DE2804517B2 - Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Bakterien - Google Patents

Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Bakterien

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DE2804517B2
DE2804517B2 DE2804517A DE2804517A DE2804517B2 DE 2804517 B2 DE2804517 B2 DE 2804517B2 DE 2804517 A DE2804517 A DE 2804517A DE 2804517 A DE2804517 A DE 2804517A DE 2804517 B2 DE2804517 B2 DE 2804517B2
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

Ri ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Propio-
nylgruppe bedeuten,
π eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, Z =O, S, SO, SO2, >C0, CHOH oder NH
bedeutet, M
mit der Maßgabe, daß, wenn Z - O, S, SO, SO2 oder NH darstellt, η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und wenn Z — CO oder CHOH bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und R den Phenyl- oder gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Pyridylrest, den 2-PyrimidinyI- oder 2-{l-Methyl)-imidazolyl-rest bedeutet und deren pharmazeutisch vertragliche Säureadditionssalze.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Bakterien.
Die Erfindung betrifft epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins der allgemeinen Formel
O
H3C^		 ? VJ Π
\
1 CH3 		N(C
1 Hl
T) 		H3),
\ ο- -V -CH3
H3C \ O J-CH3
H3C'' Γο
45
50 CO oder CHOH bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und R den Phenyl- oder gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Pyridylrest, den 2-Pyrimidinyl· oder 2-(l-Methyl)imidazolyl-rest bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Bakterien. Oleandomycin, ein durch Fermentation erzeugtes Makrolid-Antibiotikum, wurde zuerst in der US-PS 27 57 123 beschrieben. Es hat folgende Formel mit der angegebenen absoluten Konfiguration:
CH3 \, O
OCH3
NH-(CH2)„-Z-R
in der
M)
Ri ein Wasserstoffalom, eine Acetyl- oder Propionyl-
gruppe bedeuten,
η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, Z - O, S, SO, SO3, CO. CHOH oder NH bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn Z = O, S, SO, SO2 oder NH darstellt, η eine ganze Zahl von 2 bis 4 if t, und wenn Z =
OCH3
Es liegen drei Struktur-Hauptteile vor; Der L-OIeandrose-Rest, der Desosamin-Rest und der Oleandolid-Rest
Die Herstellung von Derivaten des Oleandomycins hat sich hauptsächlich auf die Bildung von Estern an einer oder mehreren der drei Hydroxylgruppen in 2'-, 4"- und 11-Stellung konzentriert Mono-, Di- und Triacylester, bei denen sich der Acylrest von einer niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffmonocarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ableitet, sind in der US-PS 30 22 219 beschrieben.
Aminohydrin-Derivate des Oleandomycins sind von Kastrons und Mitarbeitern in Khim. Geterosikl Soedin (2), 168-71 (1974); Chemical Abstracts, Bd. 80, Ref. in 145986η (1974) beschrieben. Die Verbindungen, für die keine Verwendung angegeben wird, werden durch Behandeln von Oleandomycin mit einem Dialkylamin oder einem heterocyclischen Amin in einem verschlossenen Rohr bei 30°C für 20 h hergestellt Der Epoxidrest in 8-Stellung ist die reaktive Stelle.
Die DE-OS 24 21 488 offenbart Erythromycin-Derivaie, bei denen in 4"-Ste!!ung eine Sulfcnyloxy-Grupps steht In diesen Verbindungen ist die 4"-Hydroxy-Gruppe nicht durch eine andere Gruppe ersetzt sondern lediglich derivatisiert Im Gegensatz dazu ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die 4"-Hydroxy-Gruppe vollständig ersetzt durch eine substituierte Aminogruppe. Hier handelt es sich also um eine ganz andere Art von Verbindungen und die durch die DE-OS 24 21488 in keiner Weise nahegelegt werden. Durch den Stand der Technik wird ein Ersatz der 4"-Hydroxy-Gruppe von Erythromycin oder von irgendeinem anderen Makrolid-Antibiotikum durch eine substituierte Aminogruppe nicht nahegelegt Die Verbindungen des Standes der Technik sind Sulfonat-Derivate.
to Es ist auch überraschend, daß bei Ersatz der 4"-Hydroxy-Gruppe des Oleandrose-Restes von Oleandomycin durch die betreffende substituierte Aminogruppe die antibakterizide Aktivität der Verbindungen erhalten bleibt und sie ein breites antibakterielles
WJrkungsspektrum besitzen.
Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen technischen Fortschritt
Die antibakterielle Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganismen in vitro wird durch die in der nachstehenden Tabelle zusammengestellten Ergebnisse demonstriert, in welcher die auf übliche Weise bestimmten MIC-Wcrte (minimale Hemrnkonzentration ausgedrückt in Mikrogramm per Milliliter) gegenüber verschiedenen Mikroorganismen angegeben sind Die Numerierung der getesteten Verbindungen bezieht sich auf die Beispiele.
Organismus
MlC-Werte (jjg/ml) - Beispiele 1 2 3
Staph. aureus
Staph. aureus
Staph. aureus
Staph. aureus
Staph. aureus
Staph. aureus
Staph. aureus
Strp. faecalis
Strp. pyogenes
Stm. pyogenes
Myco. smegmatis
B. subtilis
E. coli
E. coli
E. coli
Ps. aeruginosa
Klebs. pneumoniae
Klebs. pneumoniae
Prot mirabilis
Protmorganii
Salm, cholera suis
Salm, typhosa
Salm, typhosa
Past multoeida
Serr. marcescens
Ent. aerogenes
Ent. cloacae
Neiss. sicca
01AG05
01A052
01A109R
01A110R
01B111 R
01B087 RR
01A400 R
02A006
02C203
O2C020 R
05A001
06A001
51A229
51A266
51A125R
52A104
53A0O9
53A031 R
57C064
57GOO1
58B242
58D009
58DO13-C
59AOO1
63A017
67A040
67BOO3
66C0OO
3.12
6.7.5
>200
>200
0.78
>200
3.12
6.25
<0.10
200
3.12
>200
>200
>200
>200
200
>200
>200
>200
>200
>200
200
12.5
>200
>200
>200
<0.10
0.39
0.39
100
>200
0.30
1.56
0.20
9.12
<0.10
>200
100
<0.10
100
200
200
>200
100
200
>200
>200
100
200
100
3.12
>200
200
>200 1.56
1.56
>200
>200
1.56
>200
1.56
3.12
0.78
>200
0.39
100
100
>200
100
200
>200
>200
200
100
100
>200
200
>200
<0.10
0.39
0.34
50
200
<0.10
0.39
0.39
3.12
<0.10
0.78
12.5
<0.10
25
25
50
>200
100
100
>200
>200
50
100
100
3.12
>200
100
>20C
1.56
1.56
200
>200
0.78
1.56
0.20
3.12
0.20
6.25
iö0
0.20
100
100
>200
100
100
>200
>200
100
100
100
3.12
>200
200
>200
<0.10
0.78
0.78
>200
>200
0.39
12.5
0.78
3.12
50
0.20
100
100
200
>200
100
>200
>200
>200
100
100
100
3.12
>200
200
>200
3.12
6.25
>200
>200
0.39
200
6.25
6.25
1.56
200
100
6.25
200
>200
200
>200
100
200
>200
>200
200
100
100
25
>200
>200
>200
<0.10
Fortsetzung
Organismus
MIC-Werte (jjg/ml) - Beispiele 9 10 11
14
15
16
Staph. aureus 01A005 0.78 1.56 0.39 1.56 0.78 0.39 1.56
Staph. aureus 01A052 1.56 3.12 0.39 3.12 0.78 0.39 0.78
Staph. aureus 01A109 R >200 >200 >200 >200 200 >200 >200
Staph. aureus 01A110R >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200
Staph. aureus 01B111 R 0.39 0.39 <0.10 0.20 <0.10 0.20 0.78
Staph. aureus 01B087 R 100 12.5 0.78 3.12 1.56 12.5 >200
Staph. aureus 01A400R 1.56 1.56 0.20 0.78 0.20 0.39 1.56
Strp. faecalis 02A006 6.25 3.12 0.78 12.5 1.56 1.56 6.25
Strp. pyogenes 02C203 0.39 100 <0.10 25 <0.10 <0.i0 0.20
Strp. pyogenes 02C020 R 200 200 100 >200 1.56 200 1.56
Myco. smegmatis 05A001 - 200 200 200 100 >20O 100
B. Sübtilis 06A001 <0.10 0.20 0.78 <0.10 0.20 <0.1C 0.78
E. coli 51A229 >2öO 50 25 25 12.5 100 100
E. coli 51A266 200 50 100 25 6.25 100 100
E. coli 51A125 R >200 50 12.5 50 12.5 100 100
