un número entero
de 0 a 6, y en los que 1 a 3 grupos R^{4} o R^{5} del resto
-(CR^{4}R^{5})_{n}- de los grupos R^{2} anteriores
están opcionalmente sustituidos con un sustituyente halógeno, y los
restos heterociclo y arilo de los grupos R^{2} anteriores están
opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R^{3};
cada R^{3} se selecciona independientemente de
halógeno, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}) en el que j es un número entero de
0 a 2, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros),
-(CR^{4}R^{5})_{q}C(O)-(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{4}R^{5})_{q}C(O)(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo
de 4 a 10 miembros),
-(CR^{4}R^{5})_{t}O(CR^{4}R^{5})_{q}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{4}R^{5})_{t}O-(CR^{4}R^{5})_{q}-
(heterociclo de 4 a 10 miembros),
-(CR^{4}R^{5})_{q}SO_{2}-
(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), y
-(CR^{4}R^{5})_{q}SO_{2}(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo
de 4 a 10 miembros), en los q y t son cada uno independientemente
un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomo de carbono del anillo de
los restos heterocíclicos de los grupos R^{3} anteriores están
opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo de los grupos
R^{3} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6},
-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
-(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), y
-(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5;
cada R^{4} y R^{5} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, o
R^{4} y R^{5} considerados juntos forman un carbociclo
C_{3}-C_{7} o anillo heterocíclico de 4 a 10
miembros;
cada R^{6} y R^{7} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6},
-(CR^{4}R^{5})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), y -
(CR^{4}R^{5})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos
de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente
sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, arilo y
heterociclo de los grupos R^{6} y R^{7} anteriores están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados de halógeno, ciano, nitro, -NR^{4}R^{5},
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, y alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{8} es H, -C(O)(alquilo
C_{1}-C_{6}), bencilo, benciloxicarbonilo, o
(alquil C_{1}-C_{6})_{3}sililo;
R^{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}; alquenilo
C_{2}-C_{4}; o alquinilo
C_{2}-C_{4}; y
R^{10} se selecciona de cloro, bromo, yodo,
flúor y ciano.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula
o una de sus sales, profármacos o solvatos
farmacéuticamente aceptable, en la que R^{11}, R^{12}, R^{13}
y R^{14} se selecciona cada uno independientemente de H,
halógeno, metilo y
etilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{13} y R^{14} son ambos H, y R^{11} y R^{12}
se selecciona cada uno independientemente de H y metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno
H.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, profármacos o solvatos
farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales, profármacos, solvatos o composiciones farmacéuticamente
aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4 y 5, respectivamente, para su uso como medicamento.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una
de sus sales, profármacos, solvatos o composiciones
farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 y 5, respectivamente, para fabricar un
medicamento para tratar una infección bacteriana, una infección
protozoaria o un trastorno relacionado con una infección bacteriana
o infección protozoaria.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{10}
es cloro, bromo, yodo o flúor, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable, que comprende tratar un compuesto de
fórmula
con un agente de halogenación, siguiendo a dicho
procedimiento opcionalmente la conversión del compuesto de fórmula
(I) en una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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