JPS5858357B2 - 新規エリスロマイシンａ誘導体及びその製造法 - Google Patents

新規エリスロマイシンａ誘導体及びその製造法

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JPS5858357B2
JPS5858357B2 JP56189381A JP18938181A JPS5858357B2 JP S5858357 B2 JPS5858357 B2 JP S5858357B2 JP 56189381 A JP56189381 A JP 56189381A JP 18938181 A JP18938181 A JP 18938181A JP S5858357 B2 JPS5858357 B2 JP S5858357B2
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deoxo
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ガブリエラ・コブレール
スローボーダン・デヨキツク
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SOORU PURIBA FUARUMASEUTOSUKA KEMISUKA PUREERANBENA II KOTSUMETEIKA IND ENU SORU OO
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SOORU PURIBA FUARUMASEUTOSUKA KEMISUKA PUREERANBENA II KOTSUMETEIKA IND ENU SORU OO
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規エリスロマイシンＡ誘導体、その製造法及
び抗菌剤としての用途に関する。
本発明は第１に、一般式： （式中、Ｒ１はメチル基を表わし、Ｒ２及びＲ３は同一
でも異なってもよく、それぞれ水素原子又は炭素数１〜
３個のアルカノイル基を表わし、Ｒ４は水素原子又は炭
素数１〜３個のアルカノイル基を表わすか、あるいはＲ
５と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ６は水素原子
を表わすか、あるいはＲ４と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し
ている）により示されるエリスロマイシンＡ誘導体を提
供する。
本発明による式（１）の化合物は優れた抗菌作用を示し
、抗菌剤として有用である。
アンモニア、第１アミン及び第２アミンがアルデヒド及
びケトンにより還元的にアルキル化されて第３アミンを
生成し得ることは公知である（Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ４．１７４−２２５．１９４８：Ｏｒｇ、Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ ５． ３０１． １９４９ ； Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３７，１６７３，１９７２；５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ５５． １９７４参照）。
また、第１及び第２アミンのメチル化はほとんどの場合
Ｅ ｓｃｈｗ ｅ ｉ １− Ｃ１ａｒｋ 法、即ち蟻
酸の存在下におけるアミンとホルムアルデヒドとの反応
によって行なわれることも公知である（Ｂｅｒ、３８゜
８８０−８８２．１９０５ ： Ｊ 、 Ａｍｅｒ 、
Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、５５．４５７１−４５８７．１９３３ ；Ｔｈ
ｅ Ａｃｙｄｉｅ Ａ１１ｐｈａｔｉｃ Ｔｅｒ
ｔｉａｒｙ Ａｍ１ｎｅｓ。
ｐｐ、４４−５２．Ｔｈｅ Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ。
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９６５参照）。
更ニ、エリスロマイシンＡオキシムのベックマン転位つ
いで得られた生成物の還元によってエリスロマイシン系
の１５員の半合成抗生物質、即ち１１−アザ−１０−デ
オキソ−１０−ジヒドロ エリスロマイシンが生成され
ることも知られている（独国特許公開明細書第３０１２
５３３号参照）。
エリスロマイシンＡとエチレンカーボネートとの反応に
よりエリスロマイシンＡの１１・１２サイクリツクカー
ボネートが得られ、これは原料抗生物質に比して優れた
抗菌作用を示す特異なエリスロマイシン誘導体の一つで
あることも知られている（米国特許第３４１７０７７号
明細書；Ｒｏｃｚ、Ｃｈｅｍ、 ４６．２２１２−２２
１７゜１９７２参照）。
