SK418991A3 - N-methyl-11-axa-10-deoxo-10-dihydro erythromycin a and derivatives of this compound - Google Patents

N-methyl-11-axa-10-deoxo-10-dihydro erythromycin a and derivatives of this compound Download PDF

Info

Publication number
SK418991A3
SK418991A3 SK4189-91A SK418991A SK418991A3 SK 418991 A3 SK418991 A3 SK 418991A3 SK 418991 A SK418991 A SK 418991A SK 418991 A3 SK418991 A3 SK 418991A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
deoxo
aza
dihydro
erythromycin
Prior art date
Application number
SK4189-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabrijela Kobrehel
Slobodan Djokic
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25550598&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK418991(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of SK418991A3 publication Critical patent/SK418991A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se tyká nových sloučenin typu erythromycinu A, konkrétné ll-methyl-ll-aza-4-0-cladino3yl-6-0-desosaininyl15-ethyl-7,13, l4-trihydroxy-3, 5 »7,9,12,14-hexamethyloxacyklopentadekan-2-onu, a derivátú odvozených od táto sloučeniny, a rovnéž tak i zpúsobu prípravy a použití téchto nových sloučenin na bázi erythromycinu A ke kontrolovaní nékterých druhú baktérií.
Posavadní stav techniky
Podie dosavadaího stavu techniky je známo, že amoniak, primárni aminy a sekundárni aminy je možno redukčné alkylovst za pomoci aldehydú a ketonú, pŕičemž se pripraví terciární aminy (viz Org. Reactions 4,
174-225, 1948 J Org. Reactions 5, 301, 1949 J J. Org.
Chem. 37, 1673, 1972 J Synthesis 55, 1974).
.Rovnéž je z dosavadního stavutechniky známo, že methylace primárních a sekundárních aminú se nejčastéji provádí metodou podie Eschweils a Čiarka, konkrátné je ;aožno uvést reakcí aminu s formnldehydem v prítomnosti kyseliny mravenčí (viz. Ber. 38, 880-882 , 1905 ’ J. Arner. Chem. Soc. 55, 4571-4587, 1933 , The Acydic Aliphatic í'ertiary Amines, str. 44-52 , The iíacmillan Company, New York, 1965).
Dále je podie dosavadního stavu techniky známo, že Beckmannúv pŕesmyk oximu erythromycinu A, po kterém nasleduje redukce takto získaného reakční ho produktu, k pŕípravé 15-ti Členných seaii syntetických antibiotík vede
- 2 ze skupiny erythromycinň, konkrétnš k príprave ll-aza-10deoxo-10-dihydro erythromycinu A (viz DOS patent č.
12 533 ) .
Z dosavadniho stavu techniky je rovnež známo, že pri reakci erythromycinu A s ethylenkarbonátem vzniká 11,12-cyklický karbonát erythronjycinu A , který patrí k tém vzácnym erythromycinovým derivátom, které projevují lepší antibakteriální účinnost než výchozí antibiotikum (viz patent Spojených státú amerických č. 3 417 077 » Rocz. Chem. 46, 2212-2217 , 1972) .
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu jsou nové sloučeniny typu N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythroraycinu A, t. zn. ll-methyl-ll-aza-4-O-cladinosyl-6-O-desosaminyl-15e t hy 1 -7,13,14 -1 r i hy d roxy - 3,5,7,9,12,14 -h e x ame thyl-oxacyklopentá dekan-2-onu, a deriváty odvezené od této sloučeniny, které je možno charakterizoval následujícím obecným vzôreem I :
- 3 \
(I) ve kterém znamená :
R methylovou skupinu, pŕičemž
Ro · R- , R. a R_ , které mohou být stejné nebo t * j 4 5 rozóílné, znamenají atómy vodíku, alkanoylovou skupinu obsahu jící. 1 až 3 atómy uhlíku, nebo a R^ mohou npolečnc tvoŕit skupinu \
JýC = 0 , pŕičemž tyto sloučeniny projevu.jí anti bakteriálni účinnost.
V pŕípadé, že prinajmenším jeden ze substituent* R; a K, znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atómy uhlíku, potom R£ nié jiný význam než atóm vodíku.
Podie uvedeného vynálezu bylo zjišténo, že N-methyl ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycín A výše uvedeného obecného vzorce I , ve kterém znamená R^ methylovou skupinu, pŕičemž R^ , R^ , R^ a R^ znamenají atómy vodíku,, je možno pripraví t reakcí 11-aza-lO-deoxo-lOdihydro erythromycinu A výše uvedeného obecného vzorce I , ve kterém R^ , R2 , R., , R^ a R^ jsou stejné a znamenají atóm vodíku, s formaldehydem v prítomnosti kyseliny meavenčí.
Tato výše uvedená methylace ll-aza-10-deoxo10-dihydro erytbromycinu A se nejvýhodnéji provádí s 1 až 3 aolárním pŕebytkem formaldehydu a kyseliny mravenčí ve vhodném rozpouštédle, ve výhodném provedení podie uvedeného vynálezu v halogenovaném uhlovodíku, jako je napríklad chloroform nebo chlorid uhličitý. Tato reakce se dokončí v intervalu 2 až 8 hodin, pŕičemž se provádí pri teplote varu použitého rozpouštédla pod zpétným chladičem. Takto získaný reakční produkt se isoluje béžným zpúsobem, nejvýhodneji ochlazením na teplotu okolí, pričemž potom se pridá voda, upraví se hodnota pH na asi 5,0 pŕídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové, potom se oddélí rozpouštédlo a potom se extrahuje vodná vrstva stejným uvedeným rozpouštedlem, pŕičemž potom následuje úprava hodnoty pH na asi 7,5 pŕídavkem hydroxidu sodného o koncentraci 20 % hmôt./hmôt. ľakto získané spojené organické extrakty se potom suší za pomoci uhličitanu draselného ^CO^ a potom se provede odparení za sníženého tlaku a tímto zpúsobem se získá chrornatograficky čistý N-methy1-11-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythromycin A (eluování se provádí pomoci smési dimethylformamidu a methanolu v poméru 3:1).