Ps. aeruginosa 52A104 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200
Klebs. pneumoniae 53A009 200 100 50 50 12.5 50 100
Klebs. pneumoniae 53AO31 R >200 200 200 100 50 200 200
ProL mirabilis 57C064 >200 >2O0 >200 >200 >200 >200 >200
ProL morganii 57G001 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200
Salm, cholera suis 58B242 >200 100 50 50 6.25 100 100
Salm, typhosa 58DOO9 >200 50 50 50 25 100 100
Salm, typhosa 58DO13-C 200 50 50 50 25 50 100
Past multocida 59A0O1 6.25 6.25 1.56 6.25 0.78 3.12 6.25
Serr. marcescens 63A017 >200 >200 200 >200 100 200 >200
Ent aerogenes 67A040 >200 200 100 100 25 100 200
Ent cloacae 67B003 >200 >200 >200 >200 100 >200 >200
Neiss, sicca 66C000 <0.10 0.20 <J.10 <0.10 <0.10 - -
1.56
1.56
>200
>200
0.78
12.5
1.56
3.12
0.39
200
>200
0.20
>200
>200
>200
>200
200
>200
>200
>200
>200
>200
>200
12.5
>200
>200
>200
Organismus Verwendete Abkürzung
Staphyiococcus aureus
Streptomyces faecalis
Streptomyces pyogenes
Mycobacterium smegmatis
Bacillus sübtilis
Eschtrichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsieila pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus morganii
Salmonella cholerasius
Salmonella typhosa
Pasteurella multocida
Serratia marcescens
Enterobactcr aerogenes
Enterobactcf cloacae
Neisseria sicca
Staph. aureus Strp. faecalis Strp. pyogenes Myco. smegmatis B. sübtilis E. coli
Ps. aeruginosa Klebs. pneumoniae Prot mirabilis Prot morganii Salm, cholerasuis SeIm. typhosa Past multocida Serr. marcescens Ent aerogenes Ent cloacae Neiss. sicca
50
55
60
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind wirksame antibakterielle MicH gegen gram-positive Mikroorganismen, z. B. Staphylococcus aureus und Streptomyces pyogenes, in vitro, und viele sind in vivo auf parenteralem oder oralem Verabreichungswege aktiv. Viele der Verbindungen (und entsprechende Salze) sind auch gegen bestimmte gram-negative Mikroorganismen aktiv, wie Kokken, z. B. Pasteurella multocida und Neisseria sicca.
Die Wirksamkeit ist leicht durch in vitro-Tests in einem Hirn-Horz-Infusionsmedium nach der üblichen ZweifachserienverdUnnungstechnik nachweisbar. Ihre in vitro-Aktivität macht sie für örtliche Anwendung zum Beispiel in Form von Salben, Cremes brauchbar, für Sterilisationszwecke, z. B. Krankenzirnmergeräle, und als gewerbliche antimikrobielle Mitte), z. B. bei der Wasserbehandlung, der Schlammkontrolle, der Konservierung von Farben und Holz.
Für eine h vitro-Verwendung, z.B. für örtliche Anwendung, ist es häufig angebracht, die betreffende Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem pflanzlichen oder Mineralöl oder einer Weichmachercreme, zu konfektionieren. Ebenso kann sie in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln gelöst oder dispergier. werden. Für solche Zwecke ist es im allgemeinen akzeptabel, Konzentrationen an dem Wirkstoff von etwa 0,01 bis etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf daä Gesamtmittel, anzuwenden.