今般本発明者は、前記のＥ（Ｉ）においてＲ１がメチル
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素原子であるＮ
−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ１０−ジヒドロ
エリスロマイシンＡを、式（１）におけるＲｏ、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ６がすべて水素原子である１１−アザ
−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ
とホルムアルデヒドトの蟻酸の存在下における反応によ
って得ることができることを知見した。
本発明による１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒ
ドロ エリスロマイシンＡのメチル化ハ、適当な溶剤、
好ましくはクロロホルム又は四塩化炭素の如きハロゲン
化炭化水素中で１〜３モル過剰のホルムアルデヒド及び
蟻酸を用いて最も好適に行なわれる。
この反応は還流下に２〜８時間で完結する。
反応生成物は常法により、最も好適には室温への冷却、
水の′添加、２ＮＨＣ１によるｐＨ約５．０への調節、
溶剤の分離、同溶剤による水層の抽出、ついで２０ｗ／
ｗ％Ｎａ０ＨＫよるｐｍ約７．５への調節によって単離
される。
一緒にした有機抽出液をに２ＣＯ３で乾燥し、減圧留去
を行なうとクロマトグラフィー分析（溶離液ジメチルホ
ルムアミド：メタノール＝３：１）により純粋なＮ−メ
チル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０ジヒドロエリ
スロマイシンＡが得られる。
更に本発明者は、上記の方法で得られたＮ−メチル−１
１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロ エリスロ
マイシンＡを、適当な不活性有機溶剤、例えばベンゼン
又は酢酸エチル中でに２ＣＯ３の如きアルカリの存在下
において１〜６モル過剰のエチレンカーボネートと約６
０〜８０℃の温度で１〜８時間反応させることによって
該エリスロマイシンＡの１３・１４−サイクリックカー
ボネートが生成されることを認めた。
この反応生成物は慣用法、最適には得られた有機溶液の
水による洗浄及びＣａＣ１□での乾燥によって単離され
得る。
Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒ
ドロ エリスロマイシンＡ及びその１３・１４−サイク
リックカーボネートと、式：％式％（） （式中、Ｒ６及びＲ７は炭素数１〜３個のアルカノイル
基を表わすという条件でそれぞれＲ２及びＲ３又はＲ４
及びＲ５と同じ意義を有する）により示される無水カル
ボン酸との反応により、ＱＩ）においてＲ１がメチル基
であり、Ｒ２が炭素数ｌ〜３個のアルカノイル基であり
、Ｒ３が水素原子又はＣ１〜３のアルカノイル基であり
、Ｒ４が水素原子又はＣ１〜３のアルカノイル基である
かもしくはＲ５と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ５が水
素原子であるかもしくはＲ４と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成
する対応するアンル誘導体が生成される。
この反応は通常ピリジン中で室温〜約８０℃の温度で行
なわれる。
加熱する場合にはＮ２雰囲気を用いるのがよい。
得られた生成物は慣用の抽出法（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
、１５． ６３１．１９７２参照）により単離される。
本発明による新規化合物の効能を一連の供試菌について
試験管内で試験した。
結果を原料の１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒ
ドロエリスロマイシンＡと比較して最低阻止濃度（Ｍｆ
Ｃ）により第１表と第２表に示す。
本発明による新規☆☆化合物の抗菌活性は対照物質の抗
菌活性とほぼ同等であるが、Ｎ−メチル−１１−アザ−
１０−デオキソ−１０−ジヒドロ エリスロマイシンＡ
及びその誘導体は原料の１１−アザ−１０−デオキソ−
１０−ジヒドロ エリスロマイシンＡに比べである種の
供試菌に対して優れた抗菌作用を示す。
次に本発明を実施例により更に説明する。
実施例 １ Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ１０−ジヒド
ロ エリスロマイシンＡ クロロホルム（ＣＨＣｌ３）２０ｍｌ中の１ｌ−７ｆ−
１０−デオキソ−１０−ジヒドロ エリスロマイシンＡ
０．５４グ（０，０００７２２モ）Ｌ／）の溶液に、ホ
ルムアルデヒド（約３５ｗ／ｗ％）０．０５８９ｒｕｌ
（０，０００７４１モル）と蟻酸（約９ｇ−１００Ｗ／
Ｗ％）０．０２８３５’（０，０００７３５モル）を攪
拌しつＳ添加した。