Podie uvedeného vynálezu bylo rovnež zjišténo, že reakcí výše uvedeného N-meťhyl-ll-aza-l0-deoxo-10dihydro erythromycinu A s 1 až 6 molárním pŕebytkem ethylenkarbonátu v prítomnosti alkalického činidla, jako
- 5 je napríklad uhličitan draselný K^CO^ , ve vhodném inertním organické® rozpouätédle, jako je napríklad benzen nebo ethylester kyseliny octové, pri teploté pohybující se v rozmezí od asi 60 °C do asi 80 °C , béhem intervalu 1 až Q hodin, se pripraví 13,14-cyklický karbonát N-methyl11-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythromycinu A , Tento produkt je potom možno isolovat bežným zpúsobem, nejvýhodnéji promýváním takto získaného organického roztoku vodou a potom sušením za pomoci chloridu vápenatého CaC^ .
Reakci výše uvedeného N-methyl-ll-aza-10-deoxo10-dihydro erythromy činu A a jeho 13,14-cyklických karbonátú s anhydridy karboxylových kyselín obecného vzorce II
R6 - 0 - R? (II) ve kterém Ηθ a R? odpovídají významum R^ resp. R^ nebo resp. R,. , s tou podmíakou, že znamenaj! alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 stony uhlíku, se pripraví odpovídající acylové deriváty obecného vzorce í , ve kterém R^ znamená methylovou skupinu R znamená alksnoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atómy uhlíku,
R. predstavuje atóm vodíku nebo alksnoylovou skuoinu obsahující 1 až 3 atouy uhlíku , R^ znamená atóm vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atómy uhlíku, nebo R^ a společnš pŕedstavují skupinu
C = 0 , pŕičemž znamená atóm vodíku nebo spoleônč s R^ znamenají skupinu C =0 . Tato reakce se provádí v pyridinu pri približné teploté okolí až asi 80 °C . Pri zahŕívání je možno použi t atmosféry dusíku.
Takto získaný produkt je možno isolovat béžnými extrakčníiai postupy (viz J. Med. Chem. 15, 631, 1972) .
Tyto nové sloučeniny podie uvedeného vynálezu
- 6 byly testovány in vitro na rade testovaných mikroorganismú. Získané výsledky jsou uvedený v nasledujících tabulkách č. 1 a 2 , pŕičemž účinek téchto sloučenin je vyjádŕen pomoci minimálni inhibiční koncentrace (MIC) v porovnání s výchozím 11-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycinem A . Antibakteriální účinnost téchto nových sloučenin podie uvedeného vynálezu v podstatč odpovídá účinnosti kontrolní látky, ovšem N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin A a deriváty odvozené od této sloučeniny projevuji značné lepší účinek na nôkteré testované mikroorganizmy v porovnání s výčhozím 11-aza-lO-deoxo-lC-dihydroerythromycinem A .
rH rH ir\ IÍA iía O ua r—1
«b •k •k «» n •k m
o C o O o o o
IÍA LfS IÍA iía
o O rH O O IÍA ir\
«k ·* *> •k •k «k ·*
o o o o o o o
<D
O <xs
F
P
C ω
o c
o λ;
rH
JZ o
Ol
S
CO
F hO
Ó
IÍA IÍA iía γΉ r-j iía iía
•k » * «k *k ««
C (M C c c o
CO
Λ4 tP
X)
CO
A
-íinimální inhibiční
F
Λ!
•H a
>
Ό c
c\i
r-i IÍA lí\ iía r-4 ua 1—1
«* * M ·» «k •w
o O O o O O o
o >F
Ό ;5J *ŕ p >
& f
T5 CO
O Ό
A C
CO 55
-P
r-' CO
C?
O g
Λ4
O >
O
-P
CO
CD
Ft
r“4 r~4 iía
o UA iía o O (XA iP
«k M *k •k •k •k «*
o. O c o O o o
UA lf\
o UA IÍA O o lí\ UA
Vk ·» ·» «k «k ·»
C O O c o C O
CO •rl •H co a
Ή F CO
i—1 O 3 •
CO Ό <D F oo
o •H t* CO ca o
<D a 3 3 > l>-
55 o 55 > rM
<P CO to r—f
CC CO A r*
5) 3 3 C3 0) o
3 o υ ω F o
O o o •cf CO -P G> A
O o 00 o 1 3 c 3 O -ť
O (-1 o ra o co O 'íT A A
o -φ o IAJ o Í~A o C\I M- σ: C5
o o rp C\! A UA o c CO n 3 <D
-P <0 >> rp >5 vo o A C OA rp T5
Q. x x: o Ή rp •P
o o o. O o. o F o O o •P O
F υ 55 O 55 o o Q F o o o
-P A •P A P H •H A 55 Cp CJ >s
en <0 (Λ <1 w <4 s < m C íCl 3
Bacillus subtilis ATCC 6633
Tabulka 1 : Poznámky
o P Sh Ô P
>
< P
<r c K
•rl o
O r
C c a» C
Ή a •P
<1 O o X3
í? c P v-
a •rl x
c o C P 3
•rl u Γ3 O
O x ď C >
£ P O Φ •P
>3 •p
O c X O O
f-j Φ P L
c . 1 | >3 r o
< -P o C >3 Cl
>3 Φ x: m
c 5H Ό •rl 3
c •rH Φ o D
•H c Λ— c 1 O
O S? o P ’C O C
£ s o p 13 Ό 1 >3 XI P 1 c •c
Ô ti >3 o ‘ -rl O
(U X x rH Ό x >N
x: P •H 1 1 o oP
*-> >3 13 O o Φ ’C ra
>í C 1 X 1—1 ’C ra P
h Φ o o 1 1 P ra
ω rH 03 o o 44 >
C 1 •c x »rl o
o fn O 1 o » >x >
L ’C x o Φ ra O- Φ
13 £ o rH ’C S) •p
£ Φ 1 1 ra M O
•H Ό ra o I c t,
H U 1 tí rH rH Q) P,
13 1 c ra 1 rH k: Φ
1 o rH 1 ra 1 ra c
C rH 1 P P c
rH 1 ra rH ra >3 N
1 o N 1 t X o •Ί
O x ra rH rH P
x o » >3 rH Φ 'P
o Φ rH x 1 a •P p
a; 13 rH P rH G5 í5
’C 1 1 φ >3 13 ra
1 o rH a X Ϊ P P
o rH 1 P P > 44
rH 1 xí .... Φ £ O
1 ra P g 1 G. >C
ω Nl ω i—t o 13 CL
N ra a >3 Or •H Ó *
ffl » X P Γ Q. Φ
1 1—1 P·* Φ 1—1 O Φ P x—.