Die in vivo-Aktivität wird in üblicher Weise bestimmt, wobei Mäuse praktisch gleichen Gewichts mit dem Testorganismus infiziert und anschließend oral oder subkutan mit der Testverbindung behandelt werden. In der Praxis wird eine Anzahl von Mäusen, z.B. 10, intraperitoneal mit geeignet verdünnten Kulturen, die etwa das 1 —lOfache der LDioo (der niedrigsten Konzentration an Organismen, die erforderlich sind, um zu 100% Todesfallen zu führen) enthalten, beimpft. Gleichzeitig werden Kontrolltests durchgeführt, bei denen Mäuse Impfmaterial geringerer Verdünnungen als Gegenprobe zu möglicher Schwankungen der Virulenz des Testorganismus erhalten. Die Testverbindung wird eine halbe Stunde nach der Beimpfung verabreicht und die Verabreichung wird 4, 24 und 48 Stunden später wiederholt. Überlebende Mäuse werden 4 Tage nach der letzten Behandlung gehalten, und die Zahl der Überlebenden wird festgestellt.
Bei Verwendung in vivo können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden, z. B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, in einer Dosis von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Der bevorzugte Dosisbereich liegt zwischen etwa 5 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, der bevorzugte Bereich zwischen etwa 5 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Pharmazeutisch annehmbare Salze sind zum Beispiel das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat. Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Citrat. Glykolat. Lactat, Tartrat, Malat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Stearat, Mandelat, Pamoat, Benzoat, Succinat, Lactat, p-Toluolsulfonat und Asparaginat.
Aufgrund ihrer größeren in vivo-Aktivität, verglichen mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, werden solche Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel bevorzugt, in der Ri eine Acetylgruppe darstellt und die Gruppe -(CH2Jn-Z-R die folgende Bedeutung hat:
eines Ketons der Formel
O H
S
O
S
Pyridyl
Pyridyl
2-Pyrimidyl
Aufgrund ihrer größeren oralen Aktivität gegenüber anderen erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der abgegebenen allgemeinen Formel bevorzugt, in der Ri Acetyl und die Gruppe —(CH2),!- Z - R die folgende Bedeutung hat:
η Z R
2 NH C6H5
1 CHOH C6H5
2 S 2-Pyridyl
2 S 4-Pyridyl
2 S 2-Pyrimidinyl
2 O 2-Pyridyl
r ι
Lj-CH,
OCH,
in der Ri die obige Bedeutung besitzt, mit einem Amin der Formel
[H2N -(CH2In
R]
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt durch Umsetzung worin n, Z und R die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Bildung der entsprechenden Schiff'schen Base und anschließende Reduktion derselben zum entsprechenden substituierten Aminoderivat. Andererseits kann anstelle dieser stufenweisen Durchführung des Verfahrens das Gesamtverfahren, eine reduktive Aminierung, durch Umsetzung eines Ketons der angegebenen Formel mit
ii einem Amin der Formel
[H2N-(CH2Jn-Z-R]
in Gegenwart eines hierfür üblichen Reduktionsmittels erfolgen. Wird die Reaktion in dieser Weise durchgeführt, so ist sie als Einstufenverfahren zu betrachten, da alle Reaktionskomponenten gleichzeitig zugesetzt sind, oder das Keton und das Reduktionsmittel werden gleichzeitig zu dem Amin gegeben, oder das Amin und 5 das Reduktionsmittel werden gleichzeitig zu dem Keton hinzugegeben.
Das Molverhältnis von Keton zu Amin kann stark schwanken, z. B. von etwa 1:1 bis etwa 1:10. Molverhältnisse von weniger als 1 :1 werden aus
so wirtschaftlichen Gründen vermieden, um eine maximal" Umsetzung der Keilverbindung zu gewahrleisten, die normalerweise die am wenigsten verfügbare Verbindung unter den Reaktionskomponenten ist Verhältnisse Ober 1 :10 werden selten angewandt, da sie die Ausbeute des Endprodukts nicht zu verbessern scheinen.
Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Äthylenglykoi, Propylengrykol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther,
Benzol, TohioL Acetonitril, Methylenchlorid.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa - 100C und etwa 500C durchgeführt werden. Der Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 300C wird bevorzugt
Die Reaktion zwischen dem Keton und dem Amin ist säurekatalysiert Vorteilhafterweise wird das Amin als freie Base eingesetzt und die geeignete Säure zur Bildung des Säurendditionssalzes in situ zugesetzt
Andererseits kann das Amin in Form eines Säureadditionssalzes mit einer organischen oder anorganischen Säure eingesetzt werden. Das Acetat und Hydrochlorid sind die bevorzugten Säureadditionssalze.
Während im Prinzip zahlreiche Reduktionsmittel verwendet werden können, muß in der Praxis bei der Wahl der Reduktionsmittel wegen der Anwesenheit anderer reduzierbarer Gruppen vorsichtig vorgegangen werten.
Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumcyanoborhydrid. Es wird in Mengen von etwa einem bis etwa drei Äquivalenten pro Mol Keton eingesetzt.
Ist das zu verwendende Keton der angegebenen Formel ein entsprechendes 11-Monoalkanoyl- oder i 1-Hydroxy-Derival, entsteht bei der Reaktion ein i> Epimerengemisch (dargestellt durch eine Wellenlinie bei den erfindungsgemäßen Verbindungen), das, wenn gewünscht, aufgetrennt werden kann. Säulenchromatographie einer Chloroformlösung des Rohprodukts an Silikagel und Elution mit geeigneten Lösungsmitteln, z. B. Chloroform/3% Methanol, bietet eine bequeme Methode zur Trennung der Epimeren. Sowohl in der angegebenen Beschreibung als auch bei der Herstellung in den Beispielen sind unter den als '»"-substituierten Aminoderviaten genannten Verbindungen beide 2i Epimeren und deren Gemische zu verstehen.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien sind bekannte Stoffe oder werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen in Verbindungen werden in üblicher Weise durch Behandeln der betreffenden freien Basen mit einer äquimolaren Menge einer entsprechenden Säure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt
15 Beispiel I
11 -Acetyl-4"-desoxy-4"-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-amino-oleandomycin
Unter Stickstoff wird eine Lösung von 2-Hydroxy-2-phenyl-äthylamin (2,12 g, 15,5 mMol), Essigsäure (0.98 g, 15,4 mMol) und ll-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin (4,5 g, 6,19 mMol) in Methanol (35 ml) in einem Eisbad gekühlt und 15 Min. gerührt. Dann wird sie tropfenweise mit Natriumcyanoborhydrid (033 g [von « 85%], 432 mMol) in Methanol (15 ml) über 0,5 Stunden behandelt Das Eisbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden gerührt Dann wird es in ein Gemisch aus Diäthyläther (150 ml) und Wasser (150 ml) gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther (150 ml) jeweils bei den pH-Werten von 4, 5, 6, 7, 8 und 93 extrahiert Die bei pH 8 und 93 erhaltenen Extrakte werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu 3,0 g eines weißen Schaums eingeengt
Der Schaum wird in Chloroform (20 ml) gelöst und an Silikagel (200 g) unter Verwendung von Chloroform/5% Methanol als Elutionsmittel Chromatographien. Die durch Dünnschichtchromatographie ermittelten, das Verfahrensprodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur feo Titelverbindung (430 mg, 73%) in Form eines weißen Schaums eingeengt Diese stellt ein Gemisch der betreffenden epimeren Verbindungen dar.
MS m/e = 264
NMR (60 MHz) ό\Ε£, liDpm)
7,4 (s, 5H), 3,40 (s, 3H), £66 (s, 2H),
230(s, 6HX 2,06(S, 3H).
65 Das oben als Ausgangsmateria! verwendete 11-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Lösung von 4,0g ll,2'-Diacetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin in 75 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zu einem Produktschaum eingeengt. Dieses wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung mit Hexan versetzt, man erhält als Niederschlag 2,6 g der Titelverbindung als weißen Feststoff vom F. 112-117° C.
N M R (bü M H z) o\l & |(ppm):
3,43 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,23 (s, 6H) und
2,01 (s, 3H).