得られた反応混合物を還流下に加熱しつＳ８時間攪拌し
、ついで室温に冷却した後、水（ｐＨ５，８）１５ｍｌ
を加えた。
この反応混合物のｐＨを２ＮＨＣＩにより５．０に調整
し、ついでクロロホルム層を分離した。
水性層にＣＨＣｌ ３１５ ｒｕｌを添加し、得られた
反応懸濁物のｐＨを２０ｗ／ｗ％ＮａＯＨにより７．５
に調整し、層分離抜水性層をＣＨＣ１３１５ｍｌで３回
抽出した。
一緒にしたクロロホルム抽出液（ｐＨ７，５）をに２Ｃ
Ｏ３で乾燥し、減圧蒸発により融点１１３−１１５℃の
標題化合物０．４５′？（８２，４％）を得た。
〔α〕賀３７．０（Ｃ＝１％、ＣＨＣｌ３）。
Ｍ↑−７４８゜実施例 ２ ２′−アセチル−Ｎ−メチル−１１−アザ−１０＝チオ
キソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡピリジン４０
ｍ１中のＮ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１
０−ジヒドロ エリスロマイシ７ｋ １．Ｆｌ（０，
００２モル）ｃ７）溶液に無水酢酸５ｍ１（０，０５３
モル）を添加し、室温で９０分間保持シタ。
ライで氷約５０ｃｒｉＬとＣＨＣｌ３３０ｒｒＬｌの添
加により反応を停止させた後、反応混合物のｐＨを２０
ｗ／ｗ％ＮａＯＨにより８．３に調節した。
クロロホルム層を分離し、水性層をＣＨＣｌ３３．０縦
で２回抽出し、一緒にしたクロロホルム抽出液を水（２
×５０１ｒＬＯで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。
ついで減圧蒸発により融点１１０−１１３℃の粗生成物
１．！１（９４，６％）を得た。
この生成物をシリカゲルカラム上でクロロホルム／メタ
ノール（９：１）溶離剤により精製した。
クロマトグラフ分析（クロロホルム／メタノール＝７：
３）により純粋な得られた標題化合物は下記の物理恒数
を示した。
融点−１１８−１２４℃ Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ３ ） ：１７４５ｃｍ ’ （
Ｃ＝０．−ｃステル）、１７３０ｃＩｒＬ−１（Ｃ＝０
ラクトン）、１２４０ｃＩＩＬ−” （−Ｃ−０−アセ
テート）１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ３．３３ （３
Ｈ）ｓ。
２．２６ （３Ｈ） ｓ、 ２．２５ （６Ｈ） ｓ
。
１、９９ （３Ｈ） ｓ ｐｐｍ。
実施例 ３ ２′・４“−ジアセチル−Ｎ−メチル−１１−アザ−１
０−４）ｒキ）−１０−ジヒドロ エリスロマイシンＡ ピリジン４０ｒｒＬｌ中のＮ−メチル−１１−アザ１０
−チオキン−１０−ジヒド エリスロマイシンＡ １
．５５’（０，００２モル）の溶液に無水酢酸１０ｒｒ
Ｌｌ（０，１０６モル）を添加した後室温で７日間保持
した。
ついで氷約５０−の添加により反応を停止させ、得られ
た生成物を実施例２と同様にして単離した。
粗生成物（１，５２ｆ、８９．９％）を加熱下にｎ−へ
キサンに溶解し、不溶物をＰ別し、Ｐ液を水浴上で放置
して結晶化を行ない、分析上純粋な標題化合物を得た。
融点＝９８−１０２℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ３ ）： １７４５ｃｒＩＬ ’ （
Ｃ＝Ｏエステル）、１７３０ｃｒｒＬ’ （Ｃ＝０ラ
クトン）、１２４０ｃｍ ’ （−Ｃ−０−アセテ
ート）１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ３．２６（３Ｈ）
ｓ。
２：２３ （６Ｈ） ｓ、 ２．１０ （３Ｈ） ｓ
。
２．０６ （３Ｈ） ｓ、 １．９８ （３Ｈ） ｓ
ｐｐｍ０実施例 ４ ２′・４”−１３＝トリアセチル−Ｎ−メチル−１１−
アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシ
ンＡ ピリジン２０ＴｆＬｌ中のＮ−メチル−１１−アザ−１
０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ
１．５Ｐ（０，００２モル）の溶液に無水酢酸１０ｒＩ
Ｌｌ（０，１０６モル）を添加し、窒素気流下で６０〜
８０℃に加熱しつＳ３６時間攪拌した。
ついで氷約１００ｃ１１１の添加により反応を停止させ
、生成物をｐＨ８，５においてクロロホルム（４×３０
７７１７１りで抽出単離した。
一緒にしたクロロホルム抽出液を５ｗ／ｗ％ＮａＨＣＯ
３（２Ｘ ５０ ｍｌ ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥
し、クロロホルムを留去した。
残留物をベンゼンで乾燥した後シリカゲル上のクロマト
グラフィー（ｉ離液クロロホルム：メタノール＝９：１
）により精製して純粋な標題化合物（トリアセテート）
０．８９’ｉ／（収率５１％）を得た。
融点−１２６−１３０℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ３）： １７３８ｃＩｒＬ−１（Ｃ＝Ｏ