P rH i' O >3 5-i o 1? 3
rH 1 rH ra C O. H o P
rH >3 •rl o •<H f—1 n. ra
>3 -P Ό -rH 13 03 φ
·· ,c Φ r o. 1 'P ra P
p c % o * XJ C
Φ 03 x c • •P a
13 a 1 CL Ή X? P XI?
c » • 1 Φ r:
ÍU 04 • t W >o X13
13 OJ 04 04 JO 3 13
c ra O 15
fl! H II II II II c I—1 >
P ra ra 3
W rH 04 ITx X) + ·
- 9 OJ ffi >1 i—J d
X (0
r-4 to ir\ m to o o o
m ak ak ak •k «k
o Cd e e r-4 r4
ální inbibiční koncentrace (MIC) .fl x
o φ
fl co
Ph
U':
o
Ph •f—í fl o
r-4
OS
Ό
C
OJ >Ph ti xô
PS ►
CO ä
Jsd
TJ
Q)
Φ a
Λ1 'Φ r
Ĺ0 >
o w
Φ
Eh
LO
H LO ir\ LO o LO o
M ·* r* M •k ak •k
O o O c o o i—1
Lf\ LO LO o H LO LO
a* a* ·* •k M ak
o CJ CJ H O CM CM
LO
O to ·» c o r—I r—I O r-i ok a* » · o o o c
LO
C LO r4 r-1 rH r-4 H
ak ak «k •k ak •k •k
o c O O O O o
K) •rH TJ Ή a Ph CO
cc Φ 3 e
•H TJ Ú) P 00
h •H Ph CO 05 Γ-
53 C, 3 3 > Ο-
O Φ £8 > Η
Φ cí CC f—t
OJ CO CO r-4 3
ÍL- 3 3 «Ρ CJ Φ O o
O O Φ Ph
cc o ϋ Cl, CO •P Φ A
3 o CO o 1 3 O 3 O <ť
o m o CM o CO O ·=?- r—t r—C
o M- o OJ o ro o OJ •>T CO CO
o O ,—l CM r—t LO o C aj íO 3 d)
o ω ?> r-t £ LO o i—( C CO i—) TJ
o. x o •rH r-l •rH
Φ o D. O CX υ Ph o O O •H o
CJ cc O CC C.J O CJ Ph O O CJ
-P tH +-> r-t -P Ľ-t •H Ľt «5 L~t 53 >5
CO <ť ť) <4 Q c 5S <5 ω <í CQ a
Bacillus subtilis ATCC 6633
ο
-P
'05
C 1
O 1 p·
X o P 1
•rM »· p·
03 rH x P
y ld P Λ xy
>> X a
o o P ί-
x 1 >C> Ο
'c; M- a Cp
.S' rP t >ω
o k o e <y
‘P X <u t >
r-l r—1 o
Λ1 Φ Cp c
>1 >
O XU Φ a
1 a > ♦H
•v t O
r—l O
«k Cp C Q
X c o
t—t Φ P t
> c C X
5> •P P
XĽ C a o ;>3
a o >3 t
C-i C t Ef φ
O •H x o
q.u o -P t o
>> >3 X t
(D y t P Ό
> O Φ >3 IP
t t X
< x o Φ •P
p t P
r>> O t
C t. >3 t O
•H Φ X P P
O >3 o •P X £ 1 o
g t 1 •rH x
p Ό o x o «
>3 P 1 Φ
r-L^ i. t O p X
P •rt O P t P
>5 X x 5 O 05
t 1 o O P P
ω O Φ X 1 aí
rH Ό O 05 P
o t 1 Φ txl >t
t o o T3 35 x.
Ό K rP 1 1
>3 o 1 O P P
X Φ G5 P P c
•H Ό N 1 1 <w
Ό 1 05 03 P KJ
1 o 1 N to
o P rP co rf c
P 1 i—1 1 P 3 to
» 05 5 i—( Φ P o
O tJ rP P a XJJ
X 05 >3 1 1 c P
o 1 X P *-3· f- l o P
Φ rP -P >> 3 1 x (0
i—1 Φ 03 P f—i t Ό
» 1 a P P XO 0! P
O i—1 1 XO Φ c x p >
r—t >3 C P o o O
I f* 1 O J x •P O CL
05 -P «-Η X t o. X P
N Φ C) >3 t 1 CO o x1? O
05 a -p P 05 P 1SJ t Ad
1 1 xc Φ Ad >3 cx o Φ
r-1 'Z c O C o •H •P O
r—l 1 o CC· O o X r—H •P
1 P X •H X •P XĽ 1 y 1—1
P r>3 t Ό XI’ Ci A4 * ^3 ra
• · >» -p 05 1 y O o O P
CJ X ω Ad X o t •pH vj- 1 xy
-P o P X, r—1
>3 φ CC o *4- r—4 1 Ad r-H xy
CC x a 1 x » >3 K * Ad
Ad a « ' xc >> CJ O x ra
r-l ň 55 Cj Ad f\J O r~4 ^3
□ C II fl
X N II II II t
55 O o rH CO
fp ÍLi c- © i—1 rH +
- 12 9 potom bylo provedeno odparení za sniženého tlaku, pŕičemž tímto zpúsobem bylo získáno 0,45 gramu (výtéžek 82,4 %)
N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihy dro erythromyci nu A .
Teplota tání : 113 - 115 °C ,* /“^_?D 20 = -37,o (1% v chci3) ;
MJ0 = 748 .
Príklad
Postup prípravy 2 -acety1-M-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-äihydro erythromyčinu A .