Beispiel 2
11-Acetyl-4"-desoxy-4"-[2-(4-pyridylthioäthyl]amino-oleandomycin
Unter Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch von ll-Acetyl-4"-desoxy-4"-amino-oleandomycin (2,1 g, 2,9 mMol), Essigsäure (0,13 g, 2,9 mMol) und rohem 2-(4-Pyridyl)thioacetaldehyd-Hydrat HCl (1,97 g, 11,5 mMol) in Methanol (10 ml) auf - 10°C gekühlt und 15 Min. gerührt. Natriumcyanoborhydrid (0,155 g [von 85%} 2,1 mMol) in Methanol (10 ml) wird dann zugesetzt und das erhaltene Gemisch 1 Stunde unter 150C und dann 1,75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch aus Diäthyläther (150 ml) und Wasser (150 ml) gegossen. Das Gemisch wird mit Äther (150 ml) jeweils bei pH-Werten von 4, 5,5, 7, 8, 9 und 10 extrahiert. Die Extrakte der Extraktionen bei pH 7, 8 und 9 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu 1,98 g eines gelben Schaums eingeengt, der säulenchromatographisch an Kieselgel (200 g) unter Verwendung von Chloroform/5% Methanol als Elutionsmittel gereinigt wird, wobei nach Einengen des Eluats unter Wasserstrahlvakuum 0,56 g (22%) der Titelverbindung als Epimerengemisch erhalten wird.
MS m/e = 281
NMR(6OMHz)<3|£&J(ppm):
83-8,5 (breites d, 2H),
7,0-73 (breites d, 2H),
333 (s, 3^2,66(S, 2H),
233 (s, 6H), 2,06 (s, 3H).
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 11 -Acetyl-4"-desoxy-4"-amino-oleandomycin ist wie folgt hergestellt worden:
Zu einer Suspension von 10% Palladium/Kohle (10 g) in Methanol (100 ml) wird Ammoniumacetat (21,2 g) gegeben, und die erhaltene Aufschlämmung wird mit einer Lösung von 1 l-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin (20 g) in 100 m! Methanol behandelt Die Suspension wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,43 bar (50 psi) geschüttelt Nach 1,5 Stunden wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird unter Rühren einem Qemisch von Wasser (1200 ml) und Chloroform (500 ml) zugesetzt Der pH wird von 6,4 auf 4,5 eingestellt, und die organische Schicht wird abgetrennt Die wäßrige Schicht wird nach einer weiteren Extraktion mit Chloroform (500 ml) mit Äthylacetat (500 mi) behandelt, und der pH wird mit In Natriumhydroxydlösung auf 9,5 eingestellt Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird wieder mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetat-
extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Schaum (18,6 g) eingeengt, der nach dem Kristallisieren aus Düsopropyläther 6,85 g gereinigtes 1 l-Acetyl-^'-desoxy-'T'-amino-oleandomycin vom F. 157,5- 1600C, lieferte.
NMR (<J, CDCl3):
3,41 (3H)s, 2,70 (2H)m, 2,36 (6H)s und
2,10(3H)s.
Das andere Epimere, das in dem rohen Schaum zu 20—25% vorliegt, wird durch allmähliches Aufkonzentrieren und Filtrieren der Mutterlaugen erhalten.
Beispiel 3
11 -Acety!-4"-desoxy-4"-(benzoylmethyl)aminooleandomycin
Zu einer Lösung von Triäthylamin (0,2 ml) und I l-Acetyl-4"-desoxy-4"-amino-oleandomycin (2,0 g, 2,7 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wird ot-Bromacetophenon (0,6 g, 3 mMol) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird in ein Gemisch von Äther (150 ml) und Wasser (150 ml) gegossen und mit Diäthyläther bei pH-Werten von 4, 5,5, 7 und 8,5 extrahiert. Die Extrakte der Extraktionen bei pH 5,5,7 und 8,5 werden vereinigt und zu 1,65 g eines Schaums eingeengt
Dieser wird chromatographisch an Silicagel (140 g) unter Verwendung von Chloroform/5% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Durch Einengen des Eluats unter Wasserstrahlvakuum wird das Titelprodukt als weißer Schaum (0,5 g, 21,8%), der das betreffende Epimerengemisch darstellt, erhalten. MS m/e = 262
NMR(6OMHz)<5|£i?;j(ppm):
7,0-8,0 (m, 5H), 3,31 (s, 3H), 2,65 (d. ] = 2. 2H),
2,30 (s, 6H), 2,05(S, 3H).