−ｒ−ステル、ラクトン）、１２４５ｃｒｆＬ’ （
−Ｃ−０−アセテート） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５） ： ３．２８ （３Ｈ）
ｓ。
２．２９（６Ｈ）Ｓ、２．１３（３Ｈ）ｓ。
２．２０ （３Ｈ） ｓ、 ２．０３ （３Ｈ） ｓ０
実施例 ５ ２′−プロピオニル−Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−
デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ ピリジン２０ｍ１中のＮ−メチル−１１−アザ−１０−
デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ Ｏ，
７Ｓ’（０，０００９４モル）の溶液に無水プロピオン
酸６Ｖｌ！（０，０４６モル）を添加し、室温で１時間
保持した抜水を添加して反応を停止させた。
得られた生成物をｐＨ８，６においてクロロホルムによ
り実施例２と同様に抽出単離し、粗生成物０．７３Ｆ（
９７，３％）をエーテル中に懸濁し、不溶沈澱を１別し
てＣＨ２Ｃｌ２４０ｒＬｌ中に再溶解した。
このジクロロメタン溶液を減圧蒸発により％の容積に濃
縮すると純粋な標題化合物が晶出された。
融点＝１６４−１６６℃ ＩＲ（ＣａＣｌ３）：１７３０ｃｒｒＬ−１（Ｃ−Ｏエ
ステルとラクトン）、１１８０ＣｒｒＬ−１（−Ｃ−０
−プロピオネート）。
実施例 ６ ２〈・４″−ジプロピオニルーＮ−メチルー１１アザ−
１０−チオキン−１０−ジヒドロ エリスロマイシンＡ ピリジン２０ｍ１中のＮ−メチル−１１−アザ１０−デ
オキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ ０．７
ｆ（０，０００９４モル）の溶液に無水プロピオン酸２
０１ｒＬｌ（０，１５５モル）を添加し、室温で７日間
保持した抜水を添加して反応を停止させ、得られた生成
物を実施例２と同様にして単離した（収量０．７２ｆ
； ８９．４％）。
溶離液としてクロロホルム：メタノール＝７：３を用い
るシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより純粋
な標準化合物を得た。
融点＝８０−８３℃。実施例 ７ Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ１０−ジヒド
ロ エリスロマイシンＡ １３・１４−サイクリックカ
ーボネート 無水ベンゼン３０ｍ中のＮ−メチル−１１−アザーＩＯ
−デオキソー１０−ジヒドロ エリスロマイシンＡ
１．Ｆｌ（０，００２モル）の溶液に攪拌Ｌツ、ｗＫ２
ＣＯ３１Ｐ （０，００７モＡ／） トーＬチＶンカー
ボネートＩｆ（０，０１１モル）を添加した。
この反応混合物を還流下加熱しつ工３時間攪拌した後室
温に冷却し、水（３×３０ｒｒＬｌ）で洗浄し、ＣａＣ
ｌ２で乾燥した。
ついでベンゼンを留去して粗生成物１．３１’（８８，
３８％）を得、これをクロロホルム：メタノール〔７：
３溶離液を用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフ
ィーにより精製して純粋な標題化合物を得た。
融点＝１１５１１９℃。
〔α〕２δ−−３１° （１％ｗ ／ ｗ。ＣＨＣｌ３
溶液） ＩＲ（ＣａＣｌ３ ） ：１８０５ＣｒｒＬ ’ （
Ｃ＝０カーボネート）、１７４０ｍ ’ （Ｃ＝０
ラクトン）。
実施例 ８ ２′−アセチル−Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−チオ
キソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ １３・１
４−サイクリック カーボネートピリジン２０１ｒＬｌ
中のＮ−メチル−１１−アザーＩＯ−デオキソー１０−
ジヒドロ エリスロマイシンＡ １３・１４−サイク
リックカーボネート１（０，００１３モル）の溶液に無
水酢酸５ｒｒｌｌ（０，０５３モル）を添加し、室温で
４５分間保持した抜水を添加して反応させた。
得られた生成物をｐＨ８，８でクロロホルムにより実施
例２と同様に抽出単離した。
ついでクロロホルムを留去し、残渣を少量のエーテル中
に溶解し、ｒ過し、ｎ −ヘキサンの添加抜水浴上で冷
却すると標準化合物（２／−モノアセテート）が晶出し
た。
収量−〇、６４ （６０，７％）融点＝１５３−１５８
°ＣＩＲ（ＣａＣｌ３ ） ：１８０５ｃｒｒＬ ’
（Ｃ＝０カーボネート）、１７４０ｃＩｒＬ−１（Ｃ
＝Ｏエステル、ラクトン）１２４０ｃｒｒＬ ’ （
−Ｃ−０−アセテート） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩａ） 二３．３（３Ｈ）ｓ 。
２．２８ （６Ｈ）ｓ、２．２１ （３Ｈ）ｓ。
２．０５ （３Ｈ） ｓ ｐｐｍ０ 実施例 ９ ２′・４“−ジアセチル−Ｎ−メチル−１１−アザ１０