Pri provádéní postupu podie tohoto príkladu bylo k roztoku, který obsahoval 1,5 gramu (což odpovídá 0,002 molu) N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythroaycinu A ve 40 mililitrech pyridinu, pŕidáno 5 mililitri) (což odpovídá 0,053 molu) anhydridu kyseliny octové, pŕičemž tato reakční smés byla potom udržována po dobu 90 minút pri teplote okolí. rrúbéh reakce byl potom zastaven pŕídavkem približne 50 craJ ledu a 30 mililitri) trichlormethanu CHClj , pŕičemž potom byla hodnota pH této reakční smési upravená na 8,3 za pomoci hydroxidu sodného o koncentraci 20 % hmôt./hmôt. Chloroformová vrstva byla potom oddélena a vodná vrstva byla potom dvakrát reextrahována 30 mililitry trichlormethanu CHClj . Tímto zpusobem byly získaný chloroformové extrakty, které byly spojený a tento spojený podíl chloroformcvých extraktú byl potom promyt vodou (dva podíly po 50 mililitrech), pŕičemž potom byl tento chloroformový podíl sušen za pomoci uhličitanu draselného a ľ°^oni odparen za sniženého tlaku, pŕičemž tímto zpúsobem bylo získáno 1,5 gramu (výtéžek
94,6 %) surového 2 -acetyl-N-methyl-ll-aza-lO-deoxo10-dii’.ydro erythromyčinu A . Teplota tání tohoto produktu byla 110 - 113 °C . Ješté pred analyzovaním byl tento produkt vyčištčn v kolone naplnené silikagelem, pŕičemž jako elučního činidla bylo použito smési chloroformu a methanolu v poméru 9:1· Tento chromatograficky čistý produkt (chloroform : methanol =7:3) mšl následující fyzikálni charakteristiky :
Teplota tání : 118 - 124 °C J
IR (CHCl^) : 1745 cm”1 ( G=0 ester ) , 1730 cm-1 ( C=0 laktón) a 1240 cm ( -C-O-acetát ) J 1IÍ NMR (CDC13) : 3,33 (3H) s , 2,26 (3H)s , 2,25 (6H)s ,
1,99 (3H)s ppm ·
Príklad 3
Postup prípravy 2^,4 dihydro ery thr omy činu
-diacety1-N-methy1-11-aza-lO-deoxo-lOA .
Pri provádéní postupu podie tohoto príkladu bylo pŕidáno k roztoku, který obsahoval 1,5 gramu (což odpovidá 0,002 molu) N-methy 1-11-aza-lO-deoxo-lO-dihydro ery thromycinu A ve 40 mililitrech pyridinu, 10 aiililitrú (což odpovidá 0,106 molu) acetanhydridu, pŕičemž tato reakční smčs byla potom udržována po dobu 7 dní pri teplote okolí. Tato reakce byla potom zastavena pŕídavkem približné 50 cnď ledu, pŕičemž potom byl takto získaný produkt isolován stejným zpúsobem, jako je uvedeno v príkladu 2 . Takto získaný surový 2 ,4 -diacetát (v množstvi 1,52 gramu, což odpovidá výtčžku 89,9 %) byl rozpuätčn pri zahŕívání v n-hexanu, pŕičemž nerozpustný podíl byl zfiltrován a získaný filtrát byl ponechán krystalizovat na ledová lázni. Tímto zpúsobem byl získán analyticky čistý diacetát .
Teplota tání 98 - 102 °C ;
IR (CHCl^) : 1745 cm ( C-0 ester) , 1730 cm ( C=0 laktón) a 1240 cm ( -C-O-acetát ) J 1H NMR (CDC13) : 3,26 (3H)s , 2,23 (6K)s , 2,10 (3H)s ,
2,06 (3H)s , 1,98 (3H)s ppm .
Príklad 4
Postup prípravy 2 ,4 -13-triacetyl-N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO di hydro ery t hromy činu A .
Pri provádení postupu podie tohoto príkladu bylo k roztoku, který obsahoval 1,5 gramu (což odpovídá 0,002 molu) .í-meťhyl-ll-aza-10-deoxo-l0-dihydro erythromyčinu A ve 20 riiililitrech pyridinu, pŕidáno 10 mililitri (což odpovídá 0,106 molu) acetanhydridu a tato reakční smes byla promíchávána pod prcudem dusíku po dobu 36 hodin pri současném zahnívaní na teplotu v rozmezí od 60 0 do 80 °C .
Tato reakce byla potom zastavena pŕídavkea približne 100 mililitri ledu a takto získaný produkt byl potom isolován extrahováním chloroforméin (Čtyŕi podíly po 30 mililitrech) pri pH 8,5 . Získané chlorofonnové extrakty byly potom spojený a tento spojený podíl byl potom promyt hydrogenuhličitanem sodným o koncentraci 5 % hmôt,/hmot. (dva podíly po 50 mililitrech) a potom bylo provedeno súžení za pomoci uhličitanu draselného K^COj · odparení chloroformu byla zbytková sraženina suóena benzenem, pŕičemž potom byl tento produkt suáen chromatografickým zpšsobem v koloné naplnené silikagelem, pŕičemž jako elučníhc činidla bylo použito smési chloroformu a methanolu v poméru 9:1·
Tímto shora uvedeným zpúsobem. bylo získáno 0,89 gramu (což odpovídá výtčžku 51 %>) analyticky čistého triacetátu. Teplota tání : 126 - 130 °C J
IR (CHCI,) : 1738 cm ( C=0 ester, lakto.o) , 1245 cín ( -G--0-acetát) J 1H N VÍR (CDClJ : 3,23 (3H)s, 2,29 (6H) s , 2,13 (3H)s ,
2,20 (3H)o , 2,03 (3H)s .
Príklad 5
Postup prípravy propi onyl-M-me thyl-ll-aza-10-di hy dro
- 15 ery thromycinu A .
Pri provádení postupu podie tohoto príkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,7 gramu (což odpovídá 0,00094 molu) N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erytbromycinu A ve 20 mililitroch pyridinu, pŕidáno 6 mililitrô (což odpovídá 0,046 molu) anhydridu kyseliny propicnové a tato reakční smes byla potom udržovaná po dobu 1 hodiny pri teplote okolí. Tato reakce byla potom zastavene pŕídavkem ledu a takto získaný produkt byl potom isolován extrakcí chloroformem pri pH 3,6 , což bylo provedeno stejným zpúsobem jako v príkladu 2 . íakto získaný surový 2 -monopropionát (v množství 0,73 gramu, což odpovídá výtSžku 97,3 %) byl potom suspendován v eteru, pŕičemž nerozpustená sraženina byla odfiltrována a opakovane byla rozpušténa ve 40 mililitroch dichlormethanu CH^Cl- , pŕičemž dichlormethanový roztok byl potom odpaŕen za sníženého tlaku na jednu tretinu púvodního objemu, v dňsledku čehož óoálo k vykry stalování analyticky čistého 2 -propionyl-N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lCdihydro erytbromycinu A ,
Teplota tání : 164 - 166 °C J
IK (CHCI-J : 1730 cm ( C=0 ester a lakton), 1180 cm ( -C-O-propionát).
