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Verfahren zur Herstellung von Aziridinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aziridinen, welche als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen geeignet sind, die wieder selbst als Zwischenprodukte für die Herstellung biologisch aktiver Verbindungen verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Aziridinen der allgemeinen Formel
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worin R für einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl-, Trifluormethylphenyl-, Alkylphenyl-, Naphthyl-, Hydroxymethyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl- oder Phenylthiomethylrest oder für einen 5 oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, steht und R'und R", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten. Die Verbindung dieser Formel, in welcher R einen Phenyl-
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stellt werden.
Diese Autoren verwendeten Äthylenimin und Styroloxyd in äquimolaren Mengen und erhielten eine Ausbeute von höchstens 48%. Diese Versuche wurden wiederholt und es wurde gefunden, dass das so hergestellte Material keineswegs rein war und dass es, falls es nicht einem eigenen Reinigungsverfahren unterworfen wird, als Ausgangsprodukt für andere Reaktionen ungeeignet ist. Beim Funke'schen Verfahren entstehen Verunreinigungen, insbesondere Gummis, die vermutlich Oligomere oder Polymere von entweder Styroloxyd oder Äthylenimin oder von beiden sind, schwer abzutrennen sind und welche die Reaktionsendprodukte verunreinigen, wenn die Funke'sche Verbindung bei weiteren Reaktionen verwendet wird, und schliesslich die Isolierung der Endprodukte erschweren oder überhaupt unmöglich machen.
Die Bedingungen, unter welchen die unerwünschten Nebenreaktionen der beiden Reagenzien, Styroloxyd (ein Epoxyd) und Äthylenimin (ein Aziridin), insbesondere die Polymerisation, verhindert werden können, sind leider widersprechender Art : stark alkalische Bedingungen begünstigen die Stabilität der Aziridine, führen jedoch zu einer spontanen Polymerisation der Epoxyde, Säuren polymerisieren die Aziridine oder bedingen deren Ringöffnung. Ausserdem wird darauf hingewiesen, dass unter den Bedingungen des Funke'schen Verfahrens das unerwünschte Isomere der allgemeinen Formel
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worin R, R' und R" die obige Bedeutung haben, entsteht, welches besonders schwierig zu isolieren und zu analysieren ist.
Die Anwesenheit dieser Verunreinigungen führt zu weiteren unerwünschten Neben- produkten in den nachfolgenden Reaktionen, die nicht leicht entfernt oder analysiert werden können und die Kristallisation der erwünschten Produkte verhindern. Diese Tatsache stellt eine bedeutende Schwie- rigkeit dar. Daher wird in einem 3 - 4 Stufen umfassenden Kombinationsverfahren, bei welchem von einem unreinen ersten Reaktionsprodukt ausgegangen wird, die Endausbeute stark herabgesetzt sein, u. zw. entweder weil ein mehrstufiges Reinigungsverfahren Verluste bedingt, oder wegen der niedrigen
Ausbeuten und Schwierigkeiten bei der Isolierung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Bildung von unerwünschten Verunreinigungen, wie Oligomeren, Polymeren und Isomeren, wesentlich herabgesetzt werden und ein spontan kristalli- sierendes Produkt in Ausbeuten von über 701o und sogar von 95%, bezogen auf Styroloxyd und Äthylen- imin, erhalten werden kann, wenn die Reaktion in einem polaren organischen Lösungsmittel durchge- führt wird, welches gegenüber den Aziridinen praktisch inert ist, vorzugsweise in Gegenwart eines Kata- lysators.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For- mel
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worin R, RI und R" die obige Bedeutung haben, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R' und R" die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Reaktion in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, der Hydroxylionen im Medium erzeugen kann, durchführt, u. zw. bei einer Temperatur von 50 bis 150 C, vorzugsweise 90-130oC, und einem entsprechenden Gleichgewichtsdampfdruck des Mediums.