−７’オキソ−１０−ジヒドロ エリスロマイシンＡ
１３・１４−サイクリックカーボネート ピリジン２０ｒｒＬｌ中のＮ−メチル−１１−アザ１０
−デオキソ−１０−ジヒドロ エリスロマイシンＡ
１３・１４−サイクリックカーボネート０．７ｆ（０，
０００９モル）の溶誕に無水酢酸５ｍ１（０，０５３モ
ル）を添加し、室温で７２時間保持した抜水を添加して
反応を停止させた。
得られた生成物をｐｎｓ、ｓでクロロホルムにより実施
例２と同様に抽出単離した。
ついで溶剤を留去し、ベンゼンで乾燥後、残渣を冷却攪
拌下にエーテル１０ｒｎｌ中に懸濁し、不溶物（標題の
７・４″−ジアセテート）を沢過し、再び冷エーテルで
洗浄した。
収量−０，４ｆ（５１，７％）。
融点＝１５０−１５４℃。
”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３） ：３．３１ （３Ｈ）ｓ
。
２．３ （６Ｈ）ｓ、２．２ （３Ｈ）ｓ。
２．１ （３Ｈ） ｓ、２．０４ （３Ｈ） ｓ ｐｐ
ｍ０実施例 １０ ２’−−ｆロピオニルーＮ−メチル−１１−アサ−１０
−−７’オキソ−１０−ジヒドロ エリスロマイシンＡ
１３・１４−サイクリック カーボネート ピリジン２０１ｒＬｌ中のＮ−メチル−１１−アザ１０
−ｙ’オキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ
１３・１４−サイクリックカーボネート０．７（０，０
００９モル）の溶液に無水プロピオン酸１０ｙｉ７ （
０，０７８モル）を添加し、室温で１時間保持した。
得られた粗生成物を実施例２と同様にして単離し、クロ
ロホルムを留去し、油状残渣をｎ−ヘキサンによりエー
テルから晶出させて精製した。
収量０．４４１（５８，６％）。融点＝１５２−１５４
℃。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）：１８０５ｃｒｒＬ−１（Ｃ＝０−
力ボネート）、１７４０ｃＩｒＬ ” （Ｃ＝Ｏ−Ｃ
ステル、ラクトン）、１１８０（］ ’ （−Ｃ−
０−プロピオネート）。
実施例 １１ ２′・４″−ジプロピオニルーＮ−メチル−１１−アザ
−１０−デオキソ−１０−ジヒドロ エリスロマイシン
Ａ １３・１４−サイクリックカポネート ピリジン２０７ｒＬｌ中のＮ−メチル−１１−アザ−１
０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ
１３・１４−サイクリックカーボネート０．７５ｆ（０
，０００９７モル）の溶液に無水プロピオン酸２０ｒＩ
ｌｌ（０，１５５モル）を添加し、室温で７２時間保持
した。
ついで氷の添加により反応を停止させ、生成物を実施例
２と同様にして単離し、クロロホルムを留去し、残渣を
冷却下に無水エーテル中に懸濁し、濾過した。
溶離液としてベンゼン：り□ロホルム：メタノールー４
０：５５：５を用いるＮＨ３雰囲気のクロマトグラフィ
ーにより融点２０７−２０８℃の純粋な標題化合物０．
５４５’（６２，９％）を得た。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）： １８０５ｃｒｒＬ−１（Ｃ＝０
カーボネート）、１７４０に７７１．’ （Ｃ＝Ｏエ
ステル、ラクトン）、１１８０ｃｆｒＬ−１（プロピオ
ネート）。
実施例 １２ ２′・４“・１３−トリプロピオニル−Ｎ−メチル１１
−アザ−１０−チオキン−１０−ジヒドロエリスロマイ
シンＡ ピリジン２ＯＴｒＬｌ中のＮ−メチル−１１−アザ１０
−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ０．７
Ｐ（０，０００９４モル→の溶液に無水プロピオン酸２
０ＴＬｌ（０，１５５モル）を添加し、窒素流中で４０
時間攪拌した。
ついで氷の添加により反応を停止させ、生成物を実施例
２と同様にして単離した。
収量０．８２Ｓ’（７０，５％）。クロロホルム：メタ
ノール７：３溶離液を用いるシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフィーにより精製を行って純粋な目的化合物
（融点１１８〜１２７℃）を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒ１はメチル基を表わし、Ｒ２及びＲ３は同一
    でも異なってもよく、それぞれ水素原子又は炭素数１〜
    ３個のアルカノイル基を表わし、Ｒ４は水素原子又は炭
    素数１〜３個のアルカノイル基を表わすか、あるいはＲ
    ５と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ５は水素原子
    を表わすか、あるいはＲ４と一緒に＞Ｃ＝０基を形成し
    ている）により示されるエリスロマイシンＡ誘導体。 ２ 下記の化合物： Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒ
    ドロエリスロマイシンＡ、 ２′−アセチル−Ｎ−メチル−１１−アザ−１０チオキ
    ソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ１２′・４“−
    ジアセチル−Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ
    −１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ１ ２’−７”ロピオニルーＮ−メチルー１１−アザ１０−
    デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ１ ２′・ｌ−ジプロピオニルーＮ−メチル−１１−アザ−
    １０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ１ Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ１０−ジヒド
    ロエリスロマイシンＡ １３・１４サイクリツクカーボ
    ネート、 ２７−アセチル−Ｎ−メチル−１１−アザ−１０デオキ
    ソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ１３−１４−サ
    イクリックカーボネート、２′−プロピオニル−Ｎ−メ
    チル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエ
    リスロマイシンＡ １３・１４−サイクリックカーボ
    ネート、２′・４“−ジアセチル−Ｎ−メチル−１１−
    アザ−１０−チオキン−１０−ジヒドロエリスロマイシ
    ンＡ １３・１４−サイクリックカーボネート、グ・
    ４’−）１０ピオニル−Ｎ−メチル−１１−アザ−１０
    −デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ １
    ３・１４−サイクリックカーボネ−ト、 から選んだ特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３（ａ）後記の式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
    ４及びＲ５がすべて水素原子である１１−アザ−１０−
    デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ化合物を
    ホルムアルデヒドと反応させ、（ｂ） 得られた生成
    物（式（１）においてＲ１がメチル基でＲ２、Ｒ３、Ｒ
    ４及びＲ６が水素原子である化合物）をエチレンカーボ
    ネートと反応させ、（ｃ） 工Ｑａ）及び（ｂ）で得
    られた生成物を、式：％式％（［） （式中、Ｒ６及びＲ７は炭素数１〜３個のアルカノイル
    基を表わすという条件でそれぞれＲ２及びＲ３又はＲ４
    及びＲ５と同じ意義を有する）により示される無水カル
    ボン酸でアシル化することからなる、一般式： （式中、Ｒ１はメチル基を表わし、Ｒ２及びＲ３は同一
    でも異なってもよく、それぞれ水素原子又は炭素数１〜
    ３個のアルカノイル基を表わし、Ｒ４は水素原子又は炭
    素数１〜３個のアルカノイル基を表わすか、あるいはＲ
    ５と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ５は水素原子
    を表わすか、あるいはＲ４と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し
    ている）により示されるエリスロマイシンＡ誘導体の製
    造法。 ４ 工程ａ）を不活性有機溶剤中で１〜３モル過剰のホ
    ルムアルデヒド及び蟻酸を用いて行なう特許請求の範囲
    第３項記載の製造法。 ５ 工程ａ）を還流温度付近で行なう特許請求の範囲第
    ３項記載の製造法。 ６ 溶剤としてクロロホルム又は四塩化炭素を用いる特
    許請求の範囲第４項記載の製造法。 ７ 工程ｂ）をアルカリ及び不活性有機溶剤の存在下で
    １〜６モル過剰のエチレンカーボネートを用いて行なう
    特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ８ 工程（ｂ）を約６０〜８０℃の温度で行なう特許請
    求の範囲第３項記載の製造法。 ９ 溶剤としてベンゼン又は酢酸エチルを用いる特許請
    求の範囲第７項記載の製造法。 １０ アルカリかに２ＣＯ３である特許請求の範囲第
    ７項記載の製造法。 １１ 工ｍｅ）を室温ないし約８０℃の温度で行なう
    特許請求の範囲第３項記載の製造法。 １２ 工ａＣ）をピリジン中で行なう特許請求の範囲
    第３項記載の製造法。
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