Príklad 6
Postup prípravy 2 ,4''-dipropionyl-N-methyl-ll-nza-lOdeoxo-10-dihydro erytbromycinu A .
Pri provádcní postupu podie tohoto príkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,7 .gramu (což odpovídá 0,00094 molu) N-methyl-ll-aza-10-decxo-10-dihy dro ery thr omy činu A ve 20 mililitrech pyridinu, pŕidáno 20 mililitri anhydridu kyselinypropionové (což odoovídá 0,155 molu) a
- 16 takto pripravená reakční smés byla potom udržovaná po dobu 7 dní pri teploté okolí. Potom byla tato reakce zastavene pŕídavkem ledu a zÍ3kaný produkt byl isolován stejným zpusobem jako je to uvedeno v príkladu 2 . Výtéžek byl podie tohoto provedení 0,72 gramu (což odpovídá 89,4 % ) . Tento produkt byl potom zpracovéván chromatografickým zpusobem v kolone naplnené silikageleia, pŕičemž jako elučního činidla bylo použito smesi chloroformu a methanolu v pomeru 7:3, pŕičemž tímto zpusobem byl získán analyticky Čistý produkt.
Teplota tání : 80 - 83 °C .
Príklad 7
Postup prípravy 13,14-cyxlického karbonátu N-methyl-ll-aza10-deoxo-10-dihydro erythromycinu A .
Pri provádšní postupu podie tohoto príkladu byl k roztoku, který obsahoval 1,5 gramu (což odpovídá 0,002 molu) I'í-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-díhydro erythromycinu A ve 30 mililitrech suchého benzenu, pŕidán za míchání 1 gram (což odpovídá 0,007 molu) uhličitanu draselného K^CC·} a 1 gram (což odpovídá 0,011 molu ethylenkarbonátu. Takto získaná reakční smes byla potom promíchávána pri zahŕívání pod zpétným chladičem po dobu 3 hodin, pŕičemž potom byla takto získaná reakční smČs ochlazena na teplotu okolí, tento benzenový roztok byl potom promyt vodou (ve formé tŕí podílú po 30 mililitrech) a potom byl susen za pomoci chloridu vápenatého CaCl^ . Po odparení benzenu bylo získáno 1,37 gramu (což ódpcvíčá výtčžku 88,38 %) surového N-methy1-11-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycinu A ve forinô 13,14-cyklického karbonátu, který byl ješté pred analyzováním vyčištén chromatografickým zpúsobem v kolonô naplnené silikagelem, pŕičemž jako elučního činidla bylo použito smesi chloroformu a methanolu v
- 17 pomčru 7 : 3 .
Teplota tání : 115 - 119 °C J / = -31° (roztok o koncentraci 1 % hmôt./hmôt. ve trichloroiethanu CHC1X) J
IR (CHCI.,) ; 1805 cm-1 ( C=0 karbonát) a 1740 cm-1 j ( C=0 lakton) .
P ŕ í k 1 ad 8
Postup prípravy 13,14-cyklickáho karbonátu 2 -acetyl-Nme thyl-ll-aza-10-deoxo-10-dih.y dro e ry thr omy cínu A .
Pri provódéní postupu podie tohoto príkladu bylo k roztoku, který obsahoval 1 gram (což odpovídá 0,0013 molu) 13,14-cyklickáho karbonátu N-methyl-ll-aza-10deoxo-10-dihydro ery thr omy činu A ve 20 mililitrech pyridinu, pŕidáno 5 mililitri (což odpovídá 0,053 molu) acetanhydridu a takto pripravená reakční sm-Ss byla potom udržována po dobu 45 minút pri teploté okolí. Potom byla reakce zsstavena pŕídavkem ledu a získaný reakční produkt byl izolovén extrakcí chloroformem pri hodnotí pH S,8 , což bylo provedeno stejným zpúsobem jako je to uvedeno v príkladu 2 . Potom b.yl použitý chloroform odpaŕen a vzniklý pryskyŕicovitý zbytek byl rozpustén v malém množstvi eteru a potom byl tento podíl zfiltrován. Potom byl pŕiclán n-hexan a reakční smčs byla ochlazena na ledová lázni, čímž bylo dosaženo krystalizace 2'-monoacetátu.
Výtéžek : 0,64 gramu ( 60,7 % ) J
Teplo la tání : 153 - 158 °C J
IR (CHClj) : 1805 cm ( 0=0 karbonát) , 1740 cm ( C=0 ester, lakton), 1240 cm ( C-O-acetát)J 1H NľvIR (CDC13) : 3,3 (3H)s , 2,28 (6H)s , 2,21 (3H) s a 2,05 (3H)s ppm .
Príklad 9
Postup prípravy 13,14-cyklického karbonátu 2 ,4 *-diacetyl N-méthyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythr omy činu A .
Pri provádení postupu podie tohoto príkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,7 gramu (což odpovídá 0,0009 molu) 13,14-cyklického karbonátu H-methyl-ll-aza-lOdeoxo-10-di hydro erythromy činu A ve 20 mililitrech pyridinu, pŕidáno 5 mililitrň (což odpovídá 0,053 molu) acetanhydridu, pŕičemž takto získaná reakční smés byla potom udržována po dobu 72 hodin pri teplote okolí. Potom byla tato reakce zastavena prídavkom ledu a takto získaný produkt byl potom izolován extrakcí chloroformem pri hodnoté pH
8,4 , což bylo provedeno stejným zpésobem jako je uvedeno v príkladu 2 . Po odparení rozpouštédla a po usušení tohoto podílu takto získaného produktu benzenem. vznikl pryskyŕicovitý zbytek, který byl potom snspendován v 10 aililitrech eteru, což bylo provedeno za oblažení a promíchávání. Takto získaný nerozpustný 2*,4 *-diacetát byl zfiltrován a potom byl opakovane promývón chladným eterem .
Výtežek : 0,4 gramu ( 91,7 % ) J
Teplota tání : 150 - 154 °C \ •‘II (CDCl·,) : 3,31 (3H)s , 2,3 (6H)s , 2,2 (3IÍ)s ,
2,1 (3H)s a 2,04 (3H)s ppm .
Príklad 10
Postup prípravy 13,14-cyklického karbonátu 2 -propionyl-N methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycinu A .