Beispiele 4—17
Die folgenden Verbindungen wurden aus den ίο entsprechenden Reaktionskomponenten nach den Verfahren des Beispiels 1 oder 2 hergestellt. In jedem Fall wurde ein Gemisch der entsprechenden epimeren Verbindungen erhalten
N(CH1I2
CH,
.'5 HjC O
OCHj
NH - (CH2),
*) TSM = Trimethylsilan.
Beispiel
Massen-Spektrum NMR (60 MHz) ό
CUt Ii
(ppm)
SO
SO2
1 CHOH C6H5
CO
NH
C6H5
C6H5
C6H5
2-Pyridy! 7.40(s,5H), 3.45(s,3H), 2.78(d,J = 2,2H), 2.45(s,6H), 2.2(s,3H).
7.5(broad s,5H), 3.33(s,3H), 2.65(s,2H), 2.31(s.6H), 2.03(s,3H).
7.4-8. l(m,5H),3.28(s,3H), 2.66(5,2H), 2.43(s.6H), 2.06(s,3H).
7.4(s,5H), 3.4O(s,3H), 2.66(s,2H), 2.3<Xs,6H), 2.06(s,3H).
7.0-8.0(m,5HX 3.43(s,3H), 2.70(s,2H), 2.38(s,6H), 2.06(s,3H).
6.9-7.5(m,5H), 3.37(s,3H), 2.66XdJ = 2,2H) 2.30(s,6H), 2.06(s,3H). 6.5-7.4<m,5H), 3.33(s.3H), 2.63(s,2H), 2.26(s,6H), 2.03(s,3H).
&.2-8.4(π!,!Η), 6.9-7.5(m,3H), 3.31(s,3H), 2.65(cU = 2,2H), 2.28(s,6H), 2.03(s,3H).
Arbeits- % weise Aus
/1 / 13 R 28 04 517 14 Arbeits %
2 O 2-Pyridyl weise Aus
beute
Miisscn- NMR IWl Mil/) Γ) \™~ (ppm ι 2 49
Fortsct/unp 2 S 4-Pyridyl Spektrum
Bei m c 6.6-8.2(m.4H), 3.31(s,3H),
spiel 265 2.68(d.J = 2,2H). 2.33(s,6H), 2 22
2.05(s.3H).
12 2 NH 2-Pyridyl 8.3-8.5(broad d,2H).
281 7.0-7.31 hroad d.2H).
3.33(s,3H), 2.66(s.2H), 2 25
13 2.33(s.6H>. 2.06(s.3H).
2 S 2-Pyrimidinyl 8.16(mJH), 7.5HmJH).
264 6.5-6.9fm,2H). 3.4O(s.3H),
2.66(dJ = 2.2H) 2.33(s.6H), 2 25
14 2.08(s.3H).
2 S 2-{ 1-Methyl)- 8.7(XdJ = 5.2H).
imidazolyl 282 7.01(U- 5JH). 3.46(s.3H).
2.81(s.2H). 2.48(s.6H), 2 37
15 2.21(s,3H).
2 O 5-Chlor-2-pyridyl 6.8-7.11'm,2H). 3.6(s.3H).
300 5.3(s.3H),
2.65(d,J = 2,2H), 2 27
16 2.3O(s.3H). 2.03(s.3H).
8.2 l(dj =2, IH).
299,301 7.48(dordJ = 8. J - 2JH).
6.66(dJ = 8JH), 3.3(s.3H).
17 2.33(s.6H). 2.05(s.3H).
Beispiel 18
Zu einer Lösung von gemäß Beispiel 4 hergestellten
11 - Acetyl-4"-desoxy-4"-(2-phenylthioäthyl)amino-oleandomycin (1,0 mMol) in Methanol (50 ml) wird eine äquimolare Menge Chlorwasserstoff gegeben, und das
Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das entsprechende Hydrochlorid (amorph).

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins der allgemeinen Formel
    -O
    OCH3
    (CHi)11 — Z — R
    in der
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