Geeignete organische Lösungsmittel sind polare, aktiven Wasserstoff enthaltende (protic) Lösungmittel, insbesondere Äthanol und Isopropanol, in An- oder Abwesenheit von Wasser. Diese Lösungsmittel haben den Vorteil, dass sie selbst katalytisch wirken und hohe Reaktionsgeschwindigkeiten bedingen. Geeignete Katalysatoren, die Hydroxylionen liefern können, sind Hydroxygruppen enthaltende Lösungs-
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Die letzteren werden bevorzugt, u. zw. auch deshalb, weil ihre Anwesenheit zum Zwecke der Verhinderung einer unkontrollierten Polymerisation des Aziridins erwünscht ist. Geeignete Konzentrationen der Katalysatoren sind 0, 0001-0, 005 Mol Katalysator pro Mol Epoxyd. Als polares Lösungsmittel wird insbesondere ein Überschuss von Aziridin selbst bevorzugt.
Die Erfindung betrifft auch ein wie oben beschriebenes Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass zumindest 11/2 Moläquivalente Aziridin pro Mol Epoxyd verwendet werden. Die obere Grenze des Aziridin-Überschusses ist nicht kritisch; sie wird im wesentlichen im Hinblick auf Eignung und Wirt-
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schaftlichkeit gewählt. Da der Aziridin-Überschuss nach der Reaktion z. B. durch Destillation entfernt wird und da ein grosser Überschuss (z. B. 4 - 5 Mol) an Aziridin nur einen geringen zusätzlichen Vorteil bringt, wobei gleichzeitig die Kosten der Abtrennung und der Verdampfungsverlust steigen, ist ein gro- sser Überschuss an Äthylenimin nicht günstig.
Eine zweite Gruppe der für das Verfahren geeigneten Lösungsmittel sind die polaren, keinen aktiven Wasserstoff enthaltenden (aprotic) Lösungsmittel, insbesondere Sulfolan, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Während die Reaktionsgeschwindigkeit in diesen Lösungsmitteln niedriger ist, haben sie den Vorteil, dass die Menge der unerwünschten Isomeren der oben angegebenen Formel, die während der Reaktion entstehen, herabgesetzt wird. Die Temperaturen, bei welchen das erfindungsgemässe Verfahren durchgeführt werden kann, sind nicht kritisch, wie aus dem oben angegebenen Bereichersichtlich, jedoch können bei höheren Temperaturen (90-130 C) kürzere Reaktionszeiten von 20 bis 60 min erzielt werden. Demgemäss wird auch bevorzugt, die Reaktion bei geringem Überdruck durchzuführen.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkte sind sehr gut verwendbar, da sie bei Umsetzung mit Thioharnstoff, Isothioharnstoff oder Thiocyansäure Thiazolidinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R'und R"die obigen Bedeutungen haben, ergeben. Diese Thiazolidinverbindungen sind als Zwischenprodukte sehr geeignet, da sie nach Ringschluss antihelmintisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R* und R"die obigen Bedeutungen haben, ergeben. Eine besonders geeignete Verbindung der angegebenen Formel ist 6-Phenyl-2,3, 5, 6-tetrahydroimidazo (2, l-b) thiazol.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel l : l- (2'- Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin (Alternativname l-Hydioxy-l-phenyl-2- äthyleniminoäthan)
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Diese Verbindung wurde, wie bereits beschrieben, nach A. Funke, G. Benoit : Bulletin de la Société Chimique des France, 1953,1021, aus Äthylenimin und Styroloxyd hergestellt.
Das nach diesem Verfahren erhaltene Rohprodukt war ein viskoses Öl, das bei Zimmertemperatur oder bei längerem Stehen bei 00C nicht erstarrte. Eine genaue Untersuchung des magnetischen Kernresonanzspektrums (MKR) dieses Materials bestätigte die Anwesenheit von grossen Mengen fremden Materials. Das MKR-Spektrum der gemäss Beispiel 8 erhaltenen reinen Verbindung zeigte die folgenden Merkmale (MKR-Spektren wurden mit Tetramethylsilan gemessen) :
Aziridin-Protonen : zwei Gruppen von Multipletts bei 1, 16 und 1,72 ppm; CH2- Protonen der CHOH-CtL-Gruppe : zwei Sätze von Quadrupletts bei 2,16 und 2,65 ppm ; CH-Protonen : ein Quadruplett mit dem Zentrum bei 4,83 ppm ; aromatische Protonen : Singlett bei 7,31 ppm.