Pri provádéní postupu podie tohoto príkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,7 gramu (což odpovídá 0,0009 molu) 13,14-cykl.ického karbonátu N-methyl-ll-aza-lO-deoxo- 19
10-dihydro e ry t hromy ci nu A ve 20 mililitrech pyridínu, pridáno 10 mililitri! (což odpovídá 0,078 molu) anhydridu' kyseliny propionové a takto pripravená reakční smés byla potcra udržována po dobu 1 hodiny pri teplote okolí.
Potom byl izclován surový 2 -monopronionát, což bylo provedeno stejným zpúsobem jako je to uvedeno v príkladu 2 . V dalším postupu byl odpaŕen použitý chloroform, čímž vznikl olejový zbytek, který byl potom pŕečiätén krystalizací z eteru a n-hexanu.
Výtéžek : 0,44 gramu ( 53,6 J
Teplota tání : 152 - 154 °C J íľí (CHCI .) : 1805 cm ( 0=0 karbonát) , 1740 ca * ·« ( 0=0 ester, lakton) a 1130 cm” ( C-O-propionát) .
Príklad 11
Postup prípravy 13, N -me t hy 1 -1.1 - az a-10 - d
14-cyklického karbonátu 2',4 eoxo-10-di hydro ery thromy cinu *-dipropíonylΛ
- *· «
Pri provádéní postupu podie tohoto príkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,75 gramu (což odpovídá 0,00097 molu) 13,14-cyklického karbonátu K-methyl-ll-aza-10-deoxo10-dihydro erythromycinu A ve 20 mililitrech pyridínu, pridáno 20 mililitru, (což odpovídá 0,155 molu) anhydridu kyseliny propionové, pŕičemž takto pripravená reakční smes byla potom udržována po dobu 72 hodin pri teploté okolí. Potom byla tato reakce zastavena pŕídavkem ledu a takto vzniklý produkt byl potom izolován st.ejným zpúsobem jako je to uvedeno v postupu podie príkladu 2 . Použitý chloroform byl potom odpaŕen a získaný produkt ve formé zbytku byl potom suspendován za současného chlazení v suchám eteru a potom byla takto vytvorená smés zfiltrována a produkt byl .pŕecištén chromatografi ckým zpúsobem (benzen : chloroform : methanol = 4C : 55 : 5 J atmosféra amoniaku) , pŕičemž tímto postupem byl získán chromá- 20 tograficky čistý 2 ,4 ’-dipropionét .
Teplota tání ; 207 - 203 °C ;
Výtéžek : 0,54 praniu (62,9 7) J
ÍR (CHCI ,) : 1305 cm ( C=0 karbonát) , 1740 ca ( C=G ester , lakton ) a 1130 ca (propionát),
Prômyslová využi telnost
Nové sloučeniny typu N-inethyl-ll-aza-10-čeoxo-10dihydro erythrcmycinu A a deriváty odvozené od této sloučeniny projevují velice dobrou antibäkteriální účinnost proti nčkterým druhôin mikroorganizme a je možno jich tudíž použit ke kontrolování tčchto druhú mikroorganizme.

Claims (1)

  1. P Á 1 E N 1 O É NÁROKY
    N-inGthyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-äiliy dro ery t h rolu,·/ci n A e deriváty odvozená od této sloučeniny obecného vzorce I ve kterém znamená
    R^ methylovou skuuinu, pŕičemž » E, , R„ a
    Rr , které mohou být stejné nebo
    - 22 rozdílné, pŕedstavují atómy vodíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 3 atómy uhlíku nebo R^ a R^ společnš tvorí skupinu \ = C , pŕičemž jestliže prinejmenším jeden ze substituentú R^ a pŕedstavují alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atómy uhlíku, potom R,, je jiný než atóm vodíku.
    c.
SK4189-91A 1981-03-06 1991-12-31 N-methyl-11-axa-10-deoxo-10-dihydro erythromycin a and derivatives of this compound SK418991A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU592/81A YU43006B (en) 1981-03-06 1981-03-06 Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK418991A3 true SK418991A3 (en) 1995-07-11

Family

ID=25550598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4189-91A SK418991A3 (en) 1981-03-06 1991-12-31 N-methyl-11-axa-10-deoxo-10-dihydro erythromycin a and derivatives of this compound

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4517359A (sk)
JP (1) JPS5858357B2 (sk)
AT (1) AT375945B (sk)
BE (1) BE892357A (sk)
CA (1) CA1191843A (sk)
CH (1) CH655728A5 (sk)
CZ (1) CZ418991A3 (sk)
DD (1) DD202437A5 (sk)
DE (1) DE3140449C2 (sk)
FR (1) FR2501212B1 (sk)
GB (1) GB2094293B (sk)
HU (1) HU186845B (sk)
IT (1) IT1200960B (sk)
PL (2) PL133764B1 (sk)
SE (1) SE457084B (sk)
SI (1) SI8110592A8 (sk)
SK (1) SK418991A3 (sk)
SU (1) SU1287755A3 (sk)
YU (1) YU43006B (sk)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
ZA835204B (en) * 1982-07-19 1985-02-27 Pfizer N-methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a,intermediates therefor and processes for their preparation
PH19293A (en) * 1982-11-15 1986-03-04 Pfizer Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4526889A (en) * 1982-11-15 1985-07-02 Pfizer Inc. Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
EP0132026B1 (en) * 1983-05-23 1986-12-30 Pfizer Inc. Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor
US4492688A (en) * 1983-11-25 1985-01-08 Pfizer Inc. Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor
JPS59225198A (ja) * 1983-05-23 1984-12-18 フアイザ−・インコ−ポレ−テツド 抗菌性を有する９―デオキソ―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ，その製造方法および組成物
US4464527A (en) * 1983-06-30 1984-08-07 Pfizer Inc. Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore
GR80277B (en) * 1983-09-06 1985-01-04 Pfizer Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor
US4465674A (en) * 1983-09-06 1984-08-14 Pfizer Inc. Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor
US4518590A (en) * 1984-04-13 1985-05-21 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
US4921947A (en) * 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
MX12213A (es) 1987-07-09 1993-05-01 Pfizer Metodo de preparacion de dihidrato de azitromicina cristalino
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US6017894A (en) * 1988-08-03 2000-01-25 Schering Corporation Actinomadura fulva subsp uruguayensis and antimicrobial complex and antimicrobial compounds isolated therefrom
YU45590A (sh) * 1990-03-07 1992-07-20 PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
TW271400B (sk) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
EP0699207B1 (en) * 1993-05-19 1997-06-25 Pfizer Inc. Intermediate for azithromycin
US5441939A (en) * 1994-03-04 1995-08-15 Pfizer Inc. 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
US5795871A (en) * 1994-04-26 1998-08-18 Nobuhiro Narita Pharmaceutical composition for treatment of non-small cell lung cancer
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
RU2130311C1 (ru) 1994-05-06 1999-05-20 Пфайзер Инк. Лекарственные формы азитромицина с контролируемым высвобождением
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
PT102006B (pt) * 1997-05-19 2000-06-30 Hovione Sociedade Quimica S A Novo processo de preparacao de azitromicina
HN1998000074A (es) * 1997-06-11 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Derivados de macrolidos c-4 sustituidos
HN1998000086A (es) * 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
JP2003512290A (ja) * 1997-09-10 2003-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド
DE69836697T2 (de) * 1997-10-16 2007-10-04 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Neue 3,6-Hemiketale der 9a-Azalidklasse
AP1060A (en) 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
HRP980189B1 (en) * 1998-04-06 2004-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel 15-membered lactams ketolides
TW546302B (en) 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
US6043227A (en) * 1998-08-19 2000-03-28 Pfizer Inc. C11 carbamates of macrolide antibacterials
EP1437360A3 (en) * 1998-08-19 2005-04-06 Pfizer Products Inc. C11 Carbamates of macrolide antibacterials
CA2245398C (en) * 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
AU5299499A (en) 1998-09-22 2000-04-10 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
SK5812001A3 (en) * 1998-11-03 2001-12-03 Pfizer Prod Inc Novel macrolide antibiotics
UA70972C2 (uk) * 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
KR100603226B1 (ko) 1998-11-30 2006-08-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아지스로마이신의 에탄올레이트, 이의 제조 방법 및 약학 조성물
TR200102129T2 (tr) 1998-12-10 2002-01-21 Pfizer Products Inc. Karbamat ve karbazat ketolid antibiyotikleri.
CZ20012675A3 (cs) * 1999-01-27 2002-04-17 Pfizer Products Inc. Ketolidová antibiotika
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000071557A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 13-methyl-erythromycin derivatives
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
EP1101769A3 (en) 1999-11-18 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Nitrogen containing erythromycin derivatives
ES2177373B1 (es) 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
PT1246831E (pt) * 2000-01-04 2008-03-28 Teva Pharma Método de preparação de di-hidrato de azitromicina
IL141438A0 (en) * 2000-02-23 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
DE10030781A1 (de) * 2000-06-29 2002-01-17 Hassan Jomaa Kombinationspräparate von 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit spezielen pharmazeutischen Wirkstoffen
US6403776B1 (en) 2000-07-05 2002-06-11 Pfizer Inc. Synthesis of carbamate ketolide antibiotics
ES2260047T3 (es) 2000-07-25 2006-11-01 Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. Proceso de etapa unica para la preparacion de 7,16-deoxi-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11,13,15-hexametilbiciclo(11.2.1)hexadeca-1(2)-en-ona y obtencion de una forma nueva de 9-deoxo-9a-metil-9a-homoeritromicina a.
US20020115621A1 (en) * 2000-08-07 2002-08-22 Wei-Gu Su Macrolide antibiotics
JP2004506664A (ja) * 2000-08-23 2004-03-04 ウォックハート・リミテッド 無水アジトロマイシンの製造法
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
EE05200B1 (et) 2000-11-27 2009-08-17 Biochemie S.A. Asitromtsiin monohdraadina, selle valmistamismeetod ja selle kasutamine ravimkoostises
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
BR0209241A (pt) 2001-04-27 2004-06-15 Pfizer Prod Inc Processo para preparação de derivados de9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a 4-substituida
US6861413B2 (en) * 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
AP2003002906A0 (en) * 2001-05-22 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Crystal forms of azithromycin
EP1652851A1 (en) 2001-05-22 2006-05-03 Pfizer Products Inc. New crystal form of Azithromycin
SK1012004A3 (sk) * 2001-08-21 2005-04-01 Pfizer Products Inc. Použitie azitromycínu na výrobu liečiva na liečenie respiračných infekcií u človeka
US20080149521A9 (en) * 2001-10-18 2008-06-26 Michael Pesachovich Methods of stabilizing azithromycin
DE60232005D1 (de) * 2001-10-18 2009-05-28 Teva Pharma Stabilisierte azithromycin-zusammensetzungen
US7182915B2 (en) * 2001-11-30 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Pipette configurations and arrays thereof for measuring cellular electrical properties
NZ535354A (en) 2002-02-15 2008-01-31 Merckle Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
AU2003215245A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
AU2003211113B2 (en) * 2002-02-15 2007-08-09 Merckle Gmbh Antibiotic conjugates
US20040186063A1 (en) * 2002-02-15 2004-09-23 Hans-Jurgen Gutke Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
JPWO2003072589A1 (ja) * 2002-02-26 2005-06-16 明治製菓株式会社 新規１５員環アザライド及び新規１６員環ジアザライド誘導体とその製造法
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
AU2003245504A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Andrx Corporation Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility
US6855813B2 (en) * 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) * 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
ITMI20022292A1 (it) 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US7670627B2 (en) * 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
WO2004087729A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Degradation products of azithromycin, and methods for their identification
US6645941B1 (en) * 2003-03-26 2003-11-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
ES2220229B1 (es) * 2003-05-29 2005-10-16 Quimica Sintetica, S.A. Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion.
CA2675724C (en) * 2003-06-16 2012-12-04 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
GB2395482A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate
AU2004258953B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533178C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
JPWO2005019238A1 (ja) * 2003-08-22 2006-10-19 明治製菓株式会社 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法
AU2004270170B2 (en) 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004273830B2 (en) 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
US7276487B2 (en) * 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US20050101547A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Sadatrezaei Mohsen Stabilized azithromycin composition
BRPI0416534A (pt) * 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc composições multiparticuladas com estabilidade melhorada
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
MXPA06005913A (es) * 2003-12-04 2006-06-27 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de multiparticulas de azitromicina por procedimientos basados en liquidos.