Das MKR-Spektrum des nach dem obgenannten Verfahren erhaltenen Rohmaterials zeigte zusätzliche breite Bänder, die sich fast kontinuierlich von 0,7 bis 4,8 ppm ausbreiten. Um die Eignung des nach Funke erhaltenen Materials zu
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prüfen, wurde dieser Versuch fünfmal auf gleiche Weise wiederholt. In keinem der Fälle konnte das erhaltene Rohprodukt durch Umkristallisation aus Äther, Cyclohexan, Chloroform oder Benzol gereinigt werden. Wenn das Produkt aus den fünf Versuchen gemäss der obigen Literaturstelle destilliert wurde, so wurden Öle in Ausbeuten im Bereich von 45 bis 521o d. TH. erhalten.
Bei keinem der Versuche erstarrte das Produkt beim Stehen innerhalb von 48 h ; die Analyse des MKR-Spektrums zeigte, dass das destillierte Material, wenn auch wesentlich reiner als das Rohmaterial, noch Verunreinigungen in der Grössenordnung von 20o enthielt.
B eisp i el 2 : 1- (2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl) -aziridin.
43 g Äthylenimin, 120 g Styroloxyd, 400 cm Äthanol und 2 g pulverförmiges Natriumhydroxyd werden in einen mit einem Rührer versehenen Druckbehälter eingetragen. Der Behälter wird in ein bei 1100C gehaltenes Ölbad eingetaucht und die Mischung 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Mischung wird dann abgekühlt und der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene viskose Öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei 1- (2'- Hydroxy-2'-phenyläthyl) -aziridin als farblose, kristalline Substanz erhalten wurde.
Die Ausbeute bezüglich Äthylenimin und Styroloxyd betrug 75% und die Reinheit lag über 800/0. Die Umkristallisation einer kleinen Probe aus Tetrachlorkohlenstoff lieferte farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 77 C.
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werden innerhalb von 20 min unter Rühren hinzugefügt. Das Rühren wird weitere 10 min bei 1000C fortgesetzt. Das unreagierte Äthylenimin wird rückgewonnen, indem zuerst das Reaktionsgefäss entlüftet und dann das Äthylenimin bei 60 - 700C und 25 mm Hg destilliert wurde. 41,2 g (96% von 1 Mol) Äthylenimin wurden rückgewonnen.
Das rohe Reaktionsprodukt (165 g) erstarrte beim Abkühlen auf Zimmertemperatur. Die Analyse des Aziridins durch Titration mit Thiosulfat und durch MKR-Spektroskopie ergab einen Gehalt von 90 bis 95% Aziridin. Eine eingehende Analyse des MKR-Spektrums und Säulenchromatographie zeigten, dass zumindest 75% des Materials die gewünschte Verbindung war.
Beispiele 4-7 : Gemäss Beispiel 3 werden die folgenden l- (2'-Hydroxy-2'-R-äthyl)-aziridine hergestellt : Beispiel 4 : R = m-Chlorphenyl
Beispiel 5 : R = m-Bromphenyl
Beispiel 6 : R = p-Fluorphenyl
Beispiel 7 : R = 4-Thiazolyl.
Beispiel 8 : l- (2'-Hydr6xy-2'-phenyläthyl)-aziridin.
107, 5 g (2 1/2 Mole) Äthylenimin werden unter Rückflusskühlung in einem mit Rückflusskühler,
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Zugabe wird noch weitere 3 h bei 60 - 650C gerührt. Dann wird das unreagierte Äthylenimin durch Destillation bei 600C und 10 mm Hg rückgewonnen.
Das rohe Reaktionsprodukt (168 g) erstarrte beim Abkühlen. Analyse durch MKR und Säulenchromatographie ergab eine Reinheit von 83%.
Eine Probe dieses Materials ergab bei Reinigung durch Umkristallisation aus Diäthyläther oder Cyclohexan farblose Kristalle, Fp : 78 - 790C.