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
BRPI0417348A (pt) * 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo
KR20080064209A (ko) * 2003-12-04 2008-07-08 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법
PL1691787T3 (pl) * 2003-12-04 2008-11-28 Pfizer Prod Inc Sposób wytwarzania farmaceutycznych systemów wielocząstkowych
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
US7943585B2 (en) 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US7235646B2 (en) * 2004-06-28 2007-06-26 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate
KR101130252B1 (ko) * 2004-07-02 2012-03-26 와카모토 세이야꾸 가부시끼가이샤 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물 및 그 조제 방법
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
US20060046970A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Insite Vision Incorporated Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections
AP2007004026A0 (en) * 2004-12-21 2007-06-30 Pfizer Prod Inc Macrolides
US8524734B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
AU2006274197A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Merckle Gmbh Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
EP1985620A4 (en) * 2006-02-07 2012-08-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd COMPOUND 10a-AZALIDE
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
JP2010501541A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 ウォックハート リサーチ センター 抗菌活性を有する新規マクロライド及びケトライド
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
JPWO2009019868A1 (ja) * 2007-08-06 2010-10-28 大正製薬株式会社 １０ａ、１２位架橋型１０ａ−アザライド化合物
US20090062220A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched azithromycin
US8299035B2 (en) * 2008-05-15 2012-10-30 Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. 10a-azalide compound having 4-membered ring structure
HUE038428T2 (hu) 2008-10-07 2018-10-29 Horizon Orphan Llc Aeroszol fluorokinolon készítmények javított farmakokinetika érdekében
SI2346509T1 (sl) 2008-10-07 2020-08-31 Horizon Orphan Llc Inhalacija levofloksacina za zmanjšanje vnetja pljuč
US20170128481A9 (en) 2009-03-06 2017-05-11 Insite Vision Corporation Ocular treatment with reduced intraocular pressure
WO2011015219A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Shifa Pharmed Industrial Group Co. Process for the purification of azithromycin by separation from its thermal degradation products and/or isomers
BR112012004692B8 (pt) 2009-09-04 2021-05-25 Mpex Pharmaceuticals Inc solução que compreende levofloxacina para uso em um método para tratar a fibrose cística em um ser humano
WO2012076989A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Wockhardt Limited Ketolide compounds
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
EP2681222B1 (en) 2011-03-01 2018-02-28 Wockhardt Limited Process for preparation of ketolide intermediates
CN103619863B (zh) 2011-03-22 2016-03-16 沃克哈特有限公司 酮内酯化合物的制备方法
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
WO2014102778A2 (en) 2012-12-24 2014-07-03 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Agents for treating genetic diseases resulting from nonsense mutations, and methods for identifying the same
US9044508B2 (en) 2013-03-15 2015-06-02 Insite Vision Corporation Concentrated aqueous azalide formulations
US20150141328A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 The Schepens Eye Research Institute Stimulation of human meibomian gland function
AR102810A1 (es) 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
CN104910222B (zh) * 2015-06-29 2018-02-13 石药集团欧意药业有限公司 阿奇霉素新晶型化合物及其制备方法
CN105061528B (zh) * 2015-08-05 2017-10-17 浙江维康药业股份有限公司 一种阿奇霉素化合物及含有该化合物的阿奇霉素软胶囊
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681326A (en) * 1971-01-11 1972-08-01 Abbott Lab 9-substituted erythromycin a and b oximes
SI7910768A8 (en) * 1979-04-02 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives
US4283527A (en) * 1980-04-01 1981-08-11 Pfizer Inc. Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SI8110592A8 (en) 1996-06-30
SE457084B (sv) 1988-11-28
PL235329A1 (sk) 1982-09-27
BE892357A (fr) 1982-07-01
CA1191843A (en) 1985-08-13
SE8201311L (sv) 1982-09-07
PL131784B1 (en) 1985-01-31
YU43006B (en) 1989-02-28
CZ418991A3 (en) 1993-01-13
US4517359A (en) 1985-05-14
DE3140449A1 (de) 1983-10-13
SU1287755A3 (ru) 1987-01-30
HU186845B (en) 1985-09-30
IT1200960B (it) 1989-01-27
PL133764B1 (en) 1985-06-29
IT8267263A0 (it) 1982-03-05
DE3140449C2 (de) 1984-06-20
YU59281A (en) 1983-06-30
FR2501212B1 (fr) 1985-08-09
GB2094293A (en) 1982-09-15
CH655728A5 (de) 1986-05-15
AT375945B (de) 1984-09-25
FR2501212A1 (fr) 1982-09-10
DD202437A5 (de) 1983-09-14
JPS5858357B2 (ja) 1983-12-24
JPS57158798A (en) 1982-09-30
ATA440081A (de) 1984-02-15
GB2094293B (en) 1985-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK418991A3 (en) N-methyl-11-axa-10-deoxo-10-dihydro erythromycin a and derivatives of this compound
US4670549A (en) Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
US6515116B2 (en) Method of preparing form II crystals of clarithromycin
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
DE3129112A1 (de) Tylosinderivate und verfahren zu deren herstellung
DK158229B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n&#39;-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
EP0080818B1 (en) Erythromycin b derivatives
US4021601A (en) Paromomycin derivatives and process for the preparation thereof
IE841665L (en) Homoerythromycin a derivatives. sterile surgical needle having dark non-reflective surface.
US5189159A (en) 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
IE41767B1 (en) Dihydroergopeptine derivatives
US4476298A (en) Erythromycin A derivatives
CA2062932A1 (en) 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a and o-derivatives thereof
EP1399458B1 (en) An arylation method for the functionalization of o-allyl erythromycin derivatives
US2900383A (en) Dehydro-17alpha-carboxyethyl-17beta-hydroxyandrost-4-en-3-one lactones
GB2058062A (en) Spectinomycin analogues and their preparation
Nakamura Studies on Structure of Griseolutein B, a Streptomyces Antibiotic. I. Characterization and Degradation.
CA1151160A (en) Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof
GB2117757A (en) Alkylspectinomycins and their preparation
EP0508725A1 (en) Novel process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
US2644817A (en) 1-glycosido-5, 6 dimethyl benzimidazoles and process therefor
US2883386A (en) Lower alkyl
US4064143A (en) Oleandomycin derivatives
HU196823B (en) Process for producing n-hydroxy-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin-a-n&#39;-oxide
KR850000963B1 (ko) N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법