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: Gemäss Beispiel 8 werden die folgenden l- (2'-Hydroxy-2'-R-äthyl)-aziridinehergestellt :
Beispiel 9 : R = m-Nitrophenyl
Beispiel 10 : R = 3-Pyridyl
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11 : R = m-Trifluormethylphenyl.Diese Verbindung wird aus Styroloxyd und Propylenimin nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
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25,2 g 2- (Epoxyäthyl)-thiophen werden innerhalb von 1 h tropfenweise zu 25,8 g Äthylenimin hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während der Reaktion bei 500C und 30 min nach Beendigung der
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Zugabe gerührt. Dann wird das Rühren weitere 11/2 h bei 650C fortgesetzt.
Das überschüssige Äthylenimin wird durch Destillation bei 60 C und 10 mm Hg rückgewonnen. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt (Kp : 72-76 C/0, 005 mm Hg).
Beispiele 15-18 : Gemäss Beispiel 14 werden die folgenden (2'-Hydroxy-2'-R-äthyl)- - aziridine hergestellt :
Beispiel 15 : R = 2-Furyl,
Beispiel 16 : R = 1-Naphthyl,
Beispiel 17 : R = Benzyl,
Beispiel 18 : R = p-Tolyl.
Beispiel19 :1-[2'-Hydroxy-2'-(4"-pyridyl)-äthyl]-aziridin.
24,2 g 4-(Epoxyäthyl)-pyridin werden während 30 min tropfenweise unter Rühren zu 17,2 g Äthylenimin bei einer Temperatur von 55 bis 650C hinzugefügt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Rühren noch weitere 2 h bei 650C fortgesetzt. Unreagiertes Äthylenimin wird durch Destillation bei 600C und 10 mm Hg rückgewonnen. Das verbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das erwünschte Produkt (Kp : 103-106 C/0, 01 mm Hg).
Beispiele 20 und 21: Auf gleiche Weise wie in Beispiel 19 werden die folgenden 1- (2' - Hy-
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hergestellt :20, 8 g in warmem Dioxan gelöstes p-Nitrostyroloxyd werden während 30 min bei einer Temperatur von 55 bis 650C tropfenweise und unter Rühren zu 17,2 g Äthylenimin hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Rühren weitere2hbei 650C fortgesetzt. Unreagiertes Äthylenimin und Dioxan werden durch Destillation bei 600C und 10 mm Hg rückgewonnen. Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
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23 und 24 :droxy-2'-R-äthyl)-aziridine hergestellt :
Beispiel 23 : R = o-Nitrophenyl, Beispiel 24 : R = 2,3, 4-Trichlorphenyl.
Beispiel25 :1-(2'-Hydroxy-3'-phenylthiopropyl)-aziridin
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33,2 g Phenylglycidylsulfid und 17,2 g Äthylenimin werden 2 h bei 50 - 600C in einer Druckflasche erwärmt. Das überschüssige Äthylenimin wird durch Destillation bei 550C und 12 mm Hg entfernt. Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines Öles (Kp. 140-144 C/0, 01 mm), welches in dem Vorlagekolben kristallisierte, erhält.
Ausbeute 26 g (62go). Die Struktur der Verbindung wurde durch Infrarot- und MKR-Spektroskopie bestätigt. Infrarot-Banden (K Br) 1478,1433, 1258,1105, 1089,993, 735 und 689 cm-l.
Beispiel26 :1-(2'-Hydroxy-3'-phenoxypropyl)-aziridin,
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 25 hergestellt. Ausbeute 2 9%, Kp. : 132-134 C/0, 005 mm Hg.
Beispiel27 :1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-2-methylaziridin.
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3 hergestellt. Das rohe Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle, Fp : 106 -1080C, erhält. Ausbeute 63, 5%.
Beispiel28 :1-(2',3'-Dihydroxypropyl)-aziridin.
Diese Verbindung wird aus Äthylenimin und 2, 3-Epoxypropanol nach dem Verfahren des Beispiels 8 hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, dass die Temperatur während des Zusatzes des Epoxyds auf 20 C gehalten